ES2242985T3 - Procedimiento de produccion estereoselectiva de compuestos de nitroenlamina. - Google Patents
Procedimiento de produccion estereoselectiva de compuestos de nitroenlamina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA REACCION DE ADICION DE MICHAEL ASIMETRICA QUE DAN NITROCETONADIASTEREOISOMERAS Y ESTEREOSELECTIVIDAD INCREMENTADA.
Description
Procedimiento de producción estereoselectiva de
compuestos de nitroenlamina.
La presente invención implica una reacción de
Michael asimétrica en la que se usa un isómero enamino-éster quiral
para producir diastereoisómeros nitrocetónicos donde aumenta la
estereoselectividad de diastereoisómeros particulares.
Se han producido altos rendimientos de ciclanonas
\alpha-disubstituidas enantioméricamente
enriquecidas por un procedimiento de Michael eficiente de reacción
de 1-feniletilamina y una ciclanona
\alpha-substituida para producir una imina quiral,
que se usa entonces para producir ciclanonas
\alpha-disubstituidas. A New Strategy for The
Enantioselective Synthesis of Aspodosperma Alkaloids: I-
Construction of The [ABC]-Type Tricyclic
Intermediates, J. D'Angelo y D. Desmaële, Unité de Chimie
Organique Associate au CNRS, pp. 879-882.
Una limitación a la producción de iminas en
compuestos carbonílicos lineales es que se forman tautómeros de
enaminas secundarios tanto E como Z. Se hizo reaccionar a la
2-acetilbutirolactona con
(S)-2-metilbencilamina para producir
un tautómero de enamina secundario. Enantioselective
Michael-type Reaction of Chiral Lineal
\alpha,\alpha-Disubstituted Secondary
Enamines, A. Felk y col., Tetrahedron: Asymmetry, Vol. 5, Nº 8,
pp. 1459-1462, 1994.
Siguen necesitándose procedimientos que conlleven
una adición de Michael asimétrica de isómeros enamino-éster quirales
con olefinas deficientes en electrones que produzcan diastereómeros
que muestren una mayor estereoselectividad.
Los compuestos preparados con los procedimientos
de la presente invención pueden ser usados en el procedimiento de
producción de compuestos antagonistas de las endotelinas, que tienen
propiedades vasoactivas. En particular, el procedimiento de la
presente invención puede ser útil en la preparación de compuestos
descritos en la publicación PCT WO 96/06095, que fue publicada el 29
de Febrero de 1996. La publicación PCT WO 96/06095 es aquí
incorporada como referencia.
Un nuevo procedimiento de la presente invención
incluye la adición de Michael asimétrica, donde se usa un isómero
enamino-éster quiral para producir diastereoisómeros nitrocetónicos
de mayor diastereoselectividad. El procedimiento, como se muestra en
el Esquema 1, conlleva la reacción de un compuesto amina primaria
quiral (2) con un compuesto \beta-cetoéster (1)
para formar un enamino-éster quiral (3). El enamino-éster quiral (3)
reacciona entonces con un compuesto nitroestireno (4) para formar
una nitroenamina quiral (5), en donde uno de los diastereómeros
producidos está aumentado con respecto al otro. La hidrólisis de la
nitroenamina quiral (5) da lugar a la formación de cuatro productos
diastereoméricos nitrocetónicos (6), donde dos de los diastereómeros
se producen en mayores
cantidades.
cantidades.
Una realización preferida de la presente
invención, como se muestra en el Esquema 1, es el procedimiento en
el cual un compuesto amina primaria quiral (2) puede reaccionar con
un \beta-cetoéster (1) en presencia de un primer
solvente y un ácido, para formar un enamino-éster quiral (3). Los
primeros solventes adecuados para la reacción de la amina primaria
con el \beta-cetoéster incluyen, aunque sin
pretender limitarlos a éstos, tetrahidrofurano (THF), tolueno, metil
terc-butil éter (MTBE) y similares. La formación del
enamino-éster quiral (3) se produce a lo largo de un período de
varias horas a varios días. Alternativamente, se puede someter la
mezcla de reacción a reflujo durante varias horas.
Un compuesto amina primaria quiral adecuado para
la presente invención incluye aminas primarias en las que R_{1} y
R_{2} son independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en alquilo, arilo substituido y sin substituir,
heterociclo y alcoxi. R_{3} es seleccionado entre el grupo
consistente en alquilo y arilo substituido o sin substituir. Se usa
una amina primaria (S) para producir un enamino_{-}éster (S) y se
usa una amina primaria (R) para producir un enamino_{-}éster
(R).
Como cetoésteres adecuados en la presente
invención, se incluyen \beta-cetoésteres en los
que R_{3} es seleccionado entre el grupo de alquilo y arilo
substituido y sin substituir.
El enamino-éster quiral (3) se forma añadiendo un
ácido a la mezcla de amina
primaria/\beta-cetoés-ter/primer
solvente. Como ejemplos de ácidos adecuados, se incluyen, aunque sin
limitarlos a éstos, los ácidos acético, cítrico, aspártico,
benzoico, láctico, sulfúrico y succínico y similares. El ácido puede
ser usado en un margen de desde aproximadamente 0,05 hasta
aproximadamente 1 equivalente de ácido.
El enamino-éster quiral (3) reacciona entonces
con un compuesto nitroestirénico (4) para formar una nitroenamina
(5). La nitroenamina (5) es luego hidrolizada para producir una
nitrocetona (6). La reacción enamino-éster quiral/nitroestireno para
producir una nitroenamina puede ser llevada a cabo a una temperatura
de desde aproximadamente -15ºC hasta aproximadamente 100ºC. Un rango
de temperatura más preferido para la reacción es de desde la
temperatura ambiente hasta aproximadamente 70ºC.
En otra realización de la presente invención, el
enamino-éster quiral puede reaccionar con nitroestireno para formar
una nitroenamina en presencia de un segundo solvente.
Los segundos solventes adecuados para la reacción
del enamino-éster con nitroestireno incluyen, aunque sin pretender
limitarlos a éstos, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, metil
terc-butil éter (MTBE), tolueno, acetato de etilo y
alcanoles, incluyendo, aunque sin pretender limitarlos a éstos,
metanol, etanol e isopropanol. La reacción puede ser llevada a cabo
a una temperatura de aproximadamente -15ºC a la temperatura de
reflujo del solvente. Por ejemplo, se pueden usar alcanoles a
temperatura ambiente durante un período de varias horas a varios
días para formar la nitroenamina (5). Alternativamente, la reacción
puede ser conducida por reflujo de la mezcla a la temperatura de
reflujo de los alcanoles particulares durante varias horas.
Se puede usar una base para ayudar a la reacción
del enamino-éster (3) con nitroestireno (4) en presencia de un
segundo solvente para formar la nitroenamina (5). Como bases
adecuadas para uso en la reacción se incluyen, aunque sin pretender
limitarlas a éstas, etóxido de sodio y carbonato de potasio. La base
puede ser usada en un margen de desde aproximadamente 0,05 hasta 1
equivalente de base. Se puede usar (S)- o
(R)-\alpha-metilbencil-amina
para formar el correspondiente
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (S)- o (R)-etilo (3).
Se puede llevar a cabo la hidrólisis de la
nitroenamina (5) a la nitrocetona (6) usando un ácido orgánico
acuoso o un ácido inorgánico acuoso. Como ejemplos de ácidos
orgánicos adecuados, se incluyen, aunque sin pretender limitarlos a
éstos, ácido acético, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido
benzoico, ácido láctico y ácido succínico. Como ejemplos de ácidos
inorgánicos adecuados, se incluyen, aunque sin pretender limitarlos
a éstos, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido
sulfúrico.
La hidrogenación de las nitroenaminas (5) a la
iminopiridina (7) puede ser llevada a cabo en condiciones
hidrogenantes. Por ejemplo, una solución ácida (de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 1 equivalente de un ácido) que contenga las
nitroenaminas (5) e hidrógeno en presencia de un catalizador da
lugar a la formación de la iminopirrolidina. Una mayor hidrogenación
de la iminopirrolidina puede dar lugar a la formación de un
compuesto de pirrolidina (8).
Como catalizadores adecuados para la presente
invención, se incluyen, aunque sin pretender limitarlos a éstos,
paladio/carbono (Pd/C), hidróxido de paladio
(Pd(OH)_{2}, paladio (negro) y paladio soportado.
Preferiblemente, el catalizador de hidrogenación de paladio es
Pd(OH)_{2} o Pd/C.
La reacción de hidrogenación puede ser llevada a
cabo a una presión de desde aproximadamente 5 psi hasta
aproximadamente 100 psi. Más preferiblemente, el nuevo procedimiento
de la presente invención permite llevar a cabo la reacción de
hidrogenación a una presión de desde aproximadamente 5 psi hasta
aproximadamente 60 psi. La reacción de hidrogenación puede ser
conducida a una temperatura de desde aproximadamente 5ºC hasta
aproximadamente 70ºC. Más preferiblemente, la reacción de
hidrogenación es conducida a una temperatura de aproximadamente
60ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
En el Esquema 2, se muestra una realización más
preferida. El Esquema 2 incluye la reacción de una
\alpha-metilbencilamina quiral (se muestra la
(S)-\alpha-metilbencil-amina
en el Esquema 2) con
(4-metoxifenil)-1-oxopropiona-to
de etilo (2) en un primer solvente y un ácido para formar
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de etilo quiral (3). La formación del
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de etilo quiral (3) se produce a lo largo de un período de varias
horas a varios días. Alternativamente, la mezcla de reacción puede
ser sometida a reflujo durante varias horas. Se hace reaccionar
entonces al (4-metoxifenil)-1-
(\alpha-metilbencilamino)-propionato
de etilo (3) con
3',4'-metilendioxi-2-nitro-estireno
(4), con o sin un segundo solvente, para formar
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-
metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(5). El
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(5) es entonces hidrolizado para producir
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(6).
Se puede usar una base para ayudar a la reacción
del
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de etilo (3) con
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
(4) en presencia de un segundo solvente para formar la nitroenamina
(5). Como bases adecuadas para uso en la reacción, se incluye,
aunque sin pretender limitarlas a ésta, el etóxido de sodio. Se
puede usar (S)- o
(R)-\alpha-metilbencilamina para
formar el correspondiente
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (S)- o (R)-etilo (3).
En otra realización, tal como se muestra en el
Esquema 2, se forma un compuesto iminopirrolidina (7) directamente
por hidrogenación de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(5) con hidrógeno y un catalizador bajo presión. Una mayor
hidrogenación del compuesto iminopirrolidina (7) conduce a la
formación de
3-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina
(8).
La hidrólisis de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-meto-xifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(5) a
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(6) puede ser llevada a cabo usando un ácido orgánico acuoso o un
ácido inorgánico acuoso. Como ejemplos de ácidos orgánicos
adecuados, se incluyen, aunque sin pretender limitarlos a éstos,
ácido acético, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido
láctico y ácido succínico. Como ejemplos de ácidos inorgánicos
adecuados, se incluyen, aunque sin pretender limitarlos a éstos,
ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido
sulfúrico.
Esquema
2
Se prepararon los siguientes compuestos según el
procedimiento de la presente invención. Los Ejemplos que se
facilitan a continuación pretenden ser ilustrativos y no limitantes
de la presente invención.
Se mezclaron
(S)-\alpha-metilbencilamina (0,6
gramos (g), 5 milimoles (mmol)) y
(4-metoxifenil)-1-oxopro-pionato
de etilo en 1,8 g de tetrahidrofurano. Se añadió ácido acético (5
gotas) a la mezcla y se calentó la mezcla a la temperatura de
reflujo durante 10 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío
y se purificó el residuo resultante usando una columna de gel de
sílice y eluyendo con acetato de etilo al 5-10% en
heptano, para obtener 0,97 g de
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)-propionato
de (S)-etilo, según se confirmó por
^{1}H-RMN. En los siguientes ejemplos, se preparó
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (R)-etilo del mismo modo que el isómero (S),
excepto por el hecho de que el isómero (R) se formó usando
(R)-\alpha-metilbencilamina.
^{1}RMN (400 MHz: CDCl_{3}) 1,3 (3H, t), 1,45 (3H, d), 3,8 (3H,
s), 4,18 (2H, cd), 4,4-4,55 (1H, m), 4,6 (1H, m),
6,8-6,85 (m, 2H), 7,1-7,3 (m,
5H).
Se combinaron
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (R)-etilo (500 milígramos (mg), 1,54 mmol, 1,1
equivalentes (equiv.)) y
3',4'-metilen-dioxi-2-nitroestireno
(270 mg, 1,40 mmol, 1,0 equiv.) en 5 mililitros (ml) de etanol y se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 días. Aunque la
reacción sólo se hubo completado en un 65% (formación de productos
de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
por análisis de HPLC, se hidrolizó la solución a 5ºC con 1,28 ml de
ácido sulfúrico al 10% (0,128 ml, 4,6 mmol de H_{2}SO_{4}, 3
equiv.) y 0,5 ml de tetrahidrofurano (THF). Al cabo de 16 horas, la
muestra mostró menos del 1% de enamino-éster no hidrolizado. Se
observaron productos diastereoméricos de
2-(etoxicarbo-nil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
en parejas a aproximadamente 26,8 y 31,1 (primer par) y 38,0 y 57,5
minutos (segundo par). Los productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(primer par) representaban un 23% a favor del segundo pico. Los
productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(segundo par) representaban un 42% a favor del tercer pico.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 1,14, 1,15 (2t, 3H), 1,32, 1,33 (2d,
3H), 3,72, 3,73 (2s, 3H), 3,93-4,20 (m, 4H),
4,70-4,95 (m, 2H), 5,81 (2s, 2H),
6,32-6,45 (m, 2H), 6,48-6,70 (m,
3H), 6,82-6,98 (m, 3H), 9,90, 9,93 (2 d amplio,
1H).
Se combinaron
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (R)-etilo (500 mg, 1,54 mmol, 1,1 equiv.) y
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
(270 mg, 1,40 mmol, 1,0 equiv.) en 5 ml de etanol y se llevó a
reflujo la reacción heterogénea. Después de 16 horas, el análisis de
HPLC (Zorbax Rx-C8, 25 cm x 4,6 mm, gradiente de
elución de 30:70 a 70:30 de acetonitrilo/agua (0,1% de ácido
fosfórico en 15 minutos; flujo = 1,5 ml/min.; UV a 230 nm)) indicó
que el
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
prácticamente se había consumido, por lo que se concentró la
solución y se cromatografió (SiO_{2}, eluyente en gradiente de
heptano a acetato de etilo al 30%/heptano), para producir 120 mg
(0,23 mmol) de diastereómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino).
Se añadieron a esta muestra 64 microlitros (\mul) de ácido
sulfúrico (2,3 mmol, 10 equiv.), 0,5 ml de agua, 1 ml de etanol y
0,5 ml de THF. Al cabo de 16 horas, la muestra mostró menos de un 1%
de enaminas sin hidrolizar, por lo que se analizó la solución usando
una columna ChiralpakAS (eluyente: etanol al 10%/hexano, 1 ml/min.,
254 nm). Se observaron productos diastereoméricos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
en parejas a 26,8 y 31,1 (primer par) y 38,0 y 57,5 minutos (segundo
par). Los productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(primer par) representaban un 16% a favor del segundo pico. Los
productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
(segundo par) representaban un 6% a favor del cuarto pico.
Se calentó una mezcla de
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (S)-etilo (650 mg, 2,0 mmol) y
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
(380 mg, 2,0 mmol) en etanol (5 ml) a 50ºC durante 1 hora. El
análisis de HPLC de la mezcla de reacción mostró muy poca reacción.
Se calentó la mezcla a 65ºC durante 40 minutos y todavía no se
observaba reacción. Se calentó entonces la mezcla a reflujo durante
4,5 horas, después de lo cual el material de partida se había
consumido. Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea (EtOAc al 10%/heptano), para obtener 470 mg de productos
de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(aceite amarillo). Se mezclaron los productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(203 mg, 0,319 mmol) con etanol (4 ml) y se añadió una solución de
H_{2}SO_{4} concentrado (35 \mul, 0,66 mmol) en agua (4 ml) a
la mezcla. Se agitó la solución homogénea resultante a temperatura
ambiente durante 16 horas y el análisis de HPLC mostró menos de un
1% de enaminas no hidrolizadas. Se analizó la solución en cuanto a
la presencia de diastereómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuta-nona
usando una columna ChiralPakAS (90/10 hexano/etanol, 1 ml/min.,
detección UV a 254 nm). Se observaron productos diastereoméricos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
en parejas a 27,2 y 31,7 (primer par) y 38,8 y 61,0 minutos (segundo
par). Los diastereómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
del primer par representaban un 8% a favor del primer pico y los
diastereómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
del segundo par representaban un 4% a favor del tercer pico.
Se agitó una mezcla de
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (S)-etilo (510 mg, 1,57 mmol) y
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
(306 mg, 1,59 mmol) en etanol (5 ml) a temperatura ambiente durante
72 horas. El análisis de HPLC indicó que aproximadamente un 50% de
la mezcla de reacción procedía hacia la formación de los productos
de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencil-amino).
Se enfrió la mezcla en un baño de agua helada y se añadió un 10% de
H_{2}SO_{4} (p/p) (4,6 gramos (g), 4,71 mmol), para obtener como
resultado la formación de un material insoluble. Se añadió THF (0,5
ml) y se retiró el baño de hielo, para obtener una solución
homogénea, que fue agitada durante 16 horas. El análisis de HPLC
mostró menos de un 1% de enaminas no hidrolizadas y la presencia de
diastereómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona.
Se observaron productos diastereoméricos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
en parejas a 27,6 y 32,2 (primer par) y 39,4 y 62,3 minutos (segundo
par). Los productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
del primer par representaban un 54% a favor del primer pico y los
productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona
del segundo par representaban un 15% a favor del cuarto pico.
Se mezclaron
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de (S)-etilo (1,1 g, 3,38 mmol) y
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno
(850 mg, 4,4 mmol) y se calentaron a 70ºC durante 12 horas. La
reacción (formación de productos de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-anisil)-3-piperonil-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino))
se había completado en un 90% por análisis de HPLC. La proporción de
diastereómeros era 3:1.
Se mezcló
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino)
(3,0 g) en 20 ml de THF con ácido acético (346 mg) y níquel Raney (0,75 g). Se hidrogenó la mezcla a 60 psi y 60ºC durante 17,5 horas. Se añadieron ácido trifluoroacético (1,86 g) y níquel Raney (1,5 g) y se continuó la reacción de hidrogenación durante 16 horas más. Se confirmó la formación de pirrolidina por análisis de HPLC. Se lavó la mezcla de reacción con agua destilada (20 ml) y carbonato de potasio (20 ml, 20%). Se eliminó el solvente a vacío y se cromatografió el residuo, para obtener 2,0 g de cis,cis-3-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina.
(3,0 g) en 20 ml de THF con ácido acético (346 mg) y níquel Raney (0,75 g). Se hidrogenó la mezcla a 60 psi y 60ºC durante 17,5 horas. Se añadieron ácido trifluoroacético (1,86 g) y níquel Raney (1,5 g) y se continuó la reacción de hidrogenación durante 16 horas más. Se confirmó la formación de pirrolidina por análisis de HPLC. Se lavó la mezcla de reacción con agua destilada (20 ml) y carbonato de potasio (20 ml, 20%). Se eliminó el solvente a vacío y se cromatografió el residuo, para obtener 2,0 g de cis,cis-3-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina.
Claims (19)
1. Un procedimiento para producir más
diastereómeros nitroenamínicos estereoselectivos de fórmula:
consistente en las siguientes
etapas:
(a) hacer reaccionar una amina primaria quiral de
fórmula:
donde R_{1} y R_{2} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
alquilo, arilo substituido y sin substituir, heterociclo y
alcoxi,
con un compuesto
\beta-cetoéster de fórmula:
donde R_{3} es seleccionado entre
el grupo consistente en alquilo y arilo substituido y sin
substituir,
en presencia de un primer solvente y un ácido,
para formar un enamino-éster quiral de fórmula:
y
(b) hacer reaccionar dicho enamino-éster quiral
con un compuesto de nitroestireno de fórmula:
para formar dichos diastereómeros
nitroenamínicos.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho primer solvente es seleccionado entre el grupo
consistente en tetrahidrofurano, tolueno y metil
terc-butil éter.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho ácido es seleccionado entre el grupo consistente en
ácido acético, cítrico, aspártico, benzoico, láctico, sulfúrico y
succínico.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde se usa un segundo solvente para la reacción de dicho
enamino-éster quiral con dicho compuesto de nitroestireno para
formar dichas nitroenaminas.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
donde dicho segundo solvente es seleccionado entre el grupo
consistente en tetrahidrofurano (THF), alcanoles, acetonitrilo,
metil terc-butil éter (MTBE), tolueno y acetato de etilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde se añade una base a la etapa (b).
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
donde dicha base es etóxido de sodio.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dichas nitroenaminas son hidrolizadas para formar nitrocetonas
de fórmula:
y sus
isómeros.
9. Un procedimiento según la reivindicación 8,
donde dichas nitroenaminas son hidrolizadas con un ácido orgánico
acuoso o un ácido inorgánico acuoso.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
donde dicho ácido orgánico acuoso es una solución acuosa de un ácido
orgánico seleccionado entre el grupo consistente en ácido acético,
ácido cítrico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido láctico y
ácido succínico.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
donde dicho ácido inorgánico acuoso es una solución acuosa de un
ácido inorgánico seleccionado entre el grupo consistente en ácido
clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicha amina primaria es
\alpha-metilbencilamina y dicho compuesto
\beta-cetoéster es
(4-metilfenil)-1-oxopropio-nato
de etilo.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dicho enamino-éster es
(4-metoxifenil)-1-(\alpha-metilbencilamino)propionato
de etilo y dicho compuesto de nitroestireno es
3',4'-metilendioxi-2-nitroestireno.
14. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dichas nitroenaminas son hidrogenadas para producir un
compuesto de iminopirrolidina de fórmula:
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
donde dicho compuesto de iminopirrolidina es hidrogenado para
producir un compuesto de pirrolidina de fórmula:
16. Un procedimiento según la reivindicación 14,
donde dicha hidrogenación es realizada con hidrógeno y un
catalizador en una solución ácida.
17. Un procedimiento según la reivindicación 1,
donde dichos productos nitroenamínicos son isómeros de
2-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobuteno-1-(\alpha-metilbencilamino).
18. Un procedimiento según la reivindicación 8,
donde dichos productos nitrocetónicos son isómeros de
2-(etoxi-
carbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona.
carbonil)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-4-nitrobutanona.
19. Un procedimiento según la reivindicación 15,
donde dicho compuesto de pirrolidina es
cis,cis-3-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxifenil)-4-(3,4-metilendioxifenil)pirrolidina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/764,866 US5801250A (en) | 1996-12-13 | 1996-12-13 | Process for the stereoselective production of nitro-enamine compounds |
| US764866 | 1996-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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