DE69924702T2 - Difluormethoxybenzolderivate und ihre verwendung als zwischenprodukte - Google Patents

Difluormethoxybenzolderivate und ihre verwendung als zwischenprodukte Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Difluormethoxybenzol-Derivat.
  • Hintergrund
  • In der internationalen Veröffentlichung WO 97/29102 ist eine Chinoloncarbonsäure mit einer Cyclopropylgruppe an der 1-Position, einer Isoindolinylgruppe an der 7-Position und einer Difluormethoxygruppe an der 8-Position beschrieben, bei welcher es sich um ein synthetisches antibakterielles Agens handelt.
  • Allerdings muss beim Herstellungsverfahren der in der oben genannten offengelegten Patentveröffentlichung beschriebenen Chinoloncarbonsäure 2,6-Difluoranilin, welches schwierig zu synthetisieren und industriell zu beschaffen ist, als ein Ausgangsmaterial verwendet werden; dazu sind viele Schritte erforderlich, muss explosives Natriumazid verwendet und ein Diazotierungsschritt von geringer Ergiebigkeit einbezogen werden. Folglich ergeben sich bei der Durchführung der industriellen Produktion von Chinoloncarbonsäure gemäß der obigen Methode viele Probleme hinsichtlich Kosten und Sicherheit.
  • Im dem Stand der Technik entsprechenden Dokument JP 10-087584 sind N-Cyclopropylaniline als Intermediate für die Produktion von Chinoloncarbonsäuren beschrieben, welche Intermediate durch Umsetzen von 3,4-Difluor-2-fluor-substituiertem Methoxyanilin mit 1-Alkoxy-1-trialkysilyloxycyclopropan zur Erzeugung der N-Cyclopropylaniline erhalten werden.
  • Im dem Stand der Technik entsprechenden Dokument EP 0 572 259 A1 sind Aminochinolon-Derivate beschrieben, die als Anti-HIV-Agenzien nützlich sind. Ein Beispiel ist 1-Ethyl-7-fluor-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, welche über das Intermediat 3-Fluor-2-difluormethoxyanilin erhalten wird. 3-Fluor-2-difluormethoxy anilin wird aus 3-Fluor-2-difluormethoxyacetanilid gewonnen, welches aus 2-Fluor-6-nitrophenol über 2-Acetylamino-6-fluorphenol erhalten wird.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben Untersuchungen bezüglich des Intermediats für die Chinoloncarbonsäure und des Verfahrens zu ihrer Herstellung vorgenommen. Als Ergebnis dessen wurde festgestellt, dass durch Verwenden eines 2-Difluormethoxy-3-bromnitrobenzols (welches eine neuartige Substanz ist) als einem Rohmaterial, durch Reduzieren der Verbindung zum entsprechenden Anilin, durch Unterziehen des Anilins einer Cyclopropylierung zum Synthetisieren eines N-Cyclopropylanilins, und durch Umsetzen mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, wie etwa Diethylethoxymethylenmalonat, ein entsprechendes Addukt gebildet wurde.
  • Indem das Addukt einer Ringbildungsreaktion gemäß einer bekannten Methode unterzogen wird, lässt sich ohne weiteres ein Vorläufer der oben genannten Chinoloncarbonsäure herleiten, d.h. ein Alkyl-1-cyclopropyl-4-oxo-7-brom-8-difluormethoxy-3-carboxylat. So wurde bestätigt, dass die Intermediate (2-Difluormethoxy-3-bromnitrobenzol, entsprechend Anilin und N-Cyclopropylanilin) wichtige neuartige Verbindungen in der Erzeugung des obigen Chinoloncarbonsäure-Derivats mittels eines preisgünstigen und industriell zufriedenstellenden Verfahrens darstellen und ohne weiteres industriell synthetisierbar sind. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung zur Vervollständigung gebracht.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Difluormethoxybenzol-Derivat dar, wie dargestellt durch die folgende Formel (1):
    Figure 00020001
    worin Y eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Um die angezielte fertiggestellte Verbindung der vorliegenden Erfindung zu erhalten, wird zunächst eine der angezielten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h ein 2-Difluormethoxy-3-bromnitrobenzol [eine Verbindung der Formel (1), worin Y eine Nitrogruppe ist] synthetisiert. Dafür kann als Rohmaterial 2-Bromphenol von guter industrieller Verfügbarkeit verwendet werden. Durch Nitrieren des 2-Bromphenols gemäß einer bekannten Methode wird 2-Brom-6-nitrophenol erhalten.
  • Bei obiger Nitrierung werden Positionsisomere der Nitrogruppe gebildet. Das angezielte 2-Brom-6-nitrophenol lässt sich jedoch ohne weiteres bei hoher Reinheit durch Anwendung von Reinigungsmethoden wie der Dampfdestillation, Rekristallisation und ähnlichem isolieren.
  • Das 2-Brom-6-nitrophenol kann auch erhalten werden, indem ein O-Nitrophenols als ein Ausgangsmaterial verwendet und dieses einer Halogenierung unterzogen wird. Verschiedene andere Methoden können ebenfalls angewendet werden. Bei der vorliegenden Erfindung besteht keine Beschränkung hinsichtlich der Methode zum Erhalt des 2-Brom-6-Nitrophenols.
  • Als nächstes wird das 2-Brom-6-nitrophenol mit einem Difluormethylierungsmittel umgesetzt, zum Beispiel Chlordifluormethan, wodurch ein 2-Difluormethoxy-3-bromnitrobenzol erhalten werden kann [eine Verbindung der Formel (1), worin Y eine Nitrogruppe ist].
  • Die obige Difluormethylierung kann durch Umsetzen des 2-Brom-6-nitrophenols mit einem Difluormethylierungsmittel (z.B. Chlordifluormethan) in Gegenwart einer Base vorgenommen werden. Bei dieser Reaktion kann ein Lösungsmittel, z.B. ein halogeniertes Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan oder Dichlorethan), ein Lösungsmittel vom Ether-Typ (z.B. 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Diethylenglykoldimethylether), ein aprotisches polares Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid) oder ähnliches verwendet werden.
  • Die Temperatur der Difluormethylierung muss Raumtemperatur oder höher betragen. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei Umgebungsdruck vorgenommen werden. Die Reaktion kann bei dem Druck erfolgen, der spontan in einem geschlossenen Gefäß entsteht. Die Temperatur beträgt spezifisch von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 120°C.
  • Die Menge des verwendeten Difluormethylierungsmittels (z.B. Chlordifluormethan) beträgt 1 bis 20 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol pro Mol des 2-Brom-6-nitrophenols. Beispiele der verwendeten Base sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und ähnliches. Von diesen ist Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder ähnliches bevorzugt.
  • Übrigens kann die Difluormethylierung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators wie Tetra-n-butylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumchlorid oder ähnliches vorgenommen werden.
  • Als nächstes wird das oben erhaltene 2-Difluormethoxy-3-bromnitrobenzol zum Erhalt eines 2-Difluormethoxy-3-bromanilins reduziert [eine Verbindung der Formel (1), worin Y eine Aminogruppe ist.], welche eine angezielte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist. Bei dieser Reduktionsreaktion kann eine bekannte Technik angewendet werden.
  • Spezifisch kann eine Reduktion unter Verwendung eines Metalls (z.B. Eisenpulver, Zink oder Zinn), eine katalytische Reduktion, eine Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrids (z.B. Aluminiumlithiumhydrid oder Natriumborhydrid) oder eine Reduktion unter Verwendung einer Schwefelverbindung (z.B. Natriumhydrosulfid oder Natriumdithionit) angewendet werden. Eine Reduktion unter Verwendung eines Eisenpulvers ist bevorzugt.
  • Das oben erhaltene 2-Difluormethoxy-3-bromanilin wird einer Cyclopropylierung unterzogen, wobei ein N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin synthetisiert werden kann [eine Verbindung der Formel (3), worin R ein Wasserstoffatom ist]. Die Cyclopro pylierung kann durchgeführt werden, wie in J. Chem. Soc. Chem. Comm. 897 (1987) berichtet, durch Umsetzen des 2-Difluormethoxy-3-halogenanilins mit 1-Brom-1-ethoxycyclopropan und dann Umsetzen des Reaktionsprodukts mit Natriumborhydrid und Bortrifluoridetherat.
  • Figure 00050001
  • Alternativ kann die Cyclopropylierung vorgenommen werden, wie beschrieben in JP-A-10-87584, durch Umsetzen des 2-Difluormethoxy-3-bromanilins mit einem 1-Alkoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan (z.B. 1-Ethoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan) in Gegenwart einer organischen Säure (z.B. Ameisensäure oder Essigsäure) oder einer anorganischen Säure (z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure) in einem geradkettigen oder verzweigtkettigen alkoholartigen Lösungsmittel mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und dann Reduzieren des Reaktionsprodukts mit beispielsweise Natriumborhydrid, vorzugsweise in Gegenwart von Bortrifluoridetherat oder ähnlichem.
  • Wird übrigens beispielsweise die oben genannte Reaktion von 2-Difluormethoxy-3-bromanilin mit 1-Alkoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan (z.B. 1-Ethoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan) angewendet, so wird damit ein N-(1-Alkoxycyclopropyl)-2-difluormethoxy-3-bromanilin-Derivat hergeleitet, wie dargestellt durch die Formel (2):
    Figure 00050002
  • In der obigen Formel (2) ist R1 eine niedere Alkylgruppe, spezifisch eine geradkettige, verzweigtkettige oder alicyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dieses R1 kann in eine Alkylgruppe umgewandelt werden, die vom verwendeten Lösungsmittel abgeleitet ist, wenn ein Lösungsmittelaustausch in der Reaktion zwischen 2-Difluormethoxy-3-bromanilin und 1-Alkoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan erfolgt.
  • Das derart erhaltene N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin kann durch Reaktion mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat, zum Beispiel einem Diethylethoxymethylenmalonat, zu einem Dialkyl-N-cyclopropylanilinmethylenmalonat umgewandelt werden, d.h. einer Verbindung der Formel (3), worin R ein Rest ist, dargestellt durch die folgende Formel (4): -CH=C(CO 2R2)2 (4)
  • Bei dieser Reaktion kann eine Entalkoholisierung durch einfaches Mischen und Erhitzen des N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilins und des Dialkylalkoxymethylenmalonats erfolgen und kann die angezielte Verbindung bei einer hohen Ausbeute erhalten werden.
  • In obiger Formel (4) ist R2 eine niedere Alkylgruppe, spezifisch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Daher kann als das in der obigen Reaktion verwendbare Dialkylalkoxymethylenmalonat beispielsweise ein Diethylethoxymethylenmalonat, Diethylmethoxymethylenmalonat, Dimethylmethoxymethylenmalonat, Diethylpropoxymethylenmalonat, Diethylbutoxymethylenmalonat, Dimethylethoxymethylenmalonat, Dipropylmethoxymethylenmalonat, Dimethylpropoxymethylenmalonat und Dibutylbutoxymethylenmalonat genannt werden.
  • In der obigen Reaktion kann die Menge an verwendetem Dialkylalkoxymethylenmalonat beispielsweise 1,0 bis 10,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 15,0 Mol pro Mol des N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilins betragen.
  • Das derart erhaltene Dialkyl-N-cyclopropylanilinomethylenmalonat [eine Verbindung der Formel (3), worin R ein Rest ist, wie dargestellt durch die Formel (4)] lässt sich ohne weiteres einer Ringbildung durch Reaktion mit Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester oder ählichem gemäß einer bekannten Methode unterziehen und kann ohne weiteres zu einem 1-Cyclopropyl-4-oxo-7-halogen-8-difluormethoxy-3-carbonsäureester umgewandelt werden, welcher ein wichtiger Vorläufer für ein synthetisches antibakterielles Agens mit einer Isoindolinylgruppe an der 7-Position ist.
  • Beispiele
  • Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand von Beispielen ausführlicher beschrieben werden.
  • Bezugsbeispiel 1 (Synthese von 2-Halogen-6-nitrophenol)
  • 51,9 g (0,3 mol) an 2-Bromphenol und 300 ml Essigsäure wurden in einen 1 Liter-Vierhalskolben eingespeist, ausgestattet mit einen Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer. Dem wurden 29,7 g (0,33 mol) an 70 %iger Salpetersäure bei einer Temperatur von 15°C oder weniger unter Eiskühlung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 10°C oder weniger für 1 Stunde gerührt und in 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde einer Extraktion mit 400 ml Ether unterzogen. Die Etherschicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wurde einer Destillation unterzogen, und daraufhin wurde der Rückstand in einen 1-Liter-Kolben, ausgestattet mit einem Rührwerk und einem Destillationsapparat, übertragen. Eine azeotrope Destillation wurde unter allmählichem Hinzufügen von Wasser vorgenommen. Die Menge an für die azeotrope Destillation erforderlichem Wasser betrug 2.100 ml. Das erhaltene Destillat wurde einer zweimaligen Extraktion unter Verwendung von 500 ml Ether unterzogen. Die Etherschicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation zur Entfernung des Ethers unterzogen. Das resultierende Rohprodukt wurde mit 10 ml Ethanol gemischt. Das Gemisch wurde erhitzt und durfte sich dann abkühlen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration abgesammelt und dann getrocknet, wodurch 22,3 g an 2-Brom-6-nitrophenol erhalten wurden (Ausbeute: 34,1 %, Reinheit: 99,6 %).
  • Beispiel 1
  • In einen 200-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, wurden 4,36 g (0,02 mol) an 2-Brom-6-nitrophenol, 16,7 g (0,1 mol) an 24 %igem Natriumhydroxid, 20 ml an 1,4-Dioxan und 7 ml Wasser eingespeist. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde bei dieser Tem peratur 11 Stunden lang unter Erhitzung gerührt, währenddessen Chlordifluormethan (Flon 22) aus einer Druckbombe eingeblasen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und dann einer zweimaligen Extraktion jeweils unter Verwendung von 20 ml Ether unterzogen. Die Etherschicht wurde mit 20 ml von 12 %igem Natriumhydroxid und dann mit demselben Volumen an Wasser gewaschen. Daraufhin wurde die Etherschicht über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann einer Destillation zum Erhalt von 1,79 g an 3-Brom-2-difluormethoxynitrobenzol (Ausbeute: 33,4 %, Reinheit: 98,8 %) unterzogen. Der Natriumhydroxid-Waschlösung wurde Salzsäure zugegeben, um die Waschlösung sauer zu machen, und das resultierende Präzipitat wurde einer Extraktion mit Ether unterzogen, wodurch 2,2 g an nicht-umgesetztem 2-Brom-6-nitrophenol rückgewonnen wurden (Rückgewinnungsverhältnis: 50 %).
    Für 3-Brom-2-difluormethoxynitrobenzol erhaltene Daten
    Schmelzpunkt: 43 bis 45°C
    IR (KBr, cm–1): 1520, 1350 (NO2), 1040–1160 (CF2)
    Masse (m/e): 267, 269 (1:1, M+), 217, 219 (M+-CF2), 200, 202 (M+-OCHF2)
    1H-NMR (σ, CDCl3): 6,60 (t, 1H, J = 74 Hz, OCHF2),
    7,1–8,1 (m, 3H, aromatische Protonen)
  • Beispiel 2
  • In einen 100-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, wurden 0,95 g (17,0 mmol) eines Eisenpulvers, 0,11 g (1,0 mmol) an 98 %iger Schwefelsäure, 15 ml Wasser und 1,62 g (6,0 mmol) an 3-Brom-2-difluormethoxynitrobenzol eingespeist. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad erhitzt und 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde eine azotrope Destillation unter allmählicher Zugabe von 220 ml Wasser vorgenommen. Das Destillat wurde einer zweimaligen Extraktion jeweils unter Verwendung von 100 ml Ether unterzogen. Die Etherschicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und dann einer Destillation unterzogen. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, wodurch 0,94 g an 3-Brom-2-difluormethoxyanilin erhalten wurden (Ausbeute: 65,4 %, Reinheit: 98,5 %).
    Für 3-Brom-2-difluormethoxyanilin erhaltene Daten:
    Siedepunkt: 135 bis 140°C/9 mmHg (Mikrodestillation, externe Temperatur)
    IR (rein, cm–1): 3200–3500 (NH2), 1000–1160 (CF2)
    Masse (m/e): 237, 239k (1:1, M+), 197, 199 (M+-2HF), 187, 189 (M+-CF2)
    1H-NMR (σ, CDCl3): 3,6–4,7 (breites s, 2H, NH2), 6,46 (t, 1H, J = 75 Hz, OCHF2),
    6,5–7,2 (m, 3H, aromatische Protonen)
  • Beispiel 3
  • In einen 50-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Magnetrührer und einem Thermometer, wurden 0,88 g (3,7 mmol) an 3-Brom-2-difluormethoxyanilin, 0,75 g (4,4 mmol) an 1-Etoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan, 0,67 g (11,2 mmol) an Essigsäure und 8 ml an Methanol eingespeist. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad erhitzt und unter Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Dem wurden 0,32 g (1,9 mmol) an 1-Ethoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan zugesetzt, gefolgt von 12-stündigem Erhitzen unter Rückfluss. Nach Beendigung der Reaktion wurden Methanol und Essigsäure mittels Destillation unter Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 1,00 g an 1-(3-Brom-2-difluormethoxy)anilino-1-methoxycyclopropan als eine ölige Substanz erhalten wurde (Ausbeute: 87,8 %, Reinheit: 92,3 %).
    Für 1-(3-Brom-2-difluormethoxy)anilino-1-methoxycyclopropan erhaltene Daten
    Masse (m/e): 307, 309 (1:1, M+), 257, 259 (M+-CF2)
    1H-NMR (σ, CDCl3): 0,7–1,3 (4H, m, -CH2CH2), 3,26 (3H, s, OCH3), 5,1–5,8 (breites s, 1H, NH), 6,48 (t, 1H, J = 75 Hz, OCHF2), 6,7–7,4 (m, 3H, aromatische Protonen)
  • Beispiel 4
  • In einen 50-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Magnetrührer und einem Thermometer, wurden 0,16 g (4,2 mmol) an Natriumborhydrid und 8 ml an anhydrischem Tetrahydofuran eingespeist. Der Kolben wurde im Inneren mit Stickstoff gespült und die Kolbeninhaltsstoffe eisgekühlt. Dem wurden 0,6 g (4,2 mmol) eines Bortrifluoridtetrahydrofuran-Komplexes bei 5°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 5°C für 2 Stunden gerührt. Dem wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 1,00 g (3,3 mmol) des rohen 1-(3-Brom-2-difluormethoxy)anilino-1-methoxycyclopropan, wie in Beispiel 3 erhalten, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Das Gemisch wurde erhitzt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde und dann bei 60°C für 2,5 Stunden gerührt. Dem wurden 0,1 g (2,8 mmol) an Natriumborhydrid und 0,4 g (2,8 mmol) an Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex in dieser Reihenfolge zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde einer zweimaligen Extraktion jeweils unter Verwendung von 10 ml Ether unterzogen. Der Rückstand wurde einer Destillation unter Vakuum unterzogen, wodurch 0,39 g an N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin erhalten wurden (Ausbeute: 42,3 %, Reinheit: 96,4 %).
    Für N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin erhaltene Daten
    Siedepunkt: 145–150°C/5 mmHg (Mikrodestillation, externe Temperatur)
    IR (rein, cm–1): 3450 (NH), 1000–1160 (CF2)
    Masse (m/e): 277, 279 (1:1, M+), 210, 212 (M+-CHF2O)
    1H-NMR (σ, CDCl3): 0,4–0,9 (4H, m, -CH2CH2), 2,1–2,7 (1H, m, NCH),
    4,5–4,8 (breites s, 1H, NH), 6,41 (t, 1H, J = 75 Hz, OCHF2),
    6,7–7,4 (m, 3H, aromatische Protonen)
  • Beispiel 5
  • In einen 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Destillationsapparat und einem Magnetrührer, wurden 0,28 g (1,0 mmol) an N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin, wie in Beispiel 4 erhalten, und 1,08 g (5,0 mmol) an Diethylethoxymethylenmalonat eingespeist. Das Gemisch wurde unter Erhitzung auf einem Ölbad bei 140°C für 30 Minuten gerührt. Während dieses Zeitraums wurde das Ethanol allmählich eingedampft. Die Ölbadtemperatur wurde auf 160°C angehoben und das Rühren 1 Stunde lang fortgesetzt. Dann wurde derselbe Vorgang bei 180°C für 4,5 Stunden vorgenommen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und einer Säulenchromatographie [Packmaterial: Wako Gel C-60, Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat (8:1)] zur Entfernung der farbigen Substanzen unterzogen. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, wodurch 1,3 g einer hellgelben öligen Substanz erhalten wurden. Die ölige Substanz wurde in einen Mikrodestillationsapparat übertragen und unter Vakuum (1 mmHg) auf einem Ölbad bei 140 bis 150°C zum Herausdestillieren des nichtumgesetzten Diethylethoxymethylenmalonats erhitzt, wodurch 180 mg an Diethyl-N-cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilinomethylenmalonat als ein öliger Rückstand erhalten wurden. (Ausbeute: 40,2 %, Reinheit: 97,6 %).
    Für Diethyl-N-cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilinomethylenmalonat erhaltene Daten
    Masse (m/e): 449, 447 (1:1, M+)
    1H-NMR (σ, CDCl3): 0,6–0,8 (4H, m, -CH2CH2), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3), 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3), 3,71 (q, 2H, J = 7,0 Hz, CH2), 4,10 (q, 2H, J = 7,0, CH2), 6,65 (t, 1H, J = 73 Hz, CHF2), 7,64 (s, 1H, C=CH), 6,9–7,5 (m, 2H, aromatische Protonen)
  • Beispiel 6
  • In einen 1-Liter-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, wurden 53,0 g (0,24 mol) an 2-Brom-6-nitrophenol, 40,5 g (0,49 mol) an 48 % Natriumhydroxid, 240 ml an 1,3-Dimethylimidazolidin-2-on und 40,5 g Wasser eingespeist. Das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt und bei derselben Temperatur für 1,5 Stunden unter Erhitzung gerührt, wobei Chlordifluormethan (Flon 22) aus einer Druckbombe eingeblasen wurde. Daraufhin wurde, unter Zugabe von 20,0 g an 48 % Natriumhydroxid in sieben Portionen, das Einblasen des Flongases bei derselben Temperatur für 7,5 Stunden fortgesetzt. Die Gesamtmenge an eingeblasenem Flongas betrug 242,3 g (2,80 mol). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt. Dem wurden 26,0 g an 48 % Natriumhydroxid, 1 Liter Wasser und 500 ml Ether zugesetzt, und die Extraktion und Schichtenauftrennung wurde fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde einer nochmaligen Extraktion unter Verwendung von 500 ml Ether unterzogen. Die Etherschichten wurden kombiniert und mit 500 ml Wasser zweimal gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, was 45,4 g an 3-Brom-2-difluormethoxynitrobenzol ergab (Ausbeute: 70,6 %; Reinheit: 98,1 %).
  • Beispiel 7
  • In einen 300-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, wurden 6,56 eines Eisenpulvers, 0,49 g (4,7 mmol) an 95 %iger Schwefelsäure und 50 ml Wasser eingespeist. Das Gemisch wurde auf 80°C auf einem Ölbad erhitzt. Dem wurden bei 80 bis 85°C langsam 12,54 g (0,047 mol) an 3-Brom-2-difluormethoxynitrobenzol zugegeben. Die Temperatur wurde erhöht und das Refluxieren bei 100°C für 2 Stunden unter Erhitzung fortgesetzt. Nach Abschluss der Reaktion wurde eine azeotrope Destillation unter allmählichem Zugeben von 200 ml Wasser vorgenommen. Das Destillat wurde einer zweimaligen Extraktion unter Verwendung jeweils von 30 ml Dichlormethan unterzogen. Die organische Schicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch 8,09 g an 3-Brom-2-difluormethoxyanilin erhalten wurden (Ausbeute: 72,4 %, Reinheit: 99,7 %).
  • Beispiel 8
  • In einen 200-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Magnetrührer und einem Thermometer, wurden 8,09 g (0,034 mol) an 3-Brom-2-difluormethoxyanilin, 8,54 g (0,049 mol) an 1-Ethoxy-1-trimethylsilyloxycyclopropan, 6,54 g (0,109 mol) an Essigsäure und 36 ml Methanol eingespeist. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad erhitzt und für 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abschluss der Reaktion wurden Methanol und Essigsäure durch Destillation unter Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, wodurch 11,48 g an 1-(3-Brom-2-difluormethoxy)anilino-1-methoxycyclopropan als eine hellgelbe ölige Substanz erhalten wurden.
  • Beispiel 9
  • 1,67 g (0,044 mol) an Natriumborhydrid und 15 ml anhydrisches Tetrahydrofuran wurden in einen 200-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, eingespeist. Der Kolben wurde im Inneren mit Stickstoff gespült und die Kolbeninhaltsstoffe eisgekühlt. Dem wurden bei 5°C 6,22 g (0,044 mmol) an Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C für 1 Stunde gerührt. Dem wurde bei 10 bis 20°C eine Lösung von 11,48 g des rohen 1-(3-Brom-2-difluormethoxy)anilino-1-methoxycyclopropan, wie in Beispiel 8 erhalten, gelöst in 5 ml Toluol, zugetropft. Das Gemisch wurde bei 50°C für 2,5 Stunden dann bei 60°C für 15 Stunden gerührt. N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin (eine angezielte Verbindung) wurde zu 50,5 % erzeugt.
  • 1,93 g (0,051 mol) an Natriumborhydrid und 15 ml anhydrisches Tetrahydrofuran wurden in einen 50-ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer und einem Thermometer, ebenso wie zuvor eingespeist. Der Kolben wurde im Inneren mit Stickstoff gespült und die Kolbeninhaltsstoffe eisgekühlt. Dem wurden bei 5°C 7,04 g (0,050 mmol) an Bortrifluorid-Tetrahydrofuran-Komplex zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C für 1 Stunde gerührt. Das resultierende Gemisch wurde dem oben erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben, gefolgt von Rühren bei 60°C für 24 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und dann einer Extraktion unter Verwendung von 200 ml Ether unterzogen. Die Etherschicht wurde über anhydrischem Natriumsulfat getrocknet und einer Destillation unterzogen, um das Lösungsmittel zu entfernen, wodurch 10,17 g einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden. Diese Substanz wurde einer Destillation unter Vakuum unterzogen, wodurch 7,82 g an N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin erhalten wurden (Ausbeute: 82,7 % relativ zum im Beispiel 8 verwendeten Rohmaterial, Reinheit: 95,4 %).
  • Beispiel 10
  • In einen 50-ml-Rundkolben, ausgestattet mit einem Destillationsapparat und einem Magnetrührer, wurden 3,33 g (0,012 mol) an N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin und 3,11 g (0,0144 mol) an Diethylethoxymethylenmalonat eingespeist. Das Gemisch wurde auf einem Ölbad bei 150°C für 1,5 Stunden gerührt. Während dieses Zeitraums wurde das Ethanol nach und nach eingedampft. Die Reaktionstemperatur wurde auf 170°C erhöht und das Rühren für 13,5 Stunden unter Einblasen von Stickstoffgas fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, wodurch eine braune ölige Substanz erhalten wurde. Diese Sustanz wurde durch Gaschromatographie analysiert. Als Ergebnis enthielt die Substanz 10,8 % (in Flächenprozent) an Diethylethoxymethylenmalonat und 86,6 %, als einer angezielten Verbindung, an Diethyl-N-cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilinomethylenmalonat.
  • Bezugsbeispiel 2
  • 26 g an Polyphosphorsäure wurden in einen 200-ml-Vierhalskolben, ausgestattet mit einem Rückflusskondensator, einem Rührwerk und einem Thermometer, eingespeist. Das Gemisch wurde auf 60°C erhitzt. Dem wurden bei 55 bis 60°C das in Beispiel 10 erhaltene rohe Diethyl-N-cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilinomethylenmalonat, gelöst in 0,8 g Toluol, zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren erhitzt und bei 90 bis 95°C für 2 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Die resultierenden Kristalle wurden mittels Filtration abgesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 3,98 g an Rohkristallen ergab. 30 ml Ethanol wurden den Rohkristallen zugegeben. Das Gemisch wurde unter Erhitzung refluxiert, abgekühlt und filtriert. Die abgesammelte Substanz wurde getrocknet, was 2,12 g an Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarboxylat ergab (Ausbeute: 43,9 % relativ zum in Beispiel 10 verwendeten Rohmaterial). Der Schmelzpunkt betrug 252,6°C.
  • Das IR- und NMR-Spektrum der erhaltenen Verbindung stimmte mit dem in der Patentveröffentlichung WO 97/29102 beschriebenen überein.
  • Industrielle Anwendbarkeit Wie oben beschrieben, stellt die vorliegende Erfindung ein Intermediat aus einem Halogenophenol oder einem Nitrophenol (bei beiden handelt es sich um ein Rohmaterial, das industriell preisgünstig und einfach zu beschaffen ist) bereit, das für die Produktion von N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin verwendet wird, bei welchem es sich um eine neuartige Substanz handelt, die in keiner Literatur beschrieben ist, und das ein wichtiges Intermediat für die preiswerte Herstellung im Industriemaßstab eines synthetischen antibakteriellen Agens mit einer Isoindolinylgruppe, einer Cyclopropylgruppe und einer Difluormethoxygruppe darstellt.

Claims (1)

  1. Difluormethoxybenzol-Derivat, dargestellt durch die folgende Formel (1):
    Figure 00150001
    worin Y eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe ist.
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