DE2059923B2 - l-a-Isopropyl-a-f_(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl] -3, 4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
l-a-Isopropyl-a-f_(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl] -3, 4-dimethoxyphenylacetonitril, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Basisch substituierte Phenylacetonitril'sind bereits
beschrieben worden (vgl. die deutschen Patentschriften I 154 810 und I ] 5X (ΓκΛ sowie die belgische Patentschrill
6S4 KdN). Die bekannteste dieser Verbindungen
ist das Verapamil (\-Isopropy l-\-|(N-methyl-N-homovcralrvl)
- ;· - aminopropyl] - 3,4 - dimelhoxyplieny 1-acetonitril).
das in l'orm des Racemats als Coionariherapeutikum
angewendet wird.
Bei der pharmakologischen Prüfung der opiischen Isomere wurde nun gefunden, daß die linksdrehende
l'orm des Verapamils dem Racemat in der Coronarwirksainkeit
deutlich überlegen ist.
tlherriiseheiulerwei.se ergab sich, daß sich mit dem
linksdrehenden Antipoden FJTekte erreiche·) lassen,
die sich mit höheren Dosen der racemischen Verbindung
nicht hervorrufen lassen, da bei der letzteren ti ic Wirkung von einer bestimmten Dosierung an nachläßt.
Gegenstand der Erfindung ist I - \ - Isopropyl- \ -[IN - methyl - N - homo veratrol- ;■ -aminopropy I ]-3.4-dimelhoxypheny
!acetonitril sowie ilessen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von 1 - \ -Isopropyl - \ -|(N - melliyI-N
- homoveraII)I)- ;■ - aminopropyl ] - 3.4- dimelhoxyphcny
!acetonitril sowie dessen Salzen mil physiologisch verträglichen Säuren, das dadurch gekennzeichnet
ist. daß man
al l-;-C'yano-;'-3,4-dimelhoxyphen> l-y-isopropy I-butylchloiid mit N-Melhvlhomoveralry I oder
b| I-;·-Cyano-;■-3.4-dimethoxyphenyl-j'-isopropyl-N-melhylbuly lamin mit Chlorälhylveralrol umsetzt
al l-;-C'yano-;'-3,4-dimelhoxyphen> l-y-isopropy I-butylchloiid mit N-Melhvlhomoveralry I oder
b| I-;·-Cyano-;■-3.4-dimethoxyphenyl-j'-isopropyl-N-melhylbuly lamin mit Chlorälhylveralrol umsetzt
tIiiil gegebenenfalls anschließeiul die erhaltene Substanz
in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
l-'ür ilie Synthese des Ausgangsmalerials geht man
von der ;■ - Cyano - ;■ - 3.4 - dimelhoxy phenyl - ;■ - isopropylbuttersiiure
aus. die durch Addition von \-lsopropylveralryleyaniil
an Acrylnitril oder Aerylesler und anschließende Verseifung leicht zugänglich ist.
Die Säure wird in an sich bekannter Weise mil Brucin
in die Antipoden getrennt, wobei als Lösungsmittel Aeelon. Äthanol, Essigsäuieälhylesier oiler wäßriges
Äthanol, vorzugsweise aber wäßriges Aceton (mit 70 bis 9()"zii Wassergehalt) verwendet wird. Die durch
fraktionierte Kristallisation erhaltenen diastomeren Salze der Carbonsäure mit Brucin werden zur Erzielung
optisch reiner Produkte bis zur Drehwerlkonsian/ aus den obigen Lösungsmitteln umkrisiallisiert.
Die anschließeiul in bekannter Weise durchgeführte Spaltung der Salze mil Alkali liefert die
linksdreheude Säure in praktisch 10()%iger optischer
Reinheit.
Die linksdrehende Carbonsäure läßl sich mil Chloramcisensäureäthylesler
in ihr Carhonsäurekohlensäiireanhydrid überrühren, das sich mittels Natriumborhydrid
in Tetrahydrofuran selektiv zu den entsprechenden Alkoholen hydrieren läßt (K. Ishiz
u m i. K. K ο g a, S. .1. Y a m a d a, ('hem. pharm.
Bl.. Japan I ft, 492 [1968]). Es gelingt auch, die Carbonsäure
direkt durch Reduktion mit Lithiiimaluminiiimliydrid
in den entsprechenden Alkohol umzuwandeln.
Es entsteht in guter Ausbeute l-;-Cyano-;-3,4-dimelhoxyphenyl-j-isopiopylbutanol,
das in bekannter Weise mit Thionylchlorid bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol oder
Toluol umgesetzt wird. Das resultierende Chlorid ist der Reaklionsparlncr für die Umsetzung a) mil
N-Melhylhonioveralrylamin, die zu dem gewünschten
Endprodukt führt. Es ist aber auch möglich, das Chlorid durch Druckreaktion bei erhöhter Temperatur
mit Methylamin im Autoklav in die Base zu überführen, die dann als Reaktionsparlner für die
Umsetzung b) mil Chlorälhylveratrol dient, die ebenfalls
das gewünschte Endprodukt liefert.
Die Reaktionen a) und b) werden in einfacher Weise so durchgeführt, daß man die Reaktionspartner bei
erhöhter Temperatur (zweckmäßig bei 120 bis ISO C) ohne Lösungsmittel aufeinander einwirken läßl, wobei
das beireffende Chlorid im Molverhältnis 1 :2 mit der Base umgeselzt wird.
Die Herstellung des Endproduktes nach den Reaktionen a) und b) ist einschließlich der Herstellung
der optisch aktiven Ausgangsmaterialien überraschend, weil es nur auf diesem Wege möglich ist, die
optisch aktiven Endprodukte herzustellen.
Die Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der neuen Verbindung im Vergleich zum Racemat.
Substanz Menge
% Coronardurchflußsleigerung*)
nach 5 Minuten
nach 5 Minuten
d.l-Verapamil 10;·
d.l-Verapamil 20 ;■
d.l-Verapamil 40 ;■
d.l-Verapamil 80 ;·
I-Verapamil 5 ;■
I-Verapamil 10 ;■
I-Verapamil 20 ;■
·) Die C'oronardurchfluUsleigerung wurde am Hund mit Hilfe
eines C'oronarsinuskalheters nach der Methode von M. Schlepper
und E. Witzleb (Z. KreislaulTorschung 50, 62 [196I])
gemessen.
18
87
30
17
30
100
30
17
30
100
Außer der weitaus günstigeren Wirkung aiii den
Coroiiardurchlluß zeigt I-Verapamil hci seiner Überprüfung
auf anliarrathmische Eigenschaften, gemessen am Racemat, eine höhere Sieherheilsi|iioie. Das
gill SOVM)IiI für die Unterdrückung der durch Oubain
ausgelösten Kammerautomatie als auch Iur das Ouhain-bedingte Kanimerllimniern.
Die erfindungsgemäße Substanz soll hauptsächlich
oral oder intravenös in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren verabfolgt werden. Als
pysiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure. Schwefelsäure. Phosphorsäure,
Weinsäure. Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure. Bernsteinsäure. Amidosulfonsäure. Maleinsäure.
Äpfelsäure, Milchsäure. Die Dosierung der neuen Substanzen beträgt je nach Applikationsari etwa 5
bis 150 mg pro Patient und Tag.
a) 2l)l g (1,0 Mol) racemische ;-Cyano-;-3,4-dimelhoxyphenyl
- γ - isopropylbultersäure (hergestellt durch Addition von \-Isopropylveratrylcyanid an
Acrylnitril oder Aerylesler und nachfolgende Verseifung)
und .104,5 g (1,0 Mol) Brucin werden unter Hrwärmon
in 435 ml Aceton und I 740 ml Wasser gelöst. Während 24stündigem Stehen kristallisiert das Bru-
<-'in sal/, der rechtsdrehenden Säure aus und wird abiesaugl.
Aus dem Fillrat des Ansatzes kristallisiert nach weiterem Stehen in der Kälte spontan oder nach Animpfen
das Bnicinsal/. der linksdrehenden Säure in einer Ausbeute von 240 g entsprechend 351Iu der eingesetzten
Menge aus. Nach I- bis 2maligem Umkristallisieren aus 4 Teilen 2()%igem wäßrigem Aceton
erhält man das Salz drehwertkonstanl mit [*]
-■- -21,0 .
-■- -21,0 .
Das diasteromere Salz wird in der lOfachen Menge
heißem Wasser aufgenommen und die Säure durch Zugabe äquivalenter Mengen Alkali freigesetzt. Nach
dem Abkühlen saugt man vom ausgefallenen Brucin ah, säuert das Fillral an, extrahiert mit Methylenchlorid,
trocknet die Lösung, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält linksdrehende (auch 1- bezeichnet)
;■-Cyano-;1-3,4-dimethoxy phenyl-)'-isoprop)lbut tersäure
als sirupösen Rückstand.
Spezifischer Drehwert: [\] ; = —36,5 .
Alle Drehvverle wurden in Äthanol bei der Konzentration c -- HH) mg/ml gemessen.
b) Zu ilen vereinigten Lösungen von 145.5 g
(0,5 Mol) I-)■-Cyano-;·-3,4-dimethoxyphenyl-y-isopropylbultersäure
in 100 ml Toluol und von 50,5 g (0,5 Mol) Triälhylamin in XOO ml trockenem Äther
tropft man unter Rühren 52,25 g (0,5 Mol) Chloranieisensäureäthylesljr,
gelöst in 200 ml trockenem Äther, /u. Nach der Zugabe hält man die Reaktionsmischung
eine Stunde am Sieden, kühlt ab und saugt vom ausgefallenen Triäthylammoniumchlorid ab. Das
l'iltrat wird eingeengt, der sirupöse Rückstand, bestehend
aus dem gemischten Anhydrid der Kohlensäure und der optisch aktiven Säure, in K)OOmI absolutem
Tetrahydrofuran aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb einer Stunde
/u einer Suspension von 3K g (1,0 Mol) Natriumhorhydrid
in 2000 ml absolutem Tetrahydrofuran /ugelropft.
Nach 24- bis 4Xslündigeni Rühren destilliert man
den größten Teil des Lösungsmittels ab und zersetzt ilen Rückstand durch vorsichtiges hintragen in eine
Mischung von verdünnter Salzsäure und Hs.
Man exlrahierl'Soilanu mehrere Malemil Melhylenchlorid.
schüttelt die vereinigten Mctlijlcncliloridlösungcn
dreimal mit verdünnter Natronlauge aus (aus den alkalischen Waschlösiingen erhält man nach
dem Ansäuern und Extrahieren etwa 30".ι der eingesetzten Säure zurück), wäscht mit Wasser, trocknet
und erhält nach Ahdestillieren des Lösungsmittels I - ;·-Cyano - ;■ - 3,4 - dimelho\ypheny I - ;· - isopropjlbutanol
als sirupösen Rückstand in einer Ausbeute von 90 g entsprechend 65".« der Theorie.
Spezifischer Drehwert | \] 13.0 .
Kp. ISO bis 1X5 C(U)I Torr.
c) Zu einer Lösung von 35,7 g (0,3 Mol) 'thionylchlorid
in 150 ml Benzol tropft man bei Siedetemperatur laugsam eine Lösung von 69.5 g (0.25 Mol)
i - ;·- Cyano - ;■- 3,4 -dimd hoxy phenyl - )■- isopropylbulanol.
in 100 ml Benzol gelöst, zu und hält anschließend zwei Stunden am Sieden. Danach wird
das überschüssige Thionylchlorid und Benzol im Vakuum abdestilliert. Als Rückstand erhält man in
quantitativer Ausbeule l-)'-Cyano-;'-3.4-ilimelhoxyphenyl-)'-isi>
propyl-buty!chlorid. das für die nachfolgenden
Reaktionen roh weiter verwendet werden kann.
d) K9.55 g (0,1 Mol) l-;'-Cyano-;'-3,4-dimetho\)-phenyl-j'-isopropyl-butylchlorid
und 34 g ((UH Mol) N-Methylhomoveralrylamin werden zusammen im
Ölbad I Stunde auf 150 C erhitzt. Dem noch heißen Reaklionsgemisch fügt man 100 ml Toluol zu. verdünnt
anschließend mit 500 ml Äther, saugt das ausgefallene N - Methylhomovcralry lamin - hydrochlorid
ab. wäscht mit Wasser, trocknet und Rillt das saure Oxalat der Base durch Versetzen der Lösung mit
ätherischer Oxalsäurelösung. Das in 75"-n Ausbeute erhaltene Oxalal wird zweimal aus Essigsäurcälhylester
umkrislallisierl, in Wasser aufgenommen, durch Zugabe verdünnter Kalilauge zerlegt und die Base in
Äther aufgenommen. Durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in die getrocknete ätherische Lösung
erhält man das Hydrochlorid von l-x-lsopropyl-
\ -[(N - homoveralryl)- /-aniinoprop) i | - 3.4-dimelhoxyphenylacetonitril,
das abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert wird.
Spezifischer Dreh wert der Base: |\| 25.5
(c == 100 mg/ml. Benzol).
Spezifischer Drehwert des llydrochl uiils: |\]
■·-■ -9,35 (c- 50 nm/ml, Äthanol).
F. ■-■= 131 bis 132 C.
a) 25 g (0.0X5 Mol) des nach Beispiel I hergestellten
I - )· - Cyano - ;■ - 3.4 - dimelhoxy - ;■ - isopropy I - hut) I-ehlorids
weiden mit I 50 ml kalt gesättigter toluolischcr Melhylaminlösung im Autoklav 2 Stunden auf 150 C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt
und das saure Oxalat der Base durch Versetzen der Lösung mit ätherischer Oxalsäurclösung gelallt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropauol schmilzt das Oxalal von l-;-Cyano-;-3,4-dimclho\\
;-isoprop\ l-N-methvJhuty lamin bei 150 bis 151 C.
Die Ausbeute betrügt 46"-».
Aus der wäßrigen Lösung des ()\alals wird die Base
in üblicher Weise freigesetzt.
Ihr spezifischer Drehwert beträgt |\| 5.0 .
gemessen bei c ■-- 100 mg/ml in Äthanol.
IΧ·ι Schmel/punkl (Il-S lluliochloiids liegt bei wie in Beispiel 1 beschrieben.
172 his 173 C. Die Ausheule betrügt «()'!!. tier Theorie.
h) 24.0 μ (0.1 Moll tics crluillcnen l-;-C')iini)-;-3,4- Das auf diese Weise hergestellte l-\-lsopiop\l-
dimelho\\ plieti>
i - ;· - isopropyl - N - mc. hylbul vlaniins \ -1 (N - methyl - N - homovci arryl) - ;· - aminopropyl]-
v\erden mit 10.0 μ (0.05 Mol) (.'hlorülhj!veratrol /u- -, .\4-dimethi)\yphenylacclonilril ist nach Dichten und
sammen I Stunde auf 150 C erhil/t. Schmelzpunkt mil dem unter Beispiel 1 beschriebenen
Die weitere Aufarbeitung und Reinigung erfolgt identisch.
Claims (3)
1. I - \ - lsopropy I - \ -11 N - melhv 1 - N - liomoveralrvl)
- ;■ - aminopropyl] - 3,4 - dimclhoxypheii>
liiL'ctoiiiiril sowie eic sen Salze mil physiologisch
verträglichen Sauren.
2. Verfahren zur I!erstelltiημ von l-\-lsopropy I-
\-[( N-methyl-N-homoveralryl)-;-aminopropyI j-3.4-dimethoxy
phenylacetonitril sou ie dessen Salzen mit physiologisch vertraglichen Säuren nach
Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, dal! man
a) l-;-Cyano-;-3.4-dimelhoxyphenyl-;-isopiopyl-hiilylchlorid
mit N-Melhy Ihomoveiatry I-amin oder
b) I - ;■ - Cyano - ;■ - 3,4 - dimethoxy pheny I - ;■ - isopropyl
- N - methylbiitylamin mit Chloräthylveratrol
umsetzt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Substanz in ihre Salze mit physiologisch verträgliche
Säuren überführt.
3. Arzneimittel enthaltende eine Verbindung nach Anspruch I.
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