DE19720475A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen

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DE19720475A1
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oxazolidine
alkyl
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Andreas Dr Kramer
Wolfgang Dr Siegel
Eckhard Dr Hickmann
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BASF SE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen.
Morpholine gelten als wichtige Bausteine für die Synthese biolo­ gisch wirksamer Verbindungen im Bereich von Pharma und Pflanzen­ schutz.
Für das Fungizid Fenpropimorph (The Pesticide Manual, Ed. Clive Tomlin, Crop Protection Publications, Royal Society of Chemistry, Tenth Addition, 1995, 448) kommt das cis-2,6-Dimethylmorpholin zur Anwendung, das durch aminierende Hydrierung mit 3-(p-tert.Bu­ tylphenyl)-2-methyl-propanal bzw. 3-(p-tert.Butylphe­ nyl)-2-methyl-propenal N-alkyliert wird (DE 26 56 747 und US 4464370 ). Die Synthese des Dimethylmorpholins erfolgt durch dehy­ dratisierende Cyclisierung des Diisopropanolamins in konz. Schwe­ felsäure (DE 26 56 747). Das cis/trans-Isomerenverhältnis beträgt 3 : 1 zu Gunsten des gewünschten cis-Isomers. Das unerwünschte trans-Isomere wird durch Destillation abgetrennt und nachfolgend an einem Hydrierkatalysator zum cis, trans-Gemisch reisomerisiert.
Das cis-Morpholin kann dann mit Hilfe der bekannten Konversions­ methoden (reduktive Aminierung, Substitutionsreaktion, etc.) am Stickstoffatom alkyliert werden.
Die Isolierung des cis,trans-Morpholingemisches, das aus der Cy­ clisierungsreaktion als Ammoniumsulfat des Amins hervorgeht, ist mit einem erheblichen Salzanfall verbunden.
Ein katalytisches Verfahren zur Herstellung von N-Alkylmorpholi­ nen ist daher unter ökonomischen und ökologischen Aspekten wün­ schenswert.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren mit ge­ ringem Salzanfall zur Herstellung von N - Alkylmorpholinderiva­ ten, insbesondere der N - Alkylmorpholine Fenpropimorph und Dode­ morph, bereitzustellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren gemäß An­ spruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen sind den Unter­ ansprüchen zu entnehmen.
Bei den Dialkylmorpholinen handelt es sich vorzugsweise um solche der Formel I
in der die Substituenten die folgende Bedeutung haben:
R1 H, C1-C20-Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R2 C1-C20- Alkyl, C3-C20-Cycloalkyl;
R3 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl;
R4 C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl.
Erfindungsgemäß wird ein Oxazolidin in Anwesenheit von Wasser­ stoff an einem Katalysator zum entsprechenden N-Alkylmorpholin umgesetzt.
Bevorzugt sind Verfahrensvarianten, in denen
  • - die Hydrierung des Oxazolidins zum entsprechenden N-Alkylmor­ pholin vorzugsweise an Palladium auf Aktivkohle als Katalysa­ tor unter bevorzugter Bildung von cis-2,6-Dialkylmorpholinen erfolgt.
  • - das Oxazolidin vorzugsweise durch Reaktion eines Aldehyds oder eines Ketons mit einem sekundären Dialkohol eines se­ kundären Amins entsteht.
  • - die Reaktion des Aldehyds oder des Ketons mit dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers erfolgt.
  • - der Aldehyd oder das Keton vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.
  • - es sich bei dem Aldehyd bevorzugt um 3-(p-tert.Butylphe­ nyl)-2-methyl-propanal handelt.
  • - es sich bei dem Keton bevorzugt um Cyclododecanon handelt.
  • - es sich bei dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise um Diisopropanolamin handelt.
  • - es sich bei dem Oxazolidin um 2-(1-p-tert.Butylphenyl-iso­ propyl) N-2-hydroxypropyl-5-methyl-oxazolidin handelt und dies zu Fenpropimorph umgesetzt wird.
  • - es sich bei dem Oxazolidin um 1-Oxa-4-aza-spiro-[4.12]hexade­ can handelt und dies zu Dodemorph umgesetzt wird.
  • - es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Fenpropimorph ausgehend von 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal und Diisopropanolamin handelt.
  • - es sich um ein Verfahren zur Herstellung von Dodemorph ausge­ hend von Cyclododecanon und Diisopropanolamin handelt.
Oxazolidine sind als Kondensationsprodukt eines Aldehyds und eines 1,2-Ethanolamins leicht herstellbar und in der Literatur gut bekannt (E. D. Bergmann, Chem. Rev. 53 (1953), 309 - 52). Sie werden u. a. als Vorstufen zur Synthese von N-alkylierten 1,2-Ethanolaminen eingesetzt, in dem die C-O-Bindung des maskier­ ten Carbonylkohlenstoffatoms hydrogenolytisch an einem Edel­ metallkontakt oder Raney-Nickel gespalten wird (A.C. Cope, E.M. Hancock, J. Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1738; E. Gil-Av, J. Am. Chem. Soc. 66 (1952) , 1346 - 7) . Ihr Einsatz als Vorstufe zu N-Alkylmorpholinen ist bislang nicht in der Literatur beschrieben worden.
Es wurde nun gefunden, daß die Synthese von N-Alkylmorpholinderi­ vaten gelingt, wenn beispielsweise entsprechende Aldehyde oder Ketone mit entsprechenden Dialkoholen sekundärer Amine beispiels­ weise in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers zum Oxazolidin umgesetzt werden (Schema 1) und anschließend der Fünfringhetero­ cyclus in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwi­ schen 50 und 400°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 400 bar an einem mindestens ein Edelmetall enthaltenden Hydrier­ katalysator zum N-Alkylmorpholin transformiert wird (Schema 2).
Schema 1
Schema 2
Es wurde nun auch gefunden, daß in analoger Weise die Synthese der Wirkstoffe Fenpropimorph und Dodemorph gelingt. Zunächst setzt man den Aldehyd 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal, bzw. Cyclododecanon mit Diisopropanolamin in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers zu den korrespondierenden Oxazolidinen um.
Anschließend werden die Fünfringheterocyclen beispielsweise in einem Ether als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 400°C und 1 bis 400 bar Wasserstoffdruck an einem Hydrierkontakt zu den Morpholinen Fenpropimorph (Schema 3) und Dodemorph (Schema 4) umgesetzt. Wobei das cis-Isomer der entstehenden Morpholinein­ heit im sechsfachen Überschuß im Vergleich zum trans-Isomer ge­ bildet wird.
Die Aufarbeitung erfolgt nach den üblichen Methoden wie z. B. der Destillation.
Die Hydrierung des Oxazolidins zum entsprechenden N-Alkylmorpho­ lin erfolgt an Hydrierkatalysatoren der Elemente der 1-8 Neben­ gruppe des Periodensystems, bevorzugt Pt, Cu und Pd, besonders bevorzugt Pd.
Die Hydrierkontakte können als Gemisch mit den Elementen der er­ sten bis vierten Hauptgruppe des Periodensystems der Elemente, ausgenommen Sauerstoff, in metallischer oder oxidischer Form ein­ gesetzt werden.
Die Hydrierkatalysatoren können in metallischer Form oder als Oxide in kompakter Form oder auf den bekannten Trägermaterialien, bevorzugt auf kohleartigen Materialien, besonders bevorzugt auf Graphit und Aktivkohle eingesetzt werden, deren Gewichtsprozente sich mit den Trägermaterialien zu 100 Gew.-% addieren.
Der Anteil der Aktivkomponenten der geträgerten Kontakte kann zwischen 0 und 70 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0 und 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0 und 20 Gew.-% betragen.
Besonders bevorzugt wird für die Hydrierung ein Katalysator aus Palladium auf Aktivkohle mit einem Edelmetallanteil zwischen 0 und 20 Gew.-% eingesetzt.
Die Hydrierung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs, Alkohols, Esters, Ethers oder Lactons, bevorzugt eines aliphatischen Kohlenwasser­ stoffes wie Hexan, aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Ethers, besonders bevorzugt eines Ethers wie Diethyl­ ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und seiner höheren Homologen durchgeführt werden.
Die Reaktion des Aldehyds mit dem sekundären Dialkohol des sekun­ dären Amins erfolgt beispielsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure, bevorzugt einer heterogenen Säure, be­ sonders bevorzugt in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers.
Als saurer Ionenaustauscher können die bekannten Kationentauscher wie beispielsweise Dowex 50 WX 8® eingesetzt werden.
Das Verfahren kann in diskontinuierlicher, halbkontinuierlicher oder kontinuierlicher Weise durchgeführt werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 50°C bis 400°C, vorzugs­ weise zwischen 150°C bis 300°C besonders bevorzugt zwischen 180°C bis 260°C liegen.
Der Druck kann im Bereich von 1 bar bis 400 bar, vorzugsweise 10 bar bis 70 bar liegen.
Schema 4
Beispiele Synthese der Oxazolidine Beispiel 1
195g (1,47 mol) aufgeschmolzenes Diisopropanolamin und 300 g (1,47 mol) 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal werden mit 12 g sau­ rem Ionentauscher (Dowex 50 WX 8®) 2,5 bis 3 h auf 165°C erhitzt und das entstehende Reaktionswasser über eine kleine Kolonne ab­ destilliert. Der Reaktionsaustrag enthält 96% 2-(1-p-tert.Butyl­ phenyl-isopropyl) N-2-hydroxypropyl-5-methyl-oxazolidin. Nach Ab­ trennen des Katalysators durch Filtration kann das Rohprodukt über eine Kurzwegdestillation weiter aufgereinigt werden. De­ stillationsausbeute ist < 70%.
Beispiel 2
Wie Beispiel 1 jedoch statt 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-pro­ panal wird Cyclodode-kanon verwendet. Die Ausbeute des Oxazoli­ dins 1-Oxa-4-azaspiro-[4.12]hexadecan bezogen auf umgesetztes Ke­ ton ist < 70%.
Hydrierung der Oxazolidine zu den N-Alkylmorpholinen Beispiel 3
In einem 0,3-l-Miniautoklaven werden 20 g Dioxan und 2 g 5% Pd auf Aktivkohle vorgelegt. Nach Spülen mit Stickstoff und Wasser­ stoff wird auf 240°c aufgeheizt und innerhalb von 30 min 10 g 2-(1-p-tert.Butyl-phenyl-isopropyl)N-2-hydroxypropyl-5-methyl­ oxazolidin, gelöst in 20 g Dioxan, zugefahren. Der Druck wird von ca. 15 bar auf 25 bar Wasserstoffdruck erhöht. Nach 8-10 h Reak­ tionszeit wird der Autoklav abgefahren und der Reaktionsaustrag aufgearbeitet. Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umge­ setzten Oxazolidins beträgt 75%. Das Verhältnis der cis/trans-Isomeren bezüglich der Morpholineinheit beträgt 6 : 1 zu Gunsten der gewünschten cis-Verbindung.
Beispiel 4
Wie Beispiel 3 jedoch mit 10% Cu auf Aktivkohle als Katalysator. Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazoli­ dins beträgt < 70%.
Beispiel 5
Wie Beispiel 3 jedoch mit Hexan als Lösungsmittel. Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazolidins beträgt < 40%.
Beispiel 6
Wie Beispiel 3 jedoch mit Toluol als Lösungsmittel. Die Ausbeute an Fenpropimorph bezüglich des umgesetzten Oxazolidins beträgt < 40%.
Beispiel 7
Wie Beispiel 3 jedoch mit 1-Oxa-4-azaspiro-[4.12]hexadecan als Oxazolidinkomponente. Die Ausbeute an Dodemorph bezüglich des um­ gesetzten Oxazolidins beträgt < 35%.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxazolidin in Anwesenheit von Wasserstoff an einem Katalysator zum entsprechenden N-Al­ kylmorpholin umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium auf Aktivkohle eingesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von N-Alkyl-2,6-dialkyl-morpholinen dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einem ersten Schritt ein Oxazolidin durch Reaktion eines Aldehyds oder eines Ketons mit einem sekundären Dialkohol eines sekundären Amins hergestellt wird, und anschließend
  • b) dieses Oxazolidin gemäß Anspruch 1 zum N-Alkyl-2,6-dial­ kyl-morpholin umgesetzt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion des Aldehyds oder des Ketons mit dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Ionenaustauschers erfolgt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Aldehyd oder das Keton vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält.
6. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Aldehyd um 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-pro­ panal handelt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Keton um Cyclododecanon handelt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem sekundären Dialkohol des sekundären Amins um Diisopropanolamin handelt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß als Oxazolidin 2-(1-p-tert.Butylphenyl-isopropyl) N-2-hydroxy­ propyl-5-methyl-oxazolidin eingesetzt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß als Oxazolidin 1-Oxa-4-aza-spiro-[4.12]hexadecan eingesetzt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Fenpropimorph ausgehend von 3-(p-tert.Butylphenyl)-2-methyl-propanal und Diisopropanolamin.
12. Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Dodemorph aus­ gehend von Cyclododecanon und Diisopropanolamin.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6624109B2 (en) 2001-10-23 2003-09-23 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of highly active modified carbon supported palladium catalyst
CN100391951C (zh) * 2006-03-30 2008-06-04 江苏飞翔化工股份有限公司 一种丁苯吗啉的合成方法

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