JPS5921656A - ポリペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は鎮痛作用を有するポリペプチド誘導体およびそ
の製造法に関する。

さらに詳しくは、本発明は、神経伝達物質であるサブス
タンスＰの拮抗薬に関する。

チャン（Ｍ、　Ｋ　Ｃｈａｎｇ　）ら（Ｎａｔｕｒｅ、
　２３２　、８６（１９７１））によってサブスタンス
Ｐの化学構造１２３４５６７８ がＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｇｉｎ−
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−質が痛みの伝達物′αと考えられるよ
うになってから、その拮抗物質を目標に数多くの類縁化
合物が合成されて、その拮抗作用が調べられている。し
かしながら現在−まで２種の有効物質、すなわち（Ｄ−
Ｐ　ｒｏ　、Ｄ−Ｐｌｔｅ　、Ｄ−Ｔｒβ）−３ｕｂｓ
ｔａｎｃｅ　Ｐと（Ｄ−Ｐｒｏ’、Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−
Ｔｒｐ？）−８ｕｂｓｔａｎｃｅ　Ｐが知られているに
すぎない（Ｓ、　Ｒｏｓｅｌｌ、とに、　Ｆ’ｏｌｋｅ
ｒｓ　。

′ｒ■ｐｓ、２１１（１９８２））。これらの化合物は
いづれもサブスタンスＰと同じく１１個のアミノ酸残ノ
、（より成る比較的大きなペプチドであり、その有機化
学的合成は容易ではなく、医薬品として大鼠に供給する
ことは非常に困難である。又脳内や背椎内に滲透して作
用を発現し、鎮痛効果その他の薬理作用をｆ′（起片し
めるためには、それらの箇所へのＩ［′１′接投ケが必
要であり、その点からも医薬品としての使用は回帰であ
る。

本弁明者らは経済的に有利で、化合物として安定であり
、かつ静脈内、皮下や腰椎内投与でも充分な鎮痛効果そ
の他の薬理効果のある化合物を得るべく種々検討を重ね
たところ、Ｃ−末端に酸性アミノ酸のジー三級ブチル・
エステルを有する特定な化合物が上記の目的に適合する
とと全知見し、該知見に基づしてさらに研究した結果ア
ミノ酸残基数が６〜８個のペプチドで有効な化合物を見
出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は＜１）　　一般式（Ｉ）ＡＩ−Ｇｌ
ｒｉ−Ａ２−Ｐｈｅ−Ａ３−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＣ（Ｃ
Ｈ３）３　　（１）〔式中、ＡＩ　はアルギニンあるい
はリジン、またはこれらのいずれかをアミノ末端とする
ジまたはトリペプチドの残基を、Ａ２は芳香族アミノ酸
残基を、Ａ３は中性アミノ酸゛まだは芳香族アミノ酸の
残基を示し、これらの各アミノ酸残基はＤ型またはＤ型
のいずれでもよく、またｎは０．１まだは２を示す。〕
で示されるポリペプチド誘導体およびその薬理的に許容
され得る塩、および（２）一般式（１）で示されるポリ
ペプチド誘導体を製造するに心たり、アルギニンあるい
はリジンまた＆−１これらのいずれかをアミノ末端とし
て以下上記のアミノ酸配列を有する部分ペプチドと上記
目的のポリペプチドの桟余部分を構成する部分ペプチド
エステ／Ｌ／またはアミノ酸エステルとをペプチド合成
手段により縮合させることを特徴とする上記ポリペプチ
ド誘導体の製造法である。

本明卸Ｉ書において、アミノ酸、ペプチドおよび保畿へ
、縮合剤等は当該分野で慣用されている１旧’　Ａ１１
ｙｃ−Ｉ　Ｕ　Ｂ　　の命名委員会で採用された略語で
表示する。また本明卸１書でアミノ酸またはその残基を
略記法で表示する場合、特に明記しないかぎりＬ−型を
意味し、Ｄ−型については「Ｄ−」と明記する。

一般式（１）のポリペプチド誘導体におけるＡ１、Ａ２
　およびＡ３のペプチド残基あるいはアミノ酸残基の例
を挙げれば次のとおりでおる。

八〇のアルギニンあるいはリジンを末端とするジまだは
トリペプチドの残基を構成するアミノ酸としでは、通常
、中性アミノ酸が好ましく、たとえばグリシン、Ｄ−ま
たはＩ、−型のプロリン、スレオニン、セリン、アラニ
ン、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、ア
スパラギンなトカあげられる。

Ａ２の芳香族アミノ酸としては、たとえば１）−または
Ｌ−型のトリゾＩ・ファン、フエニー／ｌ／アラニン、
チロシンなどがあげられる。

Ａ３の中性アミノ酸としては、たとえばグリシン、Ｄ−
−ｉたけＬ−型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロ
イシンなどが、また芳香族アミノ酸としては、たとえば
Ｄ−まだはＬ−型のトリプト７７ン、チロシン、フェニ
ールアラニン’ｌトカｔｂげられる。

本発明のポリペプチド誘導Ｉ＋−（１）を製造するには
、本ポリペプチド誘導体を構成しうる部分アミノ酸また
はそのペプチドとその残部を構成しうる化合物をペプチ
ド合成手段により縮合させることにより行う。該ベデチ
、ド合成手段は、任意の公知の方法に従えばよく、例え
ばアジド法、クロライド法、　Ｌ＊無水物法、混酸無水
物法、ＤＣＣ法。

活性エステル法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法、力
ρポジイミダゾール法、酸化還元法、ＤＣＣ／添加物法
などが挙げられる。場合によっては、ＮＣＡ法を適用し
てもよい。

本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により原
料の反応に関与しないカルボキシル基。

アミノ基を保Ｊφしたり、また反応に関与するカルボキ
ンｐ基、アミノ基を活性化させてもよい。

たとえば、Ａ］　　におけるアルギニンあるいはリシン
ノアミノ基保詐基としては、ベンジμオキシカ！レボニ
ル、りｃ７）Ｖ−またはニトロ−置換ペンジルオギシカ
ルボニルのように接触還元で除去できる保１ｉ１２基が
好ましく、またアルギニンのグアニジノ基の保護基とし
ては上記の各保護基のほかにニトロ基も有用である。ま
たアルギニンの場合は強酸による塩形成も好ましい。一
方、Ａ１以外の原料のアミノ尽の保へ基としては、たと
えばベンジμオキシカルボニ／Ｉ／基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、イソポルレニルオキシ力ルボニ／’基やニ
トロフェニルチオ基等が使用できる。

次に、カルボン酸の保護基としては、アルキルエステμ
、ベンジμエステル、ｔ−ブチルエステルの型が使用さ
れるが、ナトリウム、カリウム。

リチウムの塩やｔ−アルキルアミンの塩も有用である。

原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、た
とえば対応する酸無水物、アジド。

活性−ｃステｌ　（タトＪＪｆ　ｐ−二トロフェニル、
ペンタクロロフエニ／＆、２，４．５−）リクロロフエ
ニ／ｕ、２．４−ジニトロフェニｙｖ等のエステルや、
Ｎ−ハイドロキシサクシンイミド、Ｎ−ハイドロキシフ
タルイミド、Ｎ−ハイドロキシベンズトリアシーＡ／、
Ｎ−７１イドロキシ−５−ツルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミド等とのエステμ）などがあげられる。

本発明方法における縮合反応（ペプチド縮合形成反応）
は溶媒の存在下に行うことができる。溶媒としては、ペ
プチド縮合反応に使用しうることか知られているものか
ら適宜選択されうる。たとえば無水゛または含水のジメ
チルホ！ムアミド、ジメチルスルホキサイド、ピリジン
、クロロホルム、ジオキサン、ジクロｐメクン、ナトツ
ハイドロフフン９Ｍ：酸エチル、エーテＡ／６るいはこ
れらの適宜の混合物などがあげられる。

反応？晶度は、通常約−２０ｕ〜彰Ｊ５０ｔＥの範囲か
ら適宜選択される。唸た本発明化合物の６ｆｆＩＩＫ物
質である中間体１浅ペプチドは常法により固相合成法に
よっても容易に製造することができる。

このようにしてイ１，１られた縮合生成物が保襄基を有
する場合、ｆ′醇Ｎ、、！拭脱醋反応に付す。該反応は
、使用する保、鎚、＋１（の種類によって異なるが、い
づれＱζしてもペプチド結合・やカルボキシ末端のｔ−
ブチルエステルに影ｔＪを与えずに一工程で全保護Ｊ、
％が除かれることがとくに１朶的に有利である。従って
、あらかじめ、作護への採用はその点を考慮して行われ
る。ｉ：２．醋条件として最も有用なものは、例えばパ
ラジウム黒、パラジウム訣素、白金等を触媒とするＪ’
：’九’！Ｉ　ＩＶｊｊ元でちる。これらの反応は常温
において行われ、ｆｄＨとしては一般にアルコ−〃４Ａ
＋＾ト「波、あるいは水が使用される。

この様にして製造されたポリペプチド誘導体（■）は反
応終了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽出１分配、
再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどによっ
て採取される。ポリペプチド誘導体（１）は有機酸、無
ａ酸などと常法により塩を形成したものとして得ること
が出来るが、鎖酸としては、一般的には酢酸、クエン酸
、酒石酸、塩酸、硫酸などが好ましい。

本発明のポリペプチド誘導体（１）は、大獄らの方法（
Ｍ、　０ｔａｕｋａ、　Ｍ、　Ｙａｎａｇｉｓａｗａ　
；　Ｊ、　Ｅｘｐ。

ＢｉｏＬ旦史、２０１（１９８０））による薬理試験に
おいて、１〜１００μＭの濃度で新生ラットより増り出
したスピナルコードの、サブスタンスＰによる脱分極を
著明に抑制する。すなわち、本発明のポリペプチド誘導
体（Ｉ）はサカタンスＰの拮抗物質である。

本発明のポリペプチド誘導体（１）はラットを使用し、
Ｇ、　ＷｏｏｌｆａおよびＡ、　Ｄ、　Ｍａｃｄｏｎａ
ｌｄ　Ｂ　ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アン
ド・エクスベリメンタル・テフピュティクス（Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａ　−ｐｅｕｔｉｃｓ
　）　８０巻、３００（１９４４）に記載の熱板法に帛
じて鎮痛試験を行なった結果、腰椎内投与でモルヒネと
同４４！度、すなわち約０，１〜２００μｆ／フツトで
明確な鎮痛効果を示し、かつこの効果はナロキソンによ
って消失しない。したがって、本ペプチド誘ｊ（事体は
１休薬性とは異なる鎮痛作用を示すことから、鎮痛薬と
１−で有用なものである１、 本ペプチドは、有効量の約１０倍、　１００ｑ／ｋ）＜
を投与しても何ら副作用はＪ３められない。

本発明のポリペプチド誘導体（Ｉ）およびその薬理的に
許ｔイされ得る塩は、たとえば咄乳動物（例、マウス、
ヲット、ウサギ、イヌ、サル、人など）の末Ｊ（ｎガン
等の激痛やその他の一般的発痛に有効に利用でへる。ま
た一般にサブスタンスＰの生理的食塩水として起る疾痛
に有用である。

本発明のポリペプチド誘導体（Ｉ）は、一般には塩とし
て投与され得る。その投与城は、たとえばｒ１ト酸塩の
１易さで、一般に体重１　ｋｇあたシ約Ｏ１ｏ　ｏ　ｉ
　ｗｙないし１０ｑの範囲の適量である。本誘導体は主
とｊ〜で非経口的（例、静脈または皮下注射、直腸投与
、点鼻剤）に投与されるが、場合によっては経口投与（
例、錠剤、散剤、カプセ／Ｉ／）することもでき、また
手術時の連続注入、点滴も有用である。

本ポリペプチド肪導体（１）は物質として安定であるた
め、生理的食塩水の溶液として保存できる。たとえば生
理的食塩水に本誘導体の塩の濃度が約１〜２０　ｑ／　
ｄとなるように溶解し丸ものを用いると好ましい。

以下に本発明の実施例を示す。本実施例でけ工ＵＰＡＣ
−ＩＵＢ　の命名委員会で採用された略語に加えて、さ
らに次の略語を使用する。

ＨＯＮ　Ｂ　ｉ　Ｎ−ハイドロオキシ−５−ノ〜ボμネ
ンー２．３−シカμボキシイミド ＨＯＢｔ　　ｉＮ−へイドロオキシベンズトリアシー２
ル′ ＤＣＣｉジシクロへギシルカルボジイミドＤＭＦｉＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドＨＰ　Ｌ　Ｃｉ　＋！’ｂ　
１虫畝体クロマトグフフイーソ！施Ｖ・す／ ＨＡｒｇＧｌｙ−ＧｌｎＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓ
ｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ｐｂａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ ２−Ｐｂａ−（３１Ｊ・Ｏｆ（５９をメタノ−Ａ／３０
０ｍ／に’ｌｆＦ解、パラジウム黒を触媒として水素気
流中接触ρ元した。ｍｋＬを１ｔ７去し、トリエチルア
ミン１゜９６　ｍｌとともに、１０％含水のＤＭＦ２０
０ｍｌに溶解し、７．・Ｐｂｅ−ＯＮＢ　７．　７４９
を加えはげしく攪拌した。１６時間後、不溶物をろ去し
、溶媒を留去し／このち残１）７物に水を加え結晶化し
た。結晶をろ＋１１／、乾ブ・六ののち、エメノーμか
ら再結晶し、３　、　９　ｇ　をイＨ＋、／−，、。

収率　５５．３Ｓｇ、１．ｉ点　１８９−１９０℃１ｉ
ａ１２、ｊ’　　３９−４°（Ｃ−０，３６，メタノー
ル）元素分析　Ｃ２８”２９０６Ｎ３ 計ν館　Ｃｂｂ−７８；　Ｈ５，８１ｉ　Ｎ　８−３５
ソ４れ（１］鎮　（：　ｆ）６．８９ｉ　Ｈ６，Ｏｌｉ
　Ｉシ８．２０Ｚ−Ｐｈｅ−Ｐｌｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（
ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２　９１０ｑをメ
メノー／Ｌ’１００ｄＫ溶解し、パラジウム黒を触媒と
し、水素で趙元した。溶媒を留去し、残留物をＺ・Ｐｈ
ｅ・Ｐｆｉｅ・Ｇｌｙ・ＯＨ１，０１？、ＨＯＮＢ７２
０ｑとともにＤＭＦ５０＊ｔと酢酸エチル２０−ｌの混
合液に溶解し、氷冷した。氷冷下にＤ　ＣＣ６２０１３
９を加え持拌し、４時間後室温にもどし、さらに１２時
間かきまぜた。不溶物をろ去し、溶媒を留去したのち、
残留物に水を加え沈殿を得た。これをろ取し、乾燥のの
ち、メタノールより再結晶した。

収量　９２５岬（収率６３．３％）、融点　１７ｓ−ｉ
ｓｏ℃（分解） 〔α〕管−１７．３°（０＝０．５４．ＤＭＦ）元素分
析　Ｃ４０”５００９Ｎ４ 計算値　Ｃ６５゜７３ｉ　Ｈ６，９０ｉ　Ｎ　７．６７
実測値　Ｃ６５，５３ｉ　Ｈ６，８０ｉ　Ｎ　７．７０
Ｚ−（ｉｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）２Ｚ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）ｚ　５１２”Ｌ！をメタノ−／Ｉ’ＯＯ厘ｌに溶解
、パラジウム黒ヲ触媒として、水シ（シ還元した。溶媒
を留去し、残留物をＺ・Ｇｌｎ−ＯＨ２３５’＋７　、
　ＨＯＮＢ　　２２７　”ｌとともにＤＭＦ５０ｇ／に
溶解し、攪拌した。水冷下にＤＣＣｌ　９１　’４を加
え０℃で８時間、室温で１２時間かきまぜた。不溶物を
ろ去し、溶媒を留去した残留物にｆ’＋Ｉ−酸エチルを
加え沈殿を得た。ろ取し、乾燥後、メタノ−ｐよりセｆ
結晶した。

収ｈ″Ｆ、　３７３＃（収率６２．２％）、一点　２０
５−２０７℃（分解） （ａ　）’ｒＦ　　２９−３°（ｃ＝０．３３．ＤＭＦ
”）元素分析　Ｃ４５Ｈ５８ｏｌ　ｌＮ６ 計算値　Ｃ６２，９２；　Ｈ６，８１ｉ　Ｎ　９．７８
突１ｊｉ！Ｉｔｈ′ｉＣ６２，８５，Ｈ６，９２；　Ｎ
　９．９０Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ・ＯＨ ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）・Ｇｌｙ・ＯＥｔ　　２．　２　
Ｑをエタノール１０ｍ１に溶解し、氷冷下にＮ−ＮａＯ
Ｈ１０ｍｌを滴下した。ＯＣで２時間攪拌ののち、Ｎ−
ＨＣｌ　　１０ｄを加えて中和し、エタノールを留去し
た。析出する結晶をろ取し、乾燥後エタール−水より再
結晶した。

収りま　１．８５ｆ（収率９０．０％）、融点　１２３
℃（分解） 〔０３％”　−ｓ、　９°　（Ｃ＝１．０．メタノ−／
Ｉ／）元素分析　Ｃ１６Ｈ２２０７Ｎ６ 計算値　Ｃ４６，８３ｉ　Ｈ５，４０ｉ　Ｎ　２０．４
８実測値　Ｃ４６，６７ｉ　Ｈ５，５０ｉ　Ｎ　２０．
４８Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）・Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ・Ａｓｐ　（ＯＢｕｔ）２ Ｚ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ１ｙＪ’に８ｐ（ＯＢ
ｕｔ）２２００ηをＤＭＦ１００ｇ／に溶解し、パラジ
ウム黒を触媒とし、接触還元した。溶媒をｉ／３に濃縮
し、これにＺ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）・Ｇｌｙ・ＯＨ１１５
ｑとＨＯＮＢｌｏｏｑを加え溶解し、氷冷した。ＤＣＣ
６９Ｑ＋を加え０″Ｃで８時間、室温で３０時間攪拌し
た。

不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残留物に了七ト二トリ
ルを加え、析出する沈殿物をろ取、乾燥した。

収量　１６４哩（収率６３．１％Ｆ）、融点　１９０−
１９５℃（分解） 〔α〕智−２１，３°（ｃ＝ｏ、　２０．　ＤＭＦ　）
元婚分析　０５３Ｈ７２０１５Ｎ１２ 計算値　Ｃ５６，９８；　Ｈ６，５０；　Ｎ　１５．０
５実測値　Ｃ５６，８０ｉ　Ｈ６，６２逼Ｎ１５．１１
Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ａａｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｙ・Ａａｐ（ＯＢｕｔ）２　６０　ｑをｉｌｉ
酸５０ｍ１に薄解し、パラジウム黒を触媒として水素気
流中で接触還元した。β尤物を凍結乾燥したのち、５Ｎ
−酢酸０゜５屑ｔＫ浴解し、同じ溶媒で充填したセファ
デックスＬ　Ｈ−２０のカラムに付し展開した。１０７
−１２１　ｄの区分を集め、凍結乾燥し、さらにアセト
ニトリ／Ｉ／：水ニドリフμオロ酢酸（３５０：６５０
：１）の溶媒系のＨＰ　Ｉ、　Ｃで精製し、目的物を得
た。

収線　２０１Ｂ！　（収率３９．５９６）、（α〕も４
−１６．０’　（ｃ＝０．１５　、３　Ｎ−ｆ！ｉｉｉ
酸）アミノ酸分析４４　　Ａｒｇ　１．０（１）、　Ａ
ａｐ　１．０３（１）。

Ｇｌｕ　１．０７（１）、　Ｇｌｙ　２．０（２）、　
Ｐｈｅ　１．８８（２）（平均回収率　６０，４％） 実施例 １１・Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
Ｇ１ｙ４ａｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）２９２０ｑをメタノ−／’１５０ａｔに溶
解し、パラジウム黒を触媒に水素気流を通じ還元した。

溶媒を留去し、残留物をＤＭｒｌＯｇｊに溶解、この溶
液にＺ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ８６４ｑ、１（ＯＮＢ８
７３りを加え、氷冷し、攪拌した。

水冷下にＤＣＣ７５０１ｋｙを加え、そのま＼４時間ｔ
ｏｙ、拌ののち、室温でさらに１２時間攪拌した。析出
物をろ去し、ろ液の溶媒を留去したのち、残留物を酢酸
エチ／ｌ／２００ＩＩｌに溶解し、５％−ＮａＨｃｏ３
水、０．２Ｎ−塩酸、水で洗滌し、無水硫酸ソーダで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ７しと石油ベ
ンジンから結晶化しろ取した。収線ｘ、１ｇ（収率７７
．７９６） 融点　１１５−１１７１３．（α）￥　−２３，８°（
ｃ＝０．３３．ＤＭＦ’） 元素分析　０３□Ｈ４１０８Ｎ３ 計１ｆ値　Ｃ６３，７９ｉ　Ｈ７，０８ｉ　Ｎ　７．２
０−人！　＋１ｌｌｌ　イ１ｉ’ｔ　　　（〕　Ｇ６．
　５５；　　Ｈ７，２０；　　Ｎ　　７．　１９Ｚｉ）
−Ｔｒｐ−ＰｈｅＧｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ｐ
ｈｅＧｌｙ−Ａｓｐ（０’Ｈｕｔ）２　５００’ｌｉ’
をメタノール中、バッジラム黒を触媒として水素ガスを
通じて還元し、浴鉦斌を留去した。残留物をアセトニト
リ／Ｌ’　３０　ｄに溶ＩＮし、水冷下ＶＣＺ　・Ｄ−
Ｔｒｐ　・０ＮＢ（ＺＩＩＬ−ＴＩ−ｐＯＨ２９０ｗｙ
とｌｌ０ＮＨ１８５Ｌ”＆　、　Ｄｃｅ１９４％’、！
：り合成〕を加え、％のｉＬ室？＃Ａ　−Ｃ１６時間（
′ｌゲｉｔ、　した。１゛；￥媒を留去し、残１）７物
を酢酸コーチ／Ｉ／１００ＩＩｌにｌｒＩ解し、５　’
；’ｉ　　ＮａＨＣＯ３水、０．２Ｎ−Ｊハｌ＋２＋水
でｔ、貼０、無水イ猾酸ナトリウムで乾燥し７だ。ｒｆ
ｉ’ｌ￥、をｉ’ｌ’／去し、析出した　結晶をエーテ
ルと石油ベンジン（約２：１）の混合液でろ取ｊ〜、　
４２０１ダ６．イ１↓／ｃ０　収率６３．７％、＃、虫
点　　１３４−１３６１：　、　ｃ、、：＋’；７−２
．　、ｉｏ（ｃ＝ｏ、　２９．　Ｄλづド） 元素分析　Ｃ４２Ｈ５□０．Ｎ。

計ｋｌ−餉（′、６５．５２；　ｎ　１５．６ｓ；　Ｎ
　９．１０″４ｉ　１１１’ｌ　ｆｌ（Ｉ　　　Ｃ０５
，３０；　　Ｈ６，５１；　　ｒ４　９．００Ｚ−Ｇｌ
ｎ・Ｄ−’ｆ’ｒｐ−Ｐｋｉｅ−Ｇ１ｙ４ｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）２；４，１ｉＴｒｐ■’ｈｏ・Ｇ１ｙ□Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）２　３０８’Ｖをメタノール中バフジウム黒を
触媒に水素ガスを１Ｌ１１じ吋元した。溶媒を留去し、
残留物をＺ・Ｇ１ｎＯＨ１２Ｉ’／　、　ｆ（ＯＮＢ　
　ｌ　ｌ　９ＭＶ）とともにＤＭＩ’２０ｄに溶解し、
氷冷しだ。氷晶下にＤＣＣ１００”７を加えてＰｌｉ、
ｌ拌し、約４時間後、室温にもどして約１２１１旧１１
１纜Ｉ’！’　Ｌ、だ。不溶物をろ去り、、溶媒を留去
したのち残留物にアセトニトリル ル状の沈殿物としてろ取し、アセトニトリルとエーテル
で洗い２５０”ｙを１１（た。

’ｌＸ４＜６　　７　、　　６　ジ（２　、をン（］１
１点１９　２−１９４　℃　（夕）ｆζ−）〔α）２１
？　−７．　０°（ｃ＝Ｑ，３６，ｎＭｒ）元素分析　
Ｃ　４　７Ｈ　５９　０　ｌＩＮ　７計′Ｌ￥ｆ：α　
ｃ　６２．　８６；　Ｈ　（５．　６２；　Ｎ　１０．
　９２夾ｊ則ｉｉ＋’ｆ　　　Ｃ　　６２．Ｆ）Ｌ暮　
Ｈ　　６．４１Ｂ　　Ｎ　　１０．９８Ｚ−Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ２）・Ｇｌｙ・Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
・Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２ ＺＧｌｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）２　１　３０ｈ・ゾをＤ　Ｍ　Ｆ　５　０　ｄに
溶解し、バッジラム黒を触媒に、水素ガスを通じ大！元
した。溶媒を約Ｎに濃縮したところへＺＡｒｇ（ＮＯ２
）　・Ｇｌｙ−ｏＨ６　３　岬とＨＯＨｔ　　６３”ｙ
を加えて溶解し、水冷した。冷却下にＤＣＣ４　８厘ｙ
を加え０″Ｃ５時間、室温２０時間隔押した。不溶物を
ろ去し溶媒を留去したのちｉＭ留物に酢酸エチルを加え
、ゲル状物の沈殿を得−ごろ取し、酢酸エチルとエーテ
ルで洗い１５０ｑを得だ。収率９０．４％，を融点１　
３８−１　４０℃（分解） （ｌα：）２，、６　　６，０°’　（Ｃ＝０．４３，
ＤＭＦ）元素分析　Ｃ５５Ｉ■７３０１５Ｎ１３計〕Ｘ
メ（Ｉｌ′１　　Ｃ　　５７．　　１３ｉ　　Ｈ　　６
．　　３６；　　Ｎ　　１５．　　７５東ｉｉ１１１碩
　Ｃ　５７．　２１；　Ｈ　６．　５ｏｉ　Ｎ　１５．
　９２Ｈ４ｒｇ−（ｌｙ−ＧｌｒｒＤ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
・ＧｌｙＡｓｐ（ＯＨｕｔ）２の合成 Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）Ｇｌｙ・Ｇｌｎ−Ｄ−’Ｉｌ’ｒ
ｐ−Ｐｈｅ・Ｇｌｙ−Ａ町）（ＯＢｕｔ）２　　１　２
　９〜を酢酸５０ｇｔに溶解し、バッジラム黒をＭｌ　
ｍとし、水素ガスを通じて還元しまた１、溶媒を１′Ｉ
７太し、残留物に水を加え、不溶部をろ去したのち２１
１ｆ結乾燥し，、約１００Ｗｉｙの粗生成物を得、さら
にこれを５１１−６１−酸で充填したセファデックスＬ
Ｈ−２００カフム（２ｘ８５ｃｍ＋）に付し、１４３〜
１６７＊ｔの部分を集めｌ巾結乾燥し７、白色粉末５０
””ｆを得た。収率４５．７％Ｃａ）２Ｊ−２．　６°
（ｃ＝０．　２７．３Ｎ−４ｔｌ）アミノ酸分析ｉ　　
Ａｒｇ　０．　９４（１）、　Ｔｒｐ　１．　１０（１
）、　ｋｘｐ　１．０１（１）、　Ｇｌｕ　１．　０１
（１）、　Ｇｌｙ２、　０（２）、　Ｐｈｅ　１．　０
２（１）、（平均回収率８８．８％）宍７＋と例３。

Ｈ　　Ａｒｇ・Ｇｌｙ”Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　　Ｇ
ｌｙ”Ｇ］．ｕ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ・Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）２を出発原料とＬ、夾／＋１１
ｉ例／と同様の反応を実施し、保護ベプナドＺ−Ａｒｇ
（ＮＯ２）−Ｇｌｙ”Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）２　を得た。次いで、この体癌ペ
プチドを、実施例／，２と同様にＺｌｌ．、を脱離、精
製【−目的物を得た。

ｃα〕９−１９．７°（ｃ＝０．１５．３Ｎ−醋酸）ア
ミノ酸分析値　Ａｒｇ　０．　９４（１）、　Ｇｌｕ　
２、２８（２）、　Ｇｌｙ　２．　０（２）、　Ｐｈｅ
　１．　９９（２）、（平均回収率６８．４％） 実施例り ＩトＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ”Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｃ
−Ｇ１ｙ４ｓｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇ１ｙ４ｓｐ（ＯＢｕｔ
）２を実施例／と同様に脱Ｚ化反応に付し、つづいてＺ
−Ｔｈｒ・ＯＨ，ＺＰｒｏＯＨ，Ｚ４ｒｇ（ＮＯ２）−
ＯＨを、ｌ残ｈ（ずつＨＯＮＢ−ＤＣＣ法による縮合反
応、脱Ｚ化反応に順に付し、目的とする保護ペプチドＺ
−Ａｒｇ（ＮＯ２）・Ｐｒｏ・’Ｉ’ｈｒ−Ｇｌｎ−Ｐ
ｈｅ　Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（０１３ｕｔ）２を得た
。融点１１８−１２３℃。

〔α〕廿−２６．２°ＣＱ＝０．２２．　ＤＭＦ　）次
に、この保護ペプチドを実施例／〜３と同様の脱Ｚ化反
応、クロマトグツフィーによるｔｌｉ鯛に付し、目的物
を得た。

〔α〕廿−４４，２°（Ｑ＝０．１２．３Ｎ−酢酸）ア
ミノ酸分析ａ（ｉ　　Ａｒｇｏ、　９３（１）　、　　
Ａｓｐ　１−０４（１）、　　Ｔｈｒ　０．９９（１）
、　Ｇｌｕ　１．０９（１）、　Ｐｒ。

１．０（１）、　　Ｇｌｙ　１．０６（１）、　　Ｐｈ
ｅ　１．８９（２）。

（平均回収率７１．１％） 実施例！ １１Ａｒｇ−Ｇｌ　ｙ・Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｌｉｅ・Ｄ
−Ａｌａ・Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ｄ−Ａｌａ
・ＯＨ２，２ｇ、　ＨＣＩＨ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２２
．８ｇ、）リエチルアミン１．５ｍｌ、ＨＯＮＢ２．２
ｇをＤＭＦｌｏｏｇｔに溶解し、氷冷下ＫＤＣＣ２，３
９を加え、４時間な拌ののち、さらに室温で１０時間Ｊ
Ｑ拝した。析出物をろ夫し、ろ液の溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチ／Ｌ／３００１１に溶解した。この溶
液を５％−ＮａＨＣＯ３水、０．２Ｎ−塩酸、水で洗い
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出
する結晶をアセトニトリル５９６を含むエーテルでろ取
し、さらにエーテｐで洗い乾燥した。収量３．５ｇ（収
率７７゜８％）、融点１３０℃ （α）％６＋９．７°（ｃ＝０．１９．　メｌｌ／−／
ｌ／）元素分析　Ｃ２３Ｈ３４０゜Ｎ２ 計算値　Ｃ６１，３１ｉ　Ｈ７，６１ｉ　Ｎ　６．２２
実測値　Ｃ６１，３０ｉ　Ｈ７，５０ｉ　Ｎ　６．２１
Ｚ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ、１ａ−’Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ
−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２　３　ｇをメタノ
−）ｖ３００薦ｌに浴解し、パラジウム黒を触媒に、水
素を通し還元した。溶媒を留去し、残留物をＤ　Ｍ　Ｆ
　１００ｄに溶解し、この溶液にＺ−Ｐｂｅ・ＯＨ２，
２す、ＨＯＮＢ　　１．６ｇを加え氷冷した。ＤＣ’Ｃ
１，６６ｇを加え０℃で４時間、室温で８時間Ｉｃｅ拌
ののち析出物をろ去し、ろ液の浴啄を留去した。

残留物を酢酸エチ／’３００厘ｌに抽出し５％−ＮａＨ
ＣＯ３水、０．２１Ｊ−１４≦醜、水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する結晶に
石油ベンジンを加えてろ取した。収量３．３９（収率８
２，９％）、融点８５−８７℃（ｌｅｔ）２．？　＋　
１１．　ｑ°（ｃ＝０．２１　、メタノ−）ｖ）元素分
析　０３２Ｈ４３０８Ｎ３ 計′￥ＨＡ　　Ｃｆ５４．３０；　Ｈ７，２５；　Ｎ　
７．０３’ｊ；１ｌｌｉＪｆｉｆｆ　　　Ｃ（ｉ４．４
３；　　Ｈ７，２９；　　Ｎ　　７．２２’１−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ］３ｕＬ）２Ｚ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２１　、６　ｇ
をメタノ−／Ｌ／２００Ｒｔに溶解、パラジウム黒を触
媒として水素ガスを萌して侃元した。溶媒を留去し、残
留物をＤＭＦｌｏｏｄに溶解した。この溶液にＺ・Ｐｈ
ｅ−ＯＨ８８１’４　、　ＨＯＮＢ　　６３６　Ｑを加
えて溶解し、氷冷下にＤＣＣ６６８Ｂ７を加え、０℃で
４時間、室温で１２時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ
液の溶媒を減圧留去ののち、残留物に了七ト二トリＩＬ
／１０１１ｔを加え固体としてろ取した。収量９６０〜
（収率４Ｂ、２％）、融点１３５−１３８℃ 〔α〕碧−２２．６°（ｃ＝ｏ、　３５．ＤＭｒ）元素
分析　Ｃ４１ｆ！５２０９Ｎ４ 計算値　Ｃ６６、１１；　Ｈ７，０４ＨＮ　７．５２実
測Ｍ　　Ｃ６５，９８；　　Ｈ７，０５Ｂ　Ｎ　７．７
０Ｚ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ・Ａｓｐ（
ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）２　５００’！ｇをメタノ−／Ｌ’１５０
＊／に溶解し、パラジウム黒を触媒として、水素気流中
で還元した。溶媒を留去し、残留物をＺ−Ｇｌｎ−ＯＨ
２０７１７ｙ、　Ｈｏｔ（Ｂ　　１５９Ｑと共にＤＭＦ
５０にｔに溶解し、氷冷した。

冷却下にＤＣＣ１６８ｑを加え０℃で６時間、室温で１
２時間攪拌し、不溶物をろ去した。ろ液の溶媒を留去し
、残留物にアセトニトリル１０譚ｊを加え固体としてろ
取した。収ｋｋ７３５４（収率８４．２％）、融点２１
８−２２２ｔＥ（分解）〔ａ′″：１％’−２８，１°
（Ｃ−０，３２，Ｄｕｒ　）元素分析　Ｃ４６Ｈ６００
１１Ｎ６ 計算値　Ｃ６３，２８ｉ　Ｈ６，９３；　Ｎ　９．６３
−夾２１ＩＩＪ値　Ｃ６３，０５ｉ　Ｈ６，７０ｉ　Ｎ
　９．５２Ｈ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ・Ｇｉｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−人１ａ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２ Ｚ−ＧｌｒｒＰｂｅ・Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）２５００笥ｌをメタノ−）Ｖ　２００　ｍｌＫ
溶醇、パラジウム黒を触媒に、水素ガスを通じ還元した
。溶媒を留去し、残留物をＺ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−Ｇｌ
ｙ−ＯＨ２３５Ｍ９　。

ＨＯＢｔ１５５〜と共にＤ　Ｍ　Ｆ’　３０　ｍｌに溶
解し、氷冷した。冷却下にＤＣＣ１７７Ｗを加え、０℃
で６時間、室温で１８時間ｈｔ拌した。析出物をろ去し
、ろ液を減圧留去ののち、残留物に了七ト二トリ７Ｌ’
５％を含むエーテ／ｌ’を加え固体としてろ取した。こ
のものを実施例／〜りと同様の方法により脱Ｚ化反応、
クロマトグラフィーによる精製に付し、目的物を得た。

収音ｘｔｏｕｚ（収率２０゜５　％　）　、　Ｌ（１〕
２ｉ　−３，５°（Ｑ＝０．２．３Ｎ−＃Ｍりアミノ酸
分析ｆｌＩＩＡｒｇ　０．９６（１）、　Ａｓｐ　１．
０３（１）、　Ｇｌｕ　１．０７（１）、　Ｇｌｙ　ｉ
、　０（１）、　　Ａｌａｌ、旧（１）、　Ｐｋｒｅ　
１．８９（２）、（平均回収率７０゜５％） 実＋Ｉ＋（ｌｉ例６ ｌｉ−Ａｒｇ・Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｂｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ・Ｄ−Ｔｒｐ
・ＯＮｌ　　３．３８　Ｑ　、ＨＣＩ　　Ｈ−Ａｓｐ（
ＯＨｕｔ）２２．８　ｇより実施例ｊのＺ−Ｄ−Ａｌａ
・Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２の合成と同様の反応と処理に付
し、油状の目的物４．１２を得た。収率７２．６％次に
このＺ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２　を、実施
例Ｓ、と同様に順次、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｚ−Ｐｌｌｅ
−ＯＨ，Ｚ・Ｇｌｎ−０１１，Ｚ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−
Ｇｌｙ・ＯＨを縮合し、保料ベア°ｔドを得た。これを
さらに、実施例／〜！と同様の脱２反応、クロマトグフ
フイーによる精製に付し、目的物を得た。

アミノ酸分析値Ａｒｇ　Ｏ，９７（１）、　Ｔｒｐ　１
．０５（１）、　Ａｓｐ　１．０６（１）、　Ｇｌｕ　
１．０６（１）、　Ｇ１．ｙｌ、　０（１）、　Ｐｈｅ
　１．９０（２）、（平均回収率７４゜５９６） 実施例７ Ｉｔ−１，ｙｓ−Ｇｌｙ−ＧｌｎＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２の合成 ＺＬｙｓ（Ｚ）・ＧｌｙＯＨ ；Ｍ、ｙｓ（Ｚ）、ＯＨ４、１４Ｑと１（ＯＮＢ　　２
．１６ＶをジＡキリ弓′とｔ“１１．酸エチ／ｌ’（１
：１）の混合液２００ｍ１に浴解し、氷冷し＊、冷却−
［にＤＣＣ２，２７ｇを加えＯＬで２時間、室ンｈムで
３時間１”ｔｆ、拌した３、析出１・Ｉ）をろ失し、ろ
囮を減圧留去し、残留物をＩ）１．べ）１　（ｌ　Ｏｄ
ｆこＩＷ解した。、、ｌ（・Ｇｌｙ−ＯＨ１９とｌ←（
）（ＣＯ３０、９９を水５０ａｌに溶ｆｓ’ｋ　Ｌ氷冷
した１、この水Ｙｉｆγ１（へ先のＤ　＋、脅゛溶液を
加えはげしく１巽押しＺｊｏ　］　（ｉ時間後済謀をＷ
７表し、残留物を水１５０　ｓｉにｍ　ｉ）イし、エー
テルで抽出したのち水層に”ｕｒ＆を加えｐａ！　２と
しｆ”＋’ｕ　ｔ’ｉ＊　エチ１ｖ３００ｄを加えて抽
出した１、自１ｎ！エチノ内゛・ｉを水で洗い、ズ（（
水（＋＋’ｒ酸ナトリウムで乾燥した。γ６媒を留去し
、析出する結晶にエーテルを加えろＩ（Ｙ　ｌ、た。収
−に４００り（収率８５．０％） 融点　１４５−１４７℃：〔α〕を−１１，１″（ｃ＝
０．４４．メタノール） 元素分析　”２４”２９０７Ｎ３ 計′ｆ１値　Ｃ６１，１３ｉ　Ｈ６，２０ｉ　Ｎ　８．
９１夾ｉ′１ｉｉｌ値　Ｃ６０−９９ｉ　Ｈ６−２１ｉ
　Ｎ　ＥＬ　９０Ｚ−ＧｌｎＰｂｅ・Ｐｈｅ−Ｇ１ｙ４
ａｐ（ＯＥｕｔ）２とＺ・Ｌｙｓ（Ｚ）・Ｇｌｙ・ＯＨ
を実施例／と同様の縮合反応、脱Ｚ反応、クロマトグツ
フィーによるｔ１！ＪＱ”ｌに付し、目的物３０１１ｆ
を得た。

アミノ酸分析値　Ｌｙｓ　Ｑ、９Ｂ（１）、　　Ａｏｐ
　１．０３（１）、Ｇｌｕ　１．０５（１）、Ｇｌｙ　
２．０（２）、Ｐｈｅｌ、　９２（２）、　（平均回収
率６５．２％）実施例ｇ゛ Ｈ・Ｄ−Ａｒｇ・Ｇｌｙ−Ｇｌｎ・Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ
−Ｄ−１’ｒｐ−Ａａｐ（ＯＢｕｔ）２　の合成 Ｚ＝Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２Ｚ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２　４．　１９をメタノ
ール中でパラジウム黒を触媒として水素ガスを通じ還元
した。ｌｔｌ媒を留去し、残留物をＺ−Ｐｈｅ・○Ｈ２
，４９，ＨＯＮＢ　　１．７９と共にＤＭＦ’２００ｗ
ｅに溶解し氷冷した。冷却下にＤＣＣｌ、８１ｇを加え
Ｏ℃６時間、室温８時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ
液を減圧留去ののち、残留物にアセトニトリルを加え結
晶としてろ取した。

収ｊｉｔ３．９ｇ（収率７５．４％）、融点１５７−１
５８℃ （ａ）％６＋１３．６６（Ｑ−０，４６、）ｆｉ、／−
７＋ｚ）元素分析　Ｃ４ｎＨ４８０８Ｎ４ 計１に値　ＣＨ７，３９ｉ　Ｈ６−７９ｉ　Ｎ　７−８
６実１１１１＃ｆ〔Ｃ６７、２１ｉ　　Ｈ６，９］ｉ　
　Ｎ　　７．　８０Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯ２）・Ｇｌｙ
・ＯＨ実ｌ１ｌｌｉ　Ｍ　ｌのｚ−Ａｒｇ（Ｎｏ２）−
Ｇｌｙ−ｏｕと同様にｚ−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯ２）・Ｏ＋
ｌとＨ−Ｇｌｙ・ＯＥｔよシＺ−Ｄ−Ａｒｇ（＋ＶＯ２
）・Ｇｌｙ・ｏｇｔ　　を合成し、さらにエステルのケ
ン化により目的物を得た。

ｔ、・１λ点　１２　）　ｔ：　（分１５１　）〔α〕
〒＋８．７°（Ｑ＝０．８．メタノ−／Ｉ／）元素分析
　Ｃ□ＧＨ２２０７Ｎ６ 計算値　Ｃ４６，８３ｉ　Ｈ５，４０ｉ　Ｎ　２０．４
８夾測値　Ｃ４６，７２ｉ　Ｈ５，５６ｉ　Ｎ　２０．
５０ＺＰｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）２を実
施６二の対応する各反応に付し、最後にＺ−Ａｒｇ（Ｎ
Ｏ２）−Ｇｌｙ・ＯＨのかわりにＺ−Ｄ−Ａｒｇ（ＮＯ
２）・Ｇｌｙ−ＯＨを反応し、保護ペプチドを得た。こ
れを実施例／〜７と同様の脱Ｚ化反応、クロマトグラフ
ィーによる精製に付し、目的物２０哩を得た。

アミノ酸分析値　Ａｒｇ　Ｏ，９９（１）、　’ｌ’ｒ
ｐ　１．８９（２）、Ａｓｐ　１．０３（１）、　Ｇｌ
ｕ　１．０５（１）、　Ｇ］、ｙｌ、０（１）、　Ｐｈ
ｅ　Ｏ，９６（１）、　　（平均回収率７２゜０％）。

実施例り ＨＡｒｇ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ・Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（
ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ・Ｇｌｎ−Ｐｈａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）２２００９をＤＭＦ１００■ｌに溶解し、パラジウ
ム黒を触媒とし、接紬還元した。溶媒を１／３に１ｍ縮
し、これにＺＪｋｒｇ（ＮＯ２１０１（１００”ｆと１
（ＯＢｔ　　５７ｂｙを加え溶解し、氷冷した。ＤＣＣ
６９”ＩＩ／を加え０℃で８時間、’２ｒＲ＋で２０時
間攪拌した。不）ｄ物をろ去し、溶媒を留去し、残留物
に酪酸エナルを加え、析出する沈殿をろ取し、乾燥した
。これを「１Ｓ、酸１００ｄＫ溶解し、パラジウム黒を
触媒として、水素気流中で接触還元した。還元物をム）
ｉ結乾燥したのち、５Ｎ−酢酸０．５ｍ１ＶＣ溶解し、
同じｋＩ媒で充積しｌ（セファデックス７、　Ｈ−２０
のカラムに付しＩｔ４開した。１０４〜１２３ｇ？の区
分を集め凍結乾燥し、目的物を得た。

収Ｉｆ　　１２８＃？／（ＩＩ！Ｊ率６２．３％）、　
ＣＱ〕２”■） −１０，４°（ｃ＝０．２４　、３１４−酢酸）アミノ
１）シ分析１ｉＸ　　Ａｒｇｌ−（１（１）、　Ａａｐ
　１．０２（１）、　Ｇｌｕ　１．０１５（１）、　Ｇ
ｌｙ　１．０（１）、　Ｐｌａｌ、　８９（２）、　（
平均回収率　７０．４％）実施例１０ Ｈ−Ｌｙ８−Ｇｌｎ−ＰｂｅＰｈｅ−０１ｙ”Ａａｐ（
ＯＢｕｔ）２の合成 Ｚ−ＧｌｎａＰｂｅ・Ｐｌｉｅ−Ｇｌｙ−八８ｐ（ＯＢ
ｕｔ）２　２００ｒ！ゾ、　Ｚ−Ｌｙｓ＜７．）　−Ｏ
Ｂ　Ｉ　Ｏ４Ｋ！より実施例デと同様の反応と処理に付
し、１釆、＋＝Ｊペプチドを得た。これをさらに、実施
例りと同様の脱Ｚ反応、クロマトグフフイーによる精製
に付し、目的物を得た。

収量　８３岬（収率４２．０％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ％式％） ） （３） 〔式中、Ａよけアルギニンあるいはリジン、またはこれ
   らのいずれかをアミノ末端とするジまたはトリペプチド
   の残基を、Ａ２は芳香族アミノ酸残基を、Ａ３　は中性
   アミノ酸または芳香族アミノ酸の残桟を示し、これらの
   各アミノ酸残基はＬ型−またはＤ型のいずれでもよく、
   まだｎは０．１または２を示す３．〕で示されるポリペ
   プチド誘導体およびその典理的に許容され得る塩。 （２）一般式 ％式％） （２） ） 〔式中、Ａ１　はアルギニンあるいはリジンまたはこれ
   らのいずれかをアミノ末端とするジまたはトリペプチド
   の残基を、Ａ２は芳香族アミノ酸残基を、Ａ３は中性ア
   ミノ酸または芳香族アミノ酸の残基を示し、これらの各
   アミノ酸残基はＬ型またはＤ型のいずれでもよく、また
   ｎは０．１または２を示す。〕で示されるポリペプチド
   誘導体を製造するにあたり、アルギニンあるいはリジン
   またはこれらのいずれかをアミノ末端として以下上記の
   アミノ酸配列を有する部分ペプチドと上記目的のポリペ
   プチドの残余部分を構成する部分ペプチドエステルまた
   はアミノ酸エステルトヲベプチド合成手段により縮合さ
   せることを特徴とする上記ポリペプチド誘導体の製造法
   。