JPS61100596A - 新規なペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 例えば式 ％式％（） （式中２はペンジルオキシカルボニルである）のような
簡単なジベゾチド誘導体が１０μｆの脳室内（　ｉ　−
　ｃ　＊　ｖ　−　）投与によシラットで身づくろいお
よび運動衝動を惹起することはすでに観察されている。

同時に中枢神経系（ｃｎｓ）におけるコリン作働性メカ
ニズムが影響を受ける。ラットの線条体は１０μ２の皮
下投与後にコリン含量低下しそしてアセチルコリン含量
が増大する。

この作用はカルボキシル基が塩基性置換された基を担持
する場合に強められ、その際リジンはＤ一形で存在しう
る。従って例えば化合物■Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈａ−Ｎ
Ｈ−（（Ｈ２ン６−ＮＨ２’２ＨＣｎ　　　　　　　　
（４りは１μ２のｉ．ｃ．ｖ．またはａ　、ｃ．　（皮
下）投与ですでに同じ作用を示す。

記載された効果はＡＣＴＨおよびＭＳＨにとって特徴的
である。

■において２一残基が７エニルアラニンにより置換され
そしてそのα−アミ７基がＡａｒＨの部分配列または他
のアシル、アミノ酸およびイプチド残基によって置換さ
れた場合、身づくろいおよび運動衝動の減退の下コリン
作動性系におけるそれ以上の効果増大が観察できた。

比較的効果の強い化合物では高められたのみでなくまた
低下されたアセチルコリンレベルも観察された。いずれ
の効果も合成速度増大または変換増大を示す。

Ｃｌ−ＭＢＨ　、　ＡＯＴＨおよび長鎖Ａ（！ＴＨｉ！
？片（　ＡＣ！ＴＥＩ１〜２４）の脳室内（ｉ．ｃ．ｖ
．）投与後の種々の脳領域中におけるアセチルコリン変
換の促進は既に早くに２つの研究グループにより記載さ
れている（　ｐ，　ｗｏｏａ氏他のｒＬｉｆｅ　Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓＪ第２２巻第６７３　〜６７８頁（１９７８
年）、ｒ．７Ｆ！：ＴＪ第２０９巻第９７〜１０３頁（
１９７９年）、Ｌ．Ｊ．　Ｂｏｔｔｉａｅｌｌｉ氏他の
ｒＢｒａｉｎ　ＲａａｅａｒｃｈＪ第２１０巻第４７９
〜４８４頁（１９８１年）、およびｒＪ．　Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅＪ第２巻第１６１６〜１３２１頁（１９
８２年）参照）。

ｒＡｎｎ．　Ｎ．Ｙ，　Ａｏａａ．　Ｓｃｉ．ｊ第２９
７巻第２６７〜２７４頁（１９７７年）の記載から知ら
れるＡＯＴＨ類似の短いはプチドも向神経性作用を有す
る。

作用強化のための前記実験においては、特に置換基がペ
プチドである場合Ｎ−末端置換基の性質はそれ自体の置
換基より重要でないことも見出された。フェニルアラニ
ンも作用を損失することなく変性されうる。さらに、Ｃ
−末端の塩基性置換基は置換されてない化合物に比較し
てその作用が常に約１００倍増大することも示された。

それゆえ本発明は一般式Ｉ Ｒ４−Ａ５．Ａ４−Ｒ７　　　　　　　　　（Ｉ）を有
する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しうる塩に
関する。ここで上式中Ｒ４はＮαを介して結合したペン
ジルオキ７カルボニル（Ｚ）、（０２〜０６）一アルカ
ノイル、（０６間１０）一アリール−　（ａ２〜ｃ４）
−７ルカノイル、２個までのアルキル炭素原子および５
〜７個のシクロアルキル炭素原子を有するシクロアルカ
ノイルであるか、またはＲ３−ム４（こζでＡ４は中性
の脂肪族または芳香族α−アミノ酸の残基であシそして
Ｒ３はＮａを介して結合した水素、ｚ、　　（Ｃ２〜Ｃ
６）−アルカノイル、（Ｃ６〜Ｃ１ｏ）−アリ−に−（
Ｏｒ−Ｃ４）　−フルカッイルまたは２個までのアルキ
ル炭素原子および５〜７′個のシクロアルキル炭素原子
を有するシクロアルカノイルを表わす）であるか、また
は［２−ＡＬＡ４（ここでＡ４は前記定義のとおりであ
り、Ａ５はＨｌｓ　％Ａｌａ　、　　ＰｈｅまたはＤ−
Ｌｙｓを意味しそしてＲ２はＲ３に定義されたとおりで
あるかまたはＮａを介して結合した（０２−１：Ｒ４）
−アルカノイル−ω−アミノ−（Ｏｓ〜０６）　−ｎ−
アルカノイル、メチルスルホニル−ω−アミノ−（０５
〜ｃ８）−ｎ−フルカッイル、４−メチルスルホニルベ
ンゾイル、スクシノイルまたはグルタロイルを表わす）
であるか、またはＲ１−ム２−Ａ３−ム４（ここでＡ５
およびム４は前記定義のとおシであシ、ム２はピログル
タミル、Ｇｌｕ　％Ｄ−ＧｌｕまたばＡｈａ　１を表わ
しそしてＲ１はＲ２に定義されたとおりであるかまたは
Ｎａを介して結合した（０２〜ＣＲ４）−アルカノイル
−ω−アミノ−ＣＣ３〜Ｃ４）　−ｎ−アルカノイル、
メチルスルホニル−ω−７ミ／−（０３〜Ｃｊ）−ｎ−
フルカッイル、メチルアミドグルタロイル、　Ｈ−Ｍｅ
ｔ　、　Ｈ−Ｄ−Ｍｅｔ　、　Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ入！ＩＩ
−Ｄ−Ｍｅｔ（０）、Ｈ−Ｍｅｔ　（０２）　ｓ　Ｈ−
Ｄ−Ｍｅ　ｔ　（０２）　％Ｈ−”１　％ｚ−０１７ｓ
　”−Ｔｙｒ　、　Ｚ−Ｔｙｒ　　またはピログルタミ
ルを表わす）でありＡ５はＤ−ＬｙａまたはＤｙｅであ
シ、Ａ６はフェニルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラ
ニン、４−　（０１〜０４）−フルコキシフェニルア２
二ンマたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸でありそしてＲ７はＮＨ−（ＯＨｚ）
ｎ−Ｎａ２、Ｇ１７−ＮＨ−（ＯＨ２）ｍ−ＮＨ２、Ｇ
１７４７ｍ−Ｒ８ｔたは（）１７−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｒ８（
ここでｎは４〜１０の整数であり、ｍは２〜６の整数で
あシそしてＲ８は１−ピロリジニル、１−ピはリジニル
、ＮＨ−Ｒ１たはＮＲ２（Ｒは（０１〜０４）アルキル
である）ｆ！：表わす）である。

Ｒ４は好ましくはＺ　、　７　エニｋ　−（０２〜０４
）　−フルカッイル、（ｃ　２−ｏ　６　）−アルカノ
イル１７１ｃはＲ５−１４を意味する。

Ａ４は例えばＡｌａ　％’７ａｌ　、　Ｌｅｕ　、工１
ｅ　、　Ｍｅｔのような脂肪族アミノ酸、　１３ｅｒ　
（０１〜０６−アルキル）、’ｒｈｒ　（０１”−０６
−アルキル）　、０７ｓ（０１−０６−アルキル）のよ
うな置換された脂肪族アミノ酸、Ｐｈｅ％Ｐｈｇ　（Ｃ
−フェニルグリシン）のよウナ芳香族アミノ酸またはＴ
ｙｒ　（０１−０６−アルキル）のような置換された芳
香族アミノ酸の残基を意味しうる。好ましくは例えばＡ
ｈａ％Ｖａｌ　、　Ｌｅｕ　。

工１ｅ　、　Ｐｈｅ　％Ｔｙｒ（Ｍｅ）およびＴｙｒ（
Ｆｉｔ）　、特にＰｈｅ　。

ＡｈａおよびＬｅｕであｐ、Ｐｈｅが特に好ましい。

Ｒ５は好ましくは水素、ｚ１フェニル−（０２＼４）−
アルカノイルまたは（０２〜０６）−アルカノイルを表
わす。

Ｒ２は好ましくは前記Ｒ５の意味を有するかまたはアセ
チル−ε−アミノカプロイル、メチルスルホニル−６−
アミノカフロイル、４　”’　／　ｆルスルホニルベン
ゾイルまたはグルタロイルヲ表わす。

Ｒ１の好ましい意味はＲ２の好ましい意味ならびにアセ
チル−β−アラニル、メチル−スルホニル−β−アラニ
ル、メチルアミドグルタロイル、Ｈ−Ｍｅｔ　、　ａ−
Ｍｅｔ（ｏ）、Ｈ−Ｄ−Ｍｅｔ（０）、Ｈ−Ｍｅｔ（０
２）、Ｈ−Ｇｌｙ。

Ｚ−Ｇ４ｙ　、　Ｈ−Ｔｙｒ　、　Ｚ−Ｔｙｒおよびピ
ログルタミルである。特に好ましいのはＨ−Ｍｅｔ（Ｏ
入ｇ−Ｍｅｔ（Ｃ２）およびＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）５−
Ｇｏ−である。本発明は残基ａ−ｎｅｔ（ｏ）−のスル
フィニル基がＲ−配置である化金物ならびにＳ−配置で
ある化合物に関する。

Ａ５は好ましくはＤ−Ｌｙｇである。　　　　　　　　
　　　　１゜Ａ’Ｒ例、ｔばフェニルアラニン、Ｎ−メ
チル７エニルアラニン、４−メトキシフェニに７９二ン
、４−エトキシフェニルアラニンまたは１，２゜３．４
−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の残基全
意味でき、その際それぞれＬ−配置が好ましい。特に好
ましいのはＰｈｅである。

塩基性Ｃ−末端残基Ｒ７の性質は限定的でない。

−ＮＨ−（Ｃ！Ｈ２）Ｂ−ＮＨ２のような残基が好都合
であることが判明した。その場合ｎは好ましくは６〜１
０特に８である。

以下に好ましいペンタはプチドおよびヘキサペプチド誘
導体のいくつかの部分配列’ｌげる。

−Ｇ４ｕ−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−−Ｇｌｕ
−ム１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−１＋ｙａ−Ｐｈｅ−下記の式Ｉ
の化合物が特に好ましい。

それぞれにＳ−またはＲ−配置のスルフィニル基を有す
る Ｈ−Ｍｏｔ（０）−Ｇｌｕ−ｆｆｉｇ−Ｐｈｉ−Ｄ−ン
５−Ｉｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２およびＨ−Ｍ
ｅ　ｔ　（０）　−Ｇｌｕ−Ｈｌｓ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−
Ｌｙｓ　−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＯＨ２）　６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｍｅｔ（ｏ２）−Ｇ’ｘｕ−Ｒ１８−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌ７Ｂ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ｃａ２）ａ−ＮＴｉｚ、Ｈ−Ｍ
ｅｔ（０２）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｉ−ｆｆ−Ｌｙｓ
−Ｆｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）５−ＮＨ２および［００Ｇ−
（０１２）　３−０ｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−Ｄ
”Ｌｙａ　−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＯＨ２）８−ＮＨ２゜
本発明はさらにＮ−末端に遊離のアミノ基を有する断片
ｔＣ−末端に遊離のカルボキシル基な有する断片と縮合
させ、その際これら断片において反応に関与しない第一
および第ニアミノ基は酸性条件下に除去しうる（例えば
Ｂｏａのような）つＶタン型の保護基でそしてカルボキ
シ／Ｉ／基は酸性条件下に除去しうる（例えばＢｕｔの
ような）エステル製の保ｉｔ基で保護された状態で存在
しておシ、かくして得られた化合物中のアミンまたはカ
ルボキシル基を保護するために導入された保護基を酸性
条件下に除去しそしてその化合物を場合によりそれらの
生理学的に受容しうる塩に変換することｔｅａとする式
Ｉを有する化合物の製法にも関する。

ウレタン塁の保護基Ｔｒｉ　５ｃｈｒ６ｄｅｒおよびＬ
ｕｂｋａ氏のｒＴｈｅ　ＰａｐｔｉｄｅｓＪ、第夏巻第
２２頁以下（１９６５年）ニューヨーク、ロンドンニ、
ソシテエステル呈のものは同じく第５２頁以下に記載さ
れている。

この方法は好ましくは下記の方法により実施される、す
なわち （ハ））式１１ａの化合物を式１［ａの化合物と縮合さ
せる、 Ｒ４−Ａ３−ＯＨＨ−Ａ’−Ｒ７ （Ｉｌａ）　　　　　　（１［［ａ） （ｂ）弐１ｂの化合物を式■ｂの化合物と縮合させる、 Ｒ４−ＯＨＨ−Ａ５−Ａ６−Ｒ４ （ｍｌ；＋）　　　　　　　（ｌＩ［ｂ）（Ｑ）　　式
ｌｉｅの化合物を式１［ｃの化合物と縮合させる、 Ｒ５−ＯＨＨ−ム４−Ａ５−ムロ−Ｒ７ＣＩＩＣ）　　
　　　　　　　（ＩＩ［０）（ｄ）　　式１（Ｌの化合
物を式１［ａの化合物と縮合させる、 Ｒ２−ＯＨＨ−Ａ３−ム４−１５−１６−Ｂ、１（…ｄ
）　　　　　　　　　（ＩＩＩ（１）または （８）式［ｅの化合物を式Ｔｆ１ｅの化合物と縮合させ
、 Ｒ１−ＯＨＨ−Ａ２−Ａ”−Ａ４−Ａ５−Ａ６−Ｒ７（
Ｉｃｅ）　　　　　　　　（Ｉｌｌｓ）その際残基Ｒ１
→４、Ｒ７およびム２〜Ａ６は前記第１項に定義された
意味を有するが、しかし式Ｉ［１ａ〜ｅの化合物のＮ−
末端基を除く遊離の第一および第ニアミノ基は酸性条件
下に除去されうるウレタン型保設基で保護されておりそ
して式１［ａ〜ｅの化合物のＣ−末端基を除く遊離のカ
ルボキシル基は酸性条件下に除去されうるエステル型保
護基で保護されており、次に（ａ）〜（ｅ）項で得られ
た化合物中のアミノまたはカルボキシル基を保護するた
めに導入された保護基を酸性条件下に除去しそして得ら
れた化合物を場合によりそれらの生理学的に受容しうる
塩に変換する。

式Ｉｌｂの化合物と式■ｂの化合物との反応が好ましい
。

式１ａ〜ｅおよび■ａ　？　＋１の出発物質は知られて
いるかまたはそれ自体知られた方法例えば断片縮合によ
り入手しうる。

木兄Ｆ！ＡＫよるペプチドの合成においてはＮα−保護
基として好ましくははンジルオキシカルボニルまたは９
−フルオレニルメトキシカルボニル基が好ましく、カル
ボ中シル保護基としては第三ブチル基が好ましい。

本発明方法による縮合はペプチド化学の一般的方法によ
り遂行され、スルホニル化合物の場合はスルホクロリド
を経て、そしてさもなければ好ましくは混合無水物法に
従い活性エステル、アジドを経て、またはカルボジイミ
ド法特に例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジ
ン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカ
ルボキシイミドのような反応促進性かつラセミ化防止性
物質を添加して、さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの活性化誘導体または燐酸、ホスホン酸およびホス
フィン酸の無水物を使用して遂行される。

溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチル燐酸トリアミド、Ｎ−メチルピロリドンま
たはジメチルスルホキシドである。成分の溶解度が許容
する場合はまた、メチレンクロリドまたはクロロホルム
のような溶媒も使用されうる。前記方法は例えばＭｅｉ
ｅｎｈｏｆｅｒ−Ｇｒｏｓｓ氏のｒＴｈｅ　Ｆｅｐｔｉ
ｄｅｓＪ第１巻（１９７９年）ムｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒ
ｅｓｓ出版に記載されている。

コリン作動系に及ぼす本発明化合物の作用はｒＪ、　Ｎ
ｅＬｔｒｏｃｈｅｍ、Ｊ第２０巻第１〜８頁（１９７３
年）記載の方法により判定される。

以下の表に、なかんず（ＡＯＴＨおよび比較的短い、未
置換のペプチドに対する塩基性置換された本発明による
ペプチドの作用増大を示すいくつかの特徴的な例を示す
。

本発明による化合物はマウスにおいて電気ショックまた
はスコポラミンにより惹起された健忘症の有意な、薬量
依存性減退をひき起す（ｒｏｎｅ−ｔｒｉａｌ　ｐａｓ
ｓｉｖｅ　ａｖｏｉｄａｎｃｅ　ｔｅｓｔＪ　）　、化
合物■では例えば必要な最小有効量は皮下投与で０．０
３μｆ／に４である。

人間では本発明によるペプチドは気分を明るくシ、抗う
つ性でそして不安解消性作用を有する。これらは環境に
対する注意深さを高め、学習および記憶能力を改良し、
社会復帰に好都合に作用しそして中枢のアセチルコリン
代謝の機能低下と結びついたすべての疾患、外傷後のお
よび退行性脳損傷、例えば緩和な痴呆およびまたアルツ
ハイメル病等の早期形態に使用されうる。

医薬としては本発明による化合物はそれらが双性イオン
として存在しない場合は例えば酢酸、マロン酸、クエン
酸、シんご酸のような生理学的に危険のない酸とのそれ
らの塩の形態でまたは塩酸域または硫酸塩としても使用
されうる。

正常な体重の成人では好ましくは１回量尚９α１μｆ〜
１１１９の桑用盆における鼻内投与が用いられ、特に好
ましくは１目量１〜５００特に５〜２００μｍである本
発明による医薬は例えば１日６回まで、好ましくは３回
まで投与されうる。

多くの場合１日１回の投与で充分である。本発明による
化合物はまたα００１〜１０μｆ／縁、好ましくはα０
１〜５μｆ　／Ｋｙ特に１１０５〜２μｆ／に９で皮下
投与されうる。それらの構成の如何に応じ、これらは多
少とも経口で吸収されうる。経口投与における薬用量範
囲は比較的大きくそして１日当りＣＬ１〜５０りであり
数回に分けて投与される。好ましい１回量は最も強く作
用する化合物で０．１〜１０ηである。

本発明化合物は相当する医薬製剤中にて経口または非経
口により投与されうる。経口使用形態には活性化合物を
それに慣用の添加物質例えば担体、安定剤または不活性
希釈剤と混合しそして慣用の方法により適当な投薬形態
例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水−アルコール性
のまたは油性のＭ、濁液または水−アルコール性溶液と
なされる。不活性担体としては例えばアラビアゴム、炭
酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、′＠萄糖または
殿粉特にとうもろこし殿粉が使用されうる。その場合調
製は乾式または湿式顆粒として遂行される。油性担体ま
たは溶媒としては例えばヒマワリ油または肝油のような
植物性および動物性の油があげられる。

皮下ま之は静脈投与には活性化合物またはそれらの生理
学的に受容しうる塩を、所望の場合はそれに慣用の物質
例えば溶解補助剤、乳化剤または他の助剤と共に溶液、
懸濁液または乳濁液となす。新規な活性化合物および相
当する生理学的に受容しうる塩に対する溶媒としては例
えば水、生理食塩溶液またはアルコール例えばエタノー
ル、プロ／ぞンジオールまたはグリセリン、それらと並
んでまた葡萄糖またはマンニット溶液のようなａ溶液あ
るいはまた前記した種種の溶媒の混合物も適当である。

実施例 以下の製造例においてはプチド化学に使用される略号が
用いられる。他のしばしば使用される略号は次のとおシ
である。

ＤＭＦ　　　ジメチルホルムアミド ＮＥＭ　　　　Ｎ−エチルモルホリン ＤＯＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＯＨジシクロ
ヘキシル尿素 ＤＯＡ　　　ジシクロへ中ジルアミン ＨＯＢｔ　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯ
Ｏｂｔ　　　３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−１，２，３−にンゾトリアジン ２　　　　ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｏ　　　Ｍ三ブチルオキシカルボニルＢｕｔ　　　
第三ブチル Ｍｅ　　　　メチル ｉｔ　　　　エチル Ｔｉｅ　　　　　１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸（Ｌ−型） ＨＯＮｐ　　　４−ニトロフェノール ＨＯＴａｐ　　２，４．５−トリクロロフェノールＨＯ
ＭＥｌｕ　　ＩＪ−ヒドロキシスクシンイミドＤＣ薄層
クロマトグラフィー／薄層クロマトグラム 溶媒Ａ二メチルエチルケトン／ピリジン／水／酢酸（７
０：１５：１５：２） Ｂ：ｎ−ブタノ−に／ｒｈ酸／水（６：２二２）Ｃ：　
ｎ−ブタノール／ピリジンＡｉ’ｒａｊＶ＊　（４：　
１　：１：５）；このものの上相 り二へブタン／第三ブタノール／ピリジン（３：１：１
） 実施例　１ ｚ−ｎ−ｂｙａ−ｒｈｏ−ＮＨ−（ａｕ２）　ａ−ＮＨ
２Ｉ　２ｕｃＡａ）　　Ｂｏｃ−ＮＨ−（ＯＨ２）ａ−
ＮＨ−Ｂｏａｌ、８−ジアミノオクタン６５ｆをジオキ
サン８００ｍｊおよび水４００ｒｎｔ中に溶解させる。

トリエチルアミン６９ｓｄを加えそして次に振動混合し
なから２０℃以下でジー第三プチルジカーボネ−ト２１
６Ｆを分けて加える。その際反応生成物が既に沈殿する
。２時間攪拌し、沈殿を濾過し、これを少量の水で洗い
そして乾燥する。ろ液を真空下に齢縮し、沈殿を数回吸
引濾過し、これ◆↓ を前記の如く処理する。沈殿を集め、水で浸漬しそして
乾燥する。収−［１１８Ｆ、９点１０３〜１０４℃。

元素分析値（０１ａＨｘ６Ｎ２０４（３４４，４）とし
て）計算値二６２．７５　　１０．５３　６．９７実測
値：６３（）　　　ＩＱ、７　　７．２ｂ）　　Ｂｏｃ
−Ｂ−（ｃｕ２）ａ−ｍａ２−ＨｃＡａ）項によシ調製
された化合物６８　ｆ　ｔ−ＺＮ　Ｈｄを含有する乾燥
エーテル１２中に懸濁させる。

室温で３時間攪拌し、約０℃に冷却し、沈殿を濾過しそ
してこれを乾燥エーテルで洗う。収量３８２、融点１５
０〜１５２℃（分解）。

元素分析値（０１３Ｈ２ｔ（ＸｌｉｚＯ２（２Ｂ０．８
）として）ｃｅＩｂＨ％　Ｎ％　　ｃｆ１％ 計算値：５５．６５１α４１α０１２．６実測値：５５
．６　１α５　１０．２　１２．５ａ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏａ）−Ｉ’ｈｅ−ＯＭｅＬ−化合物と同様に
して調製されたＺ−ＤＩｙｏ（Ｂｏａ）→Ｈ４五２ｆを
ジメチルホルムアミド４０〇−中に溶解させる。５−Ｐ
ｈｅ−ＯＭｅ−１（０４！　２４．５ｆ、　ＨＯＢｔ　
１５．３３り、ＮＫＭ１４．５３−および攪拌下にＤＯ
ＣＪ２５ｆを加えそして室温で一夜放置する。尿素を戸
去したのち溶媒を真空下罠留去しそして油状の残留物を
８０チエタノール２００−から再結晶する。

収量５７．９９　（理論量の９４チ）。

分析のために試料をＤＭＦからエーテル／石油エーテル
（１：１）を用いて沈殿させそしてもう一回ａＯＳエタ
ノールから結晶化させる。

元素分析値（０ｚｙＨｓｌｓＯｙ（５４１，６）　ト１
／テ）Ｃ蝿　　　Ｈ俤　　Ｎチ 計算値：　６４．５１　　７，２６　７．７６実測値：
６４．３　　７．３　　７．５〔α〕Ｄ＝＋５．５°（
Ｃ−α５．９０％酢酸中）ｅＬ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（
Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−ＯＨメチルエステル５６．０ｆｋジ
オキサン５００−、メタノール２００ｍｊおよび水６０
ｍからなる混合物中に加熱下に溶解させ゛そしてｐＨ１
２，５でｌＮＮａＯＨを用い１５０分以内でけん化する
。撹拌下にｙ　ｍａｌを用いてｐＨ７とし、有機溶媒を
沈殿にかかわらず真空下に大部分留去し、これに水冷し
た酢酸エステル８００ｄを加えそして水冷下および強力
に攪拌しながら注意５１＜２ｙＨａＡ５５ｔｌＩｇを加
える。層を分離し、酢酸エステル溶液を幾分かの水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下に濃縮する。

はじめに油状である残留物は少時のち完全に結晶化し、
この結晶を石油エーテルで洗いそして真空下に乾燥する
。

収量５０．２９　（９２チ）、結８５〜８７℃。

元素分析値（Ｃ２ａＨ５７ＮｘＯｙ（５２７，６）とし
て）０％　　ＨｅｆＯＮ％ 計算値：６五７４　７．０９　７．９６実測値＝６五３
　７．３　　ａ４ Ｃα−７Ｄ−：　＋１　ａ　７’　（ｃ　−１，９Ｑ１
６ｒＩＦ、ｒａ中）ｅ）’Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−
Ｐｈａ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏａｄ）項によ
シＦＡｌジされたジはゾテド４ａ！Ｍおよびｂ）項によ
り調製されたＢｏｏ−ジアミン塩酸塩２５、８　ｆをＤ
ＭＦ　１　ｊ！中に溶解させる。これにｘｏｏｎｔ１４
．８ｆ、ＨＩＭ　１５−および冷却下にＤＣｏ　２５．
５ｆを逐次加え、１時間攪拌しそして室温で一夜放置す
る。尿素を濾過し、溶媒を真空下に留去しそして残留物
を８０チェタノール３００−から再結晶する。沈ｊ股は
濾過困雌でありそして遠心分離により得るのが好都合で
ある。収量６α２２（８６，９チ）。

元素分析値（Ｃ！４ｔＨ６ｚＮｓＯａ（７５五〇）とし
て）計算値：６５．４０　　＆３０　９．３実測値：６
５．６　　　＆５　　９．５〔αＩＤ　　”　２−０＠
（Ｃ−１，９０チ酢酸中）ｆ）　　ｚ−ｐ−Ｌｙｓ−ｐ
ｈａ−ＮＨ−（ｃＨ２）ａ−Ｎａ２−２ＨａＡｅ）項に
より得られた化合物７５ｋ　ｔ−歳ＨＣｌ１．　／水／
＠ｆｉ（（Ｌ６：Ｑ、６二９．６）混合物７．５ｍ／中
１’ｃ３０分間放置する。溶媒を真空下に留去しそして
次にトルエンと蒸留する。残留物はエーテルと放置する
と凝固し、これを濾過し、エーテルで洗いそして真空下
にＫＯＨで乾燥する。収量６５０り。

この化合物はシリカゲル上溶媒Ａを用いるＤＣにおいて
単一である。

元素分析値は誤差範囲内である。

実施例　２ Ｚ−Ｄ−Ｉａｙａ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ　−Ｈ０Ａ実施例１
ｃ）項に従い′ｔＪ！４製されたＺ−Ｄ−Ｉ４ｙｅ　（
Ｂｏａ）−Ｆｈｅ−ＯＭｅｌ、Ｏｆから実施例１ｆ）と
同様にしてＢｏＣ基を除去する。収量８２０ｑ、　ＤＣ
（Ａ）において単一であり、元素分析値は正確である。

実施例　３ ｚ−Ｌｙｓ−ｐｈｅ−ＮＨ−（ｃＨ２）ａ−ＮＨ２拳２
ＨＯＡ実施例１θ）と同様にして調製されたＢｏＣ−保
護されたＬ−化合物１．２１からＢｏＣ基を前記のよう
にして除去する。収量ｌ１ｌＬ９８り、ＤＣ（Ａ）にお
いて単一そして元素分析値は正確である。

実施例　４ ｚ−Ｌｙａ−ＴｌｃｍＮｐｔ−（ｃｕ２）ｓ−ＮＨ２−
２ａｃｌａ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｔｉｅ−ＯＭ
ｅＺ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−０Ｈ１５，２Ｆおよび知られ
た方法でアミノ酸からメタノール／　８０ＣＪ１２を用
いて調製されたＨ−Ｔｉｅ−ＯＭｅ４０１９．１　ｙ　
（ｒＪ、　Ａｍ、　ｃｈｅｍ。

８ｏａ、Ｊ第７０巻第１８２頁（１９４８年）参照　）
を実施例１θ）と同様にしてＤＭＦ’　３００−中ＨＯ
Ｂｔ５．４　Ｆ、　ＨＩＭ　Ｓ、５ｔＬｔオよびＤＯＯ
ａ　８　ｆと反応させる。尿素を戸去しセしてＤＭＦ　
ｔ−真空下に留去して残留する油状物を酢酸エステル２
００ｄ中にとり、この溶液ｔ″１０９ｂクエン酸水溶液
、ＩＭ　ＫＨＣＯ３溶液および水で逐次洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥しそして真空下に蒸発させる。残留物は真空
下に乾燥させると泡状となるがしかし結晶しない。

ｂ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｔｉｃ−ＯＨａ）項に
従い調製されたメチルエステル１ｚ９２を実施例１ｄ項
と同様にしてけん化する。後処理しそして酢酸エステル
を留去したのちに非結晶性の油状物が残る。収斂１５．
９　ｙ　、　　ＤＣ（Ａ）において単一。

元素分析値（Ｃｚ９Ｈ３７Ｎｓ０７（５３９，６４）と
して）０％　　　Ｈ襲　　Ｎチ 計算値：６４．５５　６．９１　７．７９実測値：６五
９　　６．９　　７．９ ａ）　　Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｔｉｅ−ＮＨ−（ＯＨ
２）ａ−ＮＨ−Ｂｏａｂ）項記載の化合物２．１６Ｆを
実施例１ｅと同様にしてＢｏａ−ジアミン塩酸塩１．１
２Ｆ％ａｏＢｔ　Ｏ，５４２、ＨＥＭ　Ｏ，７ｍｅおよ
びＤＣＯＯ，９ｆと反応させる。

粗生成物をａ）項におけると同様にして酢酸エステル中
にとりそして洗滌する。溶媒を留去したのちに非結晶性
の油状残留物が得られる。収量２．７５１％ＤＣ（Ａ）
において痕跡のＤＣＨを除いて単一である。

ｄ）　　Ｚ−ＬｙＢ−Ｔｉｅ−ＮＨ−（（！Ｈｚ）ｓ−
ＮＨ２−２Ｈ（ＩＣ）項により調製された化合物１．１
１を実施例１ｆ記載の試薬１０１ｎｔ中でＢｏＣ基を除
去する。

この生成物は非結晶性である。収量α６１２、ＤＣ（Ｂ
、Ｏ）においてほとんど単一である。

実施例　５ Ｚ−Ｄ−Ｌｙａ−ＴＬｃ−ＮＨ−（ＯＨ２）　８−ＮＨ
２−２ＨＣＡこの化合物は実施例４と同様にして得られ
る。

これは同様に非結晶性でありそしてＤＣ！（Ｂ、Ｏ）に
おいて実質上単一である。

実施例　６ｉ′ Ｚ−Ｌｙｓ−Ｔｌｃ−ＯＭｅ−Ｈｅｎ 実施例４ａで得られた化合物α７１からＢｏａ基を実施
例１ｆと同様にして除去する。残留物を水に溶解させ、
テ過しそして凍結乾燥する。

白色粉末。収量０．４３　ｆ、Ｄ（１！（Ｂ、　Ｏ）で
はほとんど単一である。

実施例　７ Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈ　ｅ　−Ｇ
　ｌ　ｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２・３ＨｃＬａ）
　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭ
ｅＺ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈａ−ＯＨ（実施例１
ｄ）５．ｌＫＤＭＦ　６０−中で攪拌下に（）−Ｇｌｙ
−ＯＭｅ　−ＨＣｌ　１．２６１゜ＨＯＯＢｔ　１．６
　、Ｆ、　ＮＥＭ　１．３　ＷＬｔオよびＤＣＣ２，２
ｆ！を逐次加える。−夜放置後尿素をＦ週し、Ｆ液を真
空下に濃縮する。残留物を酢酸エステル２００ｙｔ７中
にとり、溶液に冷却下に１０％クエン酸溶液を飽和する
。炭酸水素ナトリウム溶液および水−で洗い、真空下に
約４０−となるまでａ縮しそしてエーテル／石油エーテ
ル（１：１）を加える。

沈澱を濾過しそしてエーテル／石油エーテル（１：１）
で洗いそして乾燥する。

ｂ）　　Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
ＯＭｅ、　ＴｏｓＯＨａ）項で得られた化合物４．２１
．！ｉ’をＭｅＯＨ７０ｖｄ　中１Ｎメタノール性Ｔｏ
ｓＯＨを滴下してｐＨ４，５でＰｄ上接触水素添加する
。触媒を戸去したのち溶媒を真空下に留去し、残留物を
ジインプロピルエーテルで数回すりつぶしそして乾燥す
る。収量五８２．？、　ＤＣ（Ａ、Ｃ’）において単一
である。

ｃ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭｅＺ−Ｄ−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＯＨ５，４ｇおよびＨ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭｅ、　ＴｏｓＯＨ
６，４１Ｋ　ＤＭＦ　１００ｘｄ中攪拌下にＨＯＯＢｔ
　１．６．５’、ＮＥＭ　１．３．９およびＢＯＣ２，
２ｇを加える。−夜装置しそして尿素を濾過したのち溶
媒を真空下に留去する。残留物を酢酸エステル／ｎ−ブ
タノール（２：１）　３０　（Ｉｔ／、中にとりそして
前記のようにしてクエン酸溶液。

炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し１ｇ媒を真空下に留去する。

残留物をインプコパノール６０−から再結晶する。収量
７．０，９．　ＤＣ（Ａ）において単一。

ｄ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ　（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＨメチルエステル
５．４ｇをジオキサン５０−＋メタノール５０−十水２
〇−中に温時溶解させそしてｐｎｉ３でｊ　Ｎ　ＭａＯ
Ｈを用いてけん化する。

２　Ｎ　ＨＯ２を用いて冷却下にｐＨ６となし、溶媒の
大部分を留去し、酢酸エステル１００−およびｎ−ブタ
ノール２０−を加え、冷却下に１ＨＨｃｔを用いてｐＨ
２まで酸性化しそして水洗する。有機相を硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥しそして真空下に蒸発させる。油状の残留
物はエーテルとすりつぶすと固形物となる。収量５．１
ｇ　、　ＤＣ（Ａ）においてほとんど単一。

ｅ）　　Ｚ−Ｄ−ＬｙＳ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ）
ｒｓ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−Ｃ）ｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）
４−ＮＨ−Ｂｏｃ ｄ）により得られた化合物１．９１にＤＭＦ３０＋ｍ中
で、　ＢＯＣ−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＮＰＩ２ａＩ（Ｃ
Ａ（ｒＬｉｅｂｉｇ’ｓ　Ａｎｎ。

Ｃｈｅｍ、　Ｊ　ｍ　７５０巻（１９７１）第１６５頁
記載の方法により調製）　０．４４．９および攪拌下に
さらにＨＯＢｔ　０．２７　Ｆ、　ＮＥＭ　Ｑ、　３−
およびＤＣＣｏ、４１を加える。−夜装置し、尿素をＦ
ＪしそしてＤＭＦを真空下に留去したのち残留物を酢酸
エステル／ｎ−ブタノール（１：１）６０−中にとりそ
して前記したようにクエン酸溶液、炭酸水素塩溶液およ
び水で洗い、乾燥しそして真空下に溶媒を除去する。残
留物をインプロパツールから再結晶する。収＃１．５５
１１　、　ＤＣ（Ａ、Ｃ）において単一。

ｆ）　　Ｚ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−ＰＭ−
Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ，２）４−ＮＨ２・３ＨＣｔ ５８２ｒｎ９を実施例１ｆにおけると同様にしてＨＣ１
／ＨＣＯＯＨ５，４ｄ中に溶解させそして同様にして後
処理する。収１１°４４０ｍ９．ＤＣ（Ｂ、Ｃ）ニオイ
テ単一。

実施例　８ Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−
ＮＨ２−６ＨＣ１ａ）　　Ｚ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂ
ＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−ＢＯＣＨ
−Ｄ−ＬｙＳ　（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）
８−ＮＨ−ＢＯＣ−ＴＯ５０Ｈ（Ｚ−化合物から実施例
７ｂと同様にしてメタノール中Ｉ　Ｎ　ＴｏｓＯＨを滴
下しながらｐＨ４，５で接触水素添加することにより調
製）ＩＱ、８．９をＤＭＦｌｏｏ−中Ｋ　ｉ’ｇ　解す
セそシテ攪拌下にＺ−ＰＭ−ＯＨ４，１１！。

ＨＯＢｔ　１．８１１．　ＮＥＭ　２−およびＤＣＣ３
，ＯＥｌを加える。−夜放置後尿素を濾過しそしてＤＭ
Ｆを真空下に留去する。残留物を８０％エタノール５〇
−から再結晶する。収ｉａ　２１１　、ＤＣ（Ａ）にお
いて単一。

元素分析値（Ｃ５ｏＨｙ１Ｎ６０ｔ　（９０α２）とし
て）０％　Ｈ％　Ｎチ 計算値　６６．７２　７，９５　９．３４実測値　６６
．７　　７．９　　９．１〔α〕Ｄ＝＋五〇°（ｃｍｌ
、９０％酢酸中）！：＋）　　Ｈ−Ｐｆｉｅ−Ｄ−Ｌｙ
Ｓ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（Ｃ）（２）８−ＮＨ２
−ＨＣｔａ）項により得られた化合物１．０ｇを実施例
７ｂと同様にして接触水素添加する。しかしながらその
際ｐＨはメタノール中の１ＮＨｃｔを用いて保持する。

同様の後処理により０．９２　＃が得られる。ＤＣ（Ｄ
　）において単一。

Ｃ）　　Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）８−ＮＨ，・３ＨＣ２ｂ）項により得られた化合
物のＢｏｃ保護基を実施例１ｆと同様にして除去する。

収量０．８６　＆　。

ＤＣ（Ａ、Ｂ）においてほとんど単一。

アミノ酸分析値：　　Ｐｈｅ　：　Ｌｙｓ　（２，０二
１．０４）実施例　９ Ｚ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｉ）−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−
ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣ１ａ）　　Ｈ−Ｐ
Ｍ−Ｄ−ＬｙＳ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）
８−ＮＨ−ＢＯＣ−ＴＯ８ＯＨ実施例８ａで調製された
Ｚ−化合物７．５ｇを実施例７ｂと同様にしてメタノー
ル中接触水素添加しそして後処理する。収１ｆｌ−７，
３１、ＤＣ（Ｄ）において単一。

ｂ）Ｚ−Ｇｌｕ（○Ｂｕｔ）−ｇｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−ＮＩ（−（ＣＨ２）８−ＮＨ
−ＢｏＣ ＤＭＦ　７０−中のａ）で得られた化合物５．１６１を
ｚ−Ｇｌｕ（○Ｂｕｔ）−Ｈｉｓ−ＯＨ２，７６１！　
、　ＨＯＯＢｔ　０．９　ｇ　。

ＮＥＭ　０．７−およびＤＣＣ１，２２，９と反応させ
そして実施例４ａと同様に後処理する。酢酸エステルを
留去した後に残る残留物をエーテル／石油エーテル（１
：１）と数回すりつぶしそして乾燥する。収量５．０．
９　、　ＤＣ（Ａ、Ｃ）　Ｋよれば非常に少量のＤＣＨ
により汚染されている。

ｃ）　　Ｚ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２・２ＨＣｔｂ）によ
り得られた化合物Ｏ，Ｓ　ＩＩから実施例１ｆと同様に
してＢｏａおよびＢｕ’保護基を除去しそしてそこに記
載されたようにして後処理する。

次にもう一回少紫の水に溶解させ、少量の弱塩基性イオ
ン交換体とｐＨ４，５となるまで攪拌し。

濾過しそして真空下に濃縮乾固させる。残留物　　　　
ｒをエーテルとすりつぶしそして乾燥させる。収量α３
　、Ｐ　、　ＤＣ（Ａ、Ｂ）においてほとんど単一、ア
ミノ酸分析値は正しい。

実施例　１０ フェニルプロピオニ／ｌ／−Ｇ１ｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ｃＨ２）８−ＮＨｄ　・
３　ｃＨ，ｃｏｏＨ実施例９ｂにより調製された２−ペ
プチドから２を接触水素添加により除去する。フェニル
プロピオン酸、ＤＣＣおよびＨＯＢｔとモル比率にて反
応させそして反応生成物からＢｏａおよび第三ブチル基
をＨＣＡ／ＨＣＯＯＨを用いて除去する。実施例１ｇと
同様にして酢酸塩に変換したのちそこに記載されるよう
にしてセファデックス■ＩＪ２０でのクロマトグラフィ
ーによりＦｉｌする。ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）では単一であ
る。アミノ酸分析値は正しい。

実施例　１１ Ｈ−Ｍｅ　ｔ（０）−Ｇｌｕ−ＨｌＢ−ＰＦｙａ−Ｄ−
ＬｙＳ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ２・３０Ｈ
，Ｃ００Ｈ ａ）　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｈｌｓ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｎｋｌ−（
ＣＨ２）６−Ｎｕ−Ｂｏｃ 実施例９ｂで得られた化合物３．７５．９から実施１ｆ
ｌＪ　７　ｂとＩＥ’Ｊ　ｉにしてＨ−Ｃ）ｌｕ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ　）−
Ｐｈｅ−Ｎ）ｉ−（ＣＨ２）　Ｂ−ＮＨ−ＢｏＣ−Ｔｏ
ｓＯＨ４，２１を調製する。このものから２．５６１を
ＤＭＦ　６０ｍｌ中ＢｏＣ−Ｍｅｔ−ＯＮｐ　１．２　
ｇ　、ＨＯＢｔ　２７　ｍりおよびＮＦ、Ｍ　Ｃ＋、　
４　ｙｄと室温で一夜反応させ、溶媒を真空下に留去し
そして残留物をＮａ　ＨＣＯｓおよび水で浸漬したのち
酢酸エステル／エーテルから再結晶し。

エーテルで浸漬しそして乾燥する。収ｉ＋・２．２　Ｆ
　。

ＤＣ（Ｃ）において単一。

ｂ）　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ（○）−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−
Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ　）−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−（ｃＨ２）ａ−Ｎａ−ｓｏｃ ａ）項で得られた化合物１．８Ｉを酢酸３６１ｎｔ中３
チＨ２Ｏ２２−で酸化する。３０分後後真空下濃縮しそ
して残留物を水およびエーテルで浸漬する。

Ｃ）　　Ｈ−Ｍｅｔ（０）−Ｇｌｕ−ＨｌＢ−Ｐｈｅ−
Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２−５
ＣＨ３ＣＯＯＨ ｂ）項により得られた粗生成物からＨＣｔ／ｆ（ＣＯＯ
Ｈ２５−を用い実施例１ｆと同様にして保獲基を除去す
る。真空下に蒸発乾固させ、残留物を５０チメタノール
３〇−中に溶解させ、アセテート型のイオン交換体アン
バーライト■ＩＲＡ　９３でｐＨが約４．２に戻るまで
処理し、濾過しそしてこの溶液を真空下に乾固させる。

収量１．３６９゜精製するために１チ酢酸６−中に溶解
させそして同じ溶媒中セファデックス■ＬＨ−２０を光
ｊ眞した２００Ｘ２．５ｃＩｒＬのカラムでクロマトグ
ラフィーする。フラクション５および６中にクロマトグ
ラフィー上単−で、正しいアミノ酸分析値な有するペプ
チド４ＢＯｍ９が見出される。

〔α）Ｄ：＋４．９°（Ｃ−０，５，９０チ酢酸中）７
ラクシヨン７には立体異性体Ｍｅｔ（０）誘導体との混
合物２９０ｍ９が見出される。

実施例　１２ Ｈ−Ｄ−Ｍｅ　ｔ　（０）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−Ｎ）１２　
・３ＣＨ５ＣＯＯＨ 実施例１１と同様に操作するが、しかしながらＢｏｃ−
Ｄ−Ｍｅ　ｔ−０Ｎｐを用いそして標記化合物をセファ
デックス■ＬＨ−２０でのり・〜トゲラフイーにより相
当する純展で得る。

実施例　１５ ｐＧ　１ｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２・２ＣＨ，Ｃ００Ｈ
ａ）　　ｐＧｌｕ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｈｌｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）
８−Ｎｆ（−ＢりＣ Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｈｌｓ−ＰｆｉＱ−Ｄ−ＬＹ
ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−Ｂｏａ−Ｔｏ
ｓＯＨ（実施９！＋　１１ａ）　１．６１およびｐ−Ｇ
ｌｕ−ＯＴｃｐ　３７０　ｍ９をＤ）ＡＦ　２０　＋ｄ
中ＮＢＭ０．１７−およびＨＯＢｔ　１７ｍ９の存在下
に一夜反応せしめる。溶媒を真空下に留去しそして残留
物をエーテルで浸漬する。収量１．６．９　。

ｂ）＆）項で得られた粗生成物から実施例１ｆと同様に
して保護基を除去しそして実施例１１Ｃと同様にしてク
ロマトグラフィーｒｔ製する。ＤＣ（Ｃ）上単−な標記
化合物４６５■を得る。アミノ酸分析値は正しい。

実施例　１４ Ｚ−Ｔｙｒ＝Ｇ１ｕ−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）　８−ＮＨ２−２ＣＨ，Ｃ０Ｏ
Ｈ 実施例１１ａ記載の部分的に保護された・はンタはプチ
ドーアミド１．２８　ＦをＤＭＦ　２０−中ＨＯＢｔ１
ｉ５Ｉｎ９およびＮＥＭα１３−の存在下にＺ−Ｔｙｒ
（Ｂｕｔ）−ＯＮＳｕ　６１０　ｍ９と反応させる。−
夜放置後溶媒を真空下に留去する。残留物をエーテルと
すりつぶしたのち実施例１ｆと同様にしてＨＣ１／　Ｈ
ＣＯＯＨで処理する。溶媒を留去したのち実施例１１Ｃ
と同様罠してクロマトグラフィーする。収１ト、クロマ
トグラフィー上単−なぼプチド５６０ｍ９゜アミノ酸分
析値は正しい。

実施例　１５ Ｈ−Ｔｙ　ｒ−Ｇ　１ｕ−Ｈｉ　５−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２−３ＣＨ，
Ｃ０ＯＨ 実施例１４と同様に操作するが、しかしながらＢｏｃ−
Ｔｙｒ（Ｂｕｔ）−ＯＮＳｕ　５６５　ｍ９を用いそし
て標記化合物２８ＣＪｍ９を得る。ＤＣ（Ｃ）において
単一。

アミノ酸分析値は正しい。

実施例　１６ Ｈ−Ｍｅ　ｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２−ＨＣ１ ａ）　　Ｂｏｃ−Ｍｅｔ（０２）−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）
−Ｈｌｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−ＰＭ−Ｎｆ
（−（ＣＨ２）８−ＮＨ−ＢＯＣＢｏＣ−Ｍｅ　ｔ（０
２）−□Ｈ３７０１ｎ９およびＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）
−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−（Ｓａｃ）−Ｐｈｅ−
ＮＺ（−（ＣＨ２）Ｂ−ＮＨ−Ｂｏｃ　−ＴｏｓＯＨ１
，４１にＤＭＦ　２５　ＷＬｌ、中ＮＥＭα１４−およ
びＨＯＢｔ　１５０　ｍ９を加える。ＤＣＣ２４２■を
加えそして３０分後さらにＮＥＭ　０．０７−を加えそ
して一夜放置後後処理する。粗生成物を湿った酢酸エス
テル中に溶解させ、１０％Ｋ［（Ｓｏ　４／に２Ｓｏ４
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で逐次洗い
、酢酸エステル溶液を硫酸ナトリウムで短時間乾燥し、
少量となるまで濃縮しそして強力に攪拌しながらエーテ
ル中に滴下する。収量、不溶の粗生成物１．１．９０ ｂ）　　Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ□）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ
−ｏ−Ｌｙｓ−Ｐｈ’ｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−トＩＨ
２・３　ＣＨ，Ｃ００Ｈａ）項で得られた化合物６５０
ダから実施例１１と同様にして保護基を除去しそして後
処理する。

収量５２０ｍ９゜ ５５０ｍ９を１Ｎ酢酸２−中に溶解させそしてセファデ
ックス■ＬＨ−２０（２，５ｘ　１００ｃ１ｒＬ）でク
ロマトグラフィーする。ＤＣ上単−な主フラクションを
合しそして凍結乾燥する。収量２３０ｍ９゜ＤＣ（Ｃ）
において単一、アミノ酸分析値は正しい。

実施例　１７ Ｚ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣｔａ）　　Ｚ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨ２）６−ＮＨＢｏｃ 部分保護されたトリペプチド（実施例ａｂ）２０．８５
ｇおよびＺ−Ａｌａ−ＯＨ４，９５１にＤＭＦ’３００
−中攪拌下にＨＯＢｔ　１２−７１．ＮＥＭ　２．８４
１１およびＤＣＣ４，８８１１を加える。−夜放置後Ｄ
ＣＨを戸去しそして溶媒を真空下に留去する。エタノー
ル／水から２回沈澱させそして真空下に乾燥させる。収
量１ａ５．Ｐ。

２０　。

〔α）　　、−１１°（ｃｍｌ、９０％酢酸中）。

元素分析値（Ｃｓ５Ｈ７ｙＮ、Ｏ＋ｏ　（９７２，３）
として）０％　　８％　Ｎ％ 計算値　６５．４７　７．９８　１０．０９実測値　６
５．６　　　＆０　　１０．３ｂ）　　Ｈ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ（Ｂｏａ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２
）８−Ｎ）（−Ｂｏｃ−ＴｏａＯＨ ｉ）項で調製された２−化合物１６．９をメタノール／
　Ｄ）、ｆｒ’中Ｉ　ＮＴｏｓＯＨを添加してｐＨ６で
Ｐｄ上接触水素添加する。融媒を戸去し、活性炭を用い
て清澄化し、溶媒を留去しそして残留物を酢酸エステル
ですりつぶす。収量、乾燥後で１２．４＆。

元素分析値（Ｃ５５ｆ（８４Ｎ８０．２（１０８１，３
５）として）０％　　８％　Ｎ％　　Ｓチ 計算値　６１．０９　７．Ｒ３　１０．３６　２．９災
６川イ直　　　６０．９　　　　　７．８　　　　　　
ＩＱ、２　　　　　３．２ｃ）　　Ｚ−Ｇｌｕ−（ＯＢ
ｕｔ）−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｂ−ＮＨ−Ｂｏｃ ｂ）項により得られた化合物５．ＯｌにＤＭＦ　５０−
中Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−ＯＨ２，０３ｇおよび次に
攪拌下にＨＯＢｔ　６７５＋１７＆、　　ＮＥＭ　Ｏ，
７１ｙ＋ｔおよびＤＣＣ１，１３ｇを加える。−夜放置
後ＤＣＨを戸去し、溶媒を留去し、残留物をｎ−ブタノ
ール／酢酸エステル（１：１）中にとシ、炭酸水素ナト
リウム溶液および水で洗いセしてＮａ２３０４で乾燥す
る。溶媒を留去したのちに残る残留物をエーテルで浸漬
り、ソＬ、テ乾燥ｆル。収ｆｉ　５．２４１　、　ＤＣ
（Ｄ）において単一。

ｄ）　　Ｚ−Ｃ）ｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−
Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣｔ Ｃ）項で得られた化合物３００■の保護基を除去するた
めに実施例１ｆにおけるようＫして処理する。残留物を
後処理したのちエーテルですりつぶしそして乾燥する。

収１５１６０　ｍｙ、　ＤＣ（Ｄ）において単一、〔α
）２０ニー１５’　（ｃ−１，ＭｅＯＨ中）、アミノ酸
分析値は正しい。

実施例　１８ Ｚ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）Ｂ−ＮＨ２・２ＨＣ１実施例１７ａで調製された
化合物１ｇを実施例１ｆと同様にして蟻酸／ＨＣ１で処
理しそして後処理する。収量０．８８１１　、　ＤＣ（
Ａ、Ｂ）において単一。

実施例　１９ Ｈ−Ｍｅｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｂ−ＮＨ２・５ＨＣ１ ａ）　　ａｏｃ−Ｍｅｔ（ｏ２）−ｏｌｕ（ｏＢｕｔ）
−Ａｘａ−ｐｈｅ−ｐ−ｔ、ｙｓ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−
ＮＨ−（ＣＨ２）　６−ＮＨ−Ｂｏａ実施例２１ａで調
製されたＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌｙｓ　（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−
ＮＨ−ＢＯＣ−ＴｏｓＯＨｌ、　２　＃　ＫＤＭＦ中Ｂ
ｏａ−Ｍｅｔ（０２）−ＯＨ５４４”９．　ＨＯＢｔｌ
　３７ｍ９．ＮＥＭ　Ｏ，１３ｓＬｔおよび０００２２
５ｍ９を加えそして最初攪拌したのち１５時間放置する
。

許過し、溶媒を真空下に留去しそして残留物Ｉを水およ
びエーテルですりつぶす。収ｊｄ　１．２　、？　。

この化合物はまだ少量のＤＣＨを含有するが他方ＤＣ（
Ａ、Ｄ）において単一である。

ｂ）　　Ｈ−Ｍｅｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｎｆ（−（ＣＨ２）８−ＮＨ２
・３ｆ（Ｃ／。

ａ）項により調製された化合物を実施例１ｆと同様にし
て蟻酸／ＨＣ１で処理しそして後処理する。次にもう一
回水に溶解させ、濾過しそして真空下に乾固させる。残
留物を酢酸エステル中ですりつぶしそして乾燥する。収
支ｒ　１．　ｏ　１／から０、７８　！１ｏＤＣ（Ａ、
Ｂ、Ｃ）において単一。〔α〕　。

−１２，５°（ｃ−１，メタノール）、アミノ酸分析値
は正しい。

実施例　２０ メチルスルホニル−β−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２
”　２ＨＣｔａ）　　メチルスルホニル−β−アラニン
β−アラニン２２．３　、？を２　Ｎ　ＮａＯＨ１２５
−中に溶解させる。振動混合させなから０〜５℃でメタ
ンスルホン酸クロライド２０ｔｒＬｔおよび２ＮＮａＯ
Ｈ１４５ＷＬｔを同時に滴下せしめそして室温で６時間
振動する。この溶液をエーテルで抽出し。

４００ｔｅｌまで希釈しそして強酸性イオン交換体（Ｌ
ｅｗａｔ、１ｔｏＳ　１００　）と約１）Ｈ２となるま
で攪拌する。次に貯液を真空下に乾固させる。残留物を
酢酸エステル中にとり、硫酸ナトリウムで乾燥しそして
アルカリ性反応が出るまでＤＣＡを加える。析出する沈
澱を濾過し、酢酸エステルおよびエーテルで洗い、乾燥
しそしてテトラヒドロフランから１）結晶する。収ＪＩ
ｉｙ　ＤＣＡ−塩１７．４．９　。

融点１５６〜１５７℃。

元素分析値（Ｃ１ｂＨｓ２Ｎ２０ａｓ　（５４Ｃ５）と
して）Ｃ俤　　Ｈチ　Ｎ％　Ｓチ 計算値　５５．１４　９．２６　　Ｃ０４９，２０実測
値　５４．８　　８．２　　　ａｏ　　　９．４塩を解
離するために水２０〇−中に溶解させそして４与び約ｐ
ｆ（２となるまで強酸性イオン交換体と攪拌する。和尚
する交換体カラムで濾過することもできる。この醇液を
真空下に乾固させ、残留物をデシケータ−中Ｐ２Ｏ５で
乾燥しそしてこの形態で使用する。この化合物はＤＣ（
Ａ、Ｃ）において単一。

ｂ）　　ＣＪ−３０２−ＮＨ−（ＣＨ２）２〜Ｃｏ−Ｇ
ｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ７Ｑ　−（
Ｂ　ＯＣ）−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）　Ｂ　−ＮＨ
−Ｂ　ＯＣ実施例１７Ｃで得られたＺ−ペプチド１．２
夕を実施例２１ａに従い接触水素添加する。収量、トシ
レートとして１．２　Ｆ。

この化合物をＤＭＦ　１２−中ＣＨ，Ｓｏ　２−ＮＨ−
（ＣＨ２）２〜Ｃｏｏ）（２０４ｍｒ）、　Ｈｏ５ｔ１
３８ｍｔ）、ＮＥＭｏ、　１３＋ｎｌおよびＤＣ０２２
５ｍりと反応させ、室温で１５時間放置後ＤＣＨを戸去
しそして溶媒を真空下に留去する。残留物を水ですシつ
ぶし、ＰＪしそして水および酢酸エステルで洗う。収」
＾′ｃ１．１１　。

ＤＣ（Ａ、Ｄ）において単一、なお少か°の尿素が見ら
れうる。

ｃ）　　ＣＨ３−８ｏ　２−ＮＨ−（ＣＨ２）　２〜Ｃ
ｏ−Ｃ）ｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−
Ｎ’ａ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２Ｈｃ’ｔｂ）項で得
られた化合物０１９Ｉから実施？＋＋　１　ｆと同様に
して保穫基を除去する。収量−５８０”ｔ２゜アミノ酸
分析値は正しい。〔α）２０ニー１７．６°（Ｃ一１、
メタノール）。

実施例　２１ グルタロイル−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｌｙｓ
−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣ１ ａ）グルクロイル−Ｇ　ｌｕ　（ｏ　Ｂｕｔ）−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ２）−ＮＨ−ＢｏｃＨ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ　）−Ｐｈｅ　−ＮＨ−
（ＣＨ２）Ｂ−ＮＨ−Ｂｏｃ−ＴｏｓＯＨ（実施例１１
７　ｃで得られた２−化合物の接触水素添加により調製
）１．２．５’をピリジン１０献中に溶解させる。これ
ペダルタル酸無水物１４０　ｒｎ９を加えセして室温で
１５時間反応せしめる。真空下に濃昶、）後残留物を酢
ｌ□ 酸エステルですりつぶし、固形生成物を濾過し。

エーテルで洗いそして乾燥する。収量１．０８．９　。

ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）において単一。

ｂ）グルタロイル−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ２・２ＨＣｔ ａ）項で得られた化合物α９ｇを実施例１ｆと同様にし
て蟻酸／ＨＣ１で処理する。収ｉｉ、　０．６１　。

２Ｇ　　。

〔α）、−１９，６°（Ｃ−ａ　ｉ、メタノール）、ア
ミノ酸分桁値および元素分析値は正しい。

水に溶解させ、　ｐＨ５〜６となるまで弱塩基性イオン
交換体で処理しそして濾過した溶液を濃縮すると標記化
合物が得られる。

実施例　２２ Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈ６−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣ１ａ）　　Ｚ−Ａｌ
ａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｇ（ＢＯＣ）−Ｐｈ８−
ＮＨ−（Ｃｆ（２）８−ＮＨ−Ｂｏｃ 部分保護されたトリペプチド（実施例８ｂ）２α８５．
９をＤＭＦ　２００−中Ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｏｆ（６
，５３Ｆ　、　）（ＯＢｔ　１２．６６．９　、　　Ｎ
ＥＭ　２．８４ｍｌおよびＤＣＣ４，９ｇと反応させそ
して実施例４ａと同様にして後処理する。収量１６．７
　、！ｉ’　、　ＤＣ（Ｃ，Ｄ）において単一。〔α）
　　、−１２，０°（ｃ−１，９０チ酢酸中）。

元素分析値（０５６Ｈ８□Ｎ８０．、　（１０４３Ｌ３
）として）０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値　６４．４７　７．９２　１０．７４実測値　６
４．２　　　ＥＬＯ１０，６ｂ）　　Ｚ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８
−ＮＨ２・ＨＣ１ ａ）項で得られた化合物５００１１’＋９から実！例１
ｆと同様にして保護基を除去する。この化合物はクロマ
トグラフィー精製することな（ＤＣ（Ｄ）においてすで
に単一でるる。〔α）　　、　−１５，２＠（Ｃ−１，
９０Ｌｓ酢酸中）。

元素分析値（Ｃ４６Ｈ６８Ｃ１２Ｎ８０．　（９１６，
０）として）０％　　　　Ｈチ　　　Ｎチ　　　Ｃｔチ
計算値　６Ｑ、３２　７．９８　１２．２３　７．７４
実測値　６０．１　　７，９　　１２．１　　７．９ア
ミノ酸分析値は正しい。

実施例　２３ Ｈ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２−ＨＣ１ ａ）　　Ｈ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＭ−Ｄ−ＬｙＳ（Ｂｏ
ｃ）−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−Ｂｏｃ　−Ｔ
ｏｓＯＨ 実施例２２ａで得られた化合物１６ｇを実施９１１１７
ｂと同様にして接触水素添加しそして後処理する。収量
１２．９．９゜ 元素分析値（０５５Ｈ１１４Ｎ８０１２Ｓ　（１０８１
，３５）として）Ｃチ　　８％　　Ｎ％　　Ｓチ 計算値　６１．０’９　７．８３　１α３６　２．９＆
実測値　６０．９　　７．８　　１０．２　　３．２ｂ
）　　Ｂｏａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）　６−
ＮＨ−Ｂ　ｏ　ｃ ａ）項Ｋ　ヨり　得うレタ化合物９７５ｒｎ９をＤＭＦ
ｌｏ−中Ｂｏａ−（）ｌｙ−ＯＮＳｕ　２６０　ｍりと
反応させ、溶媒を真空下に留去したのち標記化合物を酢
酸エステルとすりつぶすことＫより単離する。収量・８
５０ｍｇ、　ＤＣ（Ｄ）　Ｋオイテ単一。

元素分析値（０５５Ｈ６７Ｎ？０１２・（１０６６，３
７）として）０％　　Ｈチ　　Ｎ％ 計算値　６１．９５　　＆２２　１１．８２実測値　６
１．８　　　＆３　　１１．６ｃ）　　Ｈ−Ｇｌｙ−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨ２）６−ＮＨ２・３ＨＣ１ ｂ）項で得られた化合物８００ｒｎ９から実施例１ｆと
同様にして保護基を除去する。収量６１０■。

ＤＣ（Ｂ、Ｄ）　Ｉｃおいて単一。〔α）、−２４，０
°（Ｃ一１．メタノール中） 元素分析値（Ｃ４゜Ｈ６６Ｃ１３Ｎ、０６（８７５，３
４）として）Ｃチ　　　８％　　　Ｎチ　　　Ｃｔチ計
算値　５４，８８　７．６０　１４．４　１２．５実測
値　５５．０　　７．５　　１４．２　１２．８アミノ
酸分析値は正しい。

実施例　２４ Ｈ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＭ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈ
ｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・５ＨＣ１ 実施例１７Ｌで得られた化合物０．９７１１をＤＭＦ１
〇−中ＮＥＭα１３−添加の下Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ（Ｂｕ
ｔ）−ＯＮＳｕ　４３５Ｉｎ９と反応させる。実施例１
３ａＫ従い後処理する。次に生成物（ＣＬ８Ｉｉ）から
実施例１ｆと同様にして保護基を除去する。収ｆｆｔｏ
、６５．９゜〔α］”ニー１５．０”　（ｃ−１，メタ
ノール中）。

ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）において単一。アミノ酸分析値は正
しい。

実Ｍ　ψリ　　２５ グルタロイル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−
Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）ａ−ＮＨ２・２ＨＣ１ 実施例２３ａにより得られた部分保護されたペプチドを
実施例２１ａと同様にしてグルタル酸無水物と反応させ
、保護基を除去しそしてそこに記載されるようにして後
処理する。〔α〕っ。

−１９６°（Ｃ１ｌＩ＋１．メタノール）。

アミノ酸分析値は正しい。水に溶解させ、　ｐＨ５〜６
となるまで弱塩基性イオン交換体で処理することにより
モノ塩酸塩が得られ、このものは溶液を濃縮しそして残
留物をエーテルですりつぶすことにより単離される。

実施例　２６ Ｈ−Ｍｅ　ｔ（０２）−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＭ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・３ＨＣｔ 実施例１６と同様にして実施例２３ａで調製されたペプ
チドから保護基を除去することにより標記化合物が得ら
れる。〔α］　　、−１５，３°（ｃ−１、メタノール
）。アミノ酸分析値は正しい。

ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）において単一。

実施例　２７ ＣＩ（５ＮＨ−ＣＯ−（ＣＩ（２）、−Ｃｏ−Ａ　１　
ａ−Ａｌａ−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−Ｌ７Ｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨｚ）ａ−ＮＨ２・２ＨＣ１ ａ）グルタル酸モノメチルアミド メチルアミン−ＨＣｔ６．７５．９をＤＭＦ’１５０ｄ
中に懸濁させそしてＮＥＭ　２５．５−の存在下にグル
タル酸無水物１１．５１と反応させる。透明な今　　溶
液が得られる。１時間攪拌後真空下に濃縮し。

残留物にア七トン１２０−を加え、濾過したのち溶媒を
留去する。

油状の残留物を酢酸エステル２００ｄ＋１００ｄで抽出
し、酢酸エステル溶液を濾過しそして最早や何ら沈澱が
生じなくなるまでＤＣＡを加える。この沈澱をインプロ
パツール／酢酸エステルから再結晶し、インプロパツー
ルからの最初のクラクション（２Ｉ）を捨てる。収ｉ２
２　＃０元素分析値（Ｃ１ａＨｓａＮ２０５　（３２６
，５）として）Ｃ係　　Ｈチ　Ｎ係 計算値　６６．２２　１０．５０　　ａ５８実測値　６
５．７　　１０３　　　Ｃ５塩の解離は実施例２０ａと
同様にして行われる。

収貝、油状物７．９　ＩＩ、クロマトグラフィー上純粋
。

ｂ）　　ＣＨ，ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）　５−Ｃｏ−Ａ
ｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ＝Ｌｙｓ　−Ｐｈｅ−ＮＨ−
（ＣＨ２）−ＮＨ２−２ＨＣ１ａ）項によりｇａされた
化合物１５．Ｆおよび実施例２３ａに従い調製されたＨ
−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏｃ　−ＴｏｓＯ
Ｈ９７５ｍ９にＤＭＦ　８−中攪拌下にＨＯＢｃ　１２
１■、ＮＥＭＱ、１２−およびＤＣＣ２００’＆を遂次
加えそして室温で１５時時間計する。実施例１７Ｃと同
様に後処理する。ＤＣ（Ａ）において単一。収１ｆｔ　
９２３■、保護基の除去は実施例１ｆにおけると同様で
ある。

収量７９０■１元素分析値は正しい。

実施例　２８ ＣＨ５ＮＨ−Ｃｏ−（ＣＨ２）　５−ＣＯ−Ｇｌｕ−Ａ
ｌａ−Ｐｈ５−Ｃ０−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ−Ｐ・２ＨＣ２実施例２７ｂと同様に操作するが、
しかしながら実施例２０ｂで調製された等モル量のＨ−
Ｃ）ｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−ＰＭ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂ
ＯＣ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＢＯＣ・
ＴｏｓＯＨを使用する。この化合物はＤＣ（Ａ、Ｂ）に
おいてほとんど単一である。アミノ酸分析値は正しい。

実施例　２９ ＣＨ３ＮＨ−Ｃｏ−（ＣＨ２）　５−Ｃｏ−Ｇｌｕ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｏ　−ＮＨ−（ＣＨ２
）８−ＮＨ２・２ＨＣＬ実施例２７ｂと同様に操作する
が、しかしながら実施例３４ｄで調製きれた等モル愉の
Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈ６−Ｐｈ６−Ｄ−ＬｙＳ
（ＢＯＣ）−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−ＢＯＣ
−ＴｏｓＯＨを使用する。

実施例　３０ ＣＨ５ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）　５−Ｃｏ−Ａ　１ａ−
Ｐ　ｈｅ　−ｐ　ｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ　−ｐ　ｈｅ　−Ｎ
ｆ（−（ＣＨ２）　８−ＮＨ２・２ｌ−ＩＣ１実施例２
７ｂと同様に操作するが、しかしながら実施例５７で調
製された等モル量のＨ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−Ｎ
Ｈ−ＢＯＣ−ＴＯｓＯＨを使用する。

実施例　５１ ＣＨ，５Ｏ２−β−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｄ−ＬｙＳ−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ｆ
（Ｃ２ 実施例２７ｂと同様にして実施例２３ａで調製された部
分保護されたはプチド９７５Ｉｖをメチルスルホニル−
β−アラニン１８０ｒｖと反応させ。

保護基をそこに記載のようにして除去しそして後処理す
る。収量５４０ｍ９゜〔α）　　ニー１＆５゜（Ｃ”　
’＊メタノール）。アミノ酸分析値は正しい、　ＤＣ（
Ａ）　において単一。

実施例　３２ アセチルアミノカプロイル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）　８−ＮＨ２・２Ｈｃｔ
ａ）　　アセチルアミノカプロン酸−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル ε−アミノカプロ／酸２６．２　Ｎを酢酸１０〇−中に
１Ｍ！濁させる。これに無水酢酸２２．２１ｎｌを加え
そして室温で５時間攪拌する。透明な酸液を真空下に乾
固させ、残留物をエーテルで８２漬し、濾過し、エーテ
ルで洗いそして真空下に乾燥する。収量３０．４．９　
。

元素分析値（Ｃ８Ｈ，５Ｎｏ、として）Ｃチ　　Ｈ％　
Ｎチ 計算値　５５．４７　　ａ７３　　ａ０９実測値　５５
．４　　　ａ８　　　ａ。

１０．４．９にアセトニトリル１５〇−中Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドａ３ｇおよびＤＣｏ　１１２９を加え
る。−夜放置し、ＤＣＨｔ”Ｆ去しそして溶媒を真空下
に留去する。残留物を石油エーテルおよびジイソプロピ
ルエーテルで浸漬しそして乾燥させる。収量１６．９Ｊ
、この生成物はそれ以上Ｈ製することなく反応に使用さ
れる。

ｂ）　　ＣＨ，Ｃｏ−ＮＨ−（ＣＨ２）５−Ｃｏ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）
　８−ＮＨ２・２ＨＣ１実施例１７ｔ）で調製されたＨ
−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ，２）８−ＮＨ−ＢＯＣ−ＴｏｓＯＨ１！Ｉ
をＤＭＦ　８　ｗｔ７中で前記ａ）項により調製された
活性エステル０．３ＩとＮＥＭ　０．５−添加の下に反
応させ、−夜放置しそして溶媒を真空下に留去する。残
留物を酢酸エステルおよび水で浸漬し、濾過しそして酢
酸エステルおよびエーテルで洗う。

乾燥後の収量Ｑ、９１１．ＤＣ（Ａ）において単一。

元素分析値は正しい、保護基の除去および後処理は実施
例１ｆと同様に行われる。〔α〕　：−１＆２°（Ｃ関
１．メタノール中）。

実施例　５５ ＣＩ、Ｓｏ　□−ＮＨ−（ＣＨ２）　５−ＣＯ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ，）−Ｎ
Ｈ２・２ＨＣ１ ａ）　　メチルスルホニル−６−アミノカプロン酸ε−
アミノカプロン酸６５．６　ｆｉを実施例２０ａと同様
にして２Ｎ　ＮａＯＨの存在下にメタンスルホン酸クロ
リド４０ＷＬｔと反応させそして後処理する。ＤＣＡ塩
を調製しそして４２．３Ｆを得る。融点１５４　℃。

元素分析値（Ｃ１ｐＨ３ａＮ２０４Ｓ　（３９０，６）
として）０％　　　　Ｈ％　　　　Ｎ％　　８％計算値
　５ａ４３　　ａ８１　７．１７　　ａ２１実測値　５
ａ２　　９．９　　７．４　　　ａ４酸は実施例２０ａ
に従い遊離させる。収量、油状物２４．６！１．このも
のは完全に結晶化する。ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）において純
粋。

ｂ）　　ＣＨ３−８ｏ２−ＮＨ−（ＣＨ２）５−Ｃｏ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２
）８−ＮＨ２・２ＨＣ１実施例１７ｂで得られた部分保
設されたはプチド９７５ｍ９を実施例２０と同様にして
１ｊ１１記ａ）項で得られた化合物２２５ｍ９と反応さ
せそして保護基を除去しそして相当する後処理後に標記
化合物７２４Ｉｎ９が得られる。アミノ酸分析値は正し
い、　ＤＣ（Ａ、Ｂ）　においてほとんど単一。

実施例　３４ Ｈ−Ｍｅｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＰＭ−Ｄ−Ｌｙ
Ｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ・２ＣＨ，Ｃ０
ＯＨ ａ）　　ｚ−ｐｈｅ−ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（ｓｏｃ）−
ｐｈｅ−ＮＨ−（ａＨ２）８’−ＮＨＢｏａ Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ五９Ｉおよび実施例９ａで調製されだ
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨ２）−ＮＨ−ＢｏＣ・ＴｏｓＯＨ１２，２ｇをＤＭ
Ｆ　１５０−中ＮＥＭ　１．７　ｉ。

）ＴＯＢｔ　１．７６．９およびＤＣＣ２，９，９と前
記した方法で反応させる。室温で１５時間放買後ＤＣＨ
を７去し、溶液を真空下に乾固させそして残留物をエタ
ノールから再結晶する。収ｒＣ＆１ｇ。ＤＣ（Ａ。

Ｂ、Ｃ）　　において完全には単一でないが、しかしな
がらアミノ酸分析値は誤差限界の範囲内で正しい。

ｂ）　　Ｈ−ｐｈｅ−ｐｈｅ−ｃ＋−Ｌｙｓ（ｓｏｃ）
−ｐｈｅ−Ｎｓ−（ｃＨ２）８−Ｎａ−Ｂｏｃ　−Ｔｏ
ｓＯＨ ａ）項で調製された化合物＆ａＩから実施例７ｂと同様
にして接触水素添加することにより標記化合物７．２　
、ｆが得られ、このものはクロマトグラフィー上はとん
ど純粋な出発化合物としてこの形態で以後の反応に使用
される。

ｃ）　　Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈａ　−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｂ−
ＮＨ−ｓ　ｏ　ｃ Ｚ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−０Ｔｃｐ　　４．０　ｊｉお
よびｂ）項により得られた化合物７．６１をＨＥＭ　Ｏ
，９＋ｄおよびＤＭＦｌｏｏ−の存在下に１５時間保持
する。溶媒を留去したのち残留物をインプロパツールか
ら結晶化させる。収量９．０　、Ｆ　、　ＤＣ（Ａ、Ｂ
）においてほとんど単一。アミノ酸分析値は正しい。

ｄ）　　Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ　−ＮＨ−（ＯＨ２）８−
ＮＨ−ＢＯＣ−ＴＯ６０ＨＣ）項で得られた化合物をｂ
）と同様にして接触水素添加することにより、エーテル
および水で＆ｉし、乾燥しそしてエタノ−フシ／エーテ
ルから再沈澱後にＤＣ（Ａ、Ｂ　）上単−な生成物４．
８ｇを得る。

ｅ）　　Ｂｏａ−Ｍｅｉ（０２）−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｈｅ−
ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏａｄ）項で得られた化
合物２．５４ｇを実施例１６５Ｌと同様にしてＤＭＦ　
５０　ｍｌ　ＣＩ’　ＮＥＭ　０．２６　＋ａ／　、　
ＨＯＢｔ２７０ｍ９およびＤＣＣ４４０１ｎ９の存在下
にＢｏｃ−□ Ｍｅｔ（０２）−０Ｈ６７５”ｆと反応サセソシテソコ
ニ記載されるようにして後処理する。収μ、２．２ｇ。

ＤＣ（Ａ、Ｂ、Ｃ）においてほとんど単一。

ｆ）　　Ｈ−Ｍｅｔ（０，、）−Ｇｌｕ−ＰＭ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｌ７Ｓ−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２
ＣＨ，Ｃ００Ｈｅ）項で得られた化合物１．９２から実
施例１ｆと同様にして保護基を除去し１反応生成物を実
施例１１Ｃと同様にして酢酸塩に変換しそしてクロマト
グラフィー精製する。メタノール／酢酸工δチルから再
沈澱させるとクロマトグラフィー　（Ａ、Ｂ、Ｃ）上純
粋で、正しいアミノ酸分析値を有するペプチド（Ｌ６１
１が得られるつ実施例　３５ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ｄ−Ｇ　１　ｕ−Ｐ　ｈｅ　
−Ｐｈ　ｅ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−Ｎｌｌ−（ＣＨ２）
８−ＮＨ２−２ＣＨ３ＣＯ０Ｈ 実施例５４の記載と同様にして操作するが。

しかしながらＺ　−Ｄ　−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−０Ｔｃ
ｐを使用する。

実施例　３６ ｐＧｌｕ−Ｈｌｓ−ＰＭ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−ＮＨ−
（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２０Ｈ，Ｃ００Ｈ ａ）　　ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｉ）−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏａ）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ−Ｂｏｃ ｐｃ）ｌｕ−Ｈｉｓ−ＯＨα８ＪＦおよび実施例９ａで
調製されたＨ−Ｐｂｅ−Ｄ−ＬｙＳ（ＢＯＣ）−ＰＭ−
ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＢＯＣ２，８ＩをＤＭＦ　
５０　ｗｔｔ中に溶解させる。ＨＯＯＢｔ　４９０ｍ９
　、ＮＥＭ　Ｏ，４−およびＤｅｃ６６０ｍ９を遂次加
えそして定温で１５時間攪拌する。ＤＣＩ（をｐ去しそ
して溶媒を留去した後に残る残留物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液および水で浸漬しそしてメタノール／酢酸エ
ステルから再沈澱させる。

収量１．６．９　、クロマトグラフィー（Ａ、Ｃ）上は
とんど単一。

ｂ）　　ｐＧｌｕ−Ｈ２Ｓ−ＰＭ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ
−ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ２・２ＣＨ，Ｃ０ＯＨ 保ｒｔ基を除去し、酢酸塩に変換しそして実施例１１Ｃ
と同様にしてクロマトグラフィーｆｉｌＪ製する。収量
０．７８１’、　ＤＣ（Ａ、Ｃ）　において単一、アミ
ノ酸分析値は正しい。

実施例　３７ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）６−ＮＨ２・２ＣＨ
，Ｃ００ｆ（ 実施例３４に従い操作するが、しかしＺ−Ｇｌｕ（ＯＢ
ｕｔ）−０Ｔｃｐの代９に等モルおのＺ　−Ａｌａ−Ｏ
Ｔｃｐを用いそして実施例１ｆと同様にして保護基を除
去し、酢酸塩に変換しそして実施例１１ｃと同様にして
クロマトグラフィーして標記化合物を正確なアミノ酸分
析値を有するクロマトグラフィー上純粋な形態で得る。

５Ａ施例　３８ Ｈ−Ｍｅ　ｔ（０２）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２・３ＨＣ
２ ａ）　　Ｈ−Ａｌａ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ｐｈｅ−
ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＢＯＣ・ＨＣｌ 実施例８ａに従い操作するが、しかしＺ−Ｐｈｅ−ＯＨ
をＺ　−Ａｌａ−ＯＨｌ　１１で置換する。Ｚ−Ａｌａ
−−Ｄ−Ｌ７ａ（ＢＯｅ）−ＰＭ−ＮＨ−（ＣＨ２）８
−ＮＨ−ｓｏｃ　７．５　＋９が得られ、このものから
実施例８ｂと同様にしてＺ基を除去する。ＤＣ（Ｃ，Ｄ
）において単一、アミノ酸分析値は正しい。

ｂ）　　１（−Ｍｅｔ（０２）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｄ−Ｌｙａ−ＰＭ−ＮＨ−（Ｃ）（２）８−ＮＨ２
・５ＨＣ１ ａ）項で得られた化合物をはじめに実施例２２＆と同様
にしてＺ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＯＨ，ＤＣＣおよびＨＯＢ
ｔと反応させ、が１記のようにして２−基を接触水素添
加により除去し、実施例ｊ６ａと同様にしてｆ３ｏｃ−
Ｍｅｔ（０２）−０Ｈ，ＤＣＣおよびＨＯＢｔと反応さ
せそして実施例１ｆと同様にして保護基を除去する。

標記化合物はＤＣ（Ａ、Ｂ）においてほとんど単一であ
り、アミノ酸分析値は正しい。

実施例　３９ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｄ
−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２・５Ｈ
Ｃ１ 実施例３８ａ　Ｋ従い操作するが、しかしながらＺ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨ＆　７　ｇを使用しそしてさらに実施例３８
ｂＫ従い操作する。標記化合物はＤＣ（Ａ）においてほ
とんど単一でそして正しいアミノ酸分析値を示す。

実施例　４０ Ｚ−Ｄ−Ｌ７Ｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）？−ＮＨ２
’　２　ＨＣＬａ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＢＱＣ）−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ−ＢＯＣ実施例１ａ−
ｂと同様にして調製されたＮＨ２−（ＣＨ２）、−ＮＨ
−Ｂｏａ−ＨＣＬ２７１を実施例１ｅと同様にしてＺ−
Ｄ−Ｌｙａ−Ｐｈｅ−ＯＨ４，８１と反応させそして後
処理する。収量６１．９ｙ、（αｍｌ　　：＋１．９゜
（Ｃａｍ　１．メタノール中）。

元素分析値（Ｃ４２Ｈ４４Ｎ、Ｏ，（７６７，０）とし
て）Ｃチ　　　Ｈ％　　　１１％ 計算値　６５．７７　８．４１　９．１３実ｄ！１１値
　６５．２　　８．５　　９．０ｂ）　　Ｚ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ　−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）？−ＮＨ２・２ＨＣＬ
ａ）項で調製された化合物から実施例１ｆと同様にして
保ｆ！ｊ基を除去することにより標記化合物をクロマト
グラフィー（Ａ、Ｂ）上単−な形態で（（）る。元素分
析値ｉｔ正しい。

実施ｆ＋３４１ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ｇ　１ｕ−Ｈｌ　５−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｗ　−ＮＨ２
・３Ｃｆ（３ＣＯＯＨ 実施ガ４０ａで１ｑられたペプチド誘導体から実施例８
ａと同様にして２−基を除去しそして次にそこに記載さ
れるようにしてＺ−Ｐｈｅ−０１（と反応させる。次に
実施例８ｂと同様にしてＺ−基を除去しそして実施例９
ｂおよび１６ａの操作に従いさらに操作する。保護され
た標記化合物が得られ、このものからｆＡＭｉ例１ｆＫ
従い保護基を除去する。後処理しそして実施例１１ｃに
従い精製する。アミノ酸分析値は正しい。

実施例　４２ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ｇ　１ｕ−Ｈｉ　ａ−Ｐ　ｈ
ｅ−］）−Ｌ７８−　Ｐ　ｈｅ　−ＮＨ−（ＣＨ２）１
゜−ＮＨ２−３ＣＨ３ＣＯＯＨ 実施例４０ａおよび４１に従い操作するが、しかしなが
ら第一段階でＮＨ２−（ＣＨ２）１　（、−ＮＨ−Ｂｏ
ａ　−ＨＣｔを使用する。

標記化合物は実施例１１Ｃと同様にして精製するとクロ
マトグラフィー上単−でありそして正しいアミノ酸分析
値を示す。

実施例　４６ ）ｉ−Ｍｅｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２−５ＣＨ
５ＣＯＯＨ 実施例４２と同様に操作するが、しかしなから塩基性残
基としてＮＨ２−（Ｃ）（２）６−ＮＨ−ＢＯＣ−ＨＣ
Ｌを使用する。

実施例　４４ Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ□）−Ｇｌｕ−ＨｉＳ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌ
ｙＳ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＣＨ２）２−ＮＨ２−
ｓｃｓ、ｃｏｏＨａ）　　Ｚ−Ｄ−ＬｙＳ（ＢＯＣ）−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＪＪｆ（−ＢＯ
Ｃ実施例７ａにより調製されたＺ−Ｄ−Ｌｙｓ　（Ｂｏ
ａ　）−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＭθを実施例７ｄＫ従いア
ルカリけん化しそして相当して後処理する。実施例１ｅ
と同様にしてＮＨ２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＢＯＣ−Ｈ
Ｃｔと反応させると標記化合物が得られる。

元素分析値（Ｃ５，Ｈ６，Ｎ、Ｏ，（７２５，９）とし
て）０％　　Ｈ％　Ｎ％ 計算値　６１．２２　７．３６　１１．５８実測値　６
０．８　　７．５　　１１．３１：＋）　　）Ｉ−Ｍｅ
ｔ（０２）−Ｇｌｕ−ＨｉＳ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐ
Ｍ−Ｇ１７−ＮＨ−（Ｃｆ（２）２−ＮＨ２・３　ＣＨ
、ＣＯＯＨａ）項で得られた化合物から実施例４１と同
様にしてＺ−保護基を除去しそして実施例４１記載のよ
うにしてさらに操作する。実施例１１Ｃと同様にして精
製すると標記化合物はＤＣ（Ａ、Ｃ）上半−でありそし
て正しいアミノ酸分析値を示す。

実施例　４５ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ｇ　ｎｕ−Ｈｉ　ｓ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇ　ｌ　７−ＮＨ−（ＣＨ２）
６−ＮＨ２・３ＣＨ，Ｃ０ＯＨ 実施例４４と同様に操作するが、しかしながら塩基性ア
ミドとしてＮＨ２−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏｃ　・Ｈ
ＣＬを使用する。

実施例　４６ フェニルプロピオニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｌｙｓ　−ｐｈｓ−Ｎａ−（Ｃ’Ｈ２）　８−Ｎｘ２−
２Ｈｃｔ実施例２３ａＫ従い得られた部分保護されたペ
プチド９７０ｍ９を実施例１０と同様にしてフェニルプ
ロピオン酸１５Ｃ１９と反応させそして保護基を実施例
１ｆと同様にして除去すると標記化合物６３０ｍ９が得
られる。〔α］　　ニー１ａＯ。

（Ｃｅ＝　１．メタノール中）、　ＤＣ（Ｂ、Ｄ）にお
いて単一。

実施例　４７ フェニルプロピオニル−Ｄ−ＬｙＳ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（
ＣＨ２）８−ＮＨ２・２ＨＣ１ ａ）　　７二二ルプロビオニルーＤ−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ
　）−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）Ｂ−ＮＨ−Ｂ　ｏＣ 実施例１ｅＫより調製されたＺ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）
−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−Ｂｏｃ　７．５
　＆を実施例８ａと同様にして接触水素添加しそして実
施例１０と同様にしてフェニルプロピオン酸１．５Ｉと
反応させそして後処理する。収ｆ＆７．９ｇ、Ｃα〕　
：二十五２°（Ｃ寓１．メタノール中）。

元素分析値（Ｃ５１Ｈ７３Ｎ４０１１　（８９１Ｌ２　
）として）Ｃ％　　　　Ｈチ　　Ｎ％ 計算値　６ａ２１　　ａ１９　９．５６実測値　６ａＯ
＆２　　９．２ ｂ）フェニルプロピオニル−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ
−（ＣＨ２）、３−ＮＨ２・２ＨＣ１ ａ）項で得られた化合物から実施例１ｆと同様にして保
護基を除去しそして後処理する。収薊７、１　！１．　
ＤＣ（Ａ、Ｂ　）において単一。

実施例　４８ Ｚ−Ｄ−Ｌ７Ｓ−（ＣＨ３）Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）
８−ＮＨ２・２ＨＣ１ａ）　　Ｚ−Ｄ−ｒ、ｙＳ（ＢＯ
Ｃ）−（ＣＨ，）Ｐｈｅ−ＯＣＨ３Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ
）−ＯＨ３８１をＤＭＦ　５００−中ＮＥＭ１２．８ｄ
、ＨＯＢｔ　１３．５．９およびＤＣＣ２２、？の存在
下ＫＮ−メチルーＬ−フェニルアラニンメチルエステル
塩酸塩２３１と実施例１Ｃと同様にして室温で反応させ
る。濾過しそして溶媒を真空下に留去したのち残留物を
酢酸エステル中にとりそして１０俤ＫＩＩＳＯ４／　Ｋ
２ＳＯ３，炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗う。こ
の溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、酢酸エステルを留去し
そして残留物を浸漬すると標記化合物４　ａ２ＪＦが得
られる。

元素分析値（Ｃ３ｏＨ４，Ｎｘｏｙ　（５５”　）とし
て）０％　　Ｈ％　　Ｎ条 計算値　６４．ＢＳ　　７．４４　７．５６実測値　６
５．０　　７．３　　７．５ｂ）　　Ｚ−Ｄ−ＬｙＳ−
（ＣＨ，）Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）、−ＮＨ２・２Ｈ
Ｃｔａ）項で得られた化合物を実施例１ｄと同様にして
けん化し、得られたジイゾチド酸を実施例１ｅと同様に
してＢｏＣ−ジアミンと反応させそして実施例１ｆに従
いＢｏａ−基を除去する。元素分析値は正しい。ＤＣ（
Ａ、Ｂ）において単一。

実施例　４９ Ｈ−Ｍｅ　ｔ（０２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＰＭ−Ｄ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｄ−ＬｙＳ−ピロリシト・３Ｃ
Ｈ３ＣｏＯＨ 実施例４４ａで得られたＺ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐ
ｈｅ　−Ｃ）ｌｙ−ＯＨをＺ−化合物の接触水素添加に
より得られるＨ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｂｏａ）−ピロリシトと
実施例１ｅと同様にして反応させる。実施例４４ｂに従
いさらに操作しそして正しいアミノ酸分析値を有する標
記化合物を得る。

実施例　５０ Ｈ−Ｍｅ　ｔ　（０２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌ７ａ−ＰＭ−Ｇ１７−ＬｙＳ　−ジエチルアミド３
ＣＨ３ＣＯＯＨ 実施例４９と同様に操作するが、しかしながうＨ−Ｌｙ
ｓ（Ｂｏｃ）−ジエチルアミドを使用する。実施例１１
Ｃに従いＮＩＪＪされた標記化合物はＤＣ（Ａ。

Ｂ）上半−でありそして正しいアミノ酸分析値を示す。

実施例　５１ ＣＨ３Ｃｏ−β−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ２）８−ＮＨ２・２Ｈ
Ｃ１ 実施例３１と同様に操作するが、しかしながら実施例２
３ａＫ従い調製された部分保護されたはプチドと等価量
のアセチル−β−アラニンを使用する。正しいアミノ酸
分析値を有する標記化合物が得られる。

実施例　５２ （ＣＨ２）８−ＮＨ２・２Ｈｃｔ 実施例３１および５１と同様に操作するが。

しかしながら反応相手として４−メチルスルホニル安息
香酸を使用する。Ｓ：Ｎ比は正しい。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェ／ゲゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I Ｒ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−Ｒ＾７（ I ） を有する化合物ならびにそれらの生理学的に受容しうる
   塩〔上式中、Ｒ＾４はＮαを介して結合したベンジルオ
   キシカルボニル（Ｚ）、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルカノ
   イル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿４）−アルカノイル、２個までのアルキル炭素原子
   および５〜７個のシクロアルキル炭素原子を有するシク
   ロアルカノイルであるか、またはＲ＾３−Ａ＾４（ここ
   でＡ＾４は中性の脂肪族または芳香族α−アミノ酸の残
   基でありそしてＲ＾５はＮαを介して結合した水素、Ｚ
   、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルカノイル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿０）−アリール−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイ
   ルまたは２個までのアルキル炭素原子および５〜７個の
   シクロアルキル炭素原子を有するシクロアルカノイルを
   表わす）であるか、またはＲ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４（こ
   こでＡ＾４は前記定義のとおりであり、Ａ＾３はＨｉｓ
   、Ａｌａ、ＰｈｅまたはＤ−Ｌｙｓを意味しそしてＲ＾
   ２はＲ＾３に定義されたとおりであるかまたはＮαを介
   して結合した（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル−ω−
   アミノ−（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−ｎ−アルカノイル、メチ
   ルスルホニル−ω−アミノ−（Ｃ＿５〜Ｃ＿８）−ｎ−
   アルカノイル、４−メチルスルホニルベンゾイル、スク
   シノイルまたはグルタロイルを表わす）であるか、また
   はＲ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４（ここでＡ＾３およ
   びＡ＾４は前記定義のとおりであり、Ａ＾２はピログル
   タミル、Ｇｌｕ、Ｄ−ＧｌｕまたはＡｌａを表わしそし
   てＲ＾１はＲ＾２に定義されたとおりであるかまたはＮ
   αを介して結合した（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アルカノイル
   −ω−アミノ−（Ｃ＿３〜Ｃ＿４）−ｎ−アルカノイル
   、メチルスルホニル−ω−アミノ− （Ｃ＿３〜Ｃ＿４）−ｎ−アルカノイル、メチルアミド
   グルタロイル、Ｈ−Ｍｅｔ、Ｈ−Ｄ−Ｍｅｔ、Ｈ−Ｍｅ
   ｔ（Ｏ）、Ｈ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２
   ）、Ｈ−Ｄ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）、Ｈ−Ｇｌｙ、Ｚ−Ｇｌ
   ｙ、Ｈ−Ｔｙｒ、Ｚ−Ｔｙｒまたはピログルタミルを表
   わす）であり、Ａ＾５はＤ−ＬｙｓまたはＬｙｓであり
   、Ａ＾６はフェニルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラ
   ニン、４−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシフェニルア
   ラニンまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
   ン−３−カルボン酸でありそしてＲ＾７はＮＨ−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２、Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ−ＮＨ＿２、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｒ＾８またはＧｌｙ−
   Ｄ−Ｌｙｓ−Ｒ＾８（ここでｎは４〜１０の整数であり
   、ｍは２〜６の整数でありそしてＲ＾８は１−ピロリジ
   ニル、１−ピペリジニル、ＮＨ−ＲまたはＮＲ＿２（Ｒ
   は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである）を表わす）であ
   る〕。 ２）Ｒ＾４がＺ、フェニル−（Ｃ＿２〜Ｃ＿４）−アル
   カノイル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルカノイルまたはＲ
   ＾３−Ａ＾４（ここでＡ＾４はＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ
   、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｍｅ）またはＴｙｒ（Ｅｔ
   ）でありそしてＲ＾３は水素、Ｚ、フェニル−（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿４）−アルカノイルまたは（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−
   アルカノイルを表わす）であるか、またはＲ＾２−Ａ＾
   ３−Ａ＾４（ここでＡ＾４は上記に定義されたとおりで
   ありそしてＡ＾３は前記第１項に定義されたとおりであ
   り、Ｒ＾２はＲ＾３に定義されたとおりであるかまたは
   アセチル−ε−アミノカプロイル、メチルスルホニル−
   ε−アミノカプロイル、４−メチルスルホニルベンゾイ
   ルまたはグルタロイルを表わす）であるか、またはＲ＾
   １−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４（ここでＡ＾３およびＡ＾
   ４は上記定義のとおりであり、Ａ＾２およびＡ＾４は前
   記第１項に定義されたとおりでありそしてＲ＾１はＲ＾
   ２の意味を有するかまたはアセチル−β−アラニル、メ
   チル−スルホニル−β−アラニル、メチルアミドグルタ
   ロイル、Ｈ−Ｍｅｔ、Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｈ−Ｄ−Ｍｅ
   ｔ（Ｏ）、Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）、Ｈ−Ｇｌｙ、Ｚ−Ｇ
   ｌｙ、Ｈ−Ｔｙｒ、Ｚ−Ｔｙｒまたはピログルタミルを
   表わす）でありそしてＡ＾６がフェニルアラニン、Ｎ−
   メチルフェニルアラニン、４−メトキシフェニルアラニ
   ン、４−エトキシフェニルアラニンまたは１，２，３，
   ４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の残基
   である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ａ＾６がＰｈｅを表わす前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４）Ａ＾４がＰｈｅ、ＡｌａまたはＬｅｕを表わす前記
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＾７が−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿８−ＮＨ＿２を表
   わす前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＾１がＨ−Ｍｅｔ（Ｏ）−を表わす前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ７）スルフィニル基がＲ−配置で存在する前記特許請求
   の範囲第６項記載の化合物。 ８）スルフィニル基がＳ−配置で存在する前記特許請求
   の範囲第６項記載の化合物。 ９）Ｒ＾１がＨ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）−を表わす前記特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）Ｒ＾１がＨＯ＿２Ｃ−（ＣＨ＿２）＿３−ＣＯ−
   を表わす前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１）Ａ＾５がＤ−Ｌｙｓを表わす前記特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １２）Ａ＾２がＧｌｕを、Ａ＾３がＨｉｓを、Ａ＾４が
   Ｐｈｅを、Ａ＾５がＤ−ＬｙｓをそしてＡ＾６がＰｈｅ
   を意味する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３）Ａ＾２がＡｌａを、Ａ＾３がＡｌａを、Ａ＾４が
   Ｐｈｅを、Ａ＾５がＤ−ＬｙｓをそしてＡ＾６がＰｈｅ
   を意味する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４）Ａ＾２がＧｌｕを、Ａ＾３がＡｌａを、Ａ＾４が
   Ｐｈｅを、Ａ＾５がＤ−ＬｙｓをそしてＡ＾６がＰｈｅ
   を意味する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５）前記特許請求の範囲第１項記載のヘキサペプチド
   誘導体。 １６）前記特許請求の範囲第１項記載のペンタペプチド
   誘導体。 １７）式Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
   Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿８−−ＮＨ
   ＿２を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその生理学的に受容しうる塩。 １８）スルフィニル基がＲ−配置で存在する前記特許請
   求の範囲第１７項記載の化合物。 １９）スルフィニル基がＳ−配置で存在する前記特許請
   求の範囲第１７項記載の化合物。 ２０）式Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ＿２）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈ
   ｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿８−ＮＨ
   ＿２を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よびその生理学的に受容しうる塩。 ２１）式ＨＯＯＣ−（ＣＨ＿２）＿３−ＣＯ−Ｇｌｕ−
   Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿
   ２）＿８−ＮＨ＿２を有する前記特許請求の範囲第１項
   記載の化合物およびその生理学的に受容しうる塩。 ２２）式Ｈ−Ｍｅｔ（Ｏ）−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−
   Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿８−ＮＨ＿
   ２を有する前記特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びその生理学的に受容しうる塩。 ２３）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
   の生理学的に受容しうる塩の有効量および生理学的に受
   容しうる担体を包含する薬剤。 ２４）Ｎ−末端に遊離のアミノ基を有する断片をＣ−末
   端に遊離のカルボキシル基を有する断片と縮合させ、そ
   の際これら断片において反応に関与しない第一および第
   二アミノ基は酸性条件下に除去しうるウレタン型の保護
   基でそしてカルボキシル基は酸性条件下に除去しうるエ
   ステル型の保護基で保護された状態で存在しており、か
   くして得られた化合物中のアミノまたはカルボキシル基
   を保護するために導入された保護基を酸性条件下に除去
   しそしてその化合物を場合によりそれらの生理学的に受
   容しうる塩に変換することを特徴とする前記特許請求の
   範囲第１項記載の式 I を有する化合物の製法。 ２５）（ａ）式IIａの化合物を式IIIａの化合物と縮合
   させる、 Ｒ＾４−Ａ＾５−ＯＨ（IIａ）Ｈ−Ａ＾６−Ｒ＾７（I
   IIａ）（ｂ）式IIｂの化合物を式IIIｂの化合物と縮合
   させる、 Ｒ＿４−ＯＨ（IIｂ）Ｈ−Ａ＾５−Ａ＾６−Ｒ＿７（I
   IIｂ）（ｃ）式IIｃの化合物を式IIIｃの化合物と縮合
   させる、 Ｒ＾３−ＯＨ（IIｃ）Ｈ−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−Ｒ
   ＾７（IIIｃ）（ｄ）式IIｄの化合物を式IIIｄの化合物
   と縮合させる、 Ｒ＿２−ＯＨ（IIｄ）Ｈ−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−Ｒ＾７（IIIｄ）または （ｅ）式IIｅの化合物を式IIIｅの化合物と縮合させ、 Ｒ＾１−ＯＨ（IIｅ）Ｈ−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ
   ＾５−Ａ＾６−Ｒ＾７（IIIｅ）その際残基Ｒ＾１〜Ｒ
   ＾４、Ｒ＾７およびＡ＾２〜Ａ＾６は前記第１項に定義
   された意味を有するが、しかし式IIIａ〜ｅの化合物の
   Ｎ−末端基を除く遊離の第一および第二アミノ基は酸性
   条件下に除去されうるウレタン型保護基で保護されてお
   りそして式IIａ〜ｅの化合物のＣ−末端基を除く遊離の
   カルボキシル基は酸性条件下に除去されうるエステル型
   保護基で保護されており、次に（ａ）〜（ｅ）項で得ら
   れた化合物中のアミノまたはカルボキシル基を保護する
   ために導入された保護基を酸性条件下に除去しそして得
   られた化合物を場合によりそれらの生理学的に受容しう
   る塩に変換する ことを特徴とする前記特許請求の範囲第２４項記載の方
   法。