DE2851435A1

DE2851435A1 - Substituierte amid-derivate des l- und dl-phenylglycins, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2851435A1
Application number: DE19782851435
Authority: DE
Inventors: Ian Thompson Barnisch; Peter Edward Cross; John Christopher Danilewicz
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-11-30
Filing date: 1978-11-28
Publication date: 1979-06-13
Also published as: IL56064A0; IE47635B1; FR2410644B2; FR2410644A2; JPS5484546A; CA1101846A; AU4200878A; ATA850678A; ES475514A1; LU80596A1; JPS5740139B2; SE7812268L; DK531178A; PT68834A; AR219957A1; BE872347A; IT7830290A0; IT1192590B; IL56064A; DE2851435C2

Description

LTE

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINERT. I\AyER

DlPL-ING. (1334-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

30. Oktober 1978 PLC. 270 (PC. 6019)

PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

Substituierte Amid-Derivate des L- und DL-Phenylgljrcins, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese

Derivate enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte neue Ihenylglycin-Derivate und insbesondere auf substituierte Amid-Derivate des L= und DL-Etienylglycins, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Derivate enthaltende Arzneimittel.

In der deutschen Patentanmeldung P 27 43 704.3 sind L- und DL-rhenylglycine und deren Derivate der Jorinel

— (D

worin ". H oder CH- und R NH₂ „ OH ist oder eine Carbonsäureestergruppe vervollständigt, offenbart; sie sind brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen,

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die sich, durch herabgesetzten Blutfluß, SauerstoffVerfügbarkeit oder Kohlenhydrat-Stoffwechsel im kardiovaskulären System auszeichnen. Solche Zustände umfassen ischämische Herzerkrankung (insbesondere Angina pectoris und Myokardinfarkt), Herzversagen und zerebrale Insuffizienz. Die Verbindungen sind auch bei anderen Erkrankungen mit Störungen im Kohlenhydrat-Stoffwechsel brauchbar, wie Obesität (Fettleibigkeit) und Diabetes.

Erfindungsgemäß werden neue substituierte Amid-Derivate solcher Verbindungen zur Verfugung gestellt, die ähnliche Verwendbarkeit und Vorteile bei ihrer Verwendung aufweisen.

So führt die Erfindung zu substituierten Amid-Derivaten des L- und D]>Phenylglycins der Formel

RO ~γ y CH

conhr

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und

-ι
R eine Mederalkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren der Gruppen Hydroxy, Hiederalkoxy, Carboxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Phenyl und Phenoxy substituiert ist, wobei eine solche Phenyl- oder Phenoxygruppe gegebenenfalls durch, eine oder mehrere Hydroxy-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Gruppen substituiert sein kann; oder eine Alkinyl-, Alkenyl- oder Gycloalkylgruppe ist, ausgenommen der Fall, bei dem R eine 4-Hydroxy- oder ^-Methoxy-tf-carboxy-benzyl-Gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.

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Die Begriffe HiederaUcyl und Hiederalkoxy "beziehen sich, auf geradkettige oder verzweigtkettige Gruppen mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen.

Pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel (II) umfassen Additionssalze mit Säuren mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen, z.B. das Hydrochlorid, Hydro"bromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Lactat, Tartrat, Citrat, G-luconat, Saeeiiarat und p-Toluolsulfonat.

Die 1-Form ist die bevorzugte Form der Verbindungen der Formel (I), da die D-Form praktisch inaktiv ist. Die Verbindungen der Formel (II), die sich vom L-Plienylglycin ableiten, sind also erheblich aktiver als solche, die sich von der racemischen (DL)-Form ableiten₀

R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom. R ist vorzugsweise eine p-Hydroxybenzyl° oder eine 2-Methoxyäthylgruppe; geeignet sind auch Carboxyl mit Üederalkylgruppen, insbesondere, wenn von den natürlich vorkommenden (Ii)oc-Aminosäuren stammend ₅ sonrxe auch einfache unsubstituierte Niederalkylgruppen_o

Die neuen Verbindungen der Formel (II) können unter Anwendung der klassischen Schutz- und Kupplungstechniken der Aminosäure chemie hergestellt werden;, wie z.B. in "Chemistry of the Amino Acids", J₃ P₀ Greenstein und K. Winitz, beschrieben. So wird die Aminogruppe im 4-Hydroxy- oder 4-Methoxyphenylglycin mit einer selektiv entfernbaren, blockierenden Gruppe geschützt und die Carboxylgruppe dann mit einem Amin der Formel R HH₉ um-

1
gesetzt, wobei R wie zuvor definiert ist_P S₀B₀ unter Anwendung der Technik mit einem Kupplungsmittel oder einem aktivierten Ester«, Enthält die Aminkomüonente selbst

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eine Carboxyl- oder eine weitere freie Aminogruppe, muß diese während der Bildung der Amidbindung auch geschützt v/erden. Die Schutzgruppen werden schließlich entfernt, um die Amide der Formel (II) zu ergeben.

Eine "bequeme Amino schutzgruppe ist die t-Butoxycarbonylgruppe. Diese Gruppe wird leicht durch Umsetzen mit t-But oxy cart» onylazid eingeführt und aus dem Endprodukt leicht durch Säurebehandlung entfernt. Die Herstellung von IT-t-Butoxycar'bonyl-2-(4-liyäro3yp]ienyl)glycin ist in der deutschen Patentanmeldung P 28 19 457.2 "beschrieben«, Andere U·= Schutz gruppen,? wie die Benzyloxycarbonylgruppej, die durch katalytische Hydrogenolyse entfernt wird, können auch verwendet werden. Die Amid-Bildung kann auf ver~ schiedene Weise erfolgen, z.B« wird bei einem Verfahren das Affiin mit einem gemischtes. Anhydrid umgesetzt, hergestellt aus der Säure durch Reaktion mit einem Chlorformiat, z.B₉ iso-Butyl-chi or format oder Äthylchiorformiat. Eine solche Reaktion erfolgt diareh Zusatz des Chlorformiats (im geringen tjbersehuß₉ z_eB. 5 %igem Überschuß) zu einer lösung des in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel gelösten N~geschützten 4-Hydroxy-(oder Methoxy)»phenylglycias (gelöst z_sB. in 1,2-Dimethoxyäthan oder Tetrahydrofuran), vorteilhafterweise bei tiefer Temperatur, z.B* -5 Ms O⁰G, in Gegenwart einer Base j z.B. Triäthylamin. Me Bildung des gemischten Anhydrids ist unter diesen Bedingungen im allgemeinen innerhalb 10 min praktisch abgeschlossene Dann kann die Aminkomponente zugesetzt werdea₉ vorzugsweise als Lösung in einem inerten organischen Lösimgsmittelj, z»B. Tetrahydrofuran. Die Bildung des AsBids ist gewöhnlich, innerhalb mehrerer Stunden (z.B« 3 Stunden) bei Raumtemperatur abgeschlossen.

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Andererseits kann das Amin mit einem aus der Säure hergestellten aktivierten Ester umgesetzt werden, z.B. durch Reaktion mit EKHydroxysuecinimid und Dicyclohexylcarbodiimid. So kann das Ungeschützte 4~Hydroxy (oder Methoxy)-phenylglycin in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen lösungsmittel (z.B. Äthylacetat oder Tetrahydrofuran) mit einem geringfügigen Molüberschuß an Itf-Hydroxy-succinimid und Dicyclohexylcarbodiimid zur Bildung des Succinimidoesters "behandelt werden. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen O⁰C und Raumtemperatur und ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden, Z₀B. 3 hp beendete Der Dicyclohexylharnstoff-Niederschlag kann, wenn gewünscht,, abfiltriert und die Aminkomponente dann \vie zuvor zugesetzt werden; die Bildung des Amid-Produkts ist im allgemeinen innerhalb einiger Stunden bei Raumtemperatur, z„B_o beim Stehen über ITacht, abgeschlossen«, In jedem Falle wird das Produkt in herkömmlicher Weise isoliert^ Z₀B₀ durch Entfernen des Lösungsmittels j und wirdp wenn nötige weiter gereinigt, wenn angebracht, durch Solvensextraktion,, um nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien oder Verunreinigungen zu entfernen, oder durch Kristallisation,,

Dann wird die N-Schutsgruppe entfernt. Dies kann im Falle der Verwendung der t-Butoxycarbonylgruppe durch Säurebehandlung erfolgen, z₀B<, durch Lösen des Produkts in ätherischem Chlorwasserstoff oder mit Bromwasserstoff in Eisessig bei Raumtemperatur«, Anfangs kann leichtes Erwärmen nötig sein, um das Produkt zu lösen, und die Abspaltung der Schutzgruppe ist dann im allgemeinen innerhalb einiger Stunden^ z_eB. über Nachts beendet.

Das Produkt wird dann als Hydrochlorid oder Hydrobromid durch Filtrieren isoliert und kann wie beschrieben nach

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herkömmlichen Techniken weiter gereinigt werden.

Enthält die Aminkomponente eine Carboxylgruppe, d.h. wenn eine Aminosäure bei der Reaktion verwendet \\rird, muß auch die Carboxylgruppe geschützt werden, und dies erfolgt bequemerweise durch Verestern, z.B. als Methylester. Die
Hydrolyse zur freien Saure erfolgt vorzugsweise vor dem
Entfernen der Ϊί-Schutzgruppe, und zwar durch alkalische
Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit verdünnter wässriger Natronlauge bei Raumtemperatur für 30 min.

Die Überführung in andere pharmazeutisch annehmbare Salze kann in herkömmlicher Weise geschehen, Z₀B. durch Neutralisieren zur Bildung der freien Base, Extrahieren und erneutes Ansäuern mit der gewünschten Säure oder durch
Ionenaustauschchromatographie _β

Die Verbindungen der Formel (II) können Patienten im Gemisch mit oder gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werdenj, der unter Berücksichtigung der beabsichtigten Verabreichungsart und pharmazeutischer
Standardpraxis ausgewählt wird.

Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln mit einer Einheitsdosis der Verbindung der Formel (II) zusammen mit Excipientien-, wie Maisstärke, Oalciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearatjj Fatriumcarboxymethylcellulose oder Talk, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden, z.B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze (z.B. Natriumacetat, Natrium-

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lactat, Hatriumsuccinat oder Matriumehlorid) oder Dextrose (z.B. 5 % wasserfreie Dextrose-Injektion BP), um die Lösung isotonisch zu machen.

Bei oraler Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Dosismenge der L-Form einer Verbindung der Formel (II) zwischen 1 und 50_s Torzugsweise 2 und 20 mg/kg pro Tag für einen typischen erwachsenen Patienten (70 kg). Bei parenteraler Verabreichung liegt die tägliche Dosismenge der L~Form einer Verbindung der Formel (II) zwischen 1 und 10, vorzugsweise 2 und 5 mg/kg pro Tag für einen typischen Erwachsenem So werden Tabletten oder Kapseln im allgemeinen 20 mg bis 1 g der aktiven Verbindung zur oralen Verabreichung bis zu viermal täglich enthalten. Dosierungseinheiten für parenterale Verabreichung enthalten 70 bis 700 mg der aktiven Verbindung» Die Dosismenge der racemischen (Dl~)i?orm der Verbindungen liegt natürlich höher als die der L-Form.

Selbstverständlich nrird in jedem Falle aber der Arzt die tatsächliche Dosis bestimmen, die für die Einzelperson am geeignetsten ist und mit dem Alter, Gewicht und dem Ansprechen des Patienten variiert. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten, es mag aber Einzelfälle geben, v/o höhere oder niedrigere Dosisbereiche von Vorteil sind.

Die hohe Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (II) zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die sich durch herabgesetzten Blutfluß, Sauerstoffverfügbarkeit oder Kohlenhydrat-Stoffwechsel im kardiovaskulären System auszeichnen^ oder von anderen Erkrankungen oder Zuständen mit einer Störung des Eohlenhydrat-Stoffitfechsels ergibt sich aus ihrer Fähigkeit _s die Oxydation von G-lucose und/ oder Pyruvat durch isolierte Rattenmuskelpräparate in vi-

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tro oder den Anteil der aktiven Form des Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase tierischer Organe in vivo zu erhöhen oder den Sauerstoffbedarf herabzusetzen und die relative Ausnutzung von Kohlenhydrat- und lipid-Metaboliten durch das Herz anästhesierter Hunde mit elektrischem Schrittmacher in Gegenwart oder Abwesenheit eines Isoprenalin-Stimulus zu beeinflussen.

So wurden die Verbindungen der Formel (II) auf ihre Fähigkeit ₉ die Oxydation von Glucose und/oder Pyruvat zu erhöhen, wie folgt getestet;

Membrangewebe wird aus Ratten erhalten, die unter fettreicher Diät gehalten wurden, ähnlich der Diät B, wie sie von Zaragoza und Felber (Hornu Metab. Res. 1970, 2_S 323) beschrieben wurde. Me Pyruvat-Oxydation durch ein solches Gewebe wird durch Messung der Einbaugeschwindigkeit von

^C aus mit ^C markiertem Pyruvat in Kohlendioxid in vitro ermittelt, wie von Bringolf (Eur. J. Biochenu 1972, 26, 360) beschrieben. Die Pyruvat-Oxydationsgeschwindigkeit v/ird um 50 bis 75 % herabgesetzt, verglichen mit der durch Membrangewebe aus Ratten unter Normaldiät«, Werden die Verbindungen der Formel (II) dem Medium zugesetzt, findet man, daß sie die Pyruvat-Oxydation durch Membrangewebe fett gefütterter Ratten in dosisabhängiger Weise stimulieren.

Der Grad der Stimulation einer Konzentration von 0,5 mMol ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Beispiel	% Stimulation	Beispiel	% Stimulation
1	72	7	45
2	108	8	76
3	15	9	55
4	82	10	67
5	23	11	41
6	38

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■χ-,

Das Vermögen der Verbindungen der Formel (II), den Anteil der aktiven Form des Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase zu erhöhen, wurde im folgenden Test gemessen:

Mit fettreicher Diät wie im vorherigen Test gefütterte Ratten werden entweder mit Placebo oder mit der Verbindung der Formel (II) durch subkutane oder intravenöse Injektion oder durch orale Verabreichung behandelt. Nach 1 j 5 h werden die Rattenherzen entnommen und unter Bedingungen homogenisiert«, die Veränderungen im Anteil des Enzyms Pyruvat-Dehydrogenäse (PDHt)₅ die in der aktiven Form vorliegt ρ minimal zu halten,, wie von Whitehouse und Rändle (Biοehern_o J₀. 1973» 134a 651) beschriebene Die Gesamtmenge an vorhandenem Enzym (PDHt) und die Menge _s die in der aktiven Form (PDHa) vorliegt^ werden nach einer Methode ähnlich der von Taylor et al_o (J₀ Biol* Chem_o 1973» 248₉ 73) beschriebenen ermittelt,, Es zeigt sich₉ daß die Maßnahme der fetten Fütterung das Verhältnis PDHa/PDHt von einem Normalwert von etwa 0,7 auf einen Wert im Bereich von Oj05 bis 0,2 herabsetzte Die Behandlung fett gefütterter Ratten mit den Verbindungen der Formel (II) entweder parenteral oder oral erhöht dieses Verhältnis in dosisabhängiger Weise.

Die Erhöhung des PDHa/PDHt-Verhältnisses durch die Verbindungen der Formel (II) bei einer Dosis von O₉6 mg/kg auf oralem Wege ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Beispiel	PDHa/PDHt=	Verbindui	BeisOiel	7	PDHa/PDHt-	Verbindung
	Verhältnis	1_s00		8	Verhältnis	0,55
	Placebo	0,65	ig	9	Placebo	0,88
1	0,14	O_s56	10	0,14	0,25
2	0_s13	0,73	11	0,14	0,31
3	0,14	0„88		0,18	0,31
4	0,18	0,78	0,12
VJl	0,18	0,18
6	0,21

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Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen veranschaulicht:

Beispiel 1
(i) (L)-N-1ert.-Butoxyoarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin

Diese Verbindung wurde aus L(+)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin nach dem Verfahren von Grzonka und Lammek (Synthesis, 1974, 661) erhalten. Kristallisieren aus Hexan/Äthylacetat lieferte ein Material, das sich für weitere Synthese eignete, typischerweise in Ausbeuten von 68 - 90 %, Schmp. 114 — 115°C (Zerso); /"⁰V^⁸ + 128° (1,02 %_t Methanol). Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol lieferte reines Material vom Schmp. 115 - 117⁰C (Zers_e)l M^ ^{+ 155}° t¹»^{01 0/i}» ^Me~ thanol)_e

(ii) (L)-IT"^-HydroxybenzylJ-^-itert.'-butoxycarbonylamino)2-(4-hydroxyphenyl)acetamid

Das Produkt aus (i) (5_S3 S₉ Oj.02 Mol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und die Lösung gerührt und auf O⁰C gekühlt« Triäthylamin (2„1 g_f 0,021 Mol) wurde zugesetzt, dann iso-Butylchlorformiat (2,77 g, 0,0203 MoI)₉ und das Gemisch wurde gerührt und bei »5 bis O⁰C einige Minuten stehengelassene Eine Lösung von 4-Hydroxybenzylamin (2,82 g₉ 0,02 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde dann über 10 min aer gerührten Lösung zugetropft, die sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte und weitere 3 h gerührt wurde. Die Suspension wurde zur Trockne eingeengt und der feste Rückstand zwischen V/asser und Äthylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingeengt, um ein Öl zu

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-X-

liefern, das sich beim Verreiben mit Petroläther verfestigte (Sdp„ 60 - 80⁰C)j um das Amid (3,9 g, 50 %), Schmp. 60⁰C, ficfi^ -j- 50,7° (1 % in Methanol) zu liefern.

(iii) (L) -IT- (4-Hydrosybenzyl)-2~amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamid-Hydrochlorid

Das Rohprodukt aus (ii) (3 g) wurde in Äthylacetat (10 ml) gelöst, dann wurde ätherische HCl (20 ml) unter Rühren zugesetzt. Es bildete sich ein Harz_p das bei fortdauerndem Rühren zu einem braunen Feststoff erstarrte«, Über Macht wurde weitergerührt _g der Feststoff abfiltriert, mit trocknem Äther gewaschen und aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Diäthylather umkristallisiert_P um das Hydrochlorid zu liefern (1,3 g» 42 %)₉ Schmp_e 185 - 190⁰C, £*]ψ + 50,7° (1 5a in Methanol)_β

Analyse;
ber. für

°HCls C 58,	35	; H 5	*,55;*	N	9,	05	%
gef.; C 58,	5	; H 5	,8 ;	IT	8,	8	%
Beispiele	2	bis 6

Die folgenden Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von L-N-tert. Butoxycarbonyl~2°(4-hydroxyphenyl)glycin und dem geeigneten Amin hergestellt, tabelle I zeigt die hergestellten Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten ₀ den Angaben zur optischen Drehung und Analyse.

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ORIGINAL

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Beis-piel 7

(i) (L)-N-Methyl=2-(tert„-butyloxyearbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)»acetamid

Eine Lösung τοη Dicyclohexylcarbodiimid (5,1 g, 0,0248 Mol) in Äthylacetat (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von (L)-H-tert.-Butoxycar'bonyl-2-(4-nydroxyphenyl)glycin (6₉O g_p O₉0225 Mol) und N-Hydroxysuecinimid (2,7 g, 0,0235 Mol) in Äthylacetat (75 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 h gerührt und dann auf O⁰C gekühlt und der Niederschlag des Dicyclohez-iylharnstoffs abfiltriert_o Methylamin (2,4 g als 33 gexfichtsprozentige Lösung in Äthanol) wurde dem FiItrat zugesetzt^und es wurde über Nacht weiter gerührte Wasser (50 ml), wurde zugegeben und das Gemisch geschüttelt und filtriert, um eine geringe Menge unlöslichen Materials zu entfernen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengte Verreiben mit warmem Hexan lieferte das rohe Amid als Feststoff (4,23 g_p 70 %) _s Schmp. 165 167°C, M²^ + 125p 1° (1 % in Methanol).

(ii) (L)-H-Methyl°2°aiBino°2°(4-hydroxyphenyl)-acetamid-Hydrοchlorid

Das Rohgemisch aus (i) (2,8 g) wurde in warmem Äthylacetat (20 ml) gelöst^ gekühlt und ätherische HCl (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der erhaltene Niederschlag durch Filtrie ren gesammelt und getrocknet^ um das Hydrochlorid zu lie fern (2,1 g, 75 °/o), Schmp. 236 - 239°C, foCj^ + 128,2° (1 % in Methanol).

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Analyse;

ber. für C₉H₁₂U₂O₂-HOl: C 49,9; H 6,05; Έ 12,9 %

gef.: C 49,9; H 6,1 ; Έ 12,5 %

Beispiele 8 Ms 9

Die folgenden VerMndungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 7 unter Verwendung von (L)-N-tert„-Butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin und dem geeigneten Amin hergestellt» Tabelle II zeigt die hergestellten Verbindungen mit ihren Schmelzpunkten und den Daten zur optischen Drehung und Analyse«

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Tabelle II

HO

JIu

CH

(L)

CONHR

Beispiel	R¹	SaIZi= Form	Gchmp_o °c	m?	Analys e % (Theoretisch in Klammern)
8	-CH₂CH₂OCH₃	HCl	135° (Erweichung)	Ψ 73.0 (1% MeOH)	C, 49.8 H, 6.6 N, 10.2 (C, 49.8 H, 6.65 N, 10.55) (ber. für V4H₂o)
9	OH /""""Λ -CH₂CHCH₂O —\ / ^CH3 (DL)	HCl	105° (Zers.)	+ 74.5 (1% MeOH)	C, 59.1 H, 6.2 N, 7.55 (C, 58.9 H, 6.3 N, 7.65)

-ff-

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Beispiel 10

(i) N-/(L)-N-tert.-Butyloxycarbonyl-^«= (4-hydroxyphenyl)-glycyl7-L- tyrosin __

L-N-tert·-Butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin (5,5 g, 0,02 Mol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und die lösung gerührt und auf ~5°0 gekühlt. Triäthylamin (2₉9 ml, 0,0209 Mol) -wurde zugegeben, dann Äthylchlorformiat (2,2 g, 0^213 Mol) über 10 min zugetropft. Eine Lösung von L-Tyrosinmethylester (3,9 g, O₉020 Mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde dann über 15 min zugesetzt und die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 3 h gerührte Die Suspension wurde zur Trockne eingeengt und der verbliebene Feststoff zwischen Wasser und Äthylacetat verteilte Nach dem Filtrieren wurde die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 2 η Salzsäure, Wasser, verdünnter Eatriumbicarbonatlösung und Wasser ge\\^rasehen_o Die Lösung viurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingeengt, um ein viskoses Öl zu ergeben«, Das Erodukt x<rarde in Dioxan (150 ml) aufgenommen und Wasser (35 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt^ während eine Lösung von Natriumhydroxid (2 ₉ 2 g in 50 ml Wasser) langsam zugegeben wurde. Es wurde eine weitere halbe Stunde gerührt und Wasser (35 ml) dann zugesetzt und der pH mit wässriger Zitronensäure auf 3=7 eingestellt. Das Produkt wurde in Äthylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und eingeengt, um ein Glas zu ergeben, das mit Hexan verrieben wurde und das N-geschützte Dipeptid als kristallinen Feststoff ergab (4,0 g₉ 45 %).

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(ii) N-/~( L) -2- ( 4-Hydroxyphenyl) glycylj-l-tyr0 sin-Hydrochlorid

Das Produkt aus (i) (3,4 g) wurde in Äthylacetat (10 ml) gelöst und gesättigtes ätherisches HCl (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch, wurde "bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt und
dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit warmem Äthylacetat (10 ml) verrieben und getrocknet, um das Hydrochlorid (1,75 g, 50 %), Schmp. 231 - 234°C (Zers.), M^ + 15,1° (1 % in Methanol) zu ergeben.

Analyse:

ber. für C₁₇H₁₈IT₂O₅-HCl: C 55,65; H 5,2 ; N" 7,65 %

gef.: C 55,4 ; H 5,2 ; N 7,85 %.

Beispiel 11

Glycinmethylester wurde mit L-N-tert.-Butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 10(i) umgesetzt. Das Produkt wurde in Dioxan gelöst und mit ätherischer HCl behandelt, wie in
Beispiel 10(ii) beschrieben, um F-/(L)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycyl7-glycin-Hydrochlorid-Dioxanat, Schmp. 142 147⁰C, /OcJ₃ + 9,8° (1 % in Methanol) zu liefern.

Analyse t

ber. für C₁₀H₁₂N₂O₄-HCl-C₄HgO₂: C 48,2; H 6,1; Ή 8,0 %

gef.: C 47,3; H 5,8; Ii 8,0 %

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Claims

Patentansprüche

RO-V y— CH . "■ (ID

v/orin R ein Wasserstoffatom oder eine He thy !gruppe und

_-: eine Uiederalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere der Gruppen Hydroxy, Uiederalkoxy, Carboxy, Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Phenyl und Phenoxy substituiert ist, vrobei eine solche Phenyl- oder Phenoxygruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Nie der alkyl- oder liieaeralkoxy-Gruppen substituiert sein kann, oder eine Alkinyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe ist, ausgenommen der Pail, daß R eine 4-Hydroxy- oder 4-Kethoxy-o6-carboxy-benzyl-Gruppe ist"» und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .

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28bU35
2. Verbindung nach Anspruch 1, deren Phenylglycin-Rest in Ii-IOrm vorliegt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in der R ein Wasserstoff atom ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R eine p-Hydroxybenzyl- oder 2-Methoxyäthylgruppe ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der iormel (II) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß (a) die Aiainogruppe des 4-Hydroxy- oder 4-Methoxyphenyl~glycins mit einer selektiv entfernbaren Aminoschutzgruppe geschützt, (b) die Carboxylgruppe mit einem Amin der Formel R NHp (worin R wie zuvor definiert ist und jede Carboxyl- oder freie Aminogruppe geschützt ist) umgesetzt und (c) die Schutzgruppen entfernt und die Verbindung der Formel (IZ) isoliert und gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz gebildet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als selektiv entfernbare Aminoschutzgruppe die t-Butyloxycarbonylgruppe eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppe mit dem Amin auf dem Weg über ein gemischtes Anhydrid, hergestellt aus der Säure durch Reaktion mit einem Chlorformiat, umgesetzt v/ird.
8. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Carboxylgruppe mit dem Amin auf dem Weg über einen aktivierten Ester, hergestellt aus der Säu-

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re durch Reaktion mit Iv-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid, umgesetzt wird.
9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 4 im Gemisch mit oder gelöst in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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