FI70209B - Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner Download PDF

Info

Publication number
FI70209B
FI70209B FI791866A FI791866A FI70209B FI 70209 B FI70209 B FI 70209B FI 791866 A FI791866 A FI 791866A FI 791866 A FI791866 A FI 791866A FI 70209 B FI70209 B FI 70209B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
FI791866A
Other languages
English (en)
Other versions
FI791866A (fi
FI70209C (fi
Inventor
Peter Hofer
Original Assignee
Mundipharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma Ag filed Critical Mundipharma Ag
Publication of FI791866A publication Critical patent/FI791866A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI70209B publication Critical patent/FI70209B/fi
Publication of FI70209C publication Critical patent/FI70209C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

rBl KUULUTUSjULKAISU 70209 «|§Γ® [BJ 1 UTLÄGGNINGSSKRIFT ' (45) : , t - : t ,. ; ' . . n f ib .::' "o (51) Kv.ik.4/lnt.ci.* C 07 D 207/26, 207/38 SUOMI —FINLAND <21) Patenttihakemus — Patentansökning 791866 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 12.06. 79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 1 2.06.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 13-12.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 28.02 .86
Patent- och registerstyrelsen ν ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 1 2.06.78 15.02.79 USA(US) 914682, 12496 (71) Mundipharma AG, St. AIban-Vorstadt 94, Postfach, 4006 Basel,
Sveitsi-Schwe i z(CH) (72) Peter Hofer, Liestal, Sveitsi-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä pyrrolidin-2-onien ja 3-pyrrolin-2-onien valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av pyrrolidin-2-oner och 3_pyrrolin-2-oner
Kaavan I mukaisiin pyrrolidin-2-oneihin < R3
r5 A
rai Ao ™
A
l· ja niitä vastaaviin, kaavan II mukaisiin pyrrolidiineihin R4 , R3 *%/ Vh (ii) R5 ’/\ / 2
R
2 70209 joissa on vety, alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli, substi- tuoitu aryyli, asyyli tai aroyyli; R3 on vety, alkyyli, substitu- 4 oitu alkyyli, aryyli tai substituoitu aryyli; R on aryyli, substituoitu aryyli, alkyyli tai substituoitu alkyyli; RD on vety, 5 · alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli tai substituoitu aryyli; R on vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli; kuuluu yhdisteitä, joilla on vaikutusta keskushermostoon (Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 1975, 23, 733-751). Monien kaavan (I) mukaisten yhdisteidden teho on prostaglandiini-tyyppistä (DE-hakemusjulkaisu 2 527 989).
Kaavan (I) mukaisia pyrrolidin-2-oneja on tavallisesti valmistettu vastaavan, kaavan (III) mukaisen r5r4 r3 R'NH-C-iH-iH-CO R (III) A*· 4-aminovoihapon tai esterin ja 4-halogeenibutyramidin renkaanmuodos-tusreaktiolla, laktonien ja amiinien välisellä reaktiolla tai hydrolysoimalla -iminopyrrolidiineja (GB-patentti 1 350 582 ja US-patent-ti 4 012 495).
Nämä kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmät olivat puutteellisia teholtaan sekä eri asemissa olevien substituenttityyppien ja puhtaiden stereo- ja optisesti aktiivisien isomeerien valmistamisen suhteen.
Yleisesti ottaen tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan 3-4-cis-substituoituja, kaavan (I) mukaisia haluttaessa optisesti aktii-vis pyrrolidin-2-oneja V f R 3—~p\ o (I-cis) R5 \/ l· tai isomeroinnin jälkeen
II
70209 3
R4 H
Η· /' \;r3 r5"^7\ / ^ <j-trans)
R5 N
hydraamalla kaavan (V) mukaisia 3-pyrrolin-2-oneja R4 R3 A A) lv) R5^ TA'
V
R on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, asyyliryhmä tai aroyyliryhmä., 3 R on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, 4 R on mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, R~* on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä ia 5 · R on vety tai mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, jolloin edellä mainittujen ryhmien mahdollisina substituentteina voi olla enintään viisi samaa tai erilaista ryhmää, joina voi olla alkyyli, halogeenialkyyli Iesimerkiksi F^C), O-alkyyli, N-dialkyyli (sama tai eri alkyyli), S-alkyyli, halogeeni, O-bentsyyli, N-dibent-syyli, N-alkyyli/bentsyyli, S-bentsyyli, O-aryyli, S-aryyli, N-diaryyli, N-alkyyli/bentsyyli/aryyli, OH-, NH2~ ja/tai SH-ryhmä, käyttäen sopivaa katalysaattoria, joka haluttaessa voi olla optisesti aktiivinen (Angew. Chem. 83, 956 (1971 )) tai sisältää rakenteessaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen asymmetriakeskuksen.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaisia pyrrolidin-2-oneja siten että hydrataan kaavan (V) mukaisia 3-pyrrolin-2-oneja on eräs suurimmista vaikeuksista 3-pyrrolin-2-onien (V) valmistus.
4 70209
Edellä mainitusta syystä tämä keksintö koskee myös kaavan (V) mukaisten yhdisteiden yleisiä valmistusmenetelmiä käyttäen kaavan (IV) mukaisten N-aroyylimetyyliasetamidien renkaanmuodostusreak-tiota, 3 * r4 / r3 r5>?^ uv.
R
» R1 1 3 4 5 5' 3 i
jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R
tarkoittaa vetyä tai trifenyylifosfoniumbromidia sillä edellytyk-sellä, että kun R ja R kumpikin on vety niin R ei saa olla vety eikä alkyyli, jolloin muodostuu vastaava kaavan (V) mukainen yhdiste. Tämä renkaanmuodostusreaktio toteutetaan keksinnön mukaisesti typpi-ilmekehässä emäksisessä liuoksessa, esim. t-butanolissa t-kalium-butoksidin ollessa emäksenä, minkä jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi mineraalihapolla, esim. suolahapolla ja laimennetaan vedellä. Tekstissä on käytetty seuraavia termien määritelmiä:
Aroyyli = Aryyli-CO
Asyyli = Alkyyli (miinus 1 C)-CO
Aryyli = fenyyli, pyridinyyli, furyyli, tienyyli, N-alkyyli-tai N-aryylipyrrolyyli, sekä vastaavat bentseenijohdannaiset, ts. naftyyli, kinolyyli jne.
Alkyyli = hiilivedyt C^-C^g Substituentit (1-5 samaa tai erilaista): alkyyli, halogeenialkyyli (esim. F^C), O-alkyyli, N-dialkyyli (samanlaiset tai erilaiset), S-alkyyli, halogeeni, O-bentsyyli, N-dibentsyyli, N-alkyyli/bentsyyli, S-bentsyyli, O-aryy-li, S-aryyli, N-diaryyli, N-alkyyli/bentsyyli/aryyli, OH, NH2/ SH (viimeiset kolme suojataan emäksisessä renkaanmuodostusreaktiossa).
US-patentissa 3 272 842 on patenttivaatimusten kohteena tiettyjä kaavan (V) mukaisia 3-pyrrolin-2-oneja, jotka on valmistettu seuraavanlaisella menetelmällä:
II
70209 5 r4 r4 r3 Λ/' ^ ,X> R1 (IV) (V) 5 51 4 R ja R ei kuitenkaan voi olla vety ja R on aina S-CH9- (S = substituentti). Tämä yhdisteen (IV) renkaanmuodostusreaktio, 4 5 51 kun R = aryyli tai substituoitu aryyli ja R ja/tai R = vety, ei US-patentin 3 272 842 esimerkkien mukaan etene tai tuottaa keltaisia yhdisteitä (mahdollisesti dimeerejä), mikä johtuu substituenttien erosta, so. kyseiset menetelmät eivät soveltuneet käytettäviksi tässä hakemuksessa esitettyjen yhdisteiden valmistukseen.
3-pyrrolin-2-oneja (V) on valmistettu (G. Stork ja R. Matthews,
Chemical Communications 1970, 445-6) seuraavanlaisella reaktioketjul- ^•a: 4 3 < s°* R ^PO:rOEt
„5 f<-OR ♦ f 0ET
l υ dcc 5y' s'' 2) H +
R' NH, HO O
(VI) (VII) 4 3 R* , R ,OEt <)=0\ PO-OEt NaH r
5X\ ,/V° DME
R \n/ !
(VIII) H
\/R
' N' H (V) 6 70209
Suurempia määriä valmistettaessa on disykloheksyylikarbodi-imidi (DCC) kuitenkin sopimaton aminoketonijohdannaisten (VI) konden-sointiin epästabiilin fosfonoetikkahapon (VII) kanssa. DCC:n hinta on lisäksi melko korkea, ja sivutuotteena saatavaa N,N'-disyklohek-syyliureaa on vaikea poistaa, mikä tekee menetelmän taloudellisesti kannattamattomaksi.
Vastaavanlaista seuraavan kaavion mukaista renkaanmuodostus-reaktiota on myös ehdotettu (T.W.Guntert et atl. Helv. Chim. Acta 60, 334-9 (1977)): R4 4 \ \ /P®(Ph)3 >\> - vO·-· - N N*/ (IX) H li (X)
_ H
H (V) jossa kuitenkin tarvitaan useita kromatografisia erotuksia, jotta 4 3-pyrrolin-2-onille (V), jossa R = 1Ίβ -steroidyyli, saataisiin 10%:n saanto, joten tämäkään menetelmä ei ole sopiva valmistettaessa suuria määriä, ottaen huomioon, ettei kaavan (IX) mukaista, lähtöaineena olevaa bromi-yhdistettä pystytty valmistamaan (vasta tämän hakemuksen kaavaa (XII).
Tämän keksinnön mukaan voidaan kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden suoraa renkaanmuodostusreaktiota hyvin käyttää jopa substituoitujen 1 3 3-pyrrolin-2-onien (V) valmistuksessa, kun R ja R kaavassa (IV) täyttävät seuraavat kaksi ehtoa: (1) joko R f H, ts. R = alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli, substituoitu aryyli, asyyli tai aroyyli, tai 11 7 70209 • 1 3 (2) 3os R = H, niin R on ryhmä, joka stabiloi anionit C-3:ssa ja on pysyvä emäksiä vastaan, ts. aryyli, substituoitu aryyli, karbo- nyyli jne., mutta ei alkyyli tai vety.
Valmistettaessa kaavan (V) mukaisia yhdisteitä renkaanmuodostus- 1 3 reaktiolla siinä tapauksessa, että R on vety ja R on vety, alkyyli, tai substituoitu alkyyli, on havaittu parhaimmaksi noudattaa seuraa- 4 vanlaista reaktioketjua. Kun siis R = aryyli tai substituoitu 5 51 aryyli, R = vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli ja R = vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli on mahdollista saattaa kaavan (XI) mukainen 2-amino-asetofenoni R4 5 ^/=° (XI) R\/ R NH2’ hci reagoimaan 2-bromiasyylikloridin tai -bromidin kanssa, jolloin muodostuu vastaavaa kaavan (XII) mukaista bromi yhdistettä: R4 Br »A /° 'n7 »
H
lähes kvantitatiivisesti. Toisin kuin kloori-yhdiste (IX), bromi-yhdiste (XII) reagoi hajottamatta trifenyylifosfiinin kanssa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilasta 50°C:een esim. bentseeni- tai klooribentseeniliuoksessa, jolloin muodostuu kaavan (XIII) mukainen, vastaava fosfoniumbromidi: R4 Λη,βγ9 O"0^»3 >< V (XIII) Λ k 70209 8 joka liukenee riittävästi alkoholeihin ja veteen, jotta saadaan aikaan renkaanmuodostusreaktio, jossa muodostuu kaavan (V) mukaista yhdistettä esim. 2N NaOH-liuoksessa.
Tämän menetelmän mukaan on siis lähtöaineena olevia aminoketo-4 neja (XI), joissa R = aryyli, substituoitu aryyli, alkyyli tai substituoitu alkyyli, R5 = vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli 5 ' ja R = vety tai alkyyli, helppo saada, ja ne voidaan asyloida käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti heikosti emäksisessä liuoksessa, esim. natriumbikarbonaatti vesi-eetteri-seoksessa, 2-bromi-asyyliklorideilla tai -bromideilla vastaavaksi N-(2-bromiasyyli)- 3 aminoketoniksi (XII), jossa R = vety, aryyli, substituoitu aryyli, alkyyli tai substituoitu alkyyli.
Kuten edellä on osoitettu, reagoivat kaavan (XII) mukaiset keto-nit huoneenlämpötilassa trifenyylifosfiinin kanssa esim. bentseeni-liuoksessa muodostaen vastaavaa fosfoniumbromidia (XIII), joka kiteytyy ja voidaan kerätä talteen yksinkertaisella suodatuksella. Kun kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen alkoholi- (edullisesti metanoli-) tai vesiliuosta käsitellään suuremmalla kuin ekvivalentilla määrällä emästä (mielellään 2N NaOH-liuos), haluttu 3-pyrrolin-2-oni ja tri-fenyylifosfiinioksidi, jotka kiteytyvät liuoksesta, muodostuvat nopeasti huoneenlämmössä käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisin saannoin. Vedellä laimentamisen ja alkoholin haihduttamisen jälkeen seos kerätään ja erotetaan ekstrahoimalla esim. metyleeniklo-ridilla, joka poistaa trifenyylifosfiinioksidin.
Joillakin edellisistä menetelmistä valmistettu 3-pyrrolin-2-oni (V) voidaan helposti hydrata esim. Pd/C, Pt tai kiraalinen rodium-kompleksi katalysaattorina alkoholiliuoksessa (mielellään metanolissa) keskushermostoon vaikuttavaksi substituoiduksi pyrrolidin-2-oniksi (I-cis). Tällä reaktioketjulla on se etu, että saadaan johdannaisia, . . 3 4 joissa R ja R ovat yksinomaan cis-asemassa. I-cis-yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi I-trans-yhdisteiksi happo- tai emäskäsit-telyllä.
Pyrrolidin-2-onit (I) voidaan hydrolysoida vahvalla hapolla tai emäksellä vastaaviksi 4-amino-voihappo-johdannaisiksi (III), 3 minkä jälkeen R -substituentti voidaan osittain isomerisoida, jolloin saadaan diastereoisomeerinen seos, joka voidaan eristää suoloina
II
70209 9 (esim. HCl tai natrium ja magnesium jne.) tai vapaina aminohappoina.
Kun R = alkyyli, ei hydrolyysi ole täydellinen, koska tuotteiden (I) ja (III) välille muodostuu tasapaino. Tuotteet (I) ja (III) voidaan erottaa ekstraktiolla.
Kyseessä olevan keksinnön etuna on lisäksi se, että uusien pyrrolidin-2-onien (I) pelkistyksellä esim. B„H,,:lla tai LiAlH.:llä 3 g 6 4 saadaan uusia pyrrolidiinejä (II-cis (R ja R cis) tai II-trans 3 4 (R ja R trans)) riippuu lähtöaineesta.
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen C = C -kaksoissidoksen pelkistys voidaan suorittaa helposti vedyllä käyttäen katalysaattorina noin 5-15% 1O-prosenttista palladium/hiilikatalysaattoria. Asymmetrinen hydrogenointi saadaan aikaan kiraalisilla rodium-katalysaattoreilla (esim. J.Am.Chem.Soc. 1977, 99, 5946-52). Halutut laktaamit saadaan kvantitatiivisesti suoraan suodatuksella ja luottimen, mieluiten metanolin, haihduttamisella. Jos kaavassa V R^ = bentsyyli, saadaan hydrogenolyysin seurauksena tuotetta I-cis, jossa R on vety, ts.
3 N-bentsyyliryhmä toimii suojaavana ryhmänä, jos R = vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen hydrolysointi refluksoimalla väkevässä (15-35%) mineraalihapossa (esim. HCl) ja sitä seuraava haihduttaminen johtaa suoraan vastaaviin kaavan (III) mukaisiin 4-aminovoihappovetyklorideihin, kun käytetään HCl. Jos käytetään rikkihappoa, voidaan sulfaatit poistaa bariumhydroksidiliuoksella, jolloin saadaan kaavan (III) mukaisia vapaita aminohappoja, jotka voidaan terapeuttisesti sopivalla hapolla muuttaa halutuiksi hiili-happosuoloiksi (esim. magnesium) tai ammoniumsuoloiksi. Emäksellä hydrolysoimalla saadaan toisaalta vastaavia hiilihapposuoloja (esim. natrium, kalium).
Karbonyyliryhmän pelkitys kaavan (I) mukaisissa laktaameissa esim. litiumalumiinihydridillä tai boorihydridillä tuottaa vastaavia, kaavan (II) mukaisia pyrrolidiinejä, jotka voidaan terapeuttisesti sopivalla hapolla muuttaa ammoniumsuoloiksi.
Keksintöä havainnollistetaan vielä seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 10 70209 3,4-difenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Va)
Liuos, jossa on 12,6 g (50 mmol) 2-fenyyliasetamidoasetofenonia 200 ml:ssa t-butanolia lisätään t-kaliumbutoksidin palautusjäähdytys-liuokseen, joka on valmistettu 6,5 g:sta kaliumia (166 mmol) ja 200 ml:sta t-butanolia typpi-ilmakehässä. Seosta refluksoidaan 40 min jonka jälkeen se jäähdytetään 40°C:seen, ja pH säädetään likimain välille 5-6 2N HCl:llä (n. 120 ml). Muodostunut suspensio kaadetaan 3 l:aan jäävettä. Kiteet kerätään talteen ja pestään vedellä. Kuivattamisen jälkeen saadaan 9,85 g (84,1%) yhdistettä Va, jonka sulamispiste on 183-190°C. Kun vesi ekstrahoidaan kloroformilla, saadaan vielä 1,3 g (11,1%) yhdistettä Va. Bentseenistä uudelleenkiteytetyn näytteen sp. oli 177-179°C. Seuraavat kaavan (V) mukaiset yhdisteet valmistettiin vastaavalla menetelmällä: 3-fenyyli-4-(4’-kloorifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vb), sp. 204-210°C.
3-(2'-karboksyfenyyli)-4-fenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Vc), sp. 238-241°C.
3-fenyyli-4-(4'-fluorifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vd), sp. 200-202°C.
3-(41-fluorifenyyli)-4-fenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Ve), sp. 199-209°C.
3-fenyyli-4-(41-metyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vf), sp. 210-220°C.
3-fenyyli-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vg), sp.
195-198°C.
3-(2'-fluorifenyyli)-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vh), sp. 165-166°C, 1.3.5- trimetyyli-4-fenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Vi), spl 79-81°c 1-bentsyyli-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vk), kun 1-bentsyyli-3-metyyli-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (VI), kumi 1.5- dimetyyli-3,4-difenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Vm), sp. 95-103°c
1.5- dimetyyli-4-fenyyli-3-pyrrolin-2-oni (Vn), sp. 130-135°C
1-metyyli-3-fenyyli-4-(4'-metyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vo), sp. 1 2 3-1 2 4°C,
3-fenyyli-4-(4'-metoksifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vp), mp. 179-181°C
3-fenyyli-4-(3',4'-dimetoksifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vq), sp.
202-204°C, 3 —(4'-fluorifenyyli)-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vu), sp. 212-213°c#
II
Esimerkki 2 70209 11 cis-3,4-difenyyli-pyrrolidin-2-oni (cis-Ia) 9,00 g 3,4-difenyyli-3-pyrrolin-2-onia (Va) 200 ml:ssa metanolia sekä 0,90 g 10%:ista palladiumin puuhiiliseosta pannaan 500 ml:n hydrausastiaan ja niitä hydrataan 16 tuntia huoneenlämmössä. Katalysaattori suodatetaan pois ja metanoli haihdutetaan vakuumissa. Bentseeni-petrolieetteriseosta (1:1) kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden sp. oli 154-155°C. Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-fenyyli-4-(4'-fluorifenyyli)-pyrrolidin-2-onit (cis-Id), sp. 198— 2 00°C.
3-(4'-fluorifenyyli)-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni (cis-Ie), sp. 167-168°C, 3-fenyyli-4-(4'-metyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni(cis-If), sp. 190-1 91°C, 3-fenyyli-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (cis-Ig), sp. 149-151°C.
3- (2’-fluorifenyyli)—4—(4'-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2- o oni (cis-Ih), sp. 154-156 C, 1.3.5- trimetyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni (cis-Ii), kumi 4- (4'-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (Ik), sp. 121-122°c 3-metyyli-4-(41-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (cis-Il), 1.5- dimetyyli-4-fenyyli-pyrrolidin-2-oni (In), kumi 1-metyyli-3-fenyyli-4-(4'-metyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (cis-Io), sp. 133-134°C, 3-fenyyli-4-(4'-metoksifenyyli)pyrrolidin-2-oni (cis-Ip) , sp. 156 — 9
159 C
3-fenyyli-4-{3',4'-dimetoksifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (cis-Iq), sp.
114-116°C, 3-(4'-fluorifenyyli)-4-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (cis-Iu), sp. 203-204°C.
Esimerkki 3 70209 12 1.5- dimetyyli-4-(41-nitrofenyyli)-pyrrolidin-2-oni (Ir) 4,32 g In:ää lisätään vähitellen 30 ml:aan savuavaa rikkihappoa lämpötilan ollessa välillä -5 - 0°C. Liuosta pidettiin lämpötilassa -10°C tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin 300 ml:aan vettä.
Seos ekstrahoitiin etyyliasetaatilla ja pestiin bikarbonaattiliuok-sella sekä vedellä, ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 4,89 g (91 , 6 &) lr:ää. Asetoni-eetteri/1:3-seoksesta kiteyttämällä saatiin kiteitä, joiden sp. oli 94-95°C.
Esimerkki 4 1.5- dimetyyli-4-(4'-kloorifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (It)
Seos, jossa on 4,89 g (20,9 mmol) Ir:ää, 50 ml metanolia ja 0,49 g 10%:sta palladiumin puuhiiliseosta, pannaan 250 ml:n hydraus-astiaan ja sitä hydrataan huoneenlämmössä 30 tuntia. Katalysaattori suodatetaan ja metanoli haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäävä 1,5-dimetyyli-4-(4'-aminofenyyli)-pyrrolidin-2-oni (Is), jonka saanto oli 100%, liuotetaan 12 ml:aan 18%:sta suolahappoa 250 ml:n dekant-terilasissa, ja seokseen lisätään pisaroittain 5,23 ml 4N natrium-nitriittiliuosta lämpötilassa 0-5°C. Kun seos on ollut lämpötilassa 0°C 5 min. hävitetään nitriitti-ylimäärä urealla. Kun seos on ollut lämpötilassa 0-5°C 10 min. lisätään diatsoniumliuos pisaroittain juuri valmistettuun liuokseen, jossa on CuCl:ää (20,9 mmol) 8 ml:ssa 37%:tista suolahappoa lämpötilassa 0°C. Tällöin muodostuu heti ruskeita kiteitä, jotka lämmitetään 60°C:seen tunnin ajaksi. Seos ekstrahoitiin kloroformilla ja pestiin vedellä, jolloin haihduttamisen jälkeen saatiin 4,30 g raakaa reaktiotuotetta. Kun tuote suodatettiin 130 g:n läpi silikageeliä, saatiin 3,80 g (81%) It:tä kumia.
Esimerkki 5 1 3 70209 4-amino-2-fenyyli-3-(4 *-trifluorimetyylifenyyli)-voihappovety-kloridi (IIIg-HCl) 9/15 g cis-Ig:tä lietettiin 300 mlraan 25%:sta suolahappoa 500 ml:n astiassa ja seosta refluksoitiin 13 tuntia. Kun seos laimennettiin 300 ml:11a vettä ja haihdutettiin vakuumissa kuiviin, saatiin kiteinen valkea jäännös joka lietettiin eetteriin yön ajaksi, jotta mahdollisesti mukana oleva laktaami poistuisi. Suodatuksen ja eetterillä pesun jälkeen saatiin 9,65 g (89,4%) IIIg-HCl:ää, sp. 182-183°C.
Analyysi: C H 7ClF3NO2-0,5 H20:lle (368,8)
Havaitut arvot: C 55,84%, H 4,96%, N 3,79%
Lasketut arvot: C 55,37%, H 4,85%, N 3,80%
Seuraavat happovetykloridit valmistettiin vastaavalla menetelmällä:
4-amino-2,3-difenyylivoihappo -HC1(IIIa-HCl), sp. 210-222°C
4-amino-3-(4'-fluorifenyyli)-2-fenyylivoihappo = HCl(IIId-HCl), sp.
1 90-1 95°C .
4-amino-2-(4'-fluorifenyyli)-3-fenyylivoihappo-HCl(IIIe-HCl), sp. 170-1 7 5°C,
4-amino-3-(41-metyylifenyyli)-2-fenyylivoihappo - HCl (IIIf-HCl), sp. 210-216°C
4-amino-2-(2'-fluorifenyyli)-3-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-voihappo - HCl (IIIh-HCl), sp. 182-185°C, 4-amino-2-(41-fluorifenyyli)-3-(4'-trifluorimetyylifenyyli)-voihappo-HCl (IIIu-HCl), sp. 200-203°C, 4-amino-3-(4'-trifluorimetyylifenyyli)voihappo - HCl (IIIk-HCl), sp. 175-177°C, 4-amino-2-metyyli-3-(4'-trifluorimetyylifenyyli)voihappo - HCl (IIIl-HCl), 4-metyyliamino-4-metyyli-3-fenyylivoihappo - HCl (IIIn-HCl), sp.
165-175°C, 4-amino-3-(4'-metoksifenyyli-2-fenyylivoihappo - HCl (IIIp-HCl), sp.
1 90-210°C
4-amino-3-(3'-4'-dimetoksifenyyli)-2-fenyylivoihappo - HCl (Illq-HCl), sp. 230-233°C.
1 4
Esimerkki 6 70 2 0 9 3,4-difenyyli-pyrrolidiini (Ha)
Liuos, jossa on 1,185 g cis-3,4-difenyyli-pyrrolidin-2-onia (Ia) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), lisätään hitaasti litium-alumiinihydridin (0,950 g) suspensioon (LiAH), ja seosta refluksoi-daan 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisätään 5 ml etyyliasetaattia LiAH:n tuhoamiseksi ja 7 ml vettä hydroksidien muodostamiseksi. Liete suodatetaan ja pestään THF:llä. THF poistetaan vakuumissa, ja jäännös sekoitetaan kloroformiin ja sitä ekstrahoidaan kahdesti 50 ml:11a 2N rikkihappoa. Vesifaasiin lisätään 2N rikkihappoa. Vesifaasiin lisätään 2N NaOH, kunnes se on emäksinen ja se ekstrahoidaan kloroformilla. Jäännös kiteytetään metyleenikloridista, jolloin saadaan kiteitä, joiden sp. oli 169-172°C. 0,100 g IIa:ta liuotetaan 3 ml:aan metanolia, ja tähän seokseen lisätään 0,05 ml 37%:sta suolahappoa. Haihduttamisen ja eetteriin liettämisen jälkeen saatiin 0,111 g IIa-HCl:ää, sp. 74-84°C.
Esimerkki 7 N-/'(4 '-trif luorimetyylibentsoyyli)metyyli7-2-bromiasetamidi (Xllk)
Liuos, jossa on 51,16 g (0,609 mol) natriumbikarbonaattia 550 ml: ssa vettä, lisätään typpi-ilmakehässä ja lämpötilan ollessa välillä 0-10°C kaksifaasiseen liuokseen, jossa on 48,5 g (0,203 mol) 2-amino-4’-trifluorimetyyliasetofenonivetykloridia (Xlk), 250 ml vettä ja 250 ml eetteriä. Toinen liuos, jossa on 18,41 ml (0,223 mol) bromi-asetyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisätään 15 min:n aikana, lämpötilan ollessa välillä 0-5°C, edelliseen, sekoitettuun lietteeseen. Alunperin paksu liete muuttuu ohuemmaksi. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen seokseen lisätään etyyliasetaattia, kunnes muodostuu kirkas kaksifaasinen liuos. Vesi erotetaan ja etyyliasetaat-tieetteri-liuosta pestään vedellä, kunnes se on neutraali. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen saatiin 62,3 g (95%) XIIk:ta. Uudel-leenkiteytetyn näytteen sp. oli 201-211°c.
Il
Esimerkki 8 7 0 2 0 9 15 N-/4'-trifluorimetyylibentsoyyli)metyyli/-2-(trifenyylifos- foniumbromidi) -asetamidi (XHIk) _ 70.5 g (0,269 mol) trifenyylifosfiinia lisätään lietteeseen, jossa on 62,36 g (0,192 mol) XIIk:ta 600 ml:ssa bentseeniä. Kun seosta on sekoitettu neljä vuorokautta huoneenlämmössä, kiinteä aine otetaan talteen ja se lietetään 250 ml:aan asetonia kolmen tunnin ajaksi. Suodattamisen jälkeen saatiin 77,66 g (60%) XIIIk:ta, jonka sp. oli 250-251°C.
Esimerkki 9 4 —(4’-trifluorimetyylifenyyli)-3-pyrrolin-2-oni (Vk) 72.5 ml 2N NaOH-liuosta lisätään hitaasti typpisuojakaasussa liuokseen, jossa on 77,6 g (0,132 mol) XIIIk:ta 780 ml:ssa metanolia, lämpötilassa alle 40°C. Tunnin sekoittamisen jälkeen seokseen lisätään 15 ml 2N HCl-liuosta, jotta pH saadaan likimain arvoon 6,5.
Osa metanolista haihdutetaan vakuumissa ja seokseen lisätään 200 ml vettä, jonka jälkeen loput metanolista poistetaan. Sakka kerätään talteen ja pestään vedellä. Kuivattu jäännös (67,25 g) lietetään 200 ml:aan metyleenikloridia kahden tunnin ajaksi. Suodatuksen jälkeen saatiin 27,3 (91%) Vk:ta, sp. 208-220°C (hajoamispiste).
Esimerkki 10 4-(4-trifluorimetyylifenyyli)-pyrrolidin-2-oni (Ik)
Liuosta, jossa on 27,2 g (0,12 mol) Vk:ta ja 500 ml metanolia (osittain lietteenä), hydrataan 10 tuntia 4,1 g:n kanssa 10%:sta Pd-puuhiili-seosta, joka toimii katalysaattorina. Suodattamisen ja vakuumissa haihduttamisen jälkeen saatiin 27,5 g (100%) Ik:ta. Uudelleenkiteytetyn (asetonieetteri/1:2) näytteen sulamispiste oli 121-122°C.
Analyysi (C^qF^NO): lasketut arvot: C 57,64%, H 4,40%, N 6,11% havaitut arvot: C 57,65%, H 4,38%, N 6,35%
Esimerkki 11 70209 16 4-amino-3-(4 1 -trifluorimetyylifenyyli)voihappo-HCl (Ulk-HCl) 11,45 g (50 mmol) Ik:ta palautusjäähdytetään 15 tuntia 100 ml:n kanssa 25%:sta HCl-liuosta. Seos laimennetaan vedellä ja ekstrahoi-daan, jonka jälkeen vesifaasi haihdutetaan vakuumissa. Jäännös lie-tetään pieneen määrään eetteriä ja kerätään talteen: 13,45 g (95%) IIIk-HC1:ää, sp. 175-177°C.
Analyysi lasketut arvot: C 46,57%, H 4,62%, N 4,94% havaitut arvot: C 46,44%, H 4,67%, N 5,06%
Vaikka keksintöä on havainnolistettu tiettyjen tuotteiden valmistusmenetelmillä, on selvää, että keksinnön piiriin kuuluu erilaisia muunnoksia ja variaatioita.
Il

Claims (6)

17 7 Π 9 Π Q Patenttivaatimukset t ν 7
1. Menetelmä 3-pyrrolin-2-onien tai pyrrolidin-2-onien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava R4 R3 **'>t*L R5'/^ 7^0 (I), (V) L1 jossa merkintä ------ tarkoittaa kaksoissidosta (kaava V) tai yksinkertaista sidosta (kaava I), R on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, asyyliryhmä tai aroyyliryhmä, 3 R on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä, 4 R on mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä , R5 on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä tai mahdollisesti substituoitu aryyliryhmä ja 5 ' R on vety tai mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, jolloin edellä mainittujen ryhmien mahdollisina substituentteina voi olla enintään viisi samaa tai erilaista ryhmää, joina voi olla alkyy-li, halogeenialkyyli (esimerkiksi FjC), 0-alkyyli, N-dialkyyli (sama tai eri alkyyli), S-alkyyli, halogeeni, O-bentsyyli, N-dibentsyyli, N-alkyyli/bentsyyli, S-bentsyyli, 0-aryyli, S-aryyli, N-diaryyli, N-alkyyli/bentsyyli/aryyli, OH-, NH2~ ja/tai SH-ryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava R4 *3:
5 V=0 V^H (IV) s'\/ 18 70209 1 3 4 5 5' 3' jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R tarkoittaa vetyä tai trifenyylifosfoniumbromidia, sillä edellytyk- 13' 3 sellä, että kun R ja R kumpikin on vety niin R ei saa olla vety eikä alkyyli, saatetaan muodostamaan rengasrakenne emäksisissä olosuhteissa ja hapen poissaollessa, ja saatu 3-pyrrolin-2-oni, jolla on yleinen kaava R4 R3 /\ /^O (V) •A/ 1 3 4 5 5' jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrataan haluttaessa vastaavaksi pyrrolidin-2-oniksi (I), jolloin hydraus suoritetaan ryhmän VHIb jalometallia sisältävän katalysaattorin avulla vastaavan pyrrolidin-2-onin 3,4-cis-isomeerin saamiseksi ja, mikäli halutaan optisesti aktiivinen isomeeri, käyttäen edullisesti optisesti aktiivista rodiumkompleksia, ja mahdollisesti muutetaan cis-isomeeri vastaavaksi trans-iso-meeriksi käsittelemällä sitä hapolla tai emäksellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että renkaanmuodostusreaktio saatetaan tapahtumaan kalium-t- butoksidin läsnäollessa t-butanolissa tai myös natriumhydroksidi- 3' liuoksella metanolissa silloin kun R on trifenyylifosfoniumbromidi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että renkaanmuodostuksen jälkeen reaktioseos tehdään happamaksi ja laimennetaan vedellä 3-pyrrolin-2-onin (V) erottamiseksi. Il 70209 19
1. Förfarande för framställning av 3-pyrrolin-2-oner eller pyrrolidin-2-oner raed den allmänna formeln R4 R3 R5 V (v) ^ (i) l1 väri symbolen anger en dubbelbindning (formel V) eller en enkel- bindning (formel I) R är väte en eventuellt substituerad alkylgrupp, en eventuellt substituerad arylgrupp, en acylgrupp eller en aroylgrupp, 3 R är väte, en eventuellt substituerad alkylgrupp eller en eventuellt substituerad arylgrupp, 4 R är en eventuellt substituerad arylgrupp. 5 R är väte, en eventuellt substituerad alkylgrupp eller en eventuellt substituerad arylgrupp och 5' R är väte eller en eventuellt substituerad alkylgrupp, varvid det av de eventuella substituenterna i de ovannämnda grupperna kan förekomma upp tili flera lika eller olika grupper, som utgörs av alkyl, halogenalkyl (tili exempel F-jC) , O-alkyl, N.dialkyl (samma eller olika alkyl), S-alkyl, halogen, O-bensyl, N-dibensyl, N-alkyl/ bensyl, S-bensyl, O-aryl, S-aryl, N-diaryl, N-alky1/bensyl/aryl, OH-, NH2 och/eller SH-grupper, kännetecknat därav, att en förening med formeln 3 1 RV /R 3 R5 \N / L4
FI791866A 1978-06-12 1979-06-12 Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner FI70209C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91468278A 1978-06-12 1978-06-12
US91468278 1978-06-12
US1249679A 1979-02-15 1979-02-15
US1249679 1979-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791866A FI791866A (fi) 1979-12-13
FI70209B true FI70209B (fi) 1986-02-28
FI70209C FI70209C (fi) 1986-09-15

Family

ID=26683628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791866A FI70209C (fi) 1978-06-12 1979-06-12 Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner

Country Status (19)

Country Link
AR (1) AR222997A1 (fi)
AT (1) ATA386679A (fi)
AU (1) AU529479B2 (fi)
CA (1) CA1108628A (fi)
CH (1) CH650772A5 (fi)
DE (3) DE2954237C2 (fi)
DK (1) DK157847C (fi)
ES (1) ES481315A1 (fi)
FI (1) FI70209C (fi)
FR (1) FR2434151A1 (fi)
GB (1) GB2028307B (fi)
GR (1) GR68438B (fi)
IL (1) IL57266A (fi)
IT (1) IT1116891B (fi)
NL (1) NL7904584A (fi)
NO (1) NO791943L (fi)
NZ (1) NZ190705A (fi)
PT (1) PT69716A (fi)
SE (1) SE431644B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943640A (en) * 1983-10-14 1990-07-24 The Dow Chemical Company Preparation of 5-(1-alkyl-carbonyloxy)alkylpyrrolidin-2-one
WO1990007499A1 (en) * 1988-12-27 1990-07-12 Ici Americas Inc. Process for the preparation of 3-carboalkoxypyrrolidones
US5021587A (en) * 1990-01-24 1991-06-04 Petrolite Corporation Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272842A (en) * 1965-06-25 1966-09-13 Lilly Co Eli Novel pyrrolinones
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
IL57266A (en) 1982-12-31
DE2923553C2 (fi) 1988-06-01
FR2434151B3 (fi) 1982-04-30
IT7949373A0 (it) 1979-06-11
CH650772A5 (de) 1985-08-15
FI791866A (fi) 1979-12-13
DE2923553A1 (de) 1979-12-20
GR68438B (fi) 1981-12-30
CA1108628A (en) 1981-09-08
AU4767079A (en) 1979-12-20
SE7905079L (sv) 1979-12-13
IL57266A0 (en) 1979-09-30
DK241779A (da) 1979-12-13
GB2028307A (en) 1980-03-05
GB2028307B (en) 1983-01-19
FI70209C (fi) 1986-09-15
DK157847C (da) 1990-09-17
NL7904584A (nl) 1979-12-14
AR222997A1 (es) 1981-07-15
NZ190705A (en) 1981-10-19
SE431644B (sv) 1984-02-20
FR2434151A1 (fr) 1980-03-21
DK157847B (da) 1990-02-26
DE2954236C2 (fi) 1988-10-06
DE2954237C2 (fi) 1989-09-21
PT69716A (en) 1979-07-01
ES481315A1 (es) 1980-08-16
IT1116891B (it) 1986-02-10
ATA386679A (de) 1983-12-15
AU529479B2 (en) 1983-06-09
NO791943L (no) 1979-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7908510A (nl) Bereidingswijze van threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl- aminoazijnzuren, nieuwe uitgangsverbindingen daarvoor en bereidingswijze daarvan.
DK143275B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-dimethylaminopropyl)-phthalanderivater eller syreadditionssalte deraf
MXPA04010771A (es) Procedimiento para preparar (-butirolactamas y (-amino acidos muy funcionalizados.
KR20110036055A (ko) 고순도의 수니티닙 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법
US4297282A (en) Resolution of mercaptopropionic acids
JP2009518335A (ja) ３−カルボキシ−２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びそれらの使用
FI70209B (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner
KR101143073B1 (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
SU1039442A3 (ru) Способ получени производных фенилпиперазина
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
Maison et al. Synthesis of novel pipecolic acid derivatives: a multicomponent approach from 3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines
US5936098A (en) Process for producing indoline compounds and intermediates for the production of the same
DE2225765A1 (de) 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline
Robl et al. A synthetic route for the generation of C-7 substituted azepinones
Bernard et al. Technical scale synthesis of a new and highly potent thrombin inhibitor
US5252747A (en) Chiral quinolone intermediates
SU1486056A3 (ru) Способ получения 4-окси-2-оксопирролидйн-1-илацетамида
TW200403222A (en) Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives
Cież et al. Synthesis of optically active isothiazole derivatives from L-(α)-amino acids
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
ES2205362T3 (es) Un metodo para la produccion de derivados de pirrolidinona.
GB2036723A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
JPH0346468B2 (fi)
US6573384B1 (en) Process for production of indole derivatives and intermediates therefor
JP2005520805A5 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: MUNDIPHARMA AG