LU81498A1 - Procede pour la preparation de derives amines de cisbicyclooctyle - Google Patents
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Description
Γ '· S La présente invention porte sur un procédé nouveau permettant de préparer des dérivés.amines de 2-phénylbicyclooctanes et s'étend à une classe nouvelle de composés intermédiaires utiles dans ce procédé.
Dans la demande de brevet allemand, mise à l'inspection publique 5 sous le n° DE-OS 2 619 617, on décrit une classe de dérivés de cis- bicyclooctylamines qui possèdent un effet antidépressif et qui sont par conséquent utiles pour le traitement de différents états dépressifs des mammifères. Il a été trouvé que les composés de formule (I) : 10 //\^ch2nr1e2
\ I H CD
1 2 dans laquelle R et R représentent C. alkyle et Ar représente un groupe
< -J
15 phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, \ constituent des agents antidépressifs particulièrement prometteurs, ί. Les méthodes de synthèse décrites dans la publication préinentionnéi en vue d'obtenir les composés de formule (I) comportent une opération à 20 plusieurs étapes qui est relativement compliquée. Par la présente invention, il devient possible de produire les composés de formule (I) de manière simple et élégante à partir de produits de départ relativement faciles à obtenir.
j La présente invention porte donc sur un procédé pour la prépara- 25 tion d'un composé de formule (I) qui comporte la réduction d'un composé de formule (II) :
X
• 3 l ί p
E E
\ (II) 3° ! \ R^/X>/\Ar 12 dans laquelle R , R et Ar sont comme défini précédemment, X représente 3 4 • l'hydrogène, le brome ou le chlore et R et R représentent l'hydrogène 33 ou forment ensemble une liaison chimique simple.
; La réduction peut se réaliser à l'aide d'hydrogène avec un cata lyseur constitué par un métal du groupe (VIII) tel que le platine ou le 2 » palladium. Des températures de réaction variant de -20°C à 100°C, par exemple comprises entre 0°C et 100°C, peuvent être utilisées pour effectuer la réduction qui est généralement complète en 2k heures. Bien entendu, 3 4 - - lorsque R et R représentent ensemble un lien chimique, une mole supple- 5 mentaire d'hydrogène est nécessaire pour réaliser la réduction complète.
Un catalyseur préféré est PtO^ (catalyseur d'Adams) qui peut être utilisé en même temps qu'un solvant organique polaire tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol, l'éthanol ou 1'Isopropanol ou encore l'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir la production des composés 10 de formule (I) sous la forme cis pure, contaminée seulement avec de très petites quantités de l'isomère trans correspondant par exemple moins de 15 pour cent et plus particulièrement moins de 5 pour cent de ce dernier composé.
On applique de préférence le procédé à des composés de formule (il) 1 2 15 dans laquelle R et R représentent méthyle et Ar est le reste 3i4-dichloro-' phényle, du fait que ce procédé permet d'obtenir un composé particulière- v ment actif de formule (i).
t
Les composés de formule (II) sont nouveaux et la présente invention porte donc sur ces composés à titre d'intermédiaires. Leur préparation au 20 départ de réactifs initiaux faciles à obtenir peut être illustrée par le schéma réactionnel de la page 6 .
Dans ce schéma réactionnel, X représente le brome ou le chlore.
La réaction (a) est une réduction qui peut s'effectuer à l'intervention du chlorure d'acide correspondant en utilisant des conditions 23 de réaction et des réactifs classiques pour une réaction de Rosenmund.
La réaction de chloration (b) peut être effectuée en utilisant des agents de chloration classiques tels que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
La réaction (c) est une réaction Diels-Alder avec le 1,3-cyclo-30 hexadiène à une température comprise entre 100 et 130°C. Le chlorure d'acide de formule (V) réagit plus rapidement avec le cyclohexadiène que l'aldéhyde de formule (IV).
Pour effectuer la formation du composé enamine par la réaction (g), il est nécessaire de faire réagir l'aldéhyde avec une dialkylamine corres-35 pondante en présence d'un agent déshydratant convenable tel que le tétra-I chlorure de titane, les tamis moléculaires (3A) ou le carbonate de potasse ^ anhydre.
i 3 * v I ' I La réaction (e) est une hydrogénation catalytique qui peut être ; effectuée en utilisant l’hydrogène et du palladium sur charbon de bois
fi J
jj comme catalyseur dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle.
La réaction (f) comporte la condensation d’un chlorure d'acide Ί 2 5 avec un excès d'une alkylamine secondaire de formule HNR R .
La réaction (g) comporte la bromation ou la chloration de l'amide formé par la réaction (f) avec un agent d'halogénation convenable, par exemple le pentabromure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore . ou encore le chlorure de sulfuryle.
j * 10 L'invention sera décrite plus en -détail en référence aux exemples | ; J j qui suivent qui sont donnés uniquement à titre d'illustration sans carac- j I ; tère limitatif.
| ! EXEMPLE 1 ! - j S 2-(3,iL-dichlorophényl)-bicyclo/2,2,27octan-3-N,N-diméthylaminoylidène I ; --,---—-—-—--- ;! 13 (a) On ajoute à 2 g (7,1 mmole) de trans-2-(3,^-dichlorophényl)-3-formyl- · - bicyclo/Σ,2,27octane et 3 ml de diméthylamine dans 35 ml de benzène, II x 0,67 g (3,5 mmole) de tétrachlorure de titane dans 15 ml de benzène, : i ii l'addition se faisant goutte à goutte et la température étant maintenue entre 0 et 10°C.
20 On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant la nuit, filtre et élimine le solvant en excès pour obtenir le j composé du titre sous forme d'un solide huileux blanc (rendement 2,5 g)· i La structure du produit est confirmée par le spectre NMR, IR et le spectre i| de masse. Il est possible de distiller le produit à 180°C sous 0,03 mm Hg.
I I 25 (b) Un mélange de 1 g de trans-2-(3,^-dichlorophényl)-3-formylbicyclo- ; i „ /2",2,2/octane, 2 g de poudre de tamis moléculaire du type 3A, 1 ml de t -· diméthylamine et 10 ml de benzène est agité à la température ordinaire pendant 16 heures. Le mélangé réactionnel est filtré et le solvant est ! évaporé pour donner le produit du titre sous forme d'un solide blanc t
i 30 (rendement 1,2 g) qui se transforme rapidement en une huile (Péb. 18C°C
Γ ^ i sous 0,03 mm Hg. La confirmation de la structure est a nouveau obtenue I - par le spectre NMR, IR et le spectre de masse.
[ ! EXEMPLE 2 j - cis-2-(3, ^-di chlor ophényl)-3-N, N-diméthylamin ométhyl-bicycl 0/2", 2,27- 35 octane j j 106,8 mg d'oxyde de platine sont hydrogénés à la température a ' ^ . ordinaire dans 3 mi d'Isopropanol. L'absorption d'hydrogène après 20 mn k est de 21,8 ml (quantité théorique 21,15 ml). 189 mg du produit enamine de l'exemple 1 dans 2 ml d'isopropanol sont ajoutés et le mélange est hydrogéné pendant h5 minutes- L'absorption d'hydrogène était de 1^,8 ml (quantité théorique 15,7 ml). Le catalyseur est séparé par filtration 5 et le filtrat est évaporé pour produire une huile (rendement 15-,3 mg = 81 %). Cette huile est dissoute dans de l'acide chlorhydrique 5’N et extraite par de l'éther. L'extrait éthéré est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé pour donner une huile (rendement 70,7 mg = 37 %) eu éliminant les constituants neutres produits au cours 10 de la.réaction. Les extraits aqueux acides sont rendus basiques par
NaOH 5N et extraits par l'éther. L'éther est lavé par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé pour donner le produit du titre sous forme d'une huile (rendement 72,9 mg = 38,5 %)* ’ La confirmation de la structure est effectuée par NME et GLC.
15 Les méthodes analytiques indiquent que le produit de la réaction est le composé cis à l'état très pur (98 %) avec seulement de petites quan-tités (2 /0) du composé trans présent à l'état d'impureté.
EXEMPLE 3 2- ( 3, *»—di chl or ophényl ) bi cycl 0/2,2,27oct-2-ène-3“N , N-diméthylarainoylidène 20 0,26 g (0,9 mmole) de trans-2-(3,dichlorophényl)-3-formylbicy- I clo/2,2,27°ct-5-ène, 0,52 g de tamis moléculaire (type 3A poudre), 0,3 ml ! de diméthylamine et 5 ml de benzène sont agités pendant k jours. On sépare : le tamis par filtration et le filtre est évaporé pour donner le produit du titre sous forme d'une huile jaune (rendement 0,27 g)· La confirmation , 25 de structure est obtenue par les valeurs spectrales KMR et IR.
: EXEMPLE k cis-2- ( 3, b- dichl or ophényl ) -3-N, N-diméthylaminom éthylbicycl 0/2,2,27"- octane 108 mg d'oxyde de platine sont hydrogénés à la pression atmosphé-i riquedans 3 ml de benzène à la température ordinaire en une heure. 25 ml 30 de benzène sont ajoutés et le mélange est soumis à reflux, en utilisant un appareillage Dean et Stark. Après 2 heures le catalyseur est lavé trois fois par de l'éthanol (30 ml) et après addition de 3 ml d'éthanol, le catalyseur est hydrogéné pendant une heure. 235 mg du composé énamine de l'exemple 3 dans 2 ml d'éthanol sont injectés dans l'appareillage et le 35^ mélange est hydrogéné. Après 3 heures, l'absorption d'hydrogène était de : 33,1 ml (quantité théorique 3^,1 ml). Le catalyseur est séparé par filtra- tion et le filtrat est évaporé pour donner une huile. Celle-ci est dissoute ί| 5 dans HCl 5N et extraite par de l'éther. L'extrait éthéré est lave, séché et évaporé pour donner 101,5 mg d'une huile contenant des constituants non basiques. Les extraits aqueux acides sont rendus basiques (KaOH 5N) et extraits par l'éther. Les extraits éthérés sont lavés, séchés et eva-5 porés pour donner une huile (rendement 90 mg = 38,3 - Hne vérification NMR, GLC et MS indique que cette huile est constituée par un mélange de / 'i - il .
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Claims (4)
1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (i) ch2nrV Γ \ Τ"Ή 5 [ \ l* (I) H 1 2 dans laquelle R et R représentent Calkyle et Ar représente un groupe ‘-3 phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, carac-10 térisé en ce qu'il comporte la réduction d'un composé de formule (II) :
1. X ' 3 I 1 ? R C - NR R T \ \ (H) ! .15 | 1 2 !| dans laquelle R , R et Ar sont comme défini précédemment, X représente S „ 3 4 l'hydrogène, le brome ou le chlore et R et R représentent l'hydrogène | ou forment ensemble une liaison chimique simple.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 1 . j: ladite réduction du composé de formule II est réalisée à l'aide d'hydro- Îgène et de PtO . ' 3- Procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation d'un composé de formule I dans laquelle 1 2 i ; 25 R et R représentent méthyle et Ar est un reste 3j^"dickloropkeryle. j. ·*)-. Composé de formule (il) ' b3vQn^-hhV (ii) ! ‘ 50 ^ Ar I 12 1 dans laquelle R et R représentent C alkyle, Ar est un groupe phényle I , * . 3 . I éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, R eL R repré sentent l'hydrogène ou forment ensemble une liaison chimique et X est H, Br ou C
5. Composé de formule (II) selon la revendication h, caractéri- 12, ; sé en ce que X représente l'hydrogène, R et R représentent méthyle et ji - — —- . ~ δ Ar est le reste 3,^-dichlorophényle. “ 7C~~ S ; v / M Ψ *
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