DE69733209T2

DE69733209T2 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung von nitro-enamin-verbindungen

Info

Publication number: DE69733209T2
Application number: DE69733209T
Authority: DE
Inventors: A. Patricia OLIVER-SHAFFER; A. Bikshandarkoil NARAYANAN; E. James RESEK; R. Pulla SINGAM
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2017-12-13
Also published as: JP4491074B2; CA2272539C; ATE294789T1; DK0946537T3; EP0946537A1; DE69733209D1; US5801250A; PT946537E; EP0946537B1; CA2272539A1; JP2001506238A; ES2242985T3; WO1998025917A1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine asymmetrische Michael-Additionsreaktion, worin ein chirales Enamino-Ester-Isomer verwendet wird, um Nitro-Keton-Diastereoisomere zu produzieren, worin die Stereoselektivität bestimmter Diastereoisomere verbessert wird.
2. Hintergrund der Erfindung
Durch ein wirksames Michael-Verfahren der Reaktion von 1-Phenylethylamin und einem α-substituierten Cyclanon zur Herstellung eines chiralen Imins, welches dann verwendet wird, um α-disubstituierte Cyclanone zu produzieren, wurden hohe Ausbeuten an enantiomerisch angereicherten α-disubstituierten Cyclanonen erzielt. A New Strategy For The Enantioselective Synthesis Of Aspodosperma Alkaloids: I- Construction Of The [ABC]-Type Tricyclic Intermediates, J. D'Angelo und D. Desmaële, Unite de Chimie Organique Associate au CNRS, S. 879–882.
Eine Beschränkung der Iminproduktion bei linearen Carbonylverbindungen besteht darin, dass sowohl E- als auch Z-sekundäre Enamin-Tautomere gebildet werden. 2-Acetylbutyrolacton wurde mit (S)-2-Methylbenzylamin zur Reaktion gebracht, um ein einzelnes sekundäres Enamin-Tautomer zu erzeugen. Enantioselective Michael-type Reaction of Chiral Linear α, α-Disubstituted Secondary Enamines, A. Felk u. a., Tetrahedron: Asymmetry, Band 5, Nr. 8, S. 1459–1462, 1994.
Es besteht weiterhin ein Bedarf nach Verfahren, die asymmetrische Michael-Addition von chiralen Enamino-Ester- Isomeren mit elektronenarmen Olefinen beinhalten, welche Diastereomere produzieren, die verbesserte Stereoselektivität aufweisen.
Die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können in dem Verfahren der Herstellung von Endothelin-Antagonist-Verbindungen, die vasoaktive Eigenschaften haben, verwendet werden. Im Speziellen kann das Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sein beim Herstellen von Verbindungen, die in der am 29. Februar 1996 veröffentlichten PCT-Veröffentlichung WO 96/06095 offenbart sind. Die PCT-Veröffentlichung WO 96/06095 ist hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein neues Verfahren der vorliegenden Erfindung beinhaltet die asymmetrische Michael-Addition, worin ein chirales Enamino-Ester-Isomer benutzt wird, um Nitro-Keton-Diastereoisomere mit verbesserter Diastereoselektivität zu erzeugen. Das Verfahren, wie in Schema 1 dargestellt, beinhaltet die Reaktion einer chiralen primären Aminverbindung (2) mit einer β-Ketoesterverbindung (1), um einen chiralen Enamino-Ester (3) zu bilden. Der chirale Enamino-Ester (3) wird dann mit einer Nitrostyrolverbindung (4) zur Reaktion gebracht, um ein chirales Nitroenamin (5) zu bilden, in dem eines der erzeugten Diastereomere gegenüber dem anderen verbessert ist. Hydrolyse des chiralen Nitroenamins (5) führt zur Bildung von vier Nitroketon (6)-Diastereomerprodukten, worin zwei der Diastereomere in größeren Mengen produziert werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wie in Schema 1 dargestellt ist das Verfahren, worin eine chirale primäre Aminverbindung (2) mit einem β-Ketoester (1) in Gegenwart eines ersten Lösungsmittels und einer Säure zur Reaktion gebracht werden kann, um einen chiralen Enamino-Ester (3) zu bilden. Erste Lösungsmittel, die für die Reaktion des primären Amins mit dem β-Ketoester geeignet sind, schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Tetrahydrofuran (THF), Toluen, Methyl-tert-butylether (MTBE) und dergleichen. Die Bildung des chiralen Enamino-Esters (3) findet über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen statt. Alternativ kann die Reaktionsmischung mehrere Stunden lang unter Rückfluss erhitzt werden.
Eine chirale primäre Aminverbindung, die für die vorliegende Erfindung geeignet ist, schließt primäre Amine ein, worin R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, Heterocyclus und Alkoxy. R₃ ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Aryl. Ein (S)-primäres Amin wird verwendet, um einen (S)-Enamino-Ester zu erzeugen, und ein (R)-primäres Amin wird verwendet, um einen (R)-Enamino-Ester zu erzeugen.
Ketoester, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen β-Ketoester ein, worin R₃ gewählt ist aus der Gruppe aus Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Aryl.
Der chirale Enamino-Ester (3) wird gebildet durch Hinzugeben einer Säure zu der Mischung aus dem primären Amin, dem β-Ketoester und dem ersten Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Säuren schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Essig-, Zitronen-, Asparagin-, Benzoe-, Milch-, Schwefel- und Bernsteinsäure und dergleichen. Die Säure kann im Bereich von ungefähr 0,05 bis ungefähr 1 Äquivalent von Säure verwendet werden.
Der chirale Enamino-Ester (3) wird dann mit einer Nitrostyrolverbindung (4) zur Reaktion gebracht, um ein Nitroenamin (5) zu bilden. Das Nitroenamin (5) wird dann hydrolysiert, um ein Nitroketon (6) zu ergeben. Die Reaktion des chiralen Enamino-Esters mit dem Nitrostyrol, um ein Nitroenamin zu ergeben, kann bei einem Temperaturbereich von ungefähr –15°C bis ungefähr 100°C durchgeführt werden. Ein bevorzugterer Temperaturbereich für die Reaktion liegt von ungefähr Raumtemperatur bis ungefähr 70°C.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der chirale Enamino-Ester in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels mit Nitrostyrol zur Reaktion gebracht werden, um ein Nitroenamin zu bilden.
Zweite Lösungsmittel, die geeignet sind, um den Enamino-Ester mit Nitrostyrol zur Reaktion zu bringen, schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Methyl-tert-butylether (MTBE), Toluen, Ethylacetat, Alkanole, die folgendes einschließen, aber nicht darauf beschränkt sein sollen: Methanol, Ethanol und Isopropanol und dergleichen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr –15°C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Es können zum Beispiel Alkanole bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen verwendet werden, um das Nitroenamin (5) zu bilden. Alternativ kann die Reaktion durchgeführt werden durch mehrstündiges Erhitzen der Mischung bei der Rückflusstemperatur des jeweiligen Alkanols.
Eine Base kann verwendet werden, um die Reaktion des Enamino-Esters (3) mit Nitrostyrol (4) in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels, um das Nitroenamin (5) zu bilden, zu unterstützen. Geeignete Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Natriumethoxid und Kaliumcarbonat. Die Base kann im Bereich von ungefähr 0,05 bis ungefähr 1 Äquivalent von Base verwendet werden. Entweder (S)- oder (R)-α-Methylbenzylamin können verwendet werden, um das entsprechende (S)- oder (R)-Ethyl-(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)-propionat (3) zu ergeben.
Hydrolyse des Nitroenamins (5) zum Nitroketon (6) kann mit Hilfe einer wässerigen organischen oder einer wässerigen anorganischen Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete organische Säuren schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Essigsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Milchsäure und Bernsteinsäure. Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Hydrierung der Nitroenamine (5) zum Iminopyrrolidin (7) kann unter Hydrierungsbedingungen durchgeführt werden. Zum Beispiel resultiert eine Säurelösung (von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1 Äquivalent einer Säure), welche die Nitroenamine (5) und Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators enthält, in der Bildung des Iminopyrrolidins. Weitere Hydrierung des Iminopyrrolidins kann zur Bildung einer Pyrrolidinverbindung (8) führen.
Katalysatoren, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Raney-Nickel, Platin und Palladiumkatalysatoren. Die Palladiumkatalysatoren können Palladium/Kohlenstoff (Pd/C), Palladiumhydroxid (Pd(OH)₂), Palladium (schwarz) und Palladium-gestützt sein. Vorzugsweise ist der Palladium-Hydrierungskatalysator Pd(OH)₂ oder Pd/C.
Die Hydrierungsreaktion ist bei einem Druck von ungefähr 5 psi bis ungefähr 100 psi durchzuführen. Noch bevorzugter ermöglicht es das neue Verfahren der vorliegenden Erfindung, dass die Hydrierungsreaktion bei einem Druck von ungefähr 5 psi bis ungefähr 60 psi durchgeführt wird. Die Hydrierungsreaktion kann bei einer Temperatur von ungefähr 5°C bis ungefähr 70°C durchgeführt werden. Noch bevorzugter wird die Hydrierungsreaktion bei einer Temperatur von ungefähr 60°C durchgeführt.
SCHEMA 1
Eine bevorzugtere Ausführungsform ist in Schema 2 gezeigt. Schema 2 beinhaltet die Reaktion eines chiralen α-Methylbenzylamins ((S)-α-Methylbenzylamin wird in Schema 2 gezeigt) mit Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-oxo-proprionat (2) in einem ersten Lösungsmittel und einer Säure, um ein chirales Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (3) zu bilden. Die Bildung des chiralen Ethyl (4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionats (3) findet über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zu mehreren Tagen statt. Alternativ kann die Reaktionsmischung mehrere Stunden lang unter Rückfluss erhitzt werden. Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino) propionat (3) wird dann mit 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (4) mit oder ohne ein zweites Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, um 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino) (5) zu bilden. 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino) (5) wird dann hydrolysiert, um 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon (6) zu ergeben.
Eine Base kann verwendet werden, um die Reaktion von Ethyl (4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (3) mit 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (4) in Gegenwart eines zweiten Lösungsmittels zu unterstützen, um das Nitroenamin (5) zu bilden. Geeignete Basen zur Verwendung in der Reaktion schließen Natriumethoxid ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein. Entweder (S)- oder (R)-α-Methylbenzylamin können verwendet werden, um das entsprechende (S)- oder (R)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (3) zu bilden.
In einer anderen Ausführungsform, wie in Schema 2 dargestellt, wird eine Iminopyrrolidinverbindung (7) direkt durch Hydrierung von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino) (5) mit Wasserstoff und einem Katalysator unter Druck gebildet. Weitere Hydrierung der Iminopyrrolidinverbindung (7) führt zur Bildung von 3-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrolidin (8).
Hydrolyse von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino) (5) zu 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon (6) kann mit Hilfe einer wässerigen organischen oder einer wässerigen anorganischen Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete organische Säuren schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Essigsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Milchsäure und Bernsteinsäure. Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen folgendes ein, sollen jedoch nicht darauf beschränkt sein: Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
SCHEMA 2
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt. Die unten aufgeführten Beispiele sind als veranschaulichend und nicht als die vorliegende Erfindung einschränkend zu betrachten.
BEISPIEL 1
Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat
(S)-α-Methylbenzylamin (0,6 Gramm (g), 5 Millimol (mmol)) und Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-oxo-proprionat wurden in 1,8 g Tetrahydrofuran gemischt. Essigsäure (5 Tropfen) wurde zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde bei Rückflusstemperatur 10 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde unter Verwendung einer Silikagelsäule unter Elution mit 5–10%igem Ethylacetat in Heptan gereinigt, um 0,97 g reines (S)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat zu ergeben, wie durch ¹H-NMR bestätigt. In den folgenden Beispielen wurde (R)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat auf dieselbe Art hergestellt wie das (S)-Isomer, außer dass das (R)-Isomer unter Verwendung von (R)-α-Methylbenzylamin gebildet wurde.
¹NMR (400 MHz:CDCl₃) 1.3 (3H, t); 1.45 (3H, d); 3.8 (3H, s); 4.18 (2H, qd), 4.4–4.55 (1H, m); 4.6 (1H, m); 6.8–6.85 (m, 2H); 7.1–7.3 (m, 5H).
BEISPIEL 2
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon
(R)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (500 Milligramm (mg), 1,54 mmol, 1,1 Äquivalente (Äquiv.)) und 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (270 mg, 1,40 mmol; 1,0 Äquiv.) wurden in 5 Milliliter (ml) Ethanol kombiniert, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Obwohl die Reaktion nach HPLC-Analyse nur zu 65% vollständig war (Bildung von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)-Produkten), wurde die Lösung bei 5°C mit 1,28 ml 10%iger Schwefelsäure (0,128 ml, 4,6 mmol H₂SO₄, 3 Äquiv.) und 0,5 ml Tetrahydrofuran (THF) hydrolysiert. Nach 16 Stunden wies die Probe weniger als 1% nicht hydrolysierten Enaminoester auf. Diastereomere 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutan-Produkte wurden in Paaren bei ungefähr 26,8, 31,1 (erstes Paar) und 38,0 und 57,5 Minuten (zweites Paar) beobachtet. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanonprodukte (erstes Paar) waren 23% für den zweiten Peak. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanonprodukte (zweites Paar) war 42% für den dritten Peak.
¹NMR (400 MHz:CDCl₃) 1.14, 1.15 (2t, 3H); 1.32, 1.33 (2d, 3H); 3.72, 3.73 (2s, 3H); 3.93–4.20 (m, 4H); 4.70–4.95 (m, 2H); 5.81 (2s, 2H); 6.32–6.45 (m, 2H), 6.48–6.70 (m, 3H), 6.82–6.98 (m, 3H); 9.90, 9.93 (2 br d, 1H).
BEISPIEL 3
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon
(R)-Ethyl-(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino) propionat (500 mg, 1,54 mmol, 1,1 Äquiv.) und 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (270 mg, 1,40 mmol; 1,0 Äquiv.) wurden in 5 ml Ethanol kombiniert, und die heterogene Reaktion wurde zum Rückfluss gebracht. Nach 16 Stunden zeigte eine HPLC-Analyse (Zorbax Rx-C8; 25 cm × 4,6 mm; Gradientenelution von 30:70 bis 70:30 Acetonitril/Wasser (0,1% Phosphorsäure in 15 Minuten; Fluss = 1,5 ml/min; UV bei 230 nm) an, dass das 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol nahezu verbraucht war; daher wurde die Lösung konzentriert und chromatographiert (SiO₂, Gradienteneluent von Heptan bis 30% Ethylacetat/Heptan) wobei 120 mg (0,23 mmol) 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)-Diastereomere erzeugt wurden. Zu dieser Probe wurden 64 Mikroliter (μl) Schwefelsäure (2,3 mmol, 10 Äquiv.), 0,5 ml Wasser, 1 ml Ethanol und 0,5 ml THF hinzugegeben. Nach 16 Stunden wies die Probe weniger als 1% nicht hydrolysierte Enamine auf; daher wurde die Lösung unter Verwendung einer ChiralpakAS-Säule (10% Ethanol/Hexaneluent, 1 ml/min; 254 nm) analysiert. Diastereomere 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanonprodukte wurden in Paaren bei 26,8, 31,1 (erstes Paar) und 38,0 und 57,5 Minuten (zweites Paar) beobachtet. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanonprodukte (erstes Paar) waren 16% für den zweiten Peak. Das 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon (zweites Paar) war 6% für den vierten Peak.
BEISPIEL 4
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon
Eine Mischung aus (S)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (650 mg, 2,0 mmol) und 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (380 mg, 2,0 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei 50°C 1 Stunde lang erhitzt. HPLC-Analyse der Reaktionsmischung zeigte sehr wenig Reaktion. Die Mischung wurde bei 65°C 40 Minuten lang erhitzt, und es wurde immer noch keine Reaktion beobachtet. Die Mischung wurde dann unter Rückfluss 4,5 Stunden lang erhitzt, wonach das Ausgangsmaterial verbraucht war. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (10% ETOAc/Heptan) gereinigt, um 470 mg 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)-Produkte (gelbes Öl) zu ergeben. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)- Produkte (203 mg, 0,319 mmol) wurden mit Ethanol (4 ml) gemischt, und eine Lösung aus konzentrierter H₂SO₄ (35 μl, 0,66 mmol) in Wasser (4 ml) wurde zur Mischung gegeben. Die resultierende homogene Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, und HPLC-Analyse ergab weniger als 1% nicht hydrolysierte Enamine. Die Lösung wurde mit einer ChiralPakAS-Säule (90/10 Hexan/Ethanol; 1 ml/min; UV-Nachweis bei 254 nm) auf das Vorhandensein von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Diastereomeren hin analysiert. Diastereomere 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Produkte wurden in Paaren bei 27,2, 31,7 (erstes Paar) und 38,8 und 61,0 Minuten (zweites Paar) beobachtet. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Diastereomere des ersten Paares waren 8% für den ersten Peak, und die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Diastereomere des zweiten Paares waren 4% für den dritten Peak.
BEISPIEL 5
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon
Eine Mischung aus (S)-Ethyl (4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (510 mg, 1,57 mmol) und 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (306 mg, 1,59 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. HPLC-Analyse ergab, dass ungefähr 50% der Reaktionsmischung zur Bildung der 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)-Produkte fortschritten. Die Mischung wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und 10%ige H₂SO₄ (w/w) (4,6 Gramm (g), 4,71 mmol) wurde hinzugegeben, was zur Bildung eines unlöslichen Materials führte. THF (0,5 ml) wurde hinzugefügt, und das Eisbad wurde entfernt, um eine homogene Lösung zu ergeben, die 16 Stunden lang gerührt wurde. HPLC-Analyse ergab weniger als 1% an nicht hydrolysierten Enaminen und die Anwesenheit von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Diastereomeren. Diastereomere 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Produkte wurden in Paaren bei 27,6, 32,2 (erstes Paar) und 39,4 und 62,3 Minuten (zweites Paar) beobachtet. Die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Produkte des ersten Paares waren 54% für den ersten Peak, und die 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanon-Produkte des zweiten Paares waren 15% für den vierten Peak.
BEISPIEL 6
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)
(S)-Ethyl(4-methoxyphenyl)-1-(α-methylbenzylamino)propionat (1,1 g, 3,38 mmol) und 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyrol (850 mg, 4,4 mmol) wurden gemischt und 12 Stunden lang bei 70°C erhitzt. Die Reaktion (Bildung von 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-anisyl)-3-piperonyl-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino)-Produkten) war laut HPLC-Analyse zu 90% abgeschlossen. Das Verhältnis der Diastereomere war 3:1.
BEISPIEL 7
Cis,Cis-3-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrrolidin
2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-methylbenzylamino) (3,0 g) in 20 ml THF wurde mit Essigsäure (346 mg) und Raney-Nickel (0,75 g) gemischt. Die Mischung wurde bei 60 psi und 60°C 17,5 Stunden lang hydriert. Trifluoressigsäure (1,86 g) und Raney-Nickel (1,5 g) wurden hinzugefügt, und die Hydrierungsreaktion wurde weitere 16 Stunden lang fortgesetzt. Die Pyrrolidinbildung wurde durch HPLC-Analyse bestätigt. Die Reaktionsmischung wurde mit destilliertem Wasser (20 ml) und Kaliumcarbonat (20 ml, 20%) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter einem Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert, um 2,0 g Cis,cis-3-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl) pyrrolidin zu ergeben.

Claims

Ein Verfahren für die Herstellung von verbesserten stereoselektiven Nitroenamindiastereomeren der Formel
das die folgenden Schritte umfaßt: (a) Reagieren eines chiralen primären Amins der Formel,
worin R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, Heterocyclus und Alkoxy, mit einer β-Ketoesterverbindung der Formel
worin R₃ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und substituiertem und unsubstituiertem Aryl, in der Anwesenheit eines ersten Lösungsmittels und einer Säure, um einen chiralen Enamino-Ester der Formel zu bilden
und (b) Reagieren des chiralen Enamino-Esters mit einer Nitrostyrenverbindung der Formel
um die Nitroenamindiastereomere zu bilden.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das erste Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Tetrahydrofuran, Toluen und Methyl tert-Butylether.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Säure gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Essig-, Citronen-, Asparagin-, Benzoe-, Milch-, Schwefel- und Bernsteinsäure.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin ein zweites Lösungsmittel verwendet wird, um den chiralen Enamino-Ester mit der Nitrostyrenverbindung zu reagieren, um die Nitroenamine zu bilden.
Ein Verfahren nach Anspruch 4, worin das zweite Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Tetrahydrofuran (THF), Alkanolen, Acetonitril, Methyl tert-Butylether (MTBE), Toluen und Ethylacetat.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Base zu Schritt (b) hinzugefügt wird.
Ein Verfahren nach Anspruch 6, worin die Base Natriumethoxid ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Nitroenamine hydrolysiert sind, um Nitroketone der Formel
und seine Isomere zu bilden.
Ein Verfahren nach Anspruch 8, worin die Nitroenamine hydrolysiert sind mit einer wässerigen organischen oder einer wässerigen anorganischen Säure.
Ein Verfahren nach Anspruch 9, worin die wässerige organische Säure eine wässerige Lösung einer organischen Säure ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Essigsäure, Citronensäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Milchsäure und Bernsteinsäure.
Ein Verfahren nach Anspruch 10, worin die wässerige anorganische Säure eine wässerige Lösung einer anorganischen Säure ist, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das primäre Amin α-Methylbenzylamin ist und die β-Ketoesterverbindung Ethyl (4-Methoxyphenyl)-1-oxo-propionat ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin das Enamino-Ester Ethyl (4-Methoxyphenyl)-1-(-methylbenzylamino)propionat und die Nitrostyrenverbindung 3',4'-Methylendioxy-2-nitrostyren ist.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Nitroenamine hydriert sind, um eine Iminopyrrolidinverbindung der folgenden Formel herzustellen
Ein Verfahren nach Anspruch 14, worin die Iminopyrrolidinverbindung hydriert ist, um eine Pyrrolidinverbindung der folgenden Formel herzustellen
Ein Verfahren nach Anspruch 14, worin die Hydrierung mit Wasserstoff und einem Katalysator in einer Säurelösung erfolgt.
Ein Verfahren nach Anspruch 1, worin die Nitroenaminprodukte 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobuten 1-(α-Methylbenzylamino)isomere sind.
Ein Verfahren nach Anspruch 8, worin die Nitroketonprodukte 2-(Ethoxycarbonyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-nitrobutanonisomere sind.
Ein Verfahren nach Anspruch 15, worin die Pyrrolidinverbindung cis,cis-3-(Ethoxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrrolidin ist.