DE2943192C2

DE2943192C2 -

Info

Publication number: DE2943192C2
Application number: DE2943192A
Authority: DE
Inventors: Yoshiki Shimizu Shizuoka Jp Nakayama; Ysushi Shizuoka Jp Higuchi; Chihiro Yokohama Jp Yazawa
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1978-10-31
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1987-07-30
Also published as: IT1124870B; CH642627A5; NL190639B; DE2943192A1; JPS5562062A; FR2440359A1; US4280958A; NL190639C; JPS597700B2; GB2033392A; FR2440359B1; GB2033392B; NL7907750A; IT7926965A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten, bei dem die Produkte in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute erhalten werden.

Indolin-Derivate stellen als Zwischenprodukte für die Indol- Herstellung wichtige Verbindungen dar. Indole werden als Ausgangsmaterialien für landwirtschaftliche Chemikalien, Medikamente, Geruchsstoffe und Farben eingesetzt. Zur Herstellung der Indolin-Derivate sind verschiedene Verfahren vorgeschlagen worden.

(1) Die Cyclisierung eines 2-Aminophenäthylalkohols in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (Kagaku Daÿiten, Band 4, Seite 409, Kyoritsu K. K.) und

(2) Die Zugabe von Zinn-II-Chlorid und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu 2-Nitrophenäthylbromid, um 2-Aminophenäthylbromid zu erhalten und Cyclisierung des 2-Aminophenäthylbromids, wobei die Indole erhalten werden [J. of the American Chemical Society, Band 63, Seite 1563 (1941)].

Die Cyclisierung des 2-Aminophenätyhlalkohols in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure weist jedoch den Nachteil auf, daß 2-Aminophenäthylalkohol thermisch unbeständig ist und leicht polymerisiert, wobei ein polymeres Nebenprodukt gebildet wird. Es ist folglich schwierig, Indoline in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute zu erhalten.

Das Verfahren, bei dem 2-Nitrophenäthylbromid eingesetzt wird, weist ebenfalls den Nachteil auf, daß die angestrebten Indoline nur in geringer Ausbeute erhalten werden.

Zur Überwindung der Nachteile dieser herkömmlichen Verfahren ist daher vorgeschlagen worden, eine Cyclisierung von 2-Halogenophenäthylamin in Gegenwart eines Kupferkatalysators und Ammoniak durchzuführen (jap. ungeprüfte Patentpublikation Nr. 98961/1978).

Bei diesem Verfahren wird Ammoniak in Form eines Gases, einer Flüssigkeit oder Lösung verwendet und es ist daher notwendig, die Reaktion in einem Autoklaven bei einem Druck von 5 bis 35 kg/cm² durchzuführen. Es muß folglich ein Autoklav als Reaktionsgefäß verwendet werden und das Reaktionsgefäß sollte im Hinblick auf die als Nebenprodukt anfallende wäßrige Lösung von Ammoniumhalogenid antikorrosive Eigenschaften aufweisen. Außerdem entsteht ein schwerwiegendes Problem durch die notwendige Behandlung des Abwassers, welches Ammoniumhalogenid enthält.

Aufgabe der Erfindung ist es folglich, die genannten Nachteile zu überwinden. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Indolin-Derivat mit hoher Reinheit und in hoher Ausbeute herzustellen, ohne daß Korrosionsprobleme bei dem Reaktionsgefäß eintreten und ohne daß notwendigerweise ein Autoklav verwendet wird.

Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man ein 2-Halogenophenäthylamin in Gegenwart eines Katalysators vom Kupfer-Typ und eines Amins cyclisiert.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung von Indolin-Derivaten der allgemeinen Formel

geschaffen, indem man eine Cyclisierung eines 2-Halogenophenäthylamins der folgenden allgemeinen Formel

wobei R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, Nitro- oder Hydroxyl-Gruppe steht; R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy- oder Nitro-Gruppe steht und R₃ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine substituierte niedere Alkyl- oder eine substituierte Amino-Gruppe steht und wobei X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Katalysators vom Kupfer-Typ und eines Amins durchführt.

Die erfindungsgemäße Cyclisierung wird durh die folgende Reaktionsgleichung verdeutlicht:

Dabei haben R₁, R₂, R₃ und X die oben definierte Bedeutung.

Bei der allgemeinen Formel (I) kann R₁ an dem Benzolring ein Wasserstoffatom; eine niedere Alkyl-Gruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl; eine niedere Alkoxy- Gruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, und Isopropoxy; eine Nitro-Gruppe oder eine Hydroxyl-Gruppe sein; R₂ kann ein Wasserstoffatom; eine niedere Alkoxy-Gruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; oder eine Nitro-Gruppe sein; und R₃ kann ein Wasserstoffatom; eine niedere Alkyl-Gruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl; eine niedere substituierte Alkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe sein, bei der Wasserstoff durch eine Hydroxy-, eine Amino-, eine Nitro- oder eine Alkoxy-Gruppe substituiert ist; oder eine substituierte Amino-Gruppe sein.

Bei den Halogenophenäthylaminen gemäß der allgemeinen Formel (I) bedeutet X ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atom.

Geeignete 2-Halogenophenäthylamine umfassen
2-Chlorphenäthylamin, 2-Chlor-β-methylphenäthylamin, 2-Brom-β-methylphenäthylamin, 2-Brom-β-äthylphenäthylamin, 2-Brom-β-isopropylphenäthylamin, 2-Chlor-β-butylphenäthylamin, 2-Chlor-5-äthylphenäthylamin, 2-Chlor-5-isopropylphenäthylamin, 2-Brom-5-butylphenäthylamin, 2-Chlor-4-methyl-β-butyl phenäthylamin, 2-Brom-4-äthyl-β-äthylphenäthylamin, 2-Brom-4-isopropyl-5-isopropoxyphenäthylamin, 2-Chlor-4-methyl-5-isopropoxy-β-methylphenäthylamin, 2-Fluor-4-methyl-5-nitrophenäthylamin, 2-Chlor-4-butyl-5-nitro-β-methylphenäthylamin, 2-Chlor-4-methoxyphenäthylamin, 2-Brom-4-isopropoxyphenäthyl amin, 2-Brom-4-äthoxy-3-äthylphenäthylamin, 2-Chlor-4,5-dimethoxyphenäthylamin, 2-Chlor-4,5-diisopropoxy-3-methylphenäthylamin, 2-Brom-4-isopropoxy-5-nitrophenäthylamin, 2-Jod-4-nitrophenäthylamin, 2-Chlor-4-nitrophenäthylamin, 2-Fluor-4-nitro-β-isopropylphenäthylamin, 2-Brom-4-nitro-5-methoxy-β-äthylphenäthylamin, 2-Brom-3,5-dinitrophenäthylamin, 2-Brom-3,5-dinitro-b-äthylphenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxyphenäthylamin, 2-Fluor-4-hydroxyphenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-3-äthyl phenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-5-isopropoxy-β-isopropylphenäthylamin, 2-Chlor-4-hydroxy-5-nitrophenäthylamin, 2-Brom-4-hydroxy-5-nitro-β-äthylphenäthylamin, β-Hydroxymethyl-2-chlorphenäthylamin, β-Aminomethyl-2-chlorphenäthylamin, β-N,N-Diäthylamino-2- chlorphenäthylamin, β-(2-N,N-Dimethylaminoäthyl)-2-chlor phenäthylamin, β-Cyanomethyl-2-chlorphenäthylamin und β-(2,2-Diäthoxyäthyl)-2-chlorphenäthylamin, β-(1,3-Dioxolan- 2-yl)-methyl-2-chlorphenäthylamin.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Katalysatoren vom Kupfer-Typ können Verbindungen sein, welche eine Kupferkomponente abgeben, wie beispielsweise metallisches Kupfer, eine anorganische Kupferverbindung, wie beispielsweise Kupferchlorid, Kupferbromid, Kupferjodid, Kupfer-II-oxid, Kupfer-I-oxid, Kupferhydroxid und Kupfersulfat oder eine organische Kupferverbindung, wie beispielsweise Kupferoxalat oder Kupferacetat.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten geeigneten Amine umfassen 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R_3-n NH_n

wobei R für eine C₁-C₁₆-Alkyl-Gruppe oder eine C_1-8 Hydroxyalkyl- Gruppe steht; n für 0 bis 2 steht und R im Falle von n = 1 oder 0 gleich oder verschieden sein kann. Geeignete Amine sind beispielsweise Methylamin, Äthylamin, Butylamin, Hexylamin, Pentylamin, Octylamin, Äthanolamin, Propanolamin und Butanolamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dibutylamin, Diäthanolamin, Dipropanolamin, Dibutanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Triäthanolamin, Tripropanolamin, Tributanolamin, Dimethylaminoäthanol und Diäthylaminoäthanol; oder 2. Verbindungen der allgemeinen Formeln:

H₂N(CH₂)_nNH₂ und
H₂N(CH₂)_nNH(CH₂)_nNH₂

wobei n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet, wie beispielsweise Äthylendiamin, Tetramethylendiamin, Hexamethylendiamin, Diäthylentriamin; oder 3. Verbindungen der allgemeinen Formel

wobei R und R′ gleich oder verschieden sein können und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₄-Alkyl-Gruppe stehen; n für 0 bis 2 steht und R′′ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C₁_-₄-Alkyl-Gruppe oder eine C₁_-₄-Alkoxy-Gruppe bedeutet; beispielsweise Benzylamin, N,N-Dimethylbenzylamin, N,N-Diäthylbenzylamin, p-Chlor-N,N-diäthylbenzylamin, Phenäthylamin und o-Chlor-phenäthylamin; oder 4. Verbindungen der allgemeinen Formel

oder

wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₄-Alkyl-Gruppe steht; A für O oder NH steht; und n für 2 bis 5 steht: beispielsweise Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und N-Äthylmorpholin.

Von diesen Aminen werden bevorzugt diejenigen mit einem Siedepunkt von mehr als 100°C verwendet, damit die Reaktion bei Atmosphärendruck durchgeführt werden kann.

Falls ein 2-Halogenphenäthylamin der allgemeinen Formel (I) eingesetzt wird, bei dem R₁ oder R₂ eine Nitrogruppe bedeutet, wird vorzugsweise ein tertiäres Amin verwendet.

Der Katalysator vom Kupfer-Typ wird in einem Verhältnis von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das 2-Halogenophenäthylamin bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingeführt.

Das Amin wird in einem Molverhältnis von mehr als 1, vorzugsweise 2 bis 5, bezogen auf das 2-Halogenophenäthylamin, eingesetzt.

Die Reaktionstemperatur ist höher als 100°C und liegt vorzugsweise in einem Bereich von 100 bis 200°C. Die Reaktionszeit liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1 bis 6 Stunden.

Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck durchgeführt werden, wenn man das Amin entsprechend wählt. Man kann jedoch die Umsetzung auch unter höherem Druck durchführen, falls ein Amin mit einem niederen Siedepunkt verwendet wird.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre wie Stickstoffgas durchgeführt. Bei der Cyclisierung kann ein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Äther, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder ein aprotisches Lösungsmittel verwendet. Vorzugsweise werden Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mehr als 100°C verwendet. Es kann auch überschüssiges Amin als Lösungsmittel verwendet werden. Man kann das Lösungsmittel zusetzen, um die Reaktionsmischung zu verdünnen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Reaktionsmischung nach der Umsetzung durch Filtration, Phasentrennung und Waschen mit Wasser behandelt, um ein rohes Indolin-Derivat zu erhalten.

Das rohe Indolin-Derivat kann durch herkömmliche Verfahren, wie Destillation oder Umkristallisation gereinigt werden, um ein Indolinderivat hoher Reinheit zu erhalten.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Cyclisierung in glatter Reaktion durchgeführt und eine Bildung eines polymerisierten Produkts verhindert werden. Dadurch ist das erfindungsgemäße Verfahren der herkömmlichen Cyclisierung von 2-Aminophenäthylalkohol in Gegenwart von Clorwasserstoffsäure überlegen.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Cyclisierung unter Atmosphärendruck oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Ein Autoklav, welcher komplizierte Bedienungsmaßnahmen erfordert, ist folglich nicht nötig. Dadurch ist das erfindungsgemäße Verfahren der herkömmlichen Cyclisierung von 2-Halogenophenäthylamin in Gegenwart von Ammoniak überlegen. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann ein Indolin-Derivat hoher Reinheit in hoher Ausbeute erhalten werden.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

In einen 100-ml-Kolben, der mit einem Kühler, einem Thermometer, einem Rührer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gibt man 21,8 g Äthanolamin, rührt bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre und setzt allmählich 1,56 g wasserfreies Kupfer-II-chlorid zu. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Daraufhin wird die Mischung unter Rühren im Stickstoffgasstrom auf 150°C erhitzt und mit 15,56 g 2-Chlorphenäthylamin tropfenweise versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden zur Vervollständigung der Umsetzung gerührt. Dann gibt man 30 ml Xylol tropfenweise zu und refluxiert die Mischung 10 Minuten unter Rühren. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die Xylol-Indolin-Schicht wird mit 20 ml Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Man erhält 11,1 g Indolin mit einer Reinheit von 99,9%. Die Ausbeute beträgt 93,0%.

Beispiele 2 bis 11

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, mit Ausnahme, daß die in Tabelle 1 genannten verschiedenen Amine anstelle von Äthanolamin verwendet werden, wird jeweils Indolin hergestellt. In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle 1

Beispiele 12 bis 24

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, mit Ausnahme, daß unterschiedliche Amine anstelle des Äthanolamins verwendet werden und unterschiedliche 2-Halogenophenäthylamine (0,1 Mol) eingesetzt werden, werden jeweils Indolin-Derivate hergestellt. Die jeweiligen Reaktionsbedingungen und die in den Reaktionen eingesetzten Komponenten sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Tabelle 2′

Vergleichsbeispiel 1

Eine Mischung von 181 g Zinn-II-chlorid-hydrat und 186 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 100 ml Wasser wird auf 60°C erhitzt und zu einer Lösung von 46 g 2-Nitrophenäthylbromid in 200 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird umgesetzt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf unter 10 bis 20°C abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 400 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt. Daraufhin wird das Produkt mit Äther extrahiert und der Äther anschließend abdestilliert. Die Cyclisierung des resultierenden o-Aminophenäthylbromids wird bei 150°C durchgeführt. Nach der Umsetzung wird die Reaktionsmischung abgekühlt und bis zur alkalischen Reaktion mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das resultierende ölige Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und man erhält 14 g Indolin mit einer Reinheit von 98,6%. Die Ausbeute beträgt 58,0%.

Vergleichsbeispiel 2

In einen 300 ml fassenden Autoklaven gibt man 15,6 g 2-Chlorphenäthylamin, 72,9 g einer 14%igen wäßrigen Ammoniaklösung und 0,47 g Kupfer-I-chlorid. Der Autoklav wird mit Stickstoffgas gespült und die Mischung wird bei 150°C 2 h unter Rühren umgesetzt. Nach der Reaktion kühlt man den Autoklaven auf Zimmertemperatur ab und setzt der Reaktionsmischung 100 ml Benzol zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird destilliert und man erhält 11,3 g Indolin mit einer Reinheit von 95,6%. Die Ausbeute beträgt 90,8%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Indolin-Derivats der allgemeinen Formel durch Cyclisierung von 2-Halogenophenäthylaminen der allgemeinen Formel wobei R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine niedere Alkoxy-, Nitro- oder Hydroxyl-Gruppe steht; R₂ für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkoxy- oder Nitro-Gruppe steht; und R₃ für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine substituierte niedere Alkyl- oder eine substituierte Amino-Gruppe steht und X ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung in Gegenwart eines Katalysators vom Kupfer-Typ und eines Amins durchführt, das

(1) Verbindungen der allgemeinen Formel R_3-nNH_numfaßt, wobei R für eine C_1-16-Alkyl-Gruppe oder eine C₁_-₈-Hydroxyalkyl-Gruppe steht, n die Zahl 0 bis 2 bedeutet und R im Falle n = 1 oder 0 gleich oder verschieden sein kann;
(2) Verbindungen der allgemeinen Formeln H₂N(CH₂)_nNH₂ und
H₂N(CH₂)_nNH(CH₂)_nNH₂umfaßt, wobei n für eine ganze Zahl von 2 bis 6 steht;
(3) Verbindungen der allgemeinen Formel umfaßt, wobei R und R′ gleich oder verschieden sind und jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₄-Alkyl-Gruppe stehen; n für 0 bis 2 steht; und R′′ für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-4-Alkyl-Gruppe oder eine C_1-4-Alkoxy-Gruppe steht und
(4) Verbindungen der allgemeinen Formeln umfaßt, wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine C₁_-₄-Alkyl-Gruppe; A für O oder NH; und n für 2 bis 5 stehen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin in einem Molverhältnis von mehr als 1 bezogen auf das 2-Halogenophenäthylamin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator vom Kupfertyp metallisches Kupfer, eine anorganische Kupferverbindung oder eine organische Kupferverbindung verwendet und den Katalysator in einem Verhältnis von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf 2-Halogenophenäthylamin, einsetzt.