DE19812054A1 - Verfahren zur Herstellung 4-substituierter cis-Cyclohexylamine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung 4-substituierter cis-Cyclohexylamine

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Abstract

In dem Verfahren werden 4-substituierte cis-konfigurierte Cyclohexylamine der allgemeinen Formel II durch reduktive Aminierung von Cyclohexanonen der allgemeinen Formel I hergestellt. In beiden Formeln bedeutet R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Rest oder einen Silylrest. DOLLAR F1 Das in zwei Reaktionsstufen verlaufende Verfahren wird so durchgeführt, daß in der ersten Stufe die Cyclohexanone der allgemeinen Formel I in Gegenwart von Wasserstoff mit einem benzylischen Amin unter dem Einfluß eines Katalysators, enthaltend ein Metall aus der Gruppe Nickel und Platinmetalle, zu N-benzylischen Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel VII, in der Ph Phenyl und X Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und in einer zweiten Stufe diese Cyclohexylamine in Gegenwart von Wasserstoff und unter dem Einfluß eines Katalysators, enthaltend ein Metall aus der Gruppe Platinmetalle, zu den 4-substituierten cis-Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4- substituierten cis-Cyclohexylaminen hoher cis-Selektivität durch reduktive Aminierung von Cyclohexanonen, die in 4-Position durch einen organischen Rest substituiert sind.
Reduktive Aminierungen von Carbonylverbindungen werden im allgemeinen so durchgeführt, daß eine Carbonylverbindung und ein Amin mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt werden. Als Carbonylverbindung werden Ketone oder Aldehyde und als Amin Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine eingesetzt. Die reduktive Aminierung kann drucklos oder unter Druck in Gegenwart von Nickel oder Edelmetallen als Katalysator durchgeführt werden. Die reduktive Aminierung führt zu Aminen, die höher alkyliert sind als die eingesetzten. Die dabei erzielbaren Ausbeuten und Selektivitäten hängen unter anderem von der Art des Katalysators und von den Eigenschaften der eingesetzten Amine und Carbonylverbindungen ab. Solche einflußgebenden Eigenschaften sind zum Beispiel die sterische Hinderung oder elektronische Effekte von Substituenten (siehe dazu z. B.: "Reductive Alkylation - Preparation of Amines" in Catalytic Hydrogenation over Platinum Metals, S. 291-303, Academic Press, New York, 1967 sowie M. V. Klyuev et al. "Catalytic Amination of Alcohols, Aldehydes, and Ketones" in Russian Chemical Reviews, 1980, 49, S. 14-27).
Die Folgeprodukte der reduktiven Aminierung stellen wertvolle Synthesereagenzien dar.
Werden 4-substituierte Cyclohexanone I mit Ammoniak reduktiv aminiert, so entstehen 4-substituierte Cyclohexylamine, die in der Regel als Gemisch der cis- II und trans-Isomeren III anfallen. Unerwünschte Nebenprodukte sind insbesondere Cyclohexanole IV und bis-Cyclohexylamine V.
S. Yada et al. berichten in Nippon Kagaku Kaishi 1989, 4, S. 641-647 speziell über die reduktive Aminierung von 4-tert-Butylcyclohexanon unter dem katalytischen Einfluß von Edelmetallen der Platingruppe. Die in ethanolischem Ammoniak bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 80 kg/cm2 einstufig verlaufende Reaktion liefert mit den untersuchten Metallen Platin, Osmium, Iridium, Palladium, Rhodium und Ruthenium vorzugsweise das cis-Isomere. Die größte cis-Selektivität von 88% (entspricht einem cis/trans-Verhältnis von 7,3 : 1) wird dabei mit dem teuren Edelmetall Rhodium erreicht.
Aus der DE-A 44 05 728 ist die reduktive Aminierung von substituierten Cyclohexanonen mit Ammoniak und Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallboriden bekannt, die im Fall von 4-tert-Butylcyclohexanon und Palladiumborid zur Bildung von cis-4-tert-Butylcyclohexylamin mit einer maximalen cis-Selektivität von 89,1% (entspricht einem cis/trans-Verhältnis von 8,2 : 1) führt. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist die Tatsache, daß die hier verwendeten Edelmetallboride kommerziell nicht erhältlich sind.
Eine mehrstufige Reaktion wird von G. Knupp et al. in J. Chem. Res. (S). 1981, S. 164 beschrieben, in der 4-Methylcyclohexanon zunächst mit 1-Phenylethylamin zum entsprechenden Imin umgesetzt wird. Dieses Imin wird mit Wasserstoff unter dem katalytischen Einfluß von Raney-Nickel zum N-(4- Methylcyclohexyl)-N-(1-phenylethyl)amin reduziert, welches nach Überführen in sein Hydrochlorid mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf Kohle reduziert wird und das gewünschte 4-Methylcyclohexylamin als reines cis- Isomeres in Form seines Hydrochlorides mit einer Ausbeute von 83% liefert.
Nachteile der bekannten Verfahren sind die vergleichsweise niedrige cis- Selektivität, zu kostenintensiv herzustellende oder kommerziell nicht verfügbare Katalysatoren beziehungsweise eine zu hohe Zahl an Reaktionsstufen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen, kostengünstigen und damit industriell anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von 4-substituierten Cyclohexylaminen hoher cis-Selektivität durch reduktive Aminierung von 4-substituierten Cyclohexanonen.
Die Lösung der Aufgabe ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten cis-konfigurierten Cyclohexylaminen durch reduktive Aminierung von Cyclohexanonen in Gegenwart von Wasserstoff und gegebenenfalls eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches organischer Lösungsmittel. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einer ersten Stufe ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel I mit einem benzylischen Amin VI in Anwesenheit eines Katalysators, enthaltend mindestens ein Metall aus der Gruppe Nickel und Platinmetalle, zu N-benzylischen Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel VII, und
  • b) in einer zweiten Stufe diese N-benzylischen Cyclohexylamine, gegebenenfalls nach Wechsel oder nach Abtrennung des organischen Lösungsmittels, in Anwesenheit eines Katalysators, enthaltend mindestens ein Metall aus der Gruppe Platinmetalle, zu den 4-substituierten cis- Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden,
    wobei R, Ph und X die folgende Bedeutung haben:
    R ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest oder ein durch Alkyl-, Alkoxy- und/oder Phenylreste substituierter Silylrest;
    Ph ist Phenyl;
    X ist Wasserstoff oder Methyl.
Das Verfahren kann sowohl drucklos wie auch unter Druck in einer Vielzahl von Lösungsmitteln und in einem weiten Temperaturbereich betrieben werden und führt zur Bildung von 4-substituierten Cyclohexylaminen hoher cis-Selektivität.
Als Katalysatoren für die erste Stufe eignen sich solche handelsüblichen, die mindestens ein Metall aus der Gruppe Nickel und Platinmetalle enthalten, bevorzugt Nickel, Platin und Palladium, besonders bevorzugt Platin und Nickel. Diese Katalysatoren können wie üblich in Form der reinen Metalle oder auch auf geeigneten Trägermaterialien, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid, Kieselgur oder Zeolithe, aufgezogen verwendet werden. Unter Platinmetallen sind die Metalle der Platingruppe zu verstehen, d. h. Ruthenium, Rhodium, Palladium, Osmium, Iridium und Platin. Nickel wird üblicherweise in Form des käuflichen oder nach bekannten Methoden (siehe: Organikum, S. 804, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1977) herstellbaren Raney-Nickels eingesetzt. Für die zweite Stufe eignen sich handelsübliche Katalysatoren, die ein Metall aus der Gruppe der Platinmetalle, bevorzugt Platin und Palladium, besonders bevorzugt Palladium enthalten.
Im allgemeinen werden die Reaktionen beider Stufen des Verfahrens in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe der niederen aliphatischen Alkohole, Alkylenglykole, niederen (cyclo)aliphatischen Ether und niederen aliphatischen Carbonsäuren oder in einem Gemisch von zwei oder drei dieser Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol, n- Butanol, Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Propylenglykol, Di-iso-propylether, tert-Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure. Darüberhinaus kann die Reaktion der zweiten Stufe auch in einem Lösungsmittel aus der Gruppe cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Toluol, Xylol, Cymol oder Fraktionen höhersiedender aromatischer Kohlenwasserstoffe, in einem Gemisch von zwei oder drei der genannten Lösungsmitteln, oder auch in Substanz, d. h. ohne Lösungsmittel erfolgen. Im folgenden ist unter dem Begriff "Lösungsmittel" eines der oben genannten Lösungsmittel oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel zu verstehen.
Die Reaktion der ersten Stufe wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 120°C, bevorzugt in einem Bereich von 30° unterhalb des Siedepunkts des Lösungsmittels bis zu dessen Siedepunkt durchgeführt, wobei im Falle eines Lösungsmittelgemisches der Siedepunkt des niedrigstsiedenden Lösungsmittels als Bezug gewählt wird. Die Angabe des Siedepunkts bezieht sich auf das Siedeverhalten des Lösungsmittels bei Normaldruck. Die Reaktion der zweiten Stufe wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 180°C, bevorzugt zwischen 90 und 160°C durchgeführt.
Die Reaktion der ersten Stufe kann bei einem Druck durchgeführt werden, der üblicherweise zwischen Normaldruck und 200 bar, bevorzugt zwischen Normaldruck und 100 bar liegt. Zur Erhöhung des cis/trans-Verhältnisses hat es sich als vorteilhaft erwiesen, durch Zusatz eines Inertgases, zum Beispiel Stickstoff, den Wasserstoffpartialdruck zu verringern. Dieser Zusatz kann in einem Molverhältnis Wasserstoff zu Inertgas erfolgen, das zwischen 1 (entsprechend 100 Mol-% Wasserstoff) und 0,05 (entsprechend 5 Mol-% Wasserstoff), bevorzugt zwischen 1 und 0,2 liegt.
Die Reaktion der zweiten Stufe kann bei einem Druck durchgeführt werden, der üblicherweise zwischen Normaldruck und 10 bar, bevorzugt bei Normaldruck liegt. Zur Durchführung druckbetriebener Reaktionen sind zum Beispiel übliche Autoklaven wie Stahlautoklaven geeignet.
Die Reaktion der ersten Stufe wird im allgemeinen so durchgeführt, daß eine Reaktionsmischung, enthaltend ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel I, ein benzylisches Amin der allgemeinen Formel VI, einen Katalysator und ein Lösungsmittel, in einem geeigneten Reaktionsgefäß vorgelegt wird, und anschließend unter starkem Rühren bei der gewünschten Temperatur mit dem Einleiten von Wasserstoff oder Wasserstoff-Stickstoff-Gemisch begonnen wird. Ebenso ist es möglich, Wasserstoff oder Wasserstoff-Stickstoff-Gemisch in die Reaktionsmischung einzuleiten und dann dieses Reaktionsgemisch auf die gewünschte Temperatur zu bringen. Das Reaktionsgemisch wird dann zweckmäßigerweise solange bei der gewünschten Temperatur und unter weiterem Einleiten von Wasserstoff oder Wasserstoff-Stickstoff-Gemisch gerührt, bis sich durch eine wiederholt erfolgende Probennahme das benzylische Amin, welches zum Beispiel dünnschichtchromatographisch leicht detektierbar ist, nicht mehr nachweisen läßt. Nach Beendingung der ersten Stufe, die vorzugsweise bis zu einem vollständigen Umsatz durchgeführt wird, kann das so erhaltene rohe Zwischenprodukt, welches ein benzylisches Cyclohexylamin der allgemeinen Formel VII enthält, entweder
  • a) direkt, d. h. ohne weitere Aufarbeitung, oder
  • b) nach Abtrennen des Katalysators, oder
  • c) nach Abdampfen des Lösungsmittels, oder
  • d) nach Abtrennen des unerwünschten, in geringen Mengen entstandenen trans-Isomeren des benzylischen Cyclohexylamins, zum Beispiel durch chromatographische Trennmethoden, oder
  • e) nachdem eine zweckmäßige Kombination von zwei oder drei der Reini­ gungschritte b), c) und d) vorgenommen wurde,
in die Reaktion der zweiten Stufe eingesetzt werden.
Die Reaktion der zweiten Stufe wird im allgemeinen so durchgeführt, daß eine Reaktionsmischung, enthaltend ein aus der ersten Stufe des Verfahrens erhältliches benzylisches Cyclohexylamin der allgemeinen Formel VII, einen Katalysator und gegebenenfalls ein Lösungsmittel, in einem geeigneten Reaktionsgefäß vorgelegt wird, und anschließend bei der gewünschten Temperatur mit dem Einleiten von Wasserstoff begonnen wird. Ebenso ist es möglich, Wasserstoff in die Reaktionsmischung einzuleiten und dann dieses Reaktionsgemisch auf die gewünschte Temperatur zu bringen. Das Reaktionsgemisch wird dann zweckmäßigerweise solange bei der gewünschten Temperatur und unter weiterem Einleiten von Wasserstoff gerührt, bis sich durch eine wiederholt erfolgende Probennahme das benzylische Cyclohexylamin, welches zum Beispiel dünnschichtchromatographisch leicht detektierbar ist, nicht mehr nachweisen läßt. Die zweite Stufe des Verfahrens wird vorzugsweise bis zu einem vollständigem Umsatz durchgeführt. Die Reaktionsprodukte der zweiten Stufe, die 4-substituierten cis-konfigurierten Cyclohexylamine der allgemeinen Formel II, fallen in der Regel in sehr hoher Reinheit an und können durch einfaches Abtrennen des Katalysators, zum Beispiel durch Filtration, und gegebenenfalls durch Eindampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Falls erforderlich, können die rohen Reaktionsprodukte der zweiten Stufe durch übliche Reinigungsmethoden, wie Umkristallisieren und/oder chromatographische Methoden gereinigt werden.
Unter einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest ist ein unsubstuierter, ein durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochener oder durch Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkoxycarbonyl substituierter acyclischer aliphatischer Rest zu verstehen, der verzweigt oder geradkettig sein kann. Ebenso ist darunter ein unsubstuierter oder ein durch Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkoxycarbonyl substituierter cycloaliphatischer Rest zu verstehen. Unter einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest ist unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Phenylalkyl, durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Carboxyl und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl zu verstehen.
Bevorzugte Bedeutungen von R sind (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen- (C1-C8)-alkyl, Halogen-(C3-C8)-cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C1-C4)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C4)-alkoxy-halogen-(C1-C6)-alkyl, durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochenes (C3-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkyl-(C3- C6)-cycloalkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxy-di-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C6)- alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkyl-halogen-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkylphenylsilyl, (C1-C6)-Alkyldiphenylsilyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Halogen-(C1-C3)-alkyl, Halogen-(C1-C3)-alkoxy, Cyano, Carboxyl und (C1- C3)-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C6)-alkyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R sind (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1- C4)-alkyl, Halogen-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochenes (C3-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl- (C1-C4)-alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkyl-(C3-C6)-cycloalkylsilyl, (C1- C4)-Alkoxy-di-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)- alkyl-halogen-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkylphenylsilyl, (C1-C4)- Alkyldiphenylsilyl, gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Halogen-(C1-C3)-alkyl, Halogen-(C1-C3)-alkoxy und Cyano substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl.
Die oben genannten Begriffe sind wie folgt zu verstehen: Unter "(C1-C8)-Alkyl" ist ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs, sieben oder acht Kohlenstoffatomen zu verstehen, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2- Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und 1,1,3,3-Tetramethylbutyl. Unter "(C1-C4)-Alkyl" ist analog ein unverzweigter oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen zu verstehen, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl. Die anderen allgemeinen Alkyldefinitionen sind analog aufzufassen. "(C3-C8)- Cycloalkyl" bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Unter "(C1-C4)-Alkoxy" ist eine Alkoxygruppe zu verstehen, deren Kohlenwasserstoffrest sinngemäß die unter dem Ausdruck "(C1- C4)-Alkyl" angegebene Bedeutung haben kann. Analog sind die anderen allgemeinen Angaben zu Alkoxyresten aufzufassen.
Unter "Halogen" ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor zu verstehen.
Die Begriffe "Halogen-(C1-C8)-alkyl", "Halogen-(C3-C8)-cycloalkyl" und "Halogen- (C1-C4)-alkoxy" und analoge dazu bedeuten, daß ein oder mehrere Wasserstoffatome eines oder mehrerer Kohlenstoffatome in diesen Resten durch eine entsprechende Anzahl gleicher oder verschiedener Halogenatome ersetzt ist. In den zusammengesetzten Begriffen - wie zum Beispiel "(C1-C4)-Alkoxy-(C1- C6)-alkyl" - kann die Verknüpfung des jeweilig erstgenannten Restes an einem beliebigen Kohlenstoffatom des zweitgenannten Restes erfolgen.
Die nach diesem Verfahren hergestellten 4-Cyclohexylamine finden Verwendung als Ausgangsmaterialien für die Wirkstoffsynthese.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiele
Es wurden handelsübliche Reagenzien, Lösungsmittel und Katalysatoren ohne weitere Reinigung eingesetzt. Als Katalysatoren fanden Verwendung:
Pt-C: Platin auf Aktivkohle 5%ig (Degussa, Typ F10 P/D)
Ra-Ni: Raney-Nickel (hergestellt nach 'Organikum')
Pd-C: Palladium auf Aktivkohle 5%ig (Fluka)
Die Raney-Nickel Typen B111W und B113W sind kommerziell bei der Fa. Degussa erhältlich und wurden in trockenem oder Methanol-feuchtem Zustand verwendet.
Die cis/trans-Verhältnisse wurden per HPLC auf einer Säule vom Typ Chiracel OD (Laufmittel n-Hexan/2-Propanol 90 : 10, Flußrate 1 ml/min. Detektionswellenlänge 210,4 nm) oder per GC auf einer Widebore Säule vom Typ Carbowax HP 20 (Länge 30 m, Innendurchmesser 5,3 cm, Schichtdicke 2,65 µm, Wärmeleitfähigkeitsdetektor) bestimmt.
Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens Beispiele 1a-1l Reduktive Aminierung von 4-tert-Butylcyclohexanon mit Benzylamin beziehungsweise 1-Phenylethylamin in reinem Wasserstoff
Äquimolare Mengen 4-tert-Butylcyclohexanon und Benzylamin beziehungsweise 1-Phenylethylamin werden im jeweiligen Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einer reinen Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt. Sobald durch eine Probennahme kein Benzylamin beziehungsweise 1-Phenylethylamin mehr nachzuweisen ist, werden im Fall von Ethylenglykol als Lösungsmittel 200 ml Ethylacetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dreimal mit Wasser gewaschen, filtriert, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel wird nach Ende der Reaktion direkt abfiltriert, der Katalysator mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt weist jeweils die in Tabelle 1 angegebene cis- Selektivität auf (Bestimmung per HPLC). Durch Kristallisation der Hydrochloride oder durch säulenchromatographische Reinigung (Kieselgel, Ethylacetat) erhält man reines N-Benzyl-cis-4-tert-butyl-cyclohexylamin bzw. reines N-(1- Phenylethyl)-cis-4-tert-butyl-cyclohexylamin.
Beispiele 2a, b Reduktive Aminierung von 4-tert Butylcyclohexanon mit Benzylamin in Wasserstoff-/Stickstoffatmosphäre
9.26 g (60 mmol) 4-tert-Butylcyclohexanon und 6.56 ml (60 mmol) Benzylamin werden in 150 ml des angegebenen Lösungsmittels in Gegenwart von 0,4 Platin auf Aktivkohle (5%ig) in einer Wasserstoff-/Stickstoffatmosphäre bei Normaldruck und der angegebenen Temperatur heftig gerührt. Sobald durch eine Probennahme kein Benzylamin mehr nachzuweisen ist, wird die Reaktionsmischung über Filterhilfsmittel abfiltriert, der Katalysator mit dem jeweiligen Lösungsmittel gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC auf das cis/trans-Verhältnis untersucht.
Tabelle 2
Beispiel 3 Reduktive Aminierung von 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-cyclohexanon mit Benzylamin in reinem Wasserstoff und in Gegenwart von Platin
60 mmol 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-cyclohexanon (12.6 g) und 60 mmol (6,5 g) Benzylamin werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 0,4 g Platin auf Aktivkohle (5%ig) in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck heftig gerührt. Sobald durch eine Probennahme kein Benzylamin mehr nachzuweisen ist, wird die Reaktionsmischung über Filterhilfsmittel filtriert, der Katalysator mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird per HPLC auf das cis/trans-Verhältnis untersucht und beträgt 29.3 : 1.
Beispiel 4 Reduktive Aminierung von 4-Methylcyclohexanon mit Benzylamin in Gegenwart von Raney Nickel
80 mmol 4-Methylcyclohexanon (8.98 g) und 80 mmol (8.74 ml), Benzylamin werden in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel in einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und Raumtemperatur heftig gerührt.
Sobald durch eine Probennahme kein Benzylamin mehr nachzuweisen ist, wird die Reaktionsmischung über Filterhilfsmittel filtriert, der Katalysator mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird per HPLC auf das cis/trans-Verhältnis untersucht und beträgt 7 : 1.
Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens Beispiel 5a, b Herstellung von cis 4-substituierten Cyclohexylaminen durch katalytische Hydrogenolyse von N-(1-Phenylethyl)-cis-4-substituierten Cyclohexylaminen oder N-Benzyl-cis-4-substituierten Cyclohexylaminen
200 mmol eines N-(1-Phenylethyl)-cis-4-substituierten Cyclohexylamins oder eines N-Benzyl-cis-4-substituierten Cyclohexylamins werden in Gegenwart von 0.4 bis 1.0 g Palladium auf Aktivkohle (5%ig) in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck heftig gerührt. Sobald kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist, wird das Rohprodukt durch Destillation, Kristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt.
Tabelle 3

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten cis-konfigurierten Cyclo­ hexylaminen durch reduktive Aminierung von Cyclohexanonen in Gegenwart von Wasserstoff und gegebenenfalls eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches organischer Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) in einer ersten Stufe ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel I mit einem benzylischen Amin VI in Anwesenheit eines Katalysators, enthaltend mindestens ein Metall aus der Gruppe Nickel und Platinmetalle, zu N-benzylischen Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel VII, und
  • b) in einer zweiten Stufe diese N-benzylischen Cyclohexylamine, gegebenenfalls nach Wechsel oder nach Abtrennung des organischen Lösungsmittels, in Anwesenheit eines Katalysators, enthaltend mindestens ein Metall aus der Gruppe Platinmetalle, zu den 4-substituierten cis-Cyclohexylaminen der allgemeinen Formel II umgesetzt werden,
    wobei R, Ph und X die folgende Bedeutung haben:
    R ist ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer oder aromatischer Rest oder ein durch Alkyl-, Alkoxy- und/oder Phenylreste substituierter Silyl rest;
    Ph ist Phenyl;
    X ist Wasserstoff oder Methyl.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der ersten Stufe ein Nickel, Platin oder Palladium enthaltender Katalysator und in der zweiten Stufe ein Platin oder Palladium enthaltender Katalysator verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der ersten Stufe ein Nickel oder Platin enthaltender Katalysator und in der zweiten Stufe ein Palladium enthaltender Katalysator verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 4-substituierte Cyclohexanone der allgemeinen Formel reduktiv aminiert werden, in denen R
  • a) einen gegebenenfalls durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochenen oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkoxycarbonyl substituierten acyclischen aliphatischen Rest, der verzweigt oder geradkettig sein kann, oder
  • b) einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkoxycarbonyl substituierten cycloaliphatischen Rest, oder
  • c) einen durch drei gleiche oder verschiedene aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy und Phenyl substituierten Silylrest, oder
  • d) gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Carboxyl und Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Phenylalkyl, bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 4-substituierte Cyclohexanone der allgemeinen Formel I reduktiv aminiert werden, in denen R (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Halogen-(C1-C8)-alkyl, Halogen- (C3-C8)-cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C4)-alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C4)-alkoxy-halogen-(C1-C6)-alkyl, durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochenes (C3-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-(C1-C6)-alkyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkyl- (C3-C6)-cycloalkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxy-di-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)- alkoxy-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1-C6)-alkyl-halogen-(C1-C6)-alkylsilyl, Di-(C1- C6)-alkylphenylsilyl, (C1-C6)-Alkyldiphenylsilyl, gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy, Halogen-(C1-C3)-alkyl, Halogen- (C1-C3)-alkoxy, Cyano, Carboxyl und (C1-C3)-Alkoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C6)-alkyl bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß 4-substituierte Cyclohexanone der allgemeinen Formel I reduktiv aminiert werden, in denen R (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C3-C6)-cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Halogen-(C1-C4)-alkoxy- (C1-C4)-alkyl, durch 2 oder 3 Sauerstoffatome unterbrochenes (C3-C8)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl-(C1-C4)-alkyl, Tri- (C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkyl-(C3-C6)-cycloalkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxy-di- (C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkyl­ halogen-(C1-C4)-alkylsilyl, Di-(C1-C4)-alkylphenylsilyl, (C1-C4)- Alkyldiphenylsilyl, gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (C1-C3)-Alkyl, (C1- C3)-Alkoxy, Halogen-(C1-C3)-alkyl, Halogen-(C1-C3)-alkoxy und Cyano substituiertes Phenyl oder Phenyl-(C1-C4)-alkyl bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der ersten Stufe in einem Lösungsmittel aus der Gruppe niedere aliphatische Alkohole, Alkylenglykole, niedere (cyclo)aliphatische Ether und niedere aliphatische Carbonsäuren oder in einem Gemisch dieser genannten Lösungsmittel und die Reaktion der zweiten Stufe in einem Lösungsmittel aus der Gruppe niedere aliphatische Alkohole, Alkylenglykole, niedere (cyclo)aliphatische Ether, niedere aliphatische Carbonsäuren, aromatische Kohlenwasserstoffe, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe oder in einem Gemisch dieser genannten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der ersten Stufe bei einem Druck zwischen 0 und 100 bar und die Reaktion der zweiten Stufe bei einem Druck zwischen 0 und 10 bar durchgeführt wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der ersten Stufe in einer Wasserstoff- /Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird, in der der Wasserstoffanteil zwischen 100 und 20 Molprozent liegt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der ersten Stufe bei einer Temperatur von 30° unterhalb des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels bis zu dessen Siedepunkt und die Reaktion der zweiten Stufe bei einer Temperatur zwischen 90 und 160°C durchgeführt wird.
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