DE2923553A1 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 3 -pyrrolin-(2)-derivaten sowie verwendung von delta hoch 3 -pyrrolin-(2)- derivaten zur herstellung von pyrrolidon- (2)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von delta hoch 3 -pyrrolin-(2)-derivaten sowie verwendung von delta hoch 3 -pyrrolin-(2)- derivaten zur herstellung von pyrrolidon- (2)-derivaten

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DE2923553A1 DE19792923553 DE2923553A DE2923553A1 DE 2923553 A1 DE2923553 A1 DE 2923553A1 DE 19792923553 DE19792923553 DE 19792923553 DE 2923553 A DE2923553 A DE 2923553A DE 2923553 A1 DE2923553 A1 DE 2923553A1
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Description

Beschreibung
Zu den Pyrrolidin-2-Abkömmlingen(1) der Formel
und ihrenentsprechenden Pyrrolidinen(II) der Formel
wobei R = Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest, Arylrest, substituierten Arylrest, Akylrest oder Aroylrest?
R = Wasserstoff, Alkylrest, substituierten Alkylrest, Arylrest oder substituierten Arylrest,
4
R β Arylrest, substituierten Arylrest, Alkylrest oder subst-ituierten Alkylrest;
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R = Wasserstoff, Alkylrest, substituierten Alkylrest, Arylrest oder substituierten Arylrest;
5'
R = Wasserstoff, Alkylrest oder substituierten Alkylrest bedeuten, gehören viele bekannte Verbindungen, die interessante ZNS-Aktivität entwickeln (Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis 1975, 23, 733-751). Viele der Verbindungen (I) zeigen eine prostaglandinähnliche Aktivität (DE-OS 2 527 989).
Die Pyrrolidin-2-Abkömmlinge (I) wurden üblicherweise durch Ringschluß der entsprechenden 4-Aminobuttersäure oder Ester (III) der Formel
(III) K1NH-1C-CH-CH-CO,
und 4-Halogen-Butyrylamid, durch Reaktion der Laktone mit Aminen oder Hydrolyse von 2-Imino-pyrrolidinen (GB-PS 1 350 582 und US-PS 4 012 495) gewonnen.
Diese Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) und (II) haben nur sehr beschränkte Ausbeute, sind hinsichtlich der Substituenten und der verschiedenen Stellungen beschränkt, und zeitigten Schwierigkeiten in der Herstellung reiner Stereo- und optisch-aktiver Isomere.
Erfindungsgemäß werden nunmehr allgemein gesprochen die 3-4-cis-substituierten, nach Wahl optisch aktiven Pyrrolidin-2-Abkömmlinge der Formel I, nämlich
ff H3
(I-cis)
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oder nach Isomerisierung
(I-trans)
durch Hydrierung von S-Pyrrolin-Z-Abkömmlinge (V) der Formel
13 4 5 5 · hergestellt, wobei R , R , R , R sowie R in gleicher Weise wie oben stehend definiert sind, wobei ein geeigneter Katalysator und während der Hydrierung nach Wahl ein optisch aktives (Angew. Chem. (J3_, 956 (1971)) oder eingebautes asymmetrisches Zentrum von C-5 von V verwendet werden.
Eine der Hauptschwierigkeiten in der Herstellung der Pyrrolidin-2-Abkömmlinge (I) durch Hydrierung der 3-Pyrrolin-2-Abkömmlinge (V) besteht in der Schwierigkeit, 3-Pyrrolin-2-Abkömmlinge (V) zu bilden.
Die Erfindung schlägt daher Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V vor, welche erfindungsgemäß
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2323553
durch Ringschluß von N-Aroylmethyl acetamiden (IV) der Formel
* R
zur Bildung der entsprechenden Verbindung mit der Formel V ausgeführt werden. Dieser Ringschluß wird erfindungsgemäß in basischer Umgebung ausgeführt, beispielsweise in t-Butanol mit Kalium-t-butoxid als Base unter Wasserstoff mit nachfolgendem Ansäuern mit einer Mineralsäure, wie etwa HCl und Verdünnen mit Wasser, oder durch Ringschluß des entsprechenden Phosphonxumbromxds (XIII) der Formel:
(XIII)
wobei der Ringschluß in einem basischen Medium zur Bildung der Verbindung V ausgeführt wird.
Es werden die folgenden Definitionen verwendet:
Aroyl = Aryl-CO-
Akyl = Alkyl(minus 1 C)-CO-
Aryl = Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, N-ylkyl- oder N-aryl-pyrrolyl, und die entsprechenden Benzo-Derivate, d.h. Napthyl, Quinolyl, etc.
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Alkyl = C^ bis C.g Kohlenwasserstoffe Substituenten (bis zu 5 gleichen oder gemischten) = Alkyl, Halogenalkyl (z.B. F3C), O-Alkyl, N-Dialkyl (gleich oder verschieden), S-Alkyl, Halogen. O-Benzyl, N-Dibenzyl, N-Alkyl/Benzyl, S-Benzyl, O-Aryl, S-Aryl, N-Diaryl, N-Alkyl/Benzyl/Aryl, OH, NH2, SH (wobei die letzten drei v/ährend des basischen Ringschlusses geschützt sind).
Einige 3-Pyrrolin-2-Abkömmlinge (V) werden gemäß US-Patentschrift 3 272 842 in folgender Weise präpariert:
ft1* , ./ _>
5 5" 4
Jedoch enthalten R und R nicht Wasserstoff und R ist stets S-CH9-(S = Substituent). Dieser Ringschluß von IV mit R = Arylrest oder substituiertem Arylrest und R
5'
und/oder R = Wasserstoff entsprechend den Beispielen aus der US-Patentschrift 3 272 842 läuft entweder nicht ab oder führt zu gelben Verbindungen (möglicherweise Dimere), was als Ergebnis der unterschiedlichen Substituenten betrachtet werden kann, d.h. die erwähnten Verfahren sind auf die vorliegenden Verbindungen nicht anwendbar.
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3-Pyrrolin-2-Abkömmlinge (V) wurden nach G. Stork und R. Matthews, Chemical Communications 1970, 445-6 nach folgender Reaktion erzeugt.
*—
I)DCC
\O0t
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Die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) für die Kondensation des Aminoketon-Derivats (VI) mit der instabilen Phosphonessigsäure (VII) ist für eine Groß-Synthese ungeeignet. Außerdem ist DCC sehr teuer und der Ν,Ν'-Dicyclohexyl-Harnstoff ist ein Nebenprodukt, dessen Beseitigung schwierig ist, so daß das Verfahren als unwirtschaftlich angesehen werden muß.
Eine ähnliche Ringschluß-Reaktion (T.W. Guntert et al. in HeIv. Chim. Acta ££, 334-9 (1977)) wurde wie folgt vorgeschlagen:
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Jedoch erfordert dieses Verfahren eine wiederholte chromatografische Trennung zur Isolierung des 3-Pyrrolin-2-Abkömmlings (V) mit R =17/3 -Steroidrest mit 10%iger Ausbeute, so daß dieses Verfahren für eine Groß-Synthese ungeeignet ist, wobei außerdem noch darauf hinzuweisen ist, daß die Autoren die Ausgangs-Bromverbindung von IX (die unserer Verbindung XII entspricht) nicht präparieren konnten.
Erfindungsgemäß jedoch wird die Ringschluß-Reaktion selbst für die Synthese substituierter 3-Pyrrolin-2-Derivate (V) äußerst bequem eingeleitet, wobei die Substituenten R und R von (IV) die folgenden beiden Kriterien erfüllen:
1 1
(1) entweder R φ H, d.h. R = Alkylrest, substituierter
Alkylrest, Arylrest, substituierter Arylrest, Akylrest oder Aroylrest, oder
(2) wenn R = H, dann ist R eine Gruppe, die Anionen bei C-3 stabilisiert und gegenüber Basen stabil ist, d.h. Arylrest, substituierter Arylrest, Carbonylrest, etc., jedoch nicht Alkylrest oder Wasserstoff.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel V durch Ringschluß-Reaktion für den Fall, daß R = Wasserstoff
und R = Wasserstoff, Alkylrest oder substituierter Alkylrest ist, hat es sich als am besten erwiesen, entsprechend
4 der folgenden Reaktionsabfolge vorzugehen. Wenn also R = Arylrest, substituierter Arylrest und R = Wasserstoff,
5' Alkylrest oder substituierter Alkylrest, und R = Wasserstoff, Alkylrest oder substituierter Alkylrest sind, ist es möglich, eine Reaktion mit 2-Amino-Acetophenon (XI) gemäß der Formel:
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mit einem 2-Brom-Akylchlorid oder -bromid zur Bildung der entsprechenden Bromverbindung (XII) der Formel:
in fast quantitativer Ausbeute ablaufen zu lassen. Die Bromverbindung (XII) reagiert im Gegensatz zur Chlorverbindung (IX) zwischen RT und 500C mit Triphenylphosphin, z.B. in Benzol oder Chlorbenzol-Lösung, ohne Zersetzung und bildet das entsprechende Phosphonxumbromid (XIII) der Formel:
(XIII)
was in Alkoholen und Wasser für die Ringschluß-Reaktion zur Bildung der entsprechenden Verbindung V beispielsweise mit 2n NaOH-Lösung ausreichend löslich ist.
Somit sind entsprechend diesem Verfahren die Ausgangs-Aminoketone (XI), bei denen R = Arylrest, substituiert Arylrest, Alkylrest oder substituierter Alkylrest, und
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R = Wasserstoff, Alkylrest oder substituierter Alkylrest, und R = Wasserstoff oder Alkylrest bedeuten, im allgemeinen leicht verfügbare Verbindungen, die in praktisch quantitativer Ausbeute in schwach basischem Medium, z.B. Natriurabicarbonat in einer wässrigen Äthermischung, mit 2-Bromacyl-Chloriden oder -Bromiden zu dem entsprechenden N-(2-Bromakyl)-Aminoketon (XII) azyiert werden können, wobei R = Wasserstoff, Arylrest, substituierter Arylrest, Alkylrest oder substituierter Alkylrest bedeutet.
Die Ketone gemäß obiger Formel XII reagierten bei RT mit Triphenylphosphin z.B. in Benzollösung und bilden das entsprechende Phosphoniumbromid (XIII), das ausfällt und durch einfaches Hydrieren aufgesammelt werden kann. Die Lösung von (XIII) in Alkohol (vorzugsweise Methanol) oder Wasser und die Behandlung mit mehr als einem Äquivalent einer Base (vorzugsweise 2n NaOH-Lösung) bei RT bildet schnell das gewünschte 3-Pyrrolin-2-Derivat (V) und Triphenylphosphinoxid in praktisch quantitativer Ausbeute, das aus der Lösung ausfällt. Nach Auflösung mit Wasser und Verdampfen des Alkohols wird die Mischung gesammelt und durch Extraktion z.B. mit Methylenchlorid separiert, das das Triphenylphosphinoxid entfernt.
Das auf eine der oben erläuterten Weisen hergestellte 3-Pyrrolin-2-Derivat (V) kann leicht mit beispielsweise Pd/C/ Pt oder chiralen Rhodiumkomplexen als Katalysator in Alkohol (vorzugsweise Methanol-Lösung) zu dem ZNS-aktiven substituierten Pyrrolidin-2-Abkömmling (I-cis) hydriert werden. Diese Reaktionsfolge hat den Vorteil, daß Derivate erhalten werden, bei denen R und R ausschließlich als cis-Substituenten gewonnen werden. Die I-cis Verbindungen können in die entsprechenden I-trans Verbindungen durch Basen- oder Säurebehandlung umgesetzt werden.
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Die Pyrrolidin-2-Abkömmlinge (I) können durch starke Säuren- oder Basenbehandlung in die entsprechenden 4-Amino-Butyrylsäure-Derivate (III) hydrolysiert werden, was von einer teilweisen Isomerisierung des R Substituenten begleitet ist, was eine diasterioisomere Mischung ergibt, die als Salze (z.B. HCl oder Natrium- oder Magnesium-, etc.) oder als freie Aminosäuren isoliert werden können. Die Hydrolyse mit R = Alkylrest ist aufgrund der Bildung eines Gleichgewichts zwischen I und III unvollständig, was durch Extraktion abgetrennt werden kann.
Ein zusätzlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Reduktion der neuen Pyrrolidin-2-Abkömmlinge (I) zum Beispiel mit B-H,- oder LiAlH. zur Bildung neuer Pyrrolidine (II-cis (R und R eis) oder Il-trans (R und R trans)) führt, je nach dem Ausgangsmaterial.
Die Reduktion der C=C-Doppelbindung in V wird im wesentlichen mit Wasserstoff und etwa 5% bis 15% von etwa 10%igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator ausgeführt. Eine asymmetrische Hydrierung wird durch chirale Rhodium-Katalysatoren (z.B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946-52) erreicht. Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels, das vorzugsweise Methanol ist, ergibt direkt die erwünschten Laktame I-cis in quantitativer Ausbeute. Wenn R = Benzylrest in der Formel V ist, kann die I-cis Verbindung mit R = Wasserstoff aufgrund von Hydrogenolyse erhalten werden, d.h. die N-Benzylgruppe hat die Funktion einer Schutzgruppe für den Fall, daß R = Wasserstoff, Alkylrest oder substituierter Alkylrest ist.
Die Hydrolyse von I im Rückfluß konzentrierter (15-35%iger) Mineralsäuren (z.B. HCl) mit nachfolgender Verdampfung führt direkt zu den entsprechenden 4-Amino-Buttersäure-Hydrochloriden der Formel III im Fall von HCl.
Mit Schwefelsäure können die Sulfate durch Barium-Hydroxidlösung entfernt werden, so daß die freienAminosäuren der Formel III erhalten werden, die in ein jeweils gewünschtes Karbonsäuresalz (z.B. Magnesium) oder ein
Ammoniumsalz mit einer therapeutisch verträglichen Säure umgesetzt werden können. Andererseits führt die Hydrolyse mit Base zu den entsprechenden Karbonsäuresalzen (z.B.
Natrium, Kalium).
Die Reduktion des Karbonylrestes in Lactame der Formel I mit z.B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Borhydrid führt zur Bildung der entsprechenden Pyrrolidine der Formel II, die in ein Ammoniumsalz mit einer therapeutisch verträglichen Säure umgesetzt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung erläutern den Erfindungsgedanken. Letzterer ist selbstverständlich nicht auf Einzelheiten der nachstehend erläuterten Beispiele beschränkt.
BEISPIEL 1
3-4-diphenyl-3-pyrrolin-2-Derivat (Va)
Eine Lösung von 12,6 g (50 m Mol) von 2-Phenylacetamidoacetophenon in 200 ml t-Butanol wird einer Rückflußlösung von Kalium t-Butoxid zugegeben, welche aus 6,5 g Kalium
(166 m Mol) und 200 ml von t-Butanol unter Stickstoff präpariert wurde. Nach 40 Minuten Rückfluß wird die Lösung
auf 400C abgekühlt und mit 2n HCl (etwa 120 ml) auf pH 6
bis 5 angesäuert. Die gebildete Suspension wird in 3 1
Eiswasser geschüttet. Der Niederschlag wird aufgesammelt
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden 9,85 g (84,1%) von Va mit einem Schmelzpunkt (SP) von 183-900C
erhalten. Die Extraktion des Wassers mit Chloroform ergab
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zusätzlich 1,3 g (11,1%) von Va. Eine rekristallisierte Probe aus Benzol zeigte einen Schmelzpunkt von 177-90C. Die folgenden Verbindungen der Struktur V wurden analog präpariert:
3-Phenyl-4-(4'-chlorphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vb),
SP 204-100C 3-(2'-Carboxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2 (Vc),
SP 238-410C 3-Phenyl-4-(4'-fluorphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vd),
SP 200-20C 3-(4'-Fluorphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2 (Ve),
SP 199-2090C 3-Phenyl-4-(4'-methylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vf),
SP 210-200C 3-Phenyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vg),
SP 195-8°C 3- (2'-Fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vh), SP 165~6°C
1,3,5-Trimethyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2 (Vi), SP 79-81°C 1-Benzyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vk),
gummiartig 1-Benzyl-3-methyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vl), gummiartig
1,5-Dimethyl-3,4-diphenyl-3-pyrrolin-2 (Vm), SP 95-1030C 1,5-Dimethyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2 (Vn), SP 130-50C 1-Methyl-3-phenyl-4-(4'-methy!phenyl)-3-pyrrolin-2 (Vo),
SP 123-4°C 3-Phenyl-4-(4'-methoxypheny1)-3-pyrrolin-2 (Vp),
SP 179-81°C 3-Phenyl-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vq),
SP 202-40C 3-(4'-Fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2 (Vu), SP 212-3°C
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BEISPIEL 2
cis-3,4-diphenyl-pyrrolidin-2-Abkömmling (cis-Ia)
Eine Lösung von 9,00 g von 3,4-diphenyl-3-pyrrolin-2 (Va) in 200 ml Methanol und 0,90 g von 10%igem Palladium auf Holzkohle werden in einen 500 ml Hydrierkolben eingebracht und 16 Stunden lang bei RT hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Methanol in vacuo abgedampft. Die Kristallisation aus Benzol-Petroliumäther/1:1 ergab Kristalle mit Schmelzpunkt 154-50C, Die folgenden Verbindungen wurden analog präpariert:
3-Phenyl-4-(4'-fluorphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Ic),
SP 198-2000C
3-(4'-Fluorphenyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2 (cis-Ie),
SP 167-80C
3-Phenyl-4-(4'-methylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-If),
SP 190-10C
3-Phenyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Ig),
SP 149-51°C
3- (2'-Fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Ih), SP 154-60C
1,3,5-Trimethyl-4-phenyl-pyrrolidin-2 (eis Ii), gummiartig 4-(4'-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2 (JEkJ, SP 121-22°C 3-Methyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Il), 1,5 Dimethyl-4-phenyl-pyrrolidin 2 (.In.) , gummiartig 1-Methyl-3-phenyl-4-(4'-methylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-lo),
SP 113-40C
3-Phenyl-4-(4'-methoxyphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-lp),
SP 156-9°C
3-Phenyl-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Iq),
SP 144-6^C
3-(4'Fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2 (cis-Iu), SP 203-40C
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BEISPIEL 3
1,5-Dimethyl-4-(4'-nitrophenyl)-pyrrolidin-2-Abkömmling (Ir)
4,32 g von Iri wurden schrittweise 30 ml rauchender Salpetersäure bei -5 bis 00C zugegeben. Nach einer Stunde bei -100C wurde die Lösung in 300 ml Wasser gegossen. Eine Extraktion mit Äthylacetat und Auswaschen mit Bicarbonat-Lösung und Wasser ergab nach Eindampfen des Lösungsmittels 4,89 g (91,6%) von _Ir_. Die Kristallisation aus Ecetonäther/1:3 ergab Kristalle mit Schmelzpunkt 94-50C.
BEISPIEL 4 1,5-Dimethyl-4-(4'-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-Äbkömmling (It)
Eine Lösung von 4,89 g (20,9 m Mol) von Ir in 50 ml Methanol und 0,49 g von 10% Palladium auf Holzkohle wurden in einem 250 ml Hydrierkolben eingebracht und bei RT 30 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol in vacuo verdampft. Das sich ergebende 1,5-dimethyl-4-(4'-aminophenyl)-pyrrolidin-2 (IsJ , das in 100%iger Ausbeute isoliert wurde, wird in 12 ml 18%iger Chlorwasserstoffsäure in einem 250 ml Becherglas aufgelöst und tropfenweise mit 5,23 ml einer 4n Natriumnitrit-Lösung bei 0-50C behandelt. Nach 5 Minuten bei 00C wurde das Überschuß-Nitrit mit Harnstoff vernichtet. Nach 10 Minuten bei 0-50C wurde die DiazoniumlÖsüng tropfenweise einer frisch präparierten Lösung von CuCl (20,9 m Mol)' in 8 ml 37%iger Salzsäure bei 00C eingegeben. Es bildet sich sofort ein brauner Niederschlag, der auf 6O0C eine Stunde lang aufgewärmt wird. Extraktion mit Chloroform und Waschen mit Wasser ergab 4,30 g Rohprodukt nach Verdampfen. Nach Filtrieren durch 130 g Silicagel wurden 3,80 g (81%) von It als ein Gummi (gum) erhalten.
BEISPIEL
4-Amino-2-phenyl-3- (4 ' -trif luormethylphenyl) -Buttersäure Hydrochlorid (IIIg-HCl)
9,15 g von cis-Ig werden in 300 ml einer 25%igen Salzsäurelösung in einem 500 ml Kolben suspendiert und 13 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Die Auflösung mit 300 ml Wasser und Verdampfen in vacuo bis zur Trockenheit ergab einen kristallinen weißen Rückstand, der über Nacht in Äther zur Entfernung von Lactam suspendiert wurde. Filtrieren und Waschen mit Äther ergab 9,65 g (89,4 %) von IIIg-HCl mit einem Schmelzpunkt von 182-30C.
Analysenberechnung für C17H CIF3NO3-O,5 H3O (368,8) experimentell: C 55,84% H 4,96 % N 3,79% berechnet: C 55,37% H 4,85 % N 3,80%
Die folgenden Säure-Hydrochloride wurden analog präpariert:
4-Amino-2,3-diphenyl-Buttersäure-HCl (IIIa-HCl), SP 210-220C 4-Amino-3-(4'-fluorphenyl)-2-phenyl-Buttersäure - HCl
(HId-HCl), SP 190-50C 4-Amino-2-(4'-fluorphenyl)-3-phenyl-Buttersäure - HCl
(HIe-HCl) , SP 170-50C 4-Amino-3-(4'-methylphenyl)-2-phenyl-Buttersäure - HCl
(HIf-HCl) , SP 210-6'C 4-Amino-2-(2'-fluorphenyl)-3-(4'-trifluormethylphenyl)-
Buttersäure - HCl (IIIh-HCl), SP 182-5°C 4-Amino-2-(4'-fluorphenyl)-3-(4·trifluormethylphenyl)-
Buttersäure - HCl (IIIu-HCl), SP 200-30C 4-Amino-3-(4'-trifluormethylphenyl)-Buttersäure - HCl
(HIk-HCl), SP 175-77°C 4-Amino-2-methyl-3-(4'-trifluormethylphenyl)-Buttersäure -
HCl (III1-HC1) 4-Methylamino-4-methyl-3-phenyl-Buttersäure - HCl (HIn-HCl), SP 165-750C
909851/0796
4-Amino-3-(4'-methoxypheny1-2-phenyl-Buttersäure - HCl
(IIIp-HCl), SP 190-2100C
4-Amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-Buttersäure HCl (IIIq-HCl), SP 230-3°C.
BEISPIEL 6
3,4-Dipheny!-pyrrolidin (Ha)
Eine Lösung von 1,185 g von cis-3,4-diphenyl-pyrrolidin-2-Abkömmling (IaO in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde langsam einer Suspension von 0,950 g Lithium-aluminiumhydrid (LAH) gegeben und 7 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Nach Abkühlen wurden 5 ml Äthylacetat zugegeben, um den Überschuß an LAH zu vernichten, und 7 ml Wasser wurden zur Bildung von Hydroxiden zugegeben. Die Suspension wird filtriert und mit THF gewaschen. Das THF wird in vacuo abgetrennt und der Rest wird in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 50 ml einer 2n Schwefelsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2n NaOH Lösung unter Alkali behandelt und mit Chloroform extrahiert. Kristallisation des Restes aus Methylenchlorid ergab Kristalle mit Schmelzpunkt 169-72°C. 0,05 ml einer 37%igen HCl-Lösung wurden einer Lösung von 0,100 g von Ha, gelöst in 3 ml Methanol, zugegeben. Verdampfen und Suspension in Äther ergab 0,111 g von Ha-HCl mit einem Schmelzpunkt von 74-840C.
BEISPIEL 7 N- T(A '-Trifluormethylbenzoy1)methyl] -2-bromactamid (XIIk)
Eine Lösung von 51,16 g (0,609 Mol) von Natriumbicarbonat in 550 ml Wasser wurde unter Stickstoff bei Null bis 100C einer zweiphasigen Lösung aus 48,5 g (0,203 Mol) von 2-Amino-4'-trifluormethylacetophenon-Hydrochlorid (XIk) in 250 ml Wasser und 250 ml Äther zugegeben. Eine zweite Lösung von
9(09851/(0796
18,41 ml (0,223 Mol) von Bromacetylchlorid in 200 ml trockenem Äther wird bei 0 bis 5°C innerhalb 15 Minuten zu der obigen umgerührten Suspension gegeben. Die zu Beginn dicke Suspension wird dünner. Nach zweistündigem Rühren wird Äthylacetat zugegeben, bis eine klare zweiphasige Lösung erhalten wird. Das Wasser wird abgetrennt und die Äthylacetat-Ätherlösung mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Eindampfen in vacuo ergab 62,3 g (95%) von XIIk. Eine rekristallisierte Probe besaß einen Schmelzpunkt von 201-110C.
BEISPIEL 8
N- (4 '-Trifluormethylbenzoyl)methyl] -2-(triphenylphosphonium-Bromid)-acetamid (XIIIk)
70,5 g (0,269 Mol) von Triphenylphosphin wurden einer Suspension von 62,36 g (0,192 Mol) von XIIk in 600 ml Benzol zugegeben. Nach 4 Tagen Rühren bei RT wird der Feststoff aufgesammelt und in 250 ml Aceton 3 Stunden lang suspendiert. Filtrieren ergab 77,66 g (69%) an XIIIk mit einem Schmelzpunkt von 250-10C.
BEISPIEL 9
4- (4'-Trifluormethy!phenyl)-3-pyrrolin-2-Äbkömmling (Vk)
72,5 ml einer 2n NaOH-Lösung werden langsam unter Stickstoff einer Lösung von 77,6 g (0,132 Mol) von XIIIk in 780 ml Methanol zugegeben, wobei die Temperatur unter 400C gehalten wird. Nach Umrühren während einer Stunde werden 15 ml einer 2n Salzsäurelösung hinzugegeben, so daß ein pH-Wert von etwa 6,5 erreicht wird. Das Methanol wird teilweise in vacuo verdampft und nach Zugabe von 200 ml Wasser vollständig entfernt. Der Niederschlag wird
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COP*
aufgesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird der Rest, gewogen 67,25 g, in 200 ml Methylenchlorid zwei Stunden lang suspendiert. Filtration ergab 27,3 g (91%) von Vk mit einem Schmelzpunkt von 208-200C (Zersetzung).
BEISPIEL 10
4 -(4-Trifluormethy!phenyl)-pyrrolidin-2-Abkömmling (Ik)
Eine Lösung von 27,2 g (0,12 Mol) von Vk in 500 ml Methanol (teilweise suspendiert) wird 10 Stunden lang mit 4,1 g von 10% Pd auf Holzkohle als Katalysator hydriert. Filtration und Verdampfung in vacuo ergab 27,5 g (100%) Ijc. Eine rekristallisierte (Aceton-Äther/1:2) Probe besaß einen Schmelzpunkt von 121-20C.
Analyse für C11H10F3NO :
experimentell: C 57,65% H 4,38% N 6,35% berechnet: C 57,64% H 4,40% N 6,11%
BEISPIEL 11
4-Amino-3- (4 '-trif luormethylphenyl) -Buttersäure - HCl (IHk-HCl)
11,45 g (50 mMol) von Ik werden 15 Stunden lang in 100 ml einer 25%igen Salzsäurelösung im Rückfluß behandelt. Nach Auflösen mit Wasser und Extraktion mit Äther wurde die Wasserphase in vacuo verdampft. Der Rest wird in wenig Äther suspendiert und aufgesammel€: 13,45 g (95%) von IHk-HCl mit einem Schmelzpunkt von 175-70C. Analyse für C11H13ClF3NO2:
experimentell: C 46,44% H 4,67% N 5,06% berechnet: C 46,57% H 4,62% N 4,94%
Aus Vorstehendem wird deutlich, daß die Erfindung auf Einzelheiten der beschriebenen Ausführungsbeispiele natürlich nicht beschränkt ist, daß dem Fachmann vielmehr Modifikationen derselben geläufig sind, ohne daß dadurch vom Erfindungsgedanken abgewichen wird.
Insgesamt wurden Pyrrolidin-2-Abkönimlinge durch Hydrierung von 3-pyrrolin-2-Abkömmlingen hergestellt, welche bislang nur äußerst schwer erhalten werden konnten. Diese 3-Pyrrolin-2-Abkömmlinge mit verschiedenen Substituenten werden durch Ringschluß von N-aroylmethyl-acetamiden erhalten. Der Ringschluß wird in basischem Medium unter Stickstoff erreicht.
Die vorstehende Terminologie für die einzelnen chemischen Individuen basiert ersichtlich auf der in Amerika üblichen Bezeichnungsweise. Aus der einschlägigen Literatur können unschwer die für die einzelnen Strukturformeln nach deutschem Sprachgebrauch üblichen Bezeichnungen ermittelt werden. Falls an den nicht mit Strukturformel erläuterten Stoffbezeichnungen in vorstehender Beschreibung Unklarheiten bestehen sollten, gelten die entsprechenden Angaben aus dem beigefügten Text der zugehörigen USSN 12,4 96 sowie ergänzend der USSN 914,682.
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Claims (8)

MUNDIPHARMA AG, St. Alban-Vorstadt 94, 4006 Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Δ -Pyrrolin-(2)-Derivaten sowie Verwendung von Δ -Pyrrolin-(2)-Derivaten zur Herstellung von Pyrrolidon-(2)-Derivaten Ansprüche SS SS SS SS SS SS SS ^S SS SS SS SS SS SS SS ^S SI
1. Verfahren zur Herstellung eines Δ3 -Pyrrolin-(2) Derivats der Strukturformel
wobei bedeuten
R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
Arylrest, substituierten Arylrest, Akylrest oder Aroylrest; R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
Arylrest oder substituierten Arylrest; R einen Arylrest oder substituierten Arylrest;
HZ/U
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TEtEFON (04 21)'7 20 48 ■ EDUARD-QRUNOW-STRASSt 37 ■ CfSqOOBREMENI TELKQHAMME FERROPAT ■ TELEX 02 44 030 FEPAT · BREMER BANK 100 9073 · POSTSCHECK HAMBURQ JB B? »7-209
R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
Arylrest oder substituierten Arylrest; 51
R Wasserstoff, einen Alkylrest oder substituierten Alkylrest,
5 5'
und wobei einer der Substituenten R und/oder R Wasserstoff
in dem die Verbindung mit der Strukturformel
einer Ringschluß-Reaktion in basischer Umgebung unterzogen
13 4 5 5' wird, wobei R , R , R , R und R die gleichen Definitionen haben wie für die erstgenannte Verbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschluß-Reaktion mit Kalium-t-butoxid in t-butanol ausgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Ringschluß-Reaktion das Reaktionsmedium angesäuert und mit Wasser verdünnt wird.
4. Verfahren aur Herstellung eines ^J-Pyrrolin-(2)-Derivats der Strukturformel
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ORIGINAL INSPECTED
bei dem ein Phosphonium-bromid der Formel
einer Ringschluß-Reaktion in basischer Umgebung unter-
13 4 5 5' worfen wird, wobei R , R , R , R und R die gleichen Definitionen haben wir in Anspruch 1.
5. Verwendung eines /\ 3 -Pyrrolin- (2) -Derivats der Formel
wobei bedeuten
R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
Arylrest, substituierten Arylrest, Akylrest oder Aroylrest; R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
Arylrest oder substituierten Arylrest; 4
R einen Arylrest, substituierten Arylrest, Alkylrest oder substituierten Alkylrest;
Wasserstoff, einen Alkylrest, !
Arylrest oder substituierten Arylrest;
R Wasserstoff, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest,
5 ι
R Wasserstoff, einen Alkylrest oder substituierten Alkylrest, zur Herstellung eines Pyrrolidin-(2)-Derivats der Strukturformel
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13 4 5 5'
wobei R , R , R , R und R die gleichen Definitionen haben wie vorstehend,
durch Hydrierung.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung mit einem Katalysator zur Bildung des 3,4-cis Isomer des Pyrrolidin-(2)-Derivats ausgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palladium-Kohle, Platin oder Rhodium, zweckmäßig in Form eines optisch aktiven Komplexes gewählt wird, um das optisch aktive Isomer des cis-Pyrrolidin-(2)-Derivats zu erzeugen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das cis-Isomer in das entsprechende trans-Isomer durch Behandlung mit Säure oder Base umgesetzt wird.
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Chemical Abstracts, Bd.75, 1971, 98437 u
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