DD144913A5

DD144913A5 - Verfahren zur herstellung von cis-bicyclooctylaminen

Info

Publication number: DD144913A5
Application number: DD79214325A
Authority: DD
Inventors: David C Horwell; Graham H Timms
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1978-07-15
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1980-11-12
Also published as: BE877674A; PT69908A; EP0008163B1; IE791324L; CS215118B2; LU81498A1; YU169879A; FI65230B; ZA793518B; IL57779A; IE48773B1; DK294079A; KR820000628B1; PL119592B1; EG14307A; PH15975A; US4215074A; NZ190991A; FR2430931A1; DE2966182D1

Description

+ 21 43 25

Vertreter: Internationales Patentbüro Berlin V/allstr. 23/24, DDR-1020 Berlin

Anmelder:

Lilly Industries Limited Henrietta House, Henrietta Place London ¥. 1., England

Verfahren zur Herstellung von Cis-Bicyclooctylaminen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Bicyclooctylaminen der Formel (I)

CH-NR¹R²

12 worin R und R eine C, ,-Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenatomen substituiert ist, darstellen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der DE-OS 2 619 617 wird eine Klasse von cis-Bicyclooctylaminderivaten beschrieben, die antidepressive Wirksamkeit zeigen und die zur Behandlung verschiedener depressiver Zustände bei Säugetieren nützlich sind. Es wurde gefunden, daß Verbindungen der Formel (I)

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12

.in der R und R eine C₁ ,-Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenatomen substituiert ist, darstellen, sowie deren für pharmazeutische Zwecke geeignete Salze besonders vielversprechende Antidepressiva sind.

Zu den synthetischen Verfahren, die in der obengenannten Offenlegungsschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben v/erden, zählen ein Mehrstufenverfahren, das ziemlich beschwerlich ist.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur leichteren und kostengünstigeren Herstellung von Antidepressiva anzugeben.

Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) vorzuschlagen, nach dem diese Verbindungen aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien in einer einfachen und eleganten Weise erhältlich sind.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von cis-Bicyclooctylaminen der Formel (I)

CH₂NR¹R²

1 2 « '..

worin R und R eine C^ _^-Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenatomen sub-

- 3 -

-3- 2143 25

stituiert ist, darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Verbindung der Formel (II)

NR¹R²

(II),

3 Λ

in der R und R Wasserstoff oder zusammengenommen eine Einfachbindung darstellen und X Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellt u: ziert wird.

1 2 darstellt und R , R und Ar die obige Bedeutung haben, redu-

Die Reduktion wird katalytisch unter Einsatz von Wasserstoff über einem Metall der Gruppe VIII des Periodensystems, wie Platin oder Palladium, durchgeführt. Reaktionstemperaturen von -20° bis 10O⁰C, zum Beispiel zwischen O⁰C und 100⁰C, können gewählt werden, um die Reaktion zu bewirken* die normalerweise innerhalb von 24 Stunden abgeschlossen ist.

Selbstverständlich ist in dem Falle, daß R^ und R zusammengenommen eine chemische Bindung darstellen, ein zusätzliches Mol Wasserstoff erforderlich, um die Reaktion abzuschließen.

Der bevorzugte Katalysator ist PtO₂ (Adams-Katalysator), der bei der Benutzung in Verbindung mit einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z.B. Methanol, Äthanol und Isopropanol, oder Äthylacetat die Herstellung der reinen cis-Verbindungen der Formel (I) ermöglicht, die lediglich mit kleinen Mengen des entsprechenden trans-lsomers, z.B. mit weniger als 15 % und besonders bevorzugt mit weniger als 5 %_t verunreinigt sind.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen

? eine

1 2 Verfahrens stellen R und R eine Methylgruppe und Ar eine

.4- 214325

3*4-Dichlorphenylgruppe dar, da das Verfahren dann zu einer besonders aktiven Verbindung der Formel (I) führt.

Verbindungen der Formel (II) sind neu und demzufolge auch ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung. Ihre Herstellung aus ohne weiteres verfügbaren Ausgangsmaterialien wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

'w^c°^2H

(a)

Af". Y

COCl

H ' CHO (IV)

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•4

In dem obigen Re akt ions schema stellt das Symbol X Brom oder Chlor dar.

Die Reaktion (a) stellt eine Reduktion dar, die über die entsprechenden Säurechloride unter Einhaltung bzw. Wahl der herkömmlichen Rosenmund-Reduktionsbedingungen und -Reagentien durchgeführt werden kann.

Die Chlorierungsreaktipn (b) kann unter Einsatz herkömmlicher Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, bewirkt werden.

Die Reaktion (c) schließt eine Diels-Alder Reaktion mit 1,3-Cyclohexadien bei einer Temperatur zwischen 100°C und 150⁰C ein. Das Säurechlorid der Formel (V) reagiert schneller mit dem Cyclohexadien als das Aldehyd der Formel (IV).

Um die Bildung des Enamins durch die Reaktion (d) zu bewirken, ist es erforderlich, das Aldehyd mit dem entsprechenden Dialkylamin in Gegenwart eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie mit Titantetrachlorid, Molekularsieben (3A) oder wasser-•freiem Kaliumcarbonat, umzusetzen.

Die Reaktion (e) stellt eine katalytische Hydrierung dar, die unter Einsatz von "Wasserstoff und eines Katalysators, bei dem sich Palladium auf künstlicher Kohle, insbesondere Holzkohle, befindet, in einem inerten Lösungsmittel, wie. Äthylacetat, bewirkt werden kann.

Die Reaktion (f) schließt die Kondensation des Säurechlorids

1 2 mit dem Überschuß an sekundärem Alkylamin der Formel HNR R

Die Reaktion (g) umfaßt die Bromierung oder Chlorierung des Amids, das durch die Reaktion (f) gebildet worden ist, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentabromid oder -pentachlorid oder Sulfurylchlorid.

-6-2143 25

Die Erfindung soll nun noch näher anhand der nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispielen erläutert werden.

Beispiel 1

2-(3,4-Dichlorphenyl)-bicyclo /2,2,27 octan-3-N,N-dimethyl-

aminoyl'i'den" ^: ~~ "~~~ "" "~

(a) Zum trans-2-(3»4-Dichlorphenyl)-3-formylbicyclo/2,2,2? octan (2 g; 7,1 mmol) und Dimethylamin (5 ml) in Benzol (35 ml) wurde tropfenweise Titantetrachlorid (0,67 g; 3»5 mmol) in Benzol (15 ml) gegeben, wobei die Temperatur zwischen O⁰C und 10⁰C gehalten wurde.

Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, filtriert und überschüssiges Lösungsmittel abgedampft, um das obige Produkt in Form eines weißen, ölhaltigen Feststoffs (Ausbeute: 2,5 g) zu erhalten. Die Struktur des Produktes wurde anhand von NMR-, IR- und Massenspektren bestätigt. Die Destillation des Produktes konnte bei 18O⁰C (0,03 mm) durchgeführt werden.

(b) Eine Mischung des trans-2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-formylbicyclo /2,2,g7 octans (1 g), eines Molekularsiebs des Typs 3A (2 g in Pulverform), Dimethylamins (1 ml) und Benzols (10 ml) wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um das obige Produkt in Form eines weißen Feststoffes (Ausbeute: 1,2 g) zu erhalten, das sich bald in ein Öl eines Siedepunktes von 180⁰C (bei 0,03 mm Druck) umwandelte. Die Bestätigung der Struktur wurde wiederum anhand von NMR-, IR- und Massenspektren erhalten.

Beispiel 2

cis-2- (3,4-Dichlorphenyl)-3-N, N-dimethylaminomethyl-bicyclo

-7- 2143 25

Platinoxid (106,8 mg) wurde in Isopropanol (3 ml) bei Raumtemperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnähme betrug nach 20 Minuten 21,8 ml (theoretischer Wert: 21,15 ml). Das Enaminprodukt des Beispiels 1 (189 mg) in Isopropanol (2 ml) wurde dann hinzugegeben und die Mischung 45 Minuten lang hydriert. Die Wasserstoffaufnahme betrug 14,8 ml (theoretischer Wert: 13»7 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zu einem öl eingedampft (Ausbeute: 15,3 mg bzw. 81 %). Dieses öl wurde in einer 5N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu liefern (Ausbeute: 70,7 mg bzw. 37 %), um auf diese Weise die während der Reaktion gebildeten neutralen Bestandteile zu entfernen. Der saure wässrige Extrakt wurde mit 5N NaOH basisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ein Eindampfen durchgeführt, um das vorbezeichnete Produkt in Form eines Öls (Ausbeute: 72,9 mg bzw. 38,5 %) zu erhalten.

Die Bestätigung der Struktur wurde durch NMR- und Gas-Flüssigkeits-Chromatographie-Angaben bestätigt. Diese analytischen Methoden zeigten, daß es sich bei dem Reaktionsprodukt um ein sehr reines cis-Material (98 %) handelt, in dem sich lediglich kleine Mengen ( 2 %) des trans-Materials als Verunreinigung befanden.

Beispiel 3

2-(3,4-Dichlorphenyl)bicyclo /2,2,g7oct-2-en-3-N,N-dimethylaminoyliden

trans-2- ( 3,4-Dichlorphenyl) -3-f ormylbicyclo/2", 2,27-oct-5-en (0>2β g bzw. 0,9 mmol), pulveriges Molekularsieb des Typs 3A (0,52 g), Dimethylamin (0,3 ml) und Benzol (5 ml) wurden 4 Tage lang gerührt. Die Molekularsiebmaterialien wurden abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um das obige Produkt

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in Form eines gelben Öls (Ausbeute: 0,27 g) zu erhalten. Die Strukturbestätigung wurde anhand von NMR- und IR-Spektralangaben erhalten.

Beispiel 4

cis-2- ( 3»4-Dichlorphenyl) -3-N, N-dimethylaminomethylbicyclo /2,2,27-octan

Platinoxid (108 mg) wurde unter Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur in Benzol (3 ml) während einer Stunde hydriert. Benzol (25 ml) wurde dann hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Dean/Stark-Vorrichtung verwendet wurde. Nach zwei Stunden wurde der Katalysator dreimal mit Äthanol (30 ml) gewaschen und nach weiterer Zugabe von Äthanol (3 ml) eine Stunde hydriert. Das Enamin des Beispiels 3 (235 mg) in Äthanol (2 ml) wurde in diese Vorrichtung eingespritzt und die Mischung hydriert. Nach 3 Stunden betrug die Wasserstoffaufnähme 33,1 ml (theoretischer Wert: 34,1 ml). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um ein öl zu liefern. Dieses wurde in 5N HCl gelöst und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl (101,5 mg) zu liefern, das nicht basische Produkte enthielt. Der saure v/ässrige Extrakt wurde anhand von 5N NaOH basisch eingestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl (Ausbeute: 90 mg bzw. 38,3 %) zu liefern. NMR-, Gas-Flüssigkeit-Chroinatographie- und Massenspektrometrie-Untersuchungen zeigten, daß es sich bei diesem Öl um eine Mischung aus 86 % des eis- und 14 % des trans-Isomers handelt.

Claims

214 3 25 Erfindungsanspruch

1 2
Chlor darstellt und R , R und Ar die oblige Bedeutung

1 ' 2
worin R und R eine C-j.^- Alkylgruppe und Ar eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenatomen substituiert ist, darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II)

(.II),

in der R und R Wasserstoff oder zusammengenommen eine Einfachbindung darstellen und X Wasserstoff, Brom oder Chlor darstellt und R
haben, reduziert wird.

1· Verfahren zur Herstellung von cis-Bicyclooctylaminen der Formel (I)

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart von PtO₂ mit · Wasserstoff katalytisch reduziert wird.

3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß in der Formel (I) der hergestellten Verbindung R und

R eine Methylgruppe und Ar eine 3,4-Di-chlorphenylgruppe darstellen.