KR830001212B1 - 인돌린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR830001212B1
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요시끼 나까야마
야스시 히구찌
찌히로 야자와
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모찌즈끼 기다시
이하라케미칼 고오교 가부시기 가이샤
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Description

인돌린 유도체의 제조방법
본 발명은 인돌린 유도체를 고 순도, 고 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
인돌린 유도체류는 농약, 의약, 향료 및 염료용의 원료에 사용하는 인돌린의 중간체류로서 중요한 화합물류이다. 인돌린 유도체류의 제조방법에 대해서는 여러가지 방법이 제안되어 왔다.
(1) 2-아미노페네틸 알콜을 염산 존재하에 폐환반응을 행하는 방법(일본국 대사전 제4권 제409페이지, 공립출판 주식회사)
(2) 2-니트로 페네틸 브로마이드에 염화제주1석 및 농염산을 첨가하여 2-아미노페네틸 브로마이드를 얻은다음 이것을 폐환반응을 행하여 인돌린류를 얻는 방법(J. of the American Chemical Society 제63권 제1563페이지 (1941)).
그러나, 2-아미노페네틸 알코올을 염산존재하에 폐환반응을 행하는 방법은 2-아미노 페네틸알코올이 열에 대하여 불안정하기 때문에 반응중에 용이하게 중합하여 부산물로 중합체를 생성하는 결점이 있어 인돌린류를 고순도 고수율로 얻기란 곤란하다.
또, 2-니트로페네틸브로마이드를 사용하는 방법은 목적하는 인돌린류의 수율이 낮은 결점이 있다.
본 발명자들은 종래법의 이들 결점을 극복하기 위하여 연구를 거듭 행한 결과, 구리촉매와 암모니아 존재하에 2-할로게노페네틸 아민류를 폐환시키는 방법을 제안하였다(일본국 공개특허 공고번호 제98961/1978).
그러나, 이 방법에 있어서는 암모니아를 기체·액체 또는 용액으로서 사용하기 때문에 반응은 오오토클레이브 중에서 통상 5 내지 35kg/㎠의 범위의 가압하에서 행할 필요가 있었다. 그래서, 오오토클레이브가 반응기로서 필요할 뿐만 아니라 부산물인 할로겐화 암모니아 수용액을 고려하여 반응용기를 내식성으로 할 필요가 있고, 또한 할로겐화 암모늄을 함유하는 폐수의 처리가 중대한 문제가 되었다.
본 발명의 목적은 상기의 결점을 극복하는 것이며, 또 다른 목적은 반응기가 부식되는 악영향이 없고 또한 오오토클레이브 없이도 인돌린 유도체를 고순도, 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 2-할로게노페네틸아민을 구리계 촉매와 아민 존재하에 폐환반응을 행함으로서 전술한목적 및 기타의 목적을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 하기 일반식(I)을 갖는 2-할로게노페네틸 아민을 구리계촉매와 아민 존재하에 폐환반응을 행함을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 인돌린 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1는 수소원자 또는 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기 또는 수산기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 저급 알콕실기 또는 니트로기를 나타내며,
R3는 수소원자, 저급알킬기, 치환저급알킬기 또는 치환아미노기를 나타내며,
X는 할로겐 원자를 나타낸다.
본 반응의 폐환반응을 도시하면 하기 반응식과 같다.
Figure kpo00002
(상기 식에서 R1,R2,R3및 X는 상기에서 정의한 바와 같다)
상기 일반식(I)의 벤젠환상의 R1는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 등의 저급알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 등의 저급 알콕시기, 니트로기 또는 수산기이고, R2는 수소원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 등의 저급알콕시기 또는 니트로기이며, R3는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 등의 저급알킬기 저급 치환알킬기, 즉 전술한 알킬기의 수소원자를 수산기, 아미노기, 니트릴기 실기로 치환한 저급 치환알킬기 또는 치환 아미노기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)을 갖는 할로게노페네틸아민류에 있어서 X는 불소원자, 염소원자, 취소원자 또는 요오드원 또는 알콕자 등의 할로겐 원자이다.
적당한 2-할로게노페네틸아민류의 예로서는, 2-클로로페네틸아민, 2-클로로-β-메틸페네틸아민, 2-브로모-β-메틸-페네틸아민, 2-브로모-β-에틸페네틸아민, 2-브로모-β-이소프로필페네틸아민, 2-클로로-β-부틸페네틸아민, 2-클로로-5-에틸페네틸아민, 2-클로로-5-이소프로필페네틸아민, 2-브로모-5-부틸페네틸아민, 2-클로로-4-메틸-β-부틸페네틸아민, 2-브로모-4-에틸-β-에틸페네틸아민, 2-브로모-4-이소프로필-5-이소프로폭시 페네틸아민, 2-클로로-4-메틸-5-이소프로폭시-β-메틸페네틸아민, 2-플루오로-4-메틸-5-니트로페네틸아민, 2-클로로-4-부틸-5-니트로-β-메틸페네틸아민, 2-클로로-4-메톡시페네틸아민, 2-브로모-4-이소프로폭시페네틸아민, 2-브로모-4-에폭시-3-에틸페네틸아민, 2-클로로-4,5-디이소프로폭시-3-메틸페네틸아민, 2-브로모-4-이소프로폭시-5-니트로페네틸아민, 2-요오드-4-니트로-페네틸아민, 2-클로로-4-니트로페네틸아민, 2-플루오로-4-니트로-β-이소프로필페네틸아민, 2-브로모-4-니트로-5-메톡시-β-에틸페네틸아민, 2-브로모-3,5-디니트로페네틸아민, 2-브로모-3,5-디니트로-β-에틸페네틸아민, 2-클로로-4-히드록시페네틸아민, 2-플루오로-4-히드록시페네틸아민, 2-클로로-4-히드록시-5-이소프로폭시-β-이소프로필페네틸아민, 2-클로로-4-히드록시-5-니트로페네틸아민, 2-브로모-4-히드록시-5-니트로-β-에틸페네틸아민, β-히드록시메틸-2-클로로페네틸아민, β-아미노메틸-2-클로로페네틸아민, β-N,N-디에틸아미노-2-클로로페닐아민, β-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-2-클로로페네틸아민, β-시아노메틸-2-클로로페네틸아민, β-(2,2-디에톡시에틸)-2-클로로페네틸아민 및 β-(1,3-디옥소탄-2-일) 메틸-2-클로로페네틸아민 등이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 구리계 촉매류는 반응계에 구리이온을 제공하는 화합물로서, 금속구리, 염화구리, 취화구리, 요오드화구리, 산화제1구리, 산화제2구리, 수산화구리 및 황산구리 등의 무기구리 화합물 또는 수산(修酸)구리 및 초산구리 등의 유기 구리 화합물이 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 적당한 아민류로서는, 일반식①
Figure kpo00003
로 표시되는① 화합물류(상기식에서, R는 C1∼C6알킬기 또는 C1∼C8알콕시기이고, n는 0 내지 2이며, R는 n가 0 또는 1인 경우에는 동일하거나 상이함), 이를테면, 메틸아민, 에틸아민, 부틸아민, 헥실아민, 펜틸아민, 옥틸아민, 에타놀아민, 프로판올아민, 부타놀아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디부틸아민, 디에탄올아민, 디프로판올아민, 디부탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 트리에탄올아민, 트리프로판올아민, 트리부탄올아민, 디메틸아미노에탄올 및 디에틸아미노 에탄올등과 일반식②
Figure kpo00004
로 표시되는 2화합물류(상기식에서 n는 2 내지 6의 정수임), 이틀테면 에틸렌디아민, 테트라메틸렌디아민, 헥사메틸렌디아민 및 디에틸렌디아민등과 일반식③
Figure kpo00005
으로 표시되는 ③화합물류(상기식에서 R 및 R'는 동일 또는 상이한 것으로서, 각각 수소원자, C1-4, 알킬기이고, n는 0 내지 2이며, R"는 수소원자, 할로겐원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기임), 이를테면 벤질아민, N,N-디메틸벤질아민, N,N-디에틸벤질아민, p-클로로-N,N-디에틸벤질아민, 페네틸아민 및 0-클로로-페네틸아민 및 일반식④
Figure kpo00006
로 표시되는 ④화합물류(상기식에서, R는 수소원자, C1-4알킬기이고, A는 0 또는 NH이고, n는 0 내지 5임), 이를테면 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린 및 N-에틸몰포린 등이 있다.
이들 아민류 중에서 본 발명의 방법을 상압에서 행하는데는 비점이 100℃ 이상의 아민을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R1,R2가 니트로기인 2-할로게노페네틸아민을 사용하는 경우에는 제3급 아민을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 있어서, 구리계 촉매는 2-할로게노페네틸아민에 대하여 0.1 내지 20중량% 비율로 사용하며, 1 내지 5중량% 비율로 사용하는 것이 바람직하다.
아민은 2-할로게노페네틸아민에 대하여 2 내지 5몰비로 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 100℃ 이상으로 하고, 100°내지 200℃의 범위가 바람직하다. 반응시간은 1 내지 6시간의 범위가 바람직하다.
본 발명의 방법은 사용하는 아민을 적당히 선택하여 상압에서 행한다. 비점이 낮은 아민을 사용하여 가압하에서 반응을 행할 수가 있다.
또 본 발명의 반응은 질소와 같은 불활성 기체중에서 행하는 것이 바람직하다. 폐환반응에 있어서는 불활성용매를 사용하는데, 불활성용매로서는 지방족탄화수소, 방향족탄화수소, 할로겐화지방족탄화수소 또는 할로겐화 방향족 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 즉 중성용매를 사용하는 것이 바람직하며, 100℃ 이상의 비점을 갖는 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로서 과잉의 아민류를 사용할 수가 있다.
본 반응의 용매는 반응 혼합물을 희석시키는데에 사용할 수가 있다.
본 발명의 방법에 있어서는 반응종료후, 반응 혼합물을 여과, 분액, 수세등의 상법에 따라 처리하여 조(粗)인 돌린 유도체를 얻는다. 이 조 인돌린 유도체는 증류 또는 재결정등의 조작을 상법에 따라 행함으로서 고순도의 인돌린 유도체를 얻을 수가 있다.
본 발명의 방법에 의하면 종래의 염산존재하에 2-아미노페네틸알코올을 폐환반응시키는 방법보다 본 발명의 폐환반응은 원활히 진행되고, 또한 중합물의 생성을 억제할 수 있는 우수한 효과를 가지고 있다.
본 발명의 방법에 의하면, 종래의 암모니아 존재하에 2-할로게노페네틸아민을 폐환반응시키는 방법보다 본 발명의 폐환반응은 상압 또는 저압에서 행할 수가 있어 복잡한 오오토클레이브의 조작이 불필요한 우수한 효과를 가지고 있으며, 또 본 발명의 방법에 의해 인돌린 유도체를 고순도, 고수율로 얻을 수가 있다.
하기에 실시예 및 비교실시예를 열거하여 본 발명을 보다 상세하게 서술하겠으며, 이들 실시예들 만으로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
냉각기, 온도계, 교반기 및 적하 깔대기가 달린 100ml의 플라스코내에 에탄올아민 21.8g을 취해 질소 가스중의 실온에서 교반을 행하면서 무수염화제2구리 1.56g을 서서히 첨가하였다. 이때 상당한 발열반응이 진행되었다. 다음에 질소가스를 이 혼합물에 송입하면서 교반 가열을 행하여 150℃로 승온시킨 후 2-클로로페네틸아민 15.56g을 서서히 적하하고, 또 3시간 교반을 행하여 반응을 종료하였다. 다음에 30ml의 크실렌을 적가하여 10분간 교반하면서 환류시킨 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 크실렌인돌린층을 20ml의 물로 수세한 후 감압하에서 농축시켰더니 순도 99.9%, 수율이 93.0%인 인돌린 11.1g이 얻어졌다.
[실시예 2∼11]
에탄올아민 대신에 제1표에 기재한 수종의 아민류를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 반응을 행하여 인돌린을 제조하였다. 그 결과를 제1표에 기재한다.
[제1표]
Figure kpo00007
[실시예 12∼25]
에탄올 아민 대신에 각종의 아민류를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 인돌린 유도체를 제조하였다. 반응조건 및 반응성분에 대하여 제2표에 기재하였다.
[비교 실시예 1]
100ml의 물에 염화제 1주석 수화물 181g 및 농염산 168ml를 가한 혼합물을 60℃로 가열한다음 200ml의 에탄올에 2-니트로페네틸브로마이드 46g을 용해시킨 혼합물에 상기 혼합물을 첨가하여 반응을 행하였다. 반응 혼합물을 10°내지 20℃ 이하로 유지하면서 여기에 수산화나트륨 400g을 물 500ml에 용해한 냉용액을 첨가하였다. 다음에 이것을 에테르로 추출한 후 에테르를 유거하고, 생성되는 0-아미노페네틸브로마이드를 150℃에서 폐환반응을 행하였다. 반응종료후에 반응 혼합물을 냉각하고 여기에 20% 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 알카리로 하였다. 생성하는 유상의 생성물을 에테르로 추출한 후 에테르를 유거하였더니 순도 98.6%, 수율이58.0%인 인돌린이 14g 얻어졌다.
[비교 실시예 2]
300ml의 오오토클레이브내에 2-클로로페네틸아민 15.6g, 14% 암모니아 수용액 72.9g, 염화제1구리 0.47g을 취하고, 오오토클레이브 내부를 질소가스로 치환한 후에 교반을 행하면서 150℃에서 2시간 동안 반응을 행하였다. 반응종료후에 오오토클레이브를 실온으로 냉각하여 얻어지는 반응 혼합물에 벤젠 100ml를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물과 벤젠으로 세척한 다음 감압하에 증류를 행하였다. 능축액을 증류하여 순도 95.6%, 수율 90.8인 인돌린 11.3g을 얻었다.
Figure kpo00008

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 갖는 2-할로게노페네틸아민을 구리계 촉매와 하기 일반식① 내지 ④로 이루어진 군에서 선택된 아민 존재하에 폐환반응 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅱ)를 갖는 인돌린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서, R1는 수소원자 또는 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기 또는 수산기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 저급알콕시기 또는 니트로기를 나타내며, R3는 수소원자, 저급알킬기, 치환저급알킬기 또는 치환아미노기를 나타내며, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
    Figure kpo00010
    (상기식에서, R은 C1-16알킬기 또는 C1-8알콕시기를 나타내고 : n은 0-2이고 R은 n이 1 또는 0인 경우 동일 또는 상이할 수 있음)
    Figure kpo00011
    (상기식에서, n은 2-6의 정수임)
    Figure kpo00012
    (상기식에서, R 및 R'는 동일 또는 상이하며 각각 수소원자, C1-4알킬기를 나타내고 : n은 0-2이고 : R"는 수소원자, 할로겐원자, C1-4알킬기 또는 C1-4알콕시기를 나타냄)
    Figure kpo00013
    (상기 식에서, R은 수소원자, C1-4알킬기를 나타내고 : A는 0 또는 NH를 나타내고 : n을 2-5임)
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