Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych cis-3-N,N,dwualkiloarninometylo-2- fenylo- dwucyklo [2,2,2]oktanów o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe o 1-3 atomach wegla a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona nie wiecej jak dwoma atomami chlorowca, i ich farmaceutycz¬ nie dozwolonych soli.Znany sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na redukcji zwiazków o wzorze R—CH2 —Z, w którym R oznacza grupe 2-fenylodwucyklo-oktylowa a Z oznacza grupe o wzorze —CONR1 R2, -CH=NR1 lub o wzorze —C(ORx )=NR*, albo na redukcji odpowiedniej olefiny posiadajacej wzorowi 1, z tym, ze w poloze¬ niu 4,5 pierscienia 2-fenylodwucyklooktylowego znajduje sie podwójne wiazanie.Z opisu patentowego nr 103979 znany jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 przez alkilowanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 1, w którym R1 albo R2 oznacza atom wodoru.Z opisu patentowego nr 106888 znany jest sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polegajacy na konden¬ sacji drugorzedowej alkiloaminy z zawierajaca grupe wymienialna pochodna 2-fenylodwucyklooktylometylowa.W przeciwienstwie do znanych metod wytwarzania zwiazku o wzorze 1, nowy sposób wedlug wynalazku polega na zastosowaniu nowego zwiazku wyjsciowego o wzorze 2, w którym R1, R2 i Ar maja wyzej podane znaczenie, a ponadto pozwala na otrzymanie produktu ze znacznie wieksza latwoscia i z wyraznie wyzsza wydaj¬ noscia.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc zwiazki o wzorze 1 prosta metoda, przy uzyciu latwo dostepnych surowców, jesli podda sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i Ar maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom wodoru, bromu lub chloru a kazde R3 i R4 oznacza atom wodoru lub R3 i R4 razem oznaczaja pojedyncze wiazanie.Redukcje mozna przeprowadzic katalitycznie przy uzyciu wodoru i metalu grupy VIII, takiego jak platyna lub pallad. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od —20 do 100°C, np. od 0° do 100°C. Reakcja normalnie zostaje zakonczona w ciagu 24 godzin. Jest oczywiste, ze jesli R3 i R4 razem tworza chemiczne wiazanie, to dla przeprowadzenia redukcji konieczne jest uzycie dodatkowego mola wodoru.2 119 592 Korzystnym katalizatorem jest Pt02 (katalizator Adam'a) który stosowany razem z polarnym rozpuszczal¬ nikiem organicznym, takim jak alkohol, np. metanol, etanol i izopropanol lub octan etylu umozliwia uzyskanie czystego zwiazku cis- o wzorze 1, zanieczyszczonego tylko niewielka iloscia odpowiedniego izomeru - trans, np. mniej niz 15% a korzystnie mniej niz 5%.» Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie wówczas gdy R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe a Ar oznacza rodnik 3,4-dwuchlorofenylowy, poniewaz wówczas otrzymuje sie szczególnie aktywny zwiazek o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi. Zwiazki o wzorze 2. w którym X oznacza atom wodoru, chloru lub bromu mozna wytworzyc latwym sposobem wedlug podanego na rysunku schematu, w którym: Reakcja oznaczona litera (a) jest redukcja prowadzona w konwencjonalnych warunkach redukcji metoda Rosenmunda, przy uzyciu odpowiednich, znanych reagentów, w której ze zwiazku o wzorze 4, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5.Reakcja chlorowania oznaczona litera (b) moze byc prowadzona za pomoca konwencjonalnych czynników chlorujacych, takich jak chlorek tionylu lub chlorek oksalilu. W wyniku tej reakcji otrzymuje sie chlorek kwaso¬ wy o wzorze 4 z kwasu o wzorze 3.Reakcja oznaczona litera (c) obejmuje reakcje Diels'a-Aldera z 1,3-cykloheksadienem w temperaturze 100-150°C. Chlorek kwasowy o wzorze 4 reaguje szybciej z cykloheksadienem niz z aldehydem o wzorze 5.Produktami reakcji sa odpowiednio chlorek o wzorze 6 i aldehyd o wzorze 7.W celu wytworzenia enaminy za pomoca reakcji oznaczonej litera (d) konieczne jest poddanie reakcji aldehydu o wzorze 7 z odpowiednia dwualkiloamina o wzorze HNR1 R2 w obecnosci odpowiedniego czynnika odwadniajacego, takiego jak czterochlorek tytanu, sito molekularne (3A) lub bezwodny weglan potasu. Produk¬ tem reakcji jest enamina o wzorze 8.Reakcja oznaczona litera (e) jest reakcja katalitycznego uwodornienia, która mozna przeprowadzic wodo¬ rem w obecnosci palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu, przy czym z aldehydu o wzorze 7 otrzymuje sie aldehyd o wzorze 9. Przeksztalcenie aldehydu o wzorze 9 odbywa sie takjak opisana wyzej reakcja oznaczona litera (d), przy czym otrzymuje sie enamine o wzorze 10.Reakcja oznaczona litera (f) obejmuje kondensacje chlorku kwasowego o wzorze 6 z nadmiarem drugorze- dowej alkiloaminy o wzorze HNR1 R2, przy czym otrzymuje sie amid o wzorze 11.Reakcja oznaczona litera (g) obejmuje bromowanie lub chlorowanie amidu o wzorze 12, otrzymanego przez katalityczne uwodornienia (e) zwiazku o wzorze 11 wytworzonego z kolei w reakcji (f), prowadzone odpowied¬ nim czynnikiem chlorowcujacym, np. pieciobromkiem fosforu lub pieciochlorkiem fosforu albo chlorkiem sulfu- rylu. Produktem reakcji jest chlorowcopochodna amidu o wzorze 13, w której X1 ma znaczenie podane dla X.Przeprowadzenie bromowania lub chlorowania amidu o wzorze 11 wedlug reakcji oznaczonej litera (g) daje bezposrednio produkt o wzorze 14, który na drodze katalitycznego uwodornienia mozna przeksztalcic w zwia¬ zek o wzorze 13.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady: Przyklad I. 2-/3,4-dwuchlorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktano- 3-N,N-dwumetyloaminoiliden. (a) Do 2 g (7,1 m moli) trans-2-/3,4-dwuchloro-fenylo/-3-formylodwucyklo [2,2,2]oktanu i 5 ml dwumety- loaminy w 35 ml benzenu wkroplono 0,67 g (3,5 mmola) czterochlorku tytanu w 15 ml benzenu przy utrzymy¬ waniu temperatury w granicy 0—10°C.Mieszanine reakcyjna pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym przesaczono i odparowano nadmiar rozpuszczalnika otrzymujac 2,5 g wymienionego w tytule zwiazku w postaci oleistej pozostalosci. Struk¬ ture produktu potwierdzono widmem NMR, widmem w podczerwieni i widmem spektografii masowej. Produkt destyluje w temperaturze 180° przy cisnieniu 1,999 Pa. (b) 1 g mieszaniny trans-2-/3,4-dwuchlorofenylo/-3-formylodwucyklo[2,2,2]oktanu. 2 g (proszku) sita mo¬ lekularnego typu 3 A, 1 ml dwumetyloaminy i 10 ml benzenu mieszano w temperaturze pokojowej wciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna przesaczono i rozpuszczalnik odparowano uzyskujac 1,2 g wymienionego w tytule produktu, w postaci bialej, stalej substancji, która ulega przemianie wolej o temperaturze wrzenia 180°C przy 1,999 Pa. Strukture zwiazku potwierdzono widmem NMR i widmem w podczerwieni jak i spektografii masowej.Przyklad II. Cis-2-/3,4-dwuchlorofenylo/-3-N,N,dwumetyloaminometylo-dwucyklo[2,2,2]-oktan. 106,8 mg tlenku platyny wodorowano w temperaturze pokojowej w 3 ml izopropanolu. Po uplywie 20 minut pobór wodoru wynosil 21,8 ml (teoretycznie 21,15 ml). 189 mg enaminy otrzymanej wedlug przykladu I, w 2 ml izopropanolu dodano do wyzej wymienionej zawiesiny platyny w izopropanolu i mieszanine uwodorniano w ciagu 45 minut. Pobór wodoru wyniósl 14,8 ml (wartosc teoretyczna 13,7 ml). Katalizator odsaczono i prze¬ sacz odparowano uzyskujac 15,3 mg (81% wydajnosci) oleistego produktu. Olej rozpuszczono w 5 N roztworze119 592 3 kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wymyto soda, wysuszono siarczanem magne¬ zu i odparowano otrzymujac 70,7 mg (37% wydajnosci) oleistej pozostalosci stanowiacej wytworzone w czasie reakcji skladniki obojetne. Kwasny ekstrakt wodny zalkalizowano 5 N roztworem NaOH i wyekstrahowano eterem. Warstwe eterowa przemyto woda, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano uzyskujac 72.9 mg (38,5% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienionego w tytule.Strukture otrzymanego zwiazku potwierdzono widmem NMR i chromatogramem gazowej chromatografii.Powyzsze, analityczne metody wykazaly, ze produkt reakcji stanowil bardzo czysta pochodna cis (98%) z tylko bardzo malym zanieczyszczeniem (2%) izomeru trans.Przyklad III. 2-/3,4-dwuchlorofenylo/dwucyklo[2,2,2,]okteno-/2/- 3-N,N-dwumetyloaminoiliden. 0,26 g (0,9mmola) trans-2-/3,4-dwuchlorofenylo-3-formylobicyklo[2,2,2]-oktenu-/2/, 0,52 g sita moleku¬ larnego (typu 3A, puder), 0,3 ml dwumetyloaminy i 5 ml benzenu mieszano w ciagu 4 dni. Sito molekularne odsaczono, a przesacz odparowano uzyskujac 0,27 g zóltej, oleistej pozostalosci stanowiacej zwiazek wymienio¬ ny w tytule. Strukture otrzymanego zwiazku potwierdzono widmem NMR i widmem w podczerwieni.Przyklad IV. Cis-2-/3,4-dwuchlorofenylo/-3,-N,N-dwumetyloaminometylodwucyklo [2,2,2]-oktan. 108 mg tlenku platyny wodorowano w ciagu 1 godziny w 3 ml benzenu pod atmosferycznym cisnieniem w temperaturze pokojowej, po czym do mieszaniny dodano 25 ml benzenu i mieszanine utrzymano wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy uzyciu aparatu Dean'a i Starka. Po 2 godzinach katalizator przemyto trzema 30 ml porcjami etanolu i po dodaniu 3 ml etanolu katalizator wodorowano w ciagu 1 godziny. Nastepnie do aparatury wstrzyknieto 235 mg enaminy w 2 ml etanolu, wytworzonej wedlug przykladu III i mieszanine wodorowano. Po uplywie 3 godzin pobór wodoru wyniósl 33,1 ml (teoretycznie 34,1 ml). Katalizator odsaczono i przesacz odparowano otrzymujac oleista pozostalosc, która rozpuszczono w 5 N HC1 i wyekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy przemyto, wysuszono i odparowano. Otrzymano 101,5 mg oleju zawierajacego uboczne zwia¬ zki. Wodny kwasowy ekstrakt zalkalizowano 5 N i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe przemyto, wysu¬ szono i odparowano uzyskujac 90 mg (38,3% wydajnosci) oleju. Analiza metodami: NMR chromatografii gazowej i spektografii masowej wykazala, ze otrzymany olej zawieral 86% izomeru cis i 14% izomeru trans.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cis-3-N,N-dwualkilaminometylo-2-fenylodwucyklo [2,2,2]oktanów o ogólnym wzorze 1 j w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkilowe o 1-3 atomach wegla a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona nie wiecej jak dwoma atoniami chlorowca i ich farmaceutycznie dozwolonych soli, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2 i Ar maja wyzej podane znaczenie, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja pojedyncze wiazanie a X oznacza atom wodoru, bromu lub chloru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, poddaje sie redukcji katali¬ tycznej wodorem w obecnosci Pt02. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny, tym, ze redukcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, Ar oznacza S,4-dwuchlorofenyl, a X oznacza atom wodoru, bromu lub chloru.®AHr H Wzór 1 R3 R4^ X C-NR'R2 Ar Wtor 2119 592 Ar' " SH Wzór 3 H .COCI ln) Hv xCH0 sc< J5L c; Ar H Ar H Mteor 4 (c) COCI ec (al 'Ar (e) (f) Wzór 6 Wzór 5 U (e) (d) CHO Ar WzOr7 CHO Ar Wzór 9 Id) (f) 0 C-NR'R2 (9) (G) I "z PL PL PL PL PL PL PL PL PL