JPH0288555A - 変性されたチロシン残基を有するアミノ酸およびペプチドと、その製造方法およびその医薬としての応用 - Google Patents

変性されたチロシン残基を有するアミノ酸およびペプチドと、その製造方法およびその医薬としての応用

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JPH0288555A
JPH0288555A JP1200148A JP20014889A JPH0288555A JP H0288555 A JPH0288555 A JP H0288555A JP 1200148 A JP1200148 A JP 1200148A JP 20014889 A JP20014889 A JP 20014889A JP H0288555 A JPH0288555 A JP H0288555A
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Bernard Pierre Roques
ベルナール　ピエール　ロック
Isabelle Marseigne
イザベル　マルセーニュ
Bruno Charpentier
ブリュノ　シャルパンティエ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なアミノ酸およびその誘導体と、新規なペ
プチドとに関するものである。
上記の新規なアミノ酸は化学式の中に変性されたチロシ
ン残基を有し、一方、上記の新規なペプチドはシーケン
ス中に変性されたチロシン残基を有し、しかも、特定の
アミノ酸配列を有している。
本発明は、さらに、これらの新規化合物の製造方法と、
その医薬としての応用、特に、中枢神経に起因する神経
病の治療への応用にも関するものである。
従来の技術 硫酸塩化されたチロシン残基が存在するということは、
多数のペプチドにおいて明らかにされている（ファブリ
ノベブチドＢ〔ベツテルノｈイムエフ　　アール（ＢＥ
Ｔ置ＨＥＩＭ、　Ｆ、Ｒ，）、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ。
Ｓｏｃ、、第７６巻、２８３８ページ（１９５４年）〕
、ガストリン〔ダレゴリー　エイチ（ＧＲＥＧＯＲＹ、
　Ｈｌ）　Ｎａｔｕｒｅ。
第２０４巻、９３１ページ（１９６４年）〕、コレシス
トキニン〔マット　ヴイ−，（Ｍ［ＩＴＴ、　　Ｖ、）
、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、第６巻、１５６ペー
ジ、（１９６８年）〕、および、さらに最近では、複数
の分泌性蛋白質（免疫グロブリンＧ〔バユール　ペー　
ア−（ＢＡＥＵＢＲＬ巳Ｐ、　Ａ、　）、８ＭＢＯＪ、
　　、第３巻、２２０９ページ、（１９８４年）〕、フ
ィブロネクチン〔リュー　エムシー（ＬＩＵ、　！ＬＣ
，）、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、
ＵＳＡ、第８２巻、３４ページ、（１９８５年）〕。
アミノ酸であるチロシンのフェノール基−ＯＨの硫酸塩
化は、おそらくプロコレシストキニンのチロシン残基の
位置で発生するポスト−トランスレーション事象である
〔ヴアルガス　エフ（ＶＡＲＧＡＳ、　Ｆ、Ｌ　Ａｎｎ
、　　ＮＹ　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、第４４８巻、１１０
ページ、（１９８５年）〕。このププロスは、エンケフ
ァリンの前駆体であるプレプロエンケファリンの場合に
も発生する可能性がある〔アンスワース　シー、デイ−
、（ＵＮＳＷＯＲＴＨ，Ｃ，Ｄ、）、Ｎａｔｕｒｅ：第
２９５巻、５１９〜５２２ページ、（１９８５年）〕。
最後に、アミノ酸であるチロシンのみの硫酸塩化は生物
学媒体内でも存在し得る〔ロンドウアン　ジエ（ＲＯＮ
ＤＯＩＪＩＮ、　Ｇ、）、ＮｅｕｒＯｐｅｐｔ、、第１
巻、２３〜２８ページ、（１９８０年）〕。
従って、生体プロセスにおける硫酸塩化されたチロシン
の重要性は明らかであるが、−０−３ｏ３１を結合は容
易に加水分解され得るという制限がある〔べ・ソテルハ
イム　エフ　アール（ＢＥＴ置Ｈ巳ＩＭ。
Ｆ、　Ｒ１）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、
第７６巻、２８３８〜２８３９ページ（１９５４年）〕
。
細胞調節において重要であることが分かっている蛋白質
の他のポスト−トランスレーション変性は、チロシン残
基のホスホリル化である〔）＼ンタティー　（ＨＵＮＴ
ＥＲ，Ｔ、）、Ｃｅ１ｌ、第２２巻、６４７〜６４８ペ
ージ、（１９８０年）と、ウシ口　エイチ（［ＪＳＨＩ
ＲＯ，Ｈ，）、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、第２５
５巻、８３６３〜８３６５ページ、（１９８０年）〕。
事実、蛋白質、特に膜蛋白質（受容体、形質導入体など
）のホスホリル化は、チロシンキナーゼと呼ばれる酵素
（この酵素の中には腫瘍発現件蛋白質に対応するものが
ある可能性がある）の作用によってペプチド誘導体の特
にチロシンの位置で起こる〔）＼ンターテ４−　　（Ｈ
ＵＮＴＥＲ，Ｔ、）、Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、、第５４巻、（１９８５年）、８９７〜９３０ペ
ージ〕。
さらに、アミノ酸刺激剤に対する受容体の多数の作用薬
または拮抗薬は、末端が硫酸基またはリン酸基で終わる
脂肪族酸の側鎖によって特徴づけられるα−アミノ酸か
ら誘導される構造を有している〔ワトキンス　ジエイ　
シー（ＷＡＴＫＩＮＳ、　Ｊ、Ｃ０）、ＴｌＮ５、第１
０巻、第７号、（１９８７年）、２６５〜２７２頁〕発
明が解決しようとする課題 本発明者達は新規なアミノ酸を見出した。本発明者達が
見出したこの新規なアミノ酸の医薬品としての潜在的な
重要性は、〇−硫酸塩化チロジンまたはＯ−ホスホリル
化チロシンと同程度であるが、化学的にはより安定して
いるので、生体に投与したときに〇−硫酸塩化チロジン
または０−ホスホリル化チロシンよりも長時間作用が続
くという利点がある。
本発明はさらに、新規なペプチドにも関するものである
。このペプチドは、上記の本発明の新規なアミノ酸の場
合と同様に、変性可能な〇−硫酸塩化チロジン残基また
はＯ−ホスホリル化チロシン残基を有し、しかも、特定
のアミノ酸配列を有している。このペプチドは化学的安
定性と酵素安定性がより大きいので、生体に投与したと
きの作用期間がより長くなるという利点がある。
本発明の新規なペプチドの中では、胆嚢キニン活性化特
性を有するペプチドが特に有用である。
従って、本発明は、特に、胆嚢キニン活性化特性を有す
る新規なペプチドと、その製造方法と、このペプチドを
含有する治療用組成物に関するが、それだけには限定さ
れるわけではない。
胆嚢キニン活性化受容体としては、下記の硫酸塩化され
たオクタペプチド： Ａｓｐ−Ｔｙｒ　（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒ
ｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎｌ２と結合可能な分子
量の異なる少なくとも２つのタイプが存在していること
が知られている（ＣＣＫ、ととして知られている）〔サ
カモト達、Ｊ、　８ｉｏ１゜Ｃｈｅｍｌ、第２５８巻、
１２７０７頁、（１９８３年）およびサカモト達、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、
第１２４巻、４９７頁、（１９８４年）〕。
中枢神経系の受容体と、末梢神経系の受容体とは区別さ
れている。中枢神経系の場合には、上記のＣＣＫ、が神
経伝達物質の機能を担っている〔ボルタ−マン（ＧＯＬ
ＴＥＲＭＡＮ）他、Ｊ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ。
第２５５巻、６１８１頁、（１９０８年）〕。また、Ｃ
ＣＫ　ｓは中間大脳辺縁系経路のニニーロンの幾つかの
中にドパミンとともに局在している〔ホックフェルト（
ＨＯにＦＥＬＴ）達、ｒＮａｔｕｒｅ　Ｊ第２８５巻、
４７６頁（１９８０年）〕。ＣＣＫ　ｓは、中間大脳辺
縁系においてドパミンの効果と拮抗し、横絞筋において
ドパミン活性による神経伝達を容易にする〔ツユツクｘ
　（ＦＵＸ８）達、εｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏ、第６７巻、３２９頁、（１９８０年）〕°。末梢神
経系の受容体の場合には、腸の平滑筋の収縮に関係する
〔ハッチンソン（ＨＵＴＣＨＩＮＳＯＮ）達、Ｅｕｒ、
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、第６９巻、８７頁、（１
９８１年）およびチャン（ＣＨＡＮＧ）達、Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ　ｔ、ｅｔｔ、、第４６巻、７１頁、（
１９８４年）〕とともに、膵臓アミラーゼの放出に際し
てドパミンの効果と拮抗する〔イエンセン（Ｊ［！Ｎ５
ＥＮ）　達、Ｊ。
Ｂｉｏｌ、　　Ｃｈｅｍｌ、第２５７巻、５５５４頁、
（１９８２年）〕。
ＣＣＫ、および構造的にこれに類似した他の物質は、ド
イツ連邦共和国特許第３．１３８．２３３号によって神
経向精神作用を有することが公知である。
さらに、このペプチドは、鎮痛特性を有し〔パルバス（
ＢＡＲＢＡ２）達、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｉｇ
ｙ、第２５巻−８２３頁、（１９８６年）〕、記憶プロ
セスを助長し〔カッウラとイトウ、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、
第８７巻、１０５頁（１９８６年）〕、食欲抑制特性を
有し〔ギップス（ＧｆＢＢＳ）　達、Ｊ、Ｃｏｍｐ、Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、　　Ｐｓｙｃｈｏｌ、、第８４巻、４８
８頁、（１９７３年）〕、腸の運動を増進する〔「胃腸
ホル％７　（Ｍｕｔｔ、　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉ
ｎａｌｈｏｒｍｏｎｅｓ）　Ｊシャーシー　グラス　ジ
ー　ビー（Ｊｅｒｓｅｙ　Ｇｌａｓｓ、　Ｇ、Ｂ、）鳩
、レイヴン　プレス（Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅｓｓ）社、
二ｓ−ヨーク、１６９〜２２１頁（１９８０年）〕。
上記ドイツ連邦共和国特許により、ペプチドシーケンス
にアミノ酸として〇−硫酸塩化チロジンを有するＣＣＫ
、類似体は公知である。しかし、このシーケンス中に天
然アミノ酸しか含まれていない。この物質は、ベラテル
ハイム　エフ、アール、　（ＢＥＴ置ＨεＩＭ、　Ｆ、
Ｒ，）がＪ、　Ａｏ＋、Ｃｈｅｍ　　Ｓｏｃ第７６巻、
２８３８頁（１９５４年）で報告しているように、−０
３Ｏ，Ｈ結合が容易に加水分解されるため、実用上の重
要性は限られている。また、この物質は種々の種類のプ
ロテアーゼによってペプチド結合の位置で直ぐに加水分
解されてしまう〔デュリュ−（ＤＵＲＩＥＵＸ）他、Ｎ
ｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　、第７巻、１〜９頁、（１
９８６年）〕。
従って、ＣＣＫ、と類似し、しかも、安定性がより高く
且つＣＣＫ、の特性を保持または向上させた物質を探究
することが求められている。
特に、本発明に従って、胆嚢キニン活性化ペプチドのシ
ーケンスを選択性に変性させて、末梢受容体に関係する
ＣＣＫ　（タイプＡ）と、中枢受容体に関係するＣＣＫ
　（タイプＢ）とのいずれかにより近いペプチドにする
ことによって、このペプチドを特に中枢神経系の治療薬
として使用することが可能になる。この点は特に重要で
ある。
課題を解決するための手段 本発明の第１の対象は、下記の式（Ｉ）で表される化合
物にある： ここで、 Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、置換されて
いてもよい直鎖または分岐したＣｌ−Ｃｓアルキル基、
または、置換されていてもよい０３〜Ｃ７シクロアルキ
ル基または単環または多環の芳香族残基を表し、 Ｒ１が水素原子である場合には、Ｒ２はアミン官能基を
保護するアシル型またはウレタン型の基を表すか、アミ
ノ酸残基またはペプチドフラグメントを表し、 Ｒ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子とともに５
〜７個の環構成要素からなる環を形成していてもよく、
この環は他のへテロ原子を含んでいてもよく、また、こ
のこの環は直鎖または分岐した一〜Ｃ８アルキル基で置
換されていてもよい、 Ａはカルボニル基またはメチレン基を表し、Ｗはヒドロ
キシ基、フェノキシＸ、Ｃ，−Ｃ８アルコキシ基、（Ｃ
ｌ　　Ｃａアルキル）フェノキシ基、このアルキル基は
置換されていてもよく、また、窒素とともに４〜６の環
状構成元素からなる環を構成していてもよく、この環は
他のへテロ原子を含んでいてもよい、 Ａがカルボニル基である場合には、Ｗはアミノ酸残基で
もよく、 Ｙは下記の式の中から選択された残基を表し：ＯＳ　Ｏ
２０Ｒ３（ＩＩ　） −ｏｐｏ　　（ＯＲ３）２　　　　　　　　　　　（Ｉ
ＩＩ）（ＣＲ２）−Ｓ　０２０　Ｒ３（■） （ＣＲ２）−Ｐ　Ｏ（ＯＲ３）２　　（Ｖ）ここで、 Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい直鎖または
分岐したＣｌ−Ｃ１１アルキル基を表し、ｍは１〜４で
あり、 Ｚはシクロヘキサン環、ピリジル環またはフェニル環の
中から選択された６個の環構成要素からなる環を表し、
必要に応じて置換されていてもよく、 ｎ　Ｉ′！０〜４であり、 Ｙが残基（ＩＩＩ）または（Ｖ）を表す場合には、Ｙは
メタ位置を取ることができず、また、Ｒ８が水素原子の
場合にはオルソ位置も取ることができず、 Ｙがパラ位置で且つ残基（ＩＶ）を表す場合には、ｍと
ｎは１であり、Ａ−Ｗはカルボキシル基を表し、Ｒ＋　
とＲ２は水素原子およびＣ０Ｃ８３基ではなく、 Ａ−Ｗがカルボキシル基を表す場合には、ＲとＲ２とＲ
１は水素原子を表し、 Ｙがパラ位置の残基（ＩＩＩ）を表す場合には、ｎは０
と１以外の数であり、 Ｙがパラ位置の残基（Ｖ）を表し且つｎがＯである場合
には、ｍは１と２以外であり、ｎが１の場合には、ｍは
１以外であり、 この化合物はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体またはこれらの混合物
であり、また、その薬理学上受容可能な塩であってもよ
い。
Ｒ＋　とＲ２の定義の中に含まれるアルキル基は例えば
フェニル基で置換することが可能である。
このフェニル基自体は必要に応じて例えばハロゲンで置
換できる。Ｒ１とＲ２の定義の中に含まれる芳香族残基
は例えばフェニル残基である。ＲとＲ２の定義の中に含
まれるシクロアルキル基と芳香族残基は、例えば少なく
とも１つのハロゲｌン原子で置換することができる。Ｒ
１とＲ２が一緒になってヘテロ原子を含む環を形成する
場合のへテロ原子としては酸素、イオウ、窒素が可能で
ある。
Ｗの定義に現れる置換されたアルキル基は直鎖または分
岐鎖の基である。Ｗの定義に現れるアルキルアミノ基と
ジアルキルアミノ基は、例えばフェニル基で置換するこ
とができる。Ｗがジアルキルアミノ基であり、このアル
キル部分かへテロ原子を含む複素環式化合物を形成する
場合には、ヘテロ原子として酸素、イオウ、窒素が可能
である。
Ｒ５の定義の中に含まれるアルキル基が置換される場合
には、置換基は特にフェニル基にすることができる。
また、Ｚが特にフェニル基を表す場合には、環上で、例
えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、
ヒドロアルキルまたはアルコキシアルキルの中から選択
される少なくとも１つの置換基で置換することができる
。
Ｒ２の定義の中に現れるアシル型のアミノ基を保護する
基は、例えば、フォルミル基、アセチル基、クロルアセ
チル基、トリフルオルアセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、γ−クロロブチリル基、オ
キサリル基、スクシニル基、グルタミル基、ピログルタ
ミル基、フタリル基、ｐ−トルエンスルフォニル基でア
ル。
Ｒ２の定義の中に現れるウレタン型のアミノ基を保護す
る基は、例えば、第３ブチロキシカルボニル基、インプ
ロビロキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリ
ルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、
モノハロベンジルオキシカルボニル基、ポリハロベンジ
ルオキシカルボニル基である。
本発明の別の対象は、下記を満足する上記の式（Ｉ）の
化合物にある： Ｒ＋　とＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、置換され
ていてもよいＣ，−Ｃ，の直鎖または分岐したアルキル
基、置換されていてもよいＣａ　　Ｃｔのシクロアルキ
ル基または単環または多環の芳香族残基を表し、 Ｒ＋　が水素原子である場合には、Ｒ２はアミン官能基
を保護するアシル型またはウレタン型の基を表すか、ア
ミノ酸残基またはペプチドフラグメントを表し、 Ｒ１とＲ２はこれらが結合している窒素原子とともに５
〜７個の環構成要素からなる環を形成していてもよく、
この環は他のへテロ原子を含んでいてもよく、また、こ
のこの環は直鎖または分岐したＣｔ−Ｃｓアルキル基で
置換されていてもよい、 Ａは一〇〇を表し、 Ｙは下記の式の中から選択された残基を表し：ＯＳ　Ｏ
ａ　ＯＲｘ　　　　　　　　（ＩＩ　）−ｏｐｏ　（Ｏ
Ｒ３）２　　　　　　　（ＩＩＩ）−（ＣＨ２）、−３
Ｏ２ＯＲ，（ＴＶ）（ＣＨｚ）−ＰＯ（ＯＲ３）２　　
（Ｖ）ここで、 Ｒ８は水素原子または置換されていてもよい直鎮または
分岐した自−Ｃ，アルキル基を表し、　ｍは１〜４であ
り、 Ｚはシクロヘキサン環、ピリジル環またはフェニル環の
中から選択された６個の環構成要素からなる環を表し、
必要に応じて置換されていてもよく、 ｎはθ〜４であり、 Ｗは−Ｂ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ　−Ａｓｐ−ＰｈＮＨＱを
表し、 ここで、 ＢとＥは同一でも異なっていてもよく、メチオニン、ノ
ルロイシン、ロイシン、セリン、トレオニン、アロトレ
オニン、システィン、ホモシスティンおよび対応するＮ
−メチル化誘導体の中から選択された残基を表し、セリ
ン残基、トレオニン残基、アロトレオニン残基、システ
ィン残基、ホモシスティン残基または対応するＮ−メチ
ル化誘導体のＯＨ基またはＳＨ基は自由状態でも、保護
されていてもよく、 Ｄはグリシン残基を表し、 Ｑは水素または置換されていてもよい直ｌ鎖または分岐
したＣｓ　　Ｃｓアルキル基、フェニル基またはフェニ
ルアルキル基を表し、このアルキル基は置換されていて
もよい直鎮または分岐した自−〇〇アルキル基を表し、 Ｂは１，１−ジアミノアルキノペ　１，１−ジアミノチ
オメチルアルキノベ　１，１−ジアミノメルカプトアル
キルまたは１．１−ジアミノヒドロキシアルキルでもよ
く、この場合のアルキル基は置換されていてもよい直鎖
または分岐したＣ、−Ｃ８アルキル基を表し且つシクロ
アルキル残基または芳香族残基で置換されていてもよく
、いずれの場合でもＤは必ずマロン酸残基を表し、 Ｙが残基（ＩＩ）または（Ｉｎ＞を表す場合には、上記
の−Ａ−Ｗは天然アミノ酸からなるシーケンスとは異な
っており、 Ｙがパラ位置にある場合には、残基（ＩＩ）であること
はなく、 Ｙが残基（ＩＩ）を表す場合には、ｎは１であり、Ｂは
Ｍｅｔではなく、ＥはＭｅｔではなく、ＤはＧｌｙでは
なく、 この化合物はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体またはこれらの混合物
であり、また、その薬理学上受容可能な塩であってもよ
い。
本発明では、「天然アミノ酸シーケンス」とは、フラマ
リオンー医学−科学（Ｆ　ｌａｍｍａｒ　１ｏｎ−！Ｊ
ｅｄ　ｉｃ　ｉ　ｎｅ−３ｃｉｅｎｃｅ）ｍのレーニン
ガー（Ｌｅｈｎ　ｉｎｇｅｒ）の著書「生化学（Ｂｉｏ
ｃｈｉｍｉｅ）　Ｊの６７頁に記載されているように、
アミノ酸の任意の配列の組み合わせを意味するものとす
る。
ＢとＥの定義の中に現れるセリン残基、トレオニン残基
、アロトレオニン残基、システィン残基、ホモシスティ
ン残基またはこれらのＮ−メチル化誘導体のＯＨ基また
はＳＨ基は、特に、下記のものによって保護することが
できる： （ｉ）　　直鎖または分岐した自−０６アルキル基、（
１１）　　未置換または１個または複数個のフッ素原子
で置換されたフェニル基、 （ｉｉｉ）　　未置換または１個または複数個のフッ素
原子で置換されたベンジル基、 （１ｖ）　　直鎖または分岐したＣｓ−Ｃｓ　アルキル
を有するアルキルカルボニル基、ベンジル基、フェナセ
チル基またはベンズヒドリルカルボニル基、この場合、
フェニル基は未置換または１個または複数個のフッ素原
子で置換されていてもよい、 Ｄがマロン酸残基を表す場合には、Ｂの定義に現れる残
基は、特に、１．１−ジアミノベンクン、１．１−ジア
ミノメチル−３−ブタン、２−ヒドロキシ−１，１−ジ
アミノエタン、２−ヒドロキシ−１，１−ジアミノプロ
パン、１，１−ジアミノチオメチル−３−プロパン、２
−メルカプト−１，１−ジアミノエタンまたは３−メル
カプト−１，１−ジアミノプロパンであり、これらのシ
スティン残基またはホモシスティン残基のＯＨ基または
ＳＨ基は未保護でも、保護されていてもよい。
Ｑの定義に現れるアルキル残基とフェニル残基は、少な
くとも１つのフッ素原子で置換することができる。
本発明のさらに他の対象は、上記の式（Ｉ）で表される
化合物の製造方法にある。
Ｙが上記の式（ＩＶ）の基を表す化合物は以下のように
して製造される： アルカリ性の亜硫酸塩（硫酸す）　ＩＪウム）と、下記
−最大（■）の化合物： ０ＯＲ４ ／ （ここで、 Ｒ１２は上記Ｒ２で定義したアミン基の保護基を表し、 Ｒ１はアルキル基を表し、 Ｘは塩素等のハロゲンを表し、 ｍＳｎおよびＺは上記定義のものを表す）と反応させ、 次いで、得られた中間体を加水分解および脱カルボキシ
ル化して、下記−最大（Ｉａ）　　：Ｒ’、ＮＨ−ＣＨ
−ＣＯＯＨ （ＣＨ２）。
（ＣＨｚ）ａ　　　Ｓ　ＯＪａ の化合物とし、 次いで、得られた化合物を単離し、さらに必要であれば
、公知の任意の方法を用いて上記−最大（１）において
Ｙが上記の式（ＩＶ）である他の化合物に変換し、さら
に、そうして得られた化合物を必要に応じて薬理学上許
容可能な塩に変換する。
上記の一般式（ＶＩ）の化合物に対して亜硫酸ナトリウ
ムを作用させる場合には、一般に、水溶性の無機塩基、
例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下
で、温度を１００〜１２０℃に加熱する。続く加水分解
と脱カルボキシル化は、無機の強酸、例えば、塩酸水溶
液の存在で１００−１２０℃の温度に加熱することによ
って行う。
上記−最大（Ｉ　ａ）の化合物を一般式（Ｉ）の他の化
合物に変換するには、例えば、カルボン酸または硫酸を
エステルに、エステルをアルコール、エーテルまたはア
ミンに変換する。アミドをアミンに変換するには、公知
の任意の方法でアミンをアルキル化またはアシル化する
か、アミン基のブロックを外す。
上記の式（ＶＩ）の化合物は、下記−最大（■）のアル
コールに塩化チオニルを反応させる：Ｃ０ＯＲ。
／ （ＣＨ２）、−０Ｈ （ここで、各記号は上記定義のものである）この反応は
、溶媒なし、または塩化メチレン等の有機溶媒中で反応
混合物の還流温度で行うことができる。
上記−最大（■）の化合物は、下記−最大（■）：０Ｏ
Ｒ４ ／ （ＣＨ２）、−ＮＨ。
（ここで、各記号は上記定義のもの） の化合物を亜硝酸す）　ＩＪウムと反応させ、次いで中
間体として得られるジアゾ化合物を当業者に公知の通常
の条件で加水分解することにより得られる。
上記−最大（■）の化合物は、下記−最大（■）：（Ｃ
Ｈ２）、−１−ＣＮ （ここで、各記号は上記定義のもの） の化合物を還元することにより得られる。この還元反応
は、公知の任意の方法、例えばメタノールまたはエタノ
ール等のアルコール中でカーボンブラックに支持させた
パラジウム等の触媒の存在下で、水素を用いて行うこと
ができる。
上記−最大（ＩＸ）の化合物は、下記−最大（Ｘ）　：
（ここで、Ｒ′２とＲ９は上記定義のもの）の化合物を
下記−最大（ＸＩ）の化合物：Ｃ００Ｒ４ （ＣＨ２）７ ／ （ＣＨ２）、、−ＣＮ （ここで　ＸＩ　　はハロゲン原子を表し、他の記号は
上記定義のものを表す） をアルカリ性エチレート等の有機塩基の存在下で通常の
条件で反応させることによって得られる。
本発明のさらに他の対象は、上記の式（１）で表される
化合物において、Ｙが上記−最大（Ｖ）の基を表す場合
の製造方法にある。
この方法は以下の通りに行われる： 下記一般式（Ｘｎ）の亜リン酸塩： Ｐ　（ＯＲ’ｓ）　ｓ　　　　　（ＸＩＩ）（ここで、
Ｒ１３は上記Ｒ３で定義したアルキル基を表す） と、下記−最大（■）： （ＣＨ，）、−Ｘ （ここで、 Ｒ１２は、Ｒ２で定義のアルキル基、 Ｒ４はアルキル基を表し、 Ｘは塩素等のハロゲンを表し、 ｍ５ｎＳＺは上記定義のものを表す） の化合物とを反応させ、 次いで、得られた中間体を加水分解し、脱カルボキシル
化して、下記−最大（Ｉｂ）：Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ○０Ｈ （ＣＨ２）。
（ＣＲ２）−Ｐ　Ｏ（ＯＨ）　２ の化合物とし、 次いで、得られたこの化合物を単離し、さらに必要であ
れば、上記−最大（［）においてＹが上記の式（Ｖ）で
ある他の化合物に変換し、さらに、必要に応じて薬理学
上受容可能な塩に変換する。
上記−最大（ｘｎ＞の亜リン酸塩と上記−最大（ＶＩ）
の化合物との反応は、反応混合物を還流温度に加熱して
行うことができる。
上記の加水分解は、公知の任意の方法により、例えばア
ルカリ媒体中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
などの無機塩基を用いて２０〜８０℃の温度で行う。
加水分解により得られる化合物の脱カルボキシル化は、
塩酸水溶液等の酸性媒体中で反応混合物を還流温度に近
い温度に加熱することにより行う。
上記−最大（Ｉ　ｂ）の化合物は、当業者に公知の任意
の方法によって、−最大（Ｉ）の他の化合物に変換する
ことができる。例えば、カルボン酸または亜リン酸をエ
ステルに、エステルをアルコールに、エーテルをアミン
に変換することができる。アミドをアミンに変換するに
は、アミンをアルキル化またはアシル化するか、アミノ
基のブロックを外す。
上記−最大（Ｉ）において、 一へが−ＣＯ−を表し、 −Ｗが−Ｂ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｎ
ＨＱを表し、 Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｑが上記定義のものを表す化合物は以下の
ようにして製造することができる：先ず、上記−最大（
ＸＩ）： （ここで、 Ｒ＋２は、Ｒ２で定義したようなアミ７基の保護基を表
し、 ＧはＯＨまたは上記の式（Ｉ）で定義した上記の式（Ｔ
Ｖ）または（Ｖ）の基を表し、他の記号は上記の式（Ｎ
で定義したものを表す） のペプチドまたはこの酸の活性化誘導体を、下記式（Ｘ
ｒＶ）　： Ｈ−Ｅ　−Ａｓｐ−ＰｈｅＮｔ１２　　　（ＸｒＶ）（
ここで、Ｅは上記定義のものであり、このトリペプチド
は必要に応じて保護されていてもよい） のトリペプチドとカップリングさせ、 次いで、保護基を除去し、得られた化合物を単離するか
、塩の形で分離し、必要に応じて、公知の任意の方法に
よって上記定義（１）の他の化合物に変換し、さらに、
必要に応じて、この最終生成物を薬理学上許容可能な塩
に変換する。
上記一般式（ＸＩ［）の化合物と（ＸＩＶ）の化合物と
のカップリングは、一つのペプチドを別のペプチドに縮
合させるために当業者に公知である任意の方法により行
うことができる。
上記一般式（ＸＩ［）のペプチドは活性化された形で使
用することが特に望ましい。活性化された形としては、
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物をヒドロキシベンゾトリア
ゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニトロフ
ェノール、トリクロロフェノールまたはペンタクロロフ
ェノールと縮合剤の存在下で反応させて得られる生成物
を挙げることができる。
実際には、活性体として、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル、塩化メチレンまたはクロロフォルムなどの塩素
化溶媒等の有機溶媒、ジメチルフォルムアミド等のアミ
ド、あるいはこれら溶媒の混合物中で、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在下で約０℃の温度で、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドと反応させて得られる生成物を用
いることが特に望ましい。
上記式（ＸｒＶ）のトリペプチドは、ルイスーガヨ（Ｒ
［ＪＩＺ−ＧＡＹＯ）達がＰｅｐｔｉｄｅｓ１第６巻、
４１５頁、（１９８５年）に記載の方法に従って得るこ
とができる。
上記一般式（ＸＩ［）の化合物は、下記式（ＸＶ）のペ
プチド： Ｈ−Ｂ−Ｄ　−Ｔｒｐ−ＯＨ（ＸＶ） （ここで、ＢとＤは上記定義のもの） を下記一般式（ＸＶＴ）　　： （ここで、 ＧはＯＨまたは式（Ｉ）で定義した式（ＩＶ）または（
Ｖ）の基を表し、 他の記号Ｒ１２、ｎ、Ｚは式（Ｉ）で定義したものを表
す） のアミノ酸とカップリングさせることにより得られる。
このカップリングはペプチド化学において公知である任
意の方法で行うことができる。その力・ノブリング条件
は、前記の一般式（ＸＩ［［）の化合物と＜ｘｒｖ＞の
化合物とのカップリングと同じ条件で行うことができる
。
一般式（ＸＶ＞の化合物は、ルイスーガヨ（Ｒ［ＩＩＺ
−ＧＡＹＧ）達がＰｅｐｔｉｄｅｓ、第６巻、４１５頁
、（１９８５年）に記載の方法に従って得ることができ
る。
上記の−Ａ−Ｗが下記ニ ーＣｏ−Ｂ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ　−Ａｓｐ　−Ｐｈｅ−
ＮＨＱ（ここで、Ｂ、ＤＳＥおよびＱは上記定義のもの
を表す） を表す場合の一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式： Ｈ−Ｂ　−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ　−Ａｓｐ　（ＯＲｓ）　
−Ｐｈｅ−ＮＨ−Ｑ・・・（Ｘ■） （ここで、 Ｂ、ＤＳＥおよびＱは上記定義のものであり、Ｒ５はカ
ルボン酸の保護基、特に、第３ブチル基またはベンジル
基を表す） のペプチドを、上記定義の式（ＸＶＩ）の化合物とカッ
プリングさせることによって製造することもできる。
このカップリングは、アミノ酸をペプチドと縮合させる
のに当業者に公知の任意の方法、特に前記の方法が利用
できる。
一般式（Ｘ■）の化合物はへキサペプチド：Ｒ”２−Ｂ
−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｅ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨＱ・・　
（Ｘ■） （ここで、Ｒｎ２はＲ２およびＲ１２と同じ定義のもの
を表す） の末端アミン基の保護を外して得られる。なお、このヘ
キサペプチドは、ジペプチド： Ｒ”、−Ｂ−Ｄ−ＯＨ（ＸＩＸ） と下記の式： ％式％ は上記定義のものを表す） のテトラペプチドとの縮合で得られる。
この製造方法は、上記残基Ｂが１，１−ジアミノアルキ
ル基、■、■−ジアミノチオメチルアルキル基、ｌ、　
１−ジアミノメルカプトアルキル基゛よたは１、１−ジ
アミノヒドロキシアルキル基で、残基りがマロン酸残基
である場合に特に望ましく用いることができる。いずれ
の場合にも、元の逆結合を有するジペプチドＲ”、−Ｂ
−Ｄ−ＯＨは、アミノ酸Ｒ”２−Ｆ−ＯＨ（−Ｆ−は、
クルチウス転位に従って残基Ｂに対応する上記定義のア
ミノ酸が残基Ｂの前駆体となるようなもの）から合成さ
れる。
このジペプチドの合成は、チロシン（Ｃｈｏｒｅｖ）と
グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）がＩｎｔ、　　Ｊ、　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　ＰｒｏｔｅｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ、第２
１巻、２５８頁、（１９８３年）に記載の−、船釣な方
法で行われる。すなわち、アミノ酸Ｒ′２１’−ＯＨは
、カルボキシル基の位置でアシルアジドの形に活性化さ
れ、次いで、加熱によりイソノア不−）　５３導体に変
換される。この誘導体にマロン酸を縮合すると、上記の
レトロインパーツのジペプチドＲ”２−Ｂ−Ｄ−ＯＨ（
ＸＩＸ）が得ちれる。
このアミン基はベンジルオキシカルボニル基によって保
護することが特に望ましい。
一般式（ＸＸ）のテトラペプチドは、上記化合１勿Ｈ−
Ｐｈｅ　−ＮＨＱから多段回プロセスを用いたペプチド
合成の一般的な方法により得られる。この方法は、ボダ
ンスキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）達がＪ、　！、ｌｅｄ
。
Ｃｈｅｍ、、第２１巻、１０３０頁、１９７８年）に記
載しテいる。
Ｙが一般式（ＩＩ）に対応する場合には、一般式（１）
のペプチドのチロシンのフェノール基を二酸化硫黄−ピ
リジン錯体を用いて硫化することによって硫酸ヘミエス
テル基ができる。
Ｙが一般式（［１）に対応する場合には、ヴアレリオ（
Ｖａｒｅｒｉｏ）達の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ。
第２５巻、２６０９頁、１９８４年）に従って、ジエチ
ルクロロフォスフェートを用いて、リン酸エステル基が
できる。
当業者には容易にわかるように、本発明の方法の各合成
段階で、所望の生成物を得るためには、酸基またはアミ
ノ基を予め保護しておく必要がある。この場合には、保
護基は合成の最適段階、特にアミノ酸またはペプチドを
互に結合する前に除去する。例えば、各層は以下のよう
にして保護することができる： （１）アミノ基の場合には、上記Ｒ１２の定義で示した
保護基を使用することができる。中間体をブロックする
場合、従って、後でブロックを外す場合には、第３ブチ
ルオキシカルボニル基を用いるのが望ましい。次に、こ
の基は比較的緩やかな条件、例えば塩化メチレン中に希
釈した、または希釈しない三フッ化酢酸を用いた酸媒質
中またはジオキサンまたは酢酸等の無水溶媒中に塩酸ガ
スの溶液を用いた酸媒質中で除去できる。この場合、ペ
プチドまたはアミノ酸は三フッ化酢酸塩またはアセテー
トの形で単離されることがある。塩基はトリエチルアミ
ンやＮ、　Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン等のより
強い塩基を用いて所望の時に外すことができる。
（２）酸基の場合には、例えば、ペプチド化学において
通常使用されている後に容易に外すことができるエステ
ル基を使用することができる。
酸基は、メチルエステルまたはエチルエステルの形でブ
ロックし、水酸化ナトリウムなどのアルカリ性水酸化物
の水溶液を用いて鹸化することにより除去するのが特に
望ましい。
アスパラギン酸のように、アミノ酸の側鎖にＣ末端酸基
の他に別の酸基が付いている場合には、この酸基を別の
タイプの基でブロックして、後で選択的にこれら酸基を
外すのが望ましい。例えばアスパラギン酸の場合には、
ベンジルオキシ基を用いることができる。このベンジル
オキシ基は活性炭に担持させたパラジウム等の触媒の存
在下で水素添加分解することにより後で除去できる。
変性されたチロシン残基のシーケンス中に上記式（１’
Ｖ）または（Ｖ）に対応するＹを導入したペプチドの場
合に得られるジアステレオイソマーの場合には、クロマ
トグラフィーなどの通常行われている方法を必要に応じ
て用いることによって分離することができる。
一般式（１）の新規な化合物および合成中間体は、必要
に応じて、結晶化、クロマトグラフィーまたは塩化等の
通常の方法によって精製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物が、分子中に遊離のアミノ基を有
する場合には、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩
素化溶媒などの有機溶媒中で酸を作用させることにより
酸付加塩の形に変換することができる。この塩は、必要
に応じて溶液を濃縮すると沈殿するので、この塩を濾過
またはデカンテーションによって分離する。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無
機酸塩と、アセテート、プロピオネート、スクシネート
、ベンゾエート、フマレート、マレエート、メタンスル
フォネート、イセチオネート、テオフィリネアセテート
、サリシレート、フェノールフタリネート、メチレンビ
ス−β−オキシナフトエートまたはこれら化合物の置換
誘導体などの有機酸塩を挙げることができる。
−最大（１）の化合物の分子中に塩に転化しうる酸基が
含まれている場合には、その分子をナトリウム塩または
カリウム塩の形で分離するのが望ましいことがある。こ
の自由な酸は、所望に応じて対応する塩から通常の方法
で外し、必要であれば他の塩基によって別の塩に再び変
換することができる。
塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩あるいはエタノールアミン塩またはリジン塩などの窒
素塩基との付加塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）の本発明の新規な化合物は医薬上の価値が
あり、特に、中枢神経系の受容体に対して選択性を有す
る化合物の場合には、中枢神経起源の神経症の治療に使
用することができる。また、上記の式（１）の化合物の
鎮痛特性、食欲抑制特性、腸の運動増進特性も有用であ
、る。
実際、上記のアミノ酸とその誘導体はアミノ酸刺激性受
容体に対する親和力テストにおいてインビトロで活性が
あることがわかった。この特性はオルヴアーマン（ＯＬ
ＶＥＲＭＡＮ）他が、Ｎａｔｕｒｅ、第３０７巻、４６
０〜４６２頁（１９８４年）およびＥｕｒ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第１３１巻、１６１〜１６２頁（
１９８６年）に記載の方法に従って、上記化合物がラッ
トの皮質膜上の［”Ｈ″１Ｄ−ＡＰＳと表記されるトリ
チウム置換Ｄ−２−アミノ−５−フォスフォノペンクン
酸の結合に及ぼす抑制能（Ｋ１）を測定することにより
明らかにされている。
本発明の化合物は毒性が少ない。ＤＬｓｏは、−般に、
マウスに対しては静脈投与で５０〜１００ｍｇ／ｋｇで
あり、皮下投与で１００〜１５０　ｍｇ／ｋｇである。
本発明のペプチドは中枢神経系と末梢神経系（膵臓、腸
の平滑筋）の受容体に対する親和力テストにおいてイン
・ビトロでやはり活性であることがわかった。この特性
は、一方ではマウスの脳膜についての結合テストにおい
て、他方ではモルモットの膵臓アミラーゼの放出とモル
モットの回腸の収縮の薬理学テストにおいて明らかにさ
れている。
本発明は、−最大（Ｉ）の化合物によって構成される遊
離状態または酸付加塩の形態の医薬にも関する。この場
合、医薬としては、上記の化合物そのものまたは組成物
として用いられる。組成物の場合には薬理学上許容可能
な不活性な化合物または生理学的に活性である他の任意
の化合物と組み合わされる。本発明の医薬は、経口、非
経口、直腸経由または膏薬の形態で使用することが可能
である。
経口投与用の固形組成物としては、錠剤、ピル、（特に
ゼラチンのカプセルに入れた、またはオブラートに包ん
だ）粉末、または頚粒を使用することができる。これら
組成物では、本発明の活性化合物をアミトン、セルロー
ス、サッカロース、ラクトース、アまたはシリカなどの
１種または複数種の不活性な賦形剤と混合する。これら
組成物は賦形剤以外の物質、例えば、潤滑剤であるマグ
ネシウムステアレートまたはタルクの１種または複数種
、着色剤、（糖衣）被覆剤または駆付は剤を含んでいて
よい。
経口投与用の液体組成物としては、溶液、分散液、エマ
ルジョン、シロップと、不活性な賦形剤である水、エタ
ノール、グリセローノベ植物油、パラフィン油などを含
む薬理学上許容可能な甘味剤を使用することができる。
これら組成物は賦形剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味
料、増粘剤、芳香剤、安定化剤を含むこともできる。
非経口投与用の殺菌組成物は水溶液、非水溶液、分散液
、エマルジョンであることが好ましい。溶媒または賦形
剤としては、水、プロピレングリコーノペポリエチレン
グリコール、植物油の中の特にオリーブ油、注射可能な
有機エステルであるエチルオレアート、または他の適当
な有機溶媒を使用することができる。これら組成物は、
アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤、
安定化剤を含むことが可能である。殺菌は、様々な方法
、例えば組成物に殺菌剤を入れることによる無菌濾過、
紫外線照射、または加熱により実行される。これら組成
物は、使用する際に注射可能な無菌媒質中に溶解させる
ことのできる無菌固形組成物にすることもできる。
直腸投与用の組成物は、座薬または直腸用カプセルであ
り、その中には活性化合物の他に、バターやカカオなど
の補薬、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコ
ールが含まれている。
ヒトの治療においては、上記のアミノ酸とその誘導体の
ほかに本発明のペプチドが、酸素欠乏症を伴う虚血、低
血糖症による特に老人における脳組織への損傷、ｘ澗症
、より一般的には老化に伴う変性疾患（アルツハイマー
病）や遺伝性疾患（ハンチントン舞踏病）により発生す
るニューロン破壊と関係する症状の治療と予防に有効で
あるほか、記憶プロセスに対する作用を助長する。また
、本発明のペプチドは、中枢神経系の症状である例えば
パーキンソン病、舞踏病、精神分裂病、遅延性ジスキネ
ジー、または陳講病においてドパーミン活性化経路の機
能不全が発生する場合の治療に特に有効である。
式（Ｉ）の化合物は、抗精神病特性を有するために神経
弛緩薬として有効であり、また記憶プロセスを助長する
効果を持つために神経細胞の老化を回避するのに老人に
とって有益であり、さらに鎮蒲特性を持つ。この化合物
は、食欲抑制剤として有効であり、腸の運動を増進する
効果を持つために腸内の移動を活性化するのに有効であ
る。
投与量は求める効果と治療期間に依存する。投与量は一
般に大人で非経口により１日当たり１回〜数回に分けて
２〜１０ｍｇである。
一般に、医師が年令、体重、それに治療する対象に固有
の他のすべての因子を考慮して最適と思われる薬量を決
定する。
実施例１ ＣＨ３Ｃｏ　　ＮＨＣＨＣ００Ｈ ＣＨ２Ｓ　０３　Ｎａ 第１段階： 無水エタノール２５ｃ＋＋ｌにナトリウム０．２６　ｇ
を添加する。ナトリウムが全て消えたときに、エチルア
セトアミドマロネート溶液２．１７ｇを添加し、混合物
を１５分間約１１０℃に加熱する。得られたわずかに濁
った溶液に、１５分かけてα−ブロモ−ｐ−）ルニトリ
ル１．９６ｇを添加し、反応混合物を１７時間１１０℃
に加熱する。冷却後、撹拌しながら蒸留水を５０ｃａｆ
添加する。形成される沈澱を濾過により分離し、蒸留水
１０ｃａｆで２回洗浄し、次いで減圧下（１ｍｍＨｇ、
すなわちＯ，１３ｋＰａ）にて４０℃で乾燥させる。す
ると白色結晶の形態のエチル−２−アセトアミド−２−
（４−シアノベンジル）マロネートが２．８９　ｇ得ら
れる。
Ｒｆ：Ｑ。７３〔シリカゲルの薄い層でのクロマトグラ
フィー。溶媒はクロロフォルム−メタノール（容量比９
０＝１０））。
段階２： Ｎ Ｃ０ＯＣ２Ｈｓ ／ ＣＨ２ＮＨ。
エタノール４ｃ［Ｉｌ中にカーボンブラックに担持させ
たパラジウム触媒２０Ｏｎ＋ｇを分散させた液に、水素
ガスを飽和するまで１時間通過させ、次に、エタノール
２０ｃＩＩｌ中にエチル−２−アセトアミド−２−（４
−シアノベンジル）マロネートを９９６ｍｇ含む溶液を
添加し、次いで、濃塩酸水溶液１．５ｃｉを添加する。
混合物を大気圧にて約２０℃で２２時間水素化する。次
いで反応混合物を濾過し、触媒を８ｃｔｌのエタノール
で２回洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下（２０
ｍｍＨｇ、すなわち２．７ｋＰａ）にて３０℃で乾燥濃
縮する。残留物を６０ｃ＋＋ｆの蒸留水に取り、得られ
る溶液を３０分間撹拌する。不溶物を濾過により分離し
、濾液を減圧下（１ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ
）にて４０℃で乾燥濃縮する。すると、白色で固体の形
態のエチル−２−アセトアミド−２−（４−アミノメチ
ルベンジル）マロネートヒドロクロリドが９５６ｍｇ得
られる。
Ｒｆ　：０，２８　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶媒はクロロフォルム−メタノール−水−
酢酸−酢酸エチル（それぞれ容量が３５−１５−３−１
．５−１））。
段階３： Ｃ００Ｃ２Ｈ６ ／ ＣＨ，ＯＨ 蒸留水１００ｃｎｆ中にエチル−２−アセトアミド−２
−（４−アミンメチルベンジル）マロネートヒドロフＤ
　ＩＪド２．０６　ｇを溶かした溶液に、亜硝酸ナトリ
ウム５３４ｍｇを添加し、反応混合物を２時間、１１０
℃に加熱する。冷却後、１５０ｃ＋＋Ｉの酢酸エチルで
２回抽出を行う。有機相を合わせ、洗浄をＩＮの塩酸水
溶液１００ｃイを用い、次に５％重炭酸ナトリウム水溶
液１００ｃｆｆＩを用い、最後に塩化すｌ−ＩＪウムの
飽和水溶液１００ｃ＋＋ｌを用いて連続的に行い、硫酸
す）　ｔＪウム上で乾燥させる。溶液を濾過し、濾液を
減圧下（２０ｍｍｌ１ｇ、すなわち２．７ｋＰａ、次い
でｌ　ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）にて４０℃
で乾燥蒸発させる。すると、白色で固体の形態のエチル
−２アセトアズド−２−く４−ヒドロキンメチルベンジ
ル）エチルマロネートが１．６１ｇ得ラレう。
Ｒｆ：０．１５［シリカゲルの薄い層でのクロマトグラ
フィー。溶媒はヘキサン−酢酸エチル−メタノール（容
重が６０−４．（１−４）　）。
段階４： Ｈ２Ｃ１ ジクロロメタン１５ｃａｌ中にエチル−２−アセトアミ
ド−２−（４−ヒドロキンメチルベンジル）マロネート
２１０ｆｆ１ｇを溶解させた溶液に、塩化チオニル１．
４ｃｌＩｌを添加し１、反応混合物を還流で２３時間加
熱する。ジクロロメタンと過剰な塩化チオニルを減圧下
（２０ｍｍＨｇ、すなわち２．７　ｋ　Ｐａ、次いでｌ
ｍｍＨｇ１すなわぢ０．１３ｋＰａ）にて４０℃で蒸発
させることにより除去する。残留物を３ＣＩ１１のエチ
ルエーテルで２回洗浄し、減圧下（２０ｍｍＨｇ、すな
わち２．７ｋＰａ）で乾燥させる。すると、白色で固体
の形態のエチル−２−アセトアミド−１（４−クロロメ
チルベンジル）マロネートが１６１ｍｇ４うれる。
Ｒｆ　：０．６２　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール（容量
が８Ｏ−５）〕。
段階５； 所望の化合物の製造 ２Ｑｃｉの蒸留水と８ｃｉの１０％水酸化ナトリウム水
溶液に３．３１ｇの硫酸すｌ−＋Ｊウムを溶解させた溶
液に、エチル−２−アセトアミド−２−（４−り四ロメ
チルペンジル）マロネートを１．Ｉｇｍ加Ｌ、この反応
混合物を約１２０℃に３時間加熱する。約２０℃に冷却
した後、この反応混合物をＩＮの塩酸水溶液を用いてｐ
Ｈ＝１にし、再び混合物を１時間１２０℃に加熱する。
この反応混合物を約２０℃に冷却し、１５０ｃｉのエタ
ノールで抽出する。無機塩を濾過によって分離し、濾液
を減圧下（２０ｍｍＨｇ、すなわち２．７ｋＰａ）にて
３０℃で乾燥濃縮する。得られた残留物は、シリカゲル
１００ｇを収容した直径２．５ｃｍのカラムでクロマト
グラフィーを行い、ジクロロメタンとメタノールと水と
酢酸の混合物（それぞれ容量が７０−３０−６−３　＞
で溶離する。
するとＮ−アセチル−４−スルフォナトメチルフェニル
アラニンモノナトリウムが４２４ｍｇ得られる。
プロトンのＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ　、　Ｄ　
２０　）１．５３　ｐｐｍ、　　ｓ　：　３　Ｈ（ＣＨ
ｉ−ＣＯ−）２．５５ｐｉｉｍと２．８１　ｐｐｍ　　
ｄ　ｄ　：２　Ｈ（ＣＨ２−ＣＨ−） ３．７７１）ｐｍ、　　Ｓ　：　２Ｈ（ＣＨ２５Ｏ３Ｎ
ａ）４．１１　ｐｐｍＳｍ　：　ｌ　Ｈ（−ＣＨ−Ｃ０
０Ｈ）６．８８　ｐｐｍ５ｄ　：　２８と、６．９７　
ｐｐｍ、　ｄ　：　２Ｈ（芳香族のＨ） ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／ｅ＝　３２４　（ＭＨ”）（計算値３２４）Ｒｆ−
０，１６［、シリカゲルの薄い層でのクロマトグラフィ
ー。溶媒はジクロロメタン−メタノール水−酢酸（容量
が７０−３０−６−３　）　Ｅ。
実施例２ ４−フォスフォノメチルフェニルアラニン塩酸ＣＨ ＣＨ２ ＯＯＨ 段階１： Ｃ００Ｃ２Ｈｓ ／ エチル−２−アセトアミド−２（４−フォスフォナトメ
チルベンジル）マロネート５０ｍｇと亜リン酸エチル４
ｃｄの混合物を還流で１７時間加熱する。
過剰な亜リン酸エチルを減圧下（１ｍｍＨｇ、すなわち
Ｏ，１３ｋＰａ）にて４０℃で蒸発させる。油が得られ
るので、この油を８ｇのシリカが充填された直径１ｃｍ
のカラム（２３０〜４００メツシュー４０〜６３ミクロ
ン）で「フラッシュ」クロマトグラフィーを行い、ジク
ロロメタンとメタノールの混合物（容量が９Ｏ−１０）
で溶離することによって精製する。すると白色で固体の
形態のテトラエチル−２−アセトアミド−２（４−フォ
スフォナトメチルベンジル）マロネートが４２．６ｍｇ
得られる。
Ｒｆ　＝Ｏ，１７Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマトグ
ラフィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール（容量が
９Ｏ−１０）］。
ＣＨ２−Ｐ　０ （ＯＣ２８Ｓ）　２ 段階２： 所望の化合物の製造 蒸留水１　ｃａｔとメタノール１ｃｒｌの中に上記で得
られたテトラエチル−２−アセトアミド−２（４−フオ
スフオナトメチルベンジル）マロネート２７．５吋を溶
解させた溶液に、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液０．２
４ｃｉを添加し、この混合物を約２０℃の温度で３時間
撹拌する。次に蒸留水４ｃｎ（と濃縮塩酸水溶液２．５
ＣＩ１１を添加し、混合物を還流で４時間加熱する。約
２０℃に冷却した後、蒸留水ｌ０ＣＩ［ｌを添加し、１
０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液を用いてｐＨを４に調
節する。この溶液を凍結乾燥し、カラム（直径０．９Ｃ
ｍ）で溶離液として２−プロパ／−ルと２８％のＮＨ，
ＯＨの混合物（それぞれ容量が６Ｏ−４０）を用いてク
ロマトグラフィーを行って精製すると、白色生成物とし
て４−フォス７オノメチルフエニルアラニンヒドロクロ
リドが９．５ｍｇ得られる。
Ｒｔ　＝０，１０　（シリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶媒は２−プロパノ−ルーＮＨ４０Ｈ（容
量が６Ｏ−４０）　）。
プロトンのＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ　ＳＤ　２
０　）（外部参照としてＴＭＳ） ２、７２９ｐｍと２．８０　ｐｐｍ　：　ｓ、　　２　
Ｈ（ＣＨ２ＰＯ３） ２．８４ｐｐｍと３．０８　ｐｐｍ　：　ｄ　ａ、２Ｈ
（ＣＨ２−ＣＨ−） ３．７４ｐｆ１ｍ：ｍ　　ＩＨ（−ＣＨ−）７、Ｏｐｐ
ｍと７．１０　ｐｐｍ　：　ｄ、　４　Ｈ（芳香族のＨ
）このようにして単離された化合物に対して、実施例１
と２に記載した操作を行うことにより、以下の生成物が
製造される。
実施例３ ＣＨ３ＣＯ−Ｆ（Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ ＣＨ２−Ｓ　０３Ｎａ Ｒｆ　＝０．２４　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。
溶媒はジクロロメタンーメタノール ＣＨ３ 水 酢酸 （容量が７０−３０ 〕 ＣＨ２ −ＣＨ２ ＣＨ２ ＨＮ−Ｃ　Ｈ ＣＯＯＨ ＣＨ２ 実．施例４ ＣＨ， ＣＯ　　　ＨＮ ＣＨ ＣＯＯＨ ＣＨ２ ＳＯ３Ｎａ ＣＨ， Ｒ ｆ　＝０．　２７ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト グラフィー。
溶媒はジクロ口メタン メタノール 水 酢酸 （容量が７０−３０−１０ 〕 ＣＨ２ ＳＯ３Ｎａ 実施例６ Ｒ ｆ ０，２７ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト グラフィー。溶媒はジクロロメタン メタノール ー水一酢酸 （容■が７０−３０−１０ 〕 Ｈ２ Ｎ−ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ 実施例５ ＣＨ２−ＳＯ３Ｈ Ｒ ｆ ０．３２ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト ＣＨ． Ｃ０ ＮＨ ＣＨ ＣＯＯＨ グラフィー。溶媒はジクロ口メタン メタノール 水 酢酸 （容量が７０ 〕 実方缶（列７ Ｒ ｆ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト グラフィー。
溶媒はジクロ口メタン メタノール Ｈ２ Ｎ ＣＨ ＣＯＯＨ 水 酢酸 （容量が７０ 〕 実施例９ ＣＨ． ＳＯ，Ｎａ Ｒｆ＝０ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト グラフィー。
溶媒はジクロ口メタン メタノール ＣＨ３ Ｃ０ ＨＮ−ＣＨ−ＣＯＯＣＨ３ 水一酢酸 （容量が７０−３０−１０ 〕 ＣＨ， 実施例８ ＣＨ２　　Ｓ０３ＣＨ３ Ｒｆ ０．５６ 〔シリカゲルの薄い層でのクロマト グラフィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール−水−
酢酸（容量が７０−３０−６−３　）　）。
実施例１０ ４−（フォスフォノエチル）フェニルアラニン塩酸Ｈ２
Ｎ−ＣＨＣ００Ｈ ＣＨ２ ＣＨ２−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＨ）２ Ｒｆ＝０．１９Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマトグラ
フィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール−水−酢酸
（容量が７Ｏ−３０−１０−１０）　〕。
実施例１Ｉ Ｎ−アセチル（４−ジエチルフオスフオナトメチル−２
，６−ジクロロ）フェニルアラニンＣＨ３Ｃ０−ＨＮ−
ＣＨ−Ｃ０ＯＨ Ｈ２ ＣＨ２ＰＯ（ＯＣ２Ｈｓ）２ Ｒｆ　＝０．３５　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール−水−
酢酸（容量が７０−３０−６−３　＞　Ｅ。
実施例１２ ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２ Ｒｆ　＝０．２４　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール−水−
酢酸（容量が７Ｏ−３０−１０−１０）　］。
以下の実施例では、アミノ酸は通常の省略形で表示する
。それ以外の省略形の意味は以下の通りである。
ＢＯＣ＝第３ブチルオキシカルボニル ＯＢＺ　　＝ベンジルオキシ Ａｃ　　　＝アセチル ＤＣＣ＝ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＢｔ＝ｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールＴＦＡ　　−）リフル
オロ酢酸 ｇＮ１ｅ＝ジェム−１，１−ジアミノペンクンｍＧ１ｙ
＝マロン酸 ＨＯＮＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＣｂｚ　　
−ベンジルオキシカルボニル実施例１３ と 実施例１４ 段階１ ジメチルフォルムアミド６ｃａｌ中に（実施例１に記載
したようにして準備された）Ｎ−アセチル−４−スルフ
ォナトメチルーＬＤ−フェニルアラニンモノナトリウム
　８４．２ｍｇを溶解させた溶液を０℃に冷却して、Ｈ
−ＮＬｅ−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ　−ＯＣ２Ｈ５１０５ｍｇ
と、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール４１．３ｍｇと
それにジシクロへキシルカルボジイミド５５．６ｍｇを
順次添加する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、
さらに約２０℃で一晩撹拌する。減圧下Ｃ１ｍｍＨｇ、
すなわち０．１３ｋＰａ）でジメチルフォルムアミドを
蒸発させた後、酢酸エチルを１００Ｉ［ｌ添加する。生
成物とジシクロヘキシル尿素が沈澱する。
上澄みを除去した後、生成物を４０ｃｎの水に溶解させ
る。ジシクロヘキシル尿素は水性媒質中に溶けないまま
に残る。濾過した後、水相を凍結乾燥させる。すると白
色の固体の形態の ＡＣ−ＬＤ−Ｐｈｅ（１）−ＣＨ２Ｓ○、Ｎａ）　−Ｎ
Ｌｅ−ＧｌｙＴｒｐ　−ＯＣ２Ｈｓ が１４７ｍｇ得られる。
Ｒ，ｆ　＝０．２５　（シリカゲルの薄い層でのクロマ
トグラフィー。溶離液はジクロロメタン−メタノルー水
−酢酸（容量が７０−３０−６−３　）　）。
段階２ 段階１で得られた生成物１００ｍｇを８Ｃ［Ｉ＋の水と
１ｃｒｌのメタノールに溶解させ、この溶液を０℃に冷
却する。この溶液に、ＩＮの水酸化ナトリウム水溶液を
０．３ｃｎ！添加する。この反応混合物を０℃で１時間
撹拌し、さらに約２０℃で３時間半の間撹拌する。メタ
ノールを蒸発させた後、５ｃｎｒの水を添加し、６ｃｒ
ｌの酢酸エチルを用いて抽出することにより鹸化してい
ない生成物を除去する。ＩＮの塩酸水溶液を用いて水相
を０℃でｐＨ＝２まで酸性化する。凍結乾燥の後、白色
生成物の形態のＡｃ　　ＬＤ　　Ｐｈｅ（ｐＣＨ２ＳＯ
３Ｎａ）　　ＮＬｅ　　Ｇｌｙ−Ｔｒｐ　−ＯＨ が９０ｍｇ得られる。
Ｒｆ＝０．ＩＯ〔シリカゲルの薄い層でのクロマトグラ
フィー。溶媒はジクロロメタン−メタノール−水−酢酸
（容量が７０−３０−６−３　）　〕。
合成のこの段階ではトリプトファンの位置のラセミ化が
ないことが’ＨのＮ　Ｍ　Ｒ（２７０ＭＨｚ）により確
認された。
段階３： ）λ ジメチルフォルムアミド２ｃ＋＋！中にＨ−ＮＬｅ　−
Ａｓｐ（○Ｂ　Ｚ）　　Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２，Ｔ　Ｆ　
Ａ１７．５ｍｇを溶解させて０℃に冷却した溶液に、ト
リエチルアミン５μβと、（段階２に記載したようにし
て準備された）Ａｃ　−Ｌ　　Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ
２Ｓ　Ｏ：＋Ｎａ）−ＮＬｅ−Ｇｌｙ　−Ｔｒｐ−ＯＨ
２Ｑｍｇと、■−ヒドロキシベンゾトリアゾール９．２
ｍｇと、ジシクロへキシルカルボジイミド１２．４ｍｇ
とを順次添加する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌
し、約２０℃で一晩の間撹拌する。
減圧下（１ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）でジメ
チルフォルムアミドを蒸発させた後、酢酸エチルを１０
ｃＩｌｔ、次いでエチルエーテルを２５ｃａｆ添加する
。撹拌し、デカンテーションし、上澄みを採取した後、
生成物を２０ＣＩ１１のエーテルで再び洗浄する。上澄
みを採取した後、生成物を乾燥させる。すると、白色生
成物の形態の Ａｃ　　ＬＤ　　Ｐｈｅ（１）　　ＣＨｚＳＯＪａ）　
　ＮＬｅ　　Ｇａｙ　−Ｔｒｐ　　−ＮＬｅ　−Ａｓｐ
　　（ＯＢＺ）　　−ＰｈｅＮＨ２が２６．４ｍｇ得ら
れる。
第１のジアステレオイソマーに対して：まＲｆ＝０．３
８゜ 第２のジアステレオイソマーに対してはＲｆ＝０．４３
（シリカゲルの薄い層でのクロマトグラフィ。溶媒はジ
クロロメタン−メタノール−水−酢酸−酢酸エチル（容
量が３５−１５−３−１．５−１　）〕。
段階４： 所望の生成物のラセミ混合物の製造 第３段階で得られた生成物を別の操作で得られた同じ生
成物１４．７ｍｇに添加し、その全体〔すなわち、Ａｃ
　−Ｌ　Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ２Ｓ　０３Ｎａ）　−
ＮＬｅ−ＧｌｙＴｒｐ　−ＮＬｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　Ｚ）
　−ＰｈｅＮ　Ｈ２の４１．１ｍｇ）を８ｃａｌのメタ
ノールに溶解させる。この溶液を、メタノール２ｃｉ中
にカーボンブラック上に担持させた１０％のパラジウム
触媒１２ｍｇを分散させた液をあらかじめ１時間半の間
水素で飽和させたものに添加する。次に水素添加分解を
大気圧下にて約２０℃の温度で２時間実行する。触媒を
濾過し、（６ｃｊのメタノールで２回）洗浄した後、溶
液を減圧下（２０ｍｍＨｇ、すなわち２．７ｋＰａ）に
て３０℃で濃縮する。すると白色生成物の形態の Ａｃ　−Ｌ　Ｄ−Ｐｈｅ（ｐ−ＣＨａ　Ｓ　０Ｊａ）　
−ＮＬｅ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ　−ＮＬｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　
Ｚ）　−ＰｈｅＮ　Ｈ２が３０．７ｍｇ得られる。
第１のジアステレオイソマーに対してはＲｆ＝０．２３
゜ 第２のジアステレオイソマーに対してはＲｆ＝０．２０
１ニジリカゲルの薄い層でのクロマトグラフィー。溶媒
はジクロロメタン−メタノール−水−酢酸−酢酸エチル
（容量が３５−１５−３〜１．５−１））。
段階５： ジアステレオイソマーの分離 シリカ１５ｇが充填された直径０．９ｃｍのカラムでの
クロマトグラフィーにより混合物２０ｍｇについてジア
ステレオイソマーを分離する。溶離には、酢酸エチル、
ピリジン、酢酸、水がそれぞれ６０−２０−６−１１（
容量）の割合の混合物を用い、それぞれが５０滴の溶離
液を含むチューブを回収する。すると、 Ａｃ　　Ｌ　　Ｐｈｅ（ｐ　　ＣＨｚＳＯＪａ）　　Ｎ
Ｌｅ　　ｃｔｙ−Ｔｒｐ　−ＮＬｅ　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
Ｎ　Ｈ２（実施例１３）が５．１ｍｇ得られる。
Ｒｆ　＝０．２６　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶離液は酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水
（容量が６０−２０−６−１１）　）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝９分。溶離液はリン酸トリエチル
アミン緩衝溶液（０，１２５Ｍ、　ｐＨ＝　６．５）と
アセトニトリルの混合物（容量で７ｌ−２９）。流量＝
　１．２ｃｉ／分。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０５４　（ＭＨ”） また、下記化合物が３．６ｍｇ得られる。
Ａｃ　　Ｄ、　Ｐｈｅ（ｐ　　ＣＨｚＳＯｌＮａ）　　
ＮＬｅ　　Ｇｌｙ−Ｔｒｐ　−ＮＬｅ　−Ａｓｐ−Ｐｈ
ｅＮ　Ｈ２（実施例１４）。
Ｒｆ　＝０．２１　Ｃシリカゲルの薄い層でのクロマト
グラフィー。溶離液は酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水
（容量が６０−２０−６−１１＞　）。
ＨＰＬＣ：保持時間＝７．８分。溶離液はリン酸トリエ
チルアミン緩衝溶液（０，１２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）
とアセトニトリルの混合物（容量で７ｌ−２９）。流量
＝１．２ｃｍ！／分。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０５４　（ＭＨ゛） 実施例１５ Ｂｏｃ　−Ｔｒｙ　（ＳＯＪａ）　−ｇＮｌｅ−ｍＧｌ
ｙ　−Ｔｒｐ　−（Ｎ　　Ｍｅ）　Ｎ１ｅ−Ａｓｐ　（
Ｎａ）　−Ｐｈｅ＝ＮＨ２段階１： Ｂｏｃ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎ１ｅ−ＯＨの製造テトラ
ヒドロフラン２０ｒｎ１とジメチルフォルムアミド２．
５ｍｌ！中に２．３１ｇのＢｏｃ−Ｎｌｅ　−ＯＨを溶
解させた溶液に、１．４．７．１０．１３．１６−ヘキ
サオサシクロオクタゾカン０．１２５　ｇとヨウ化メチ
ル０．７７−を順番に添加する。反応混合物を窒素雰囲
気で室温にて２４時間撹拌し、次いで０．７５Ｍのクエ
ン酸でｐＨ＝３まで酸性化する。水相をエーテルで抽出
し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて中性にな
るまで洗浄する。有機相を硫酸すｌラム上で乾燥させ、
濾過し、減圧下（２９ｍｍＨｇ　、すなわち２．７ｋＰ
ａ）にて約３０℃の温度で乾燥蒸発させると、油の形態
のＢｏｃ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎ１ｅ−ＯＨが２、３２
　ｇ得られる。
Ｒｆ　＝０．５４　（シリカゲル、ＣＨＣｌ３　　！Ｊ
ｅ　ＯＨ（容量で８５−１５）　］。
段階２ Ｂｏｃ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎｌｅ　−Ａｓｐ　（ＯＢ
　ｚ　１　）　−Ｐｈｅ−Ｎ　Ｈ２の製造 シャルバンテ４　ｘ　（Ｃ）ＩＡＲＰＥＮＴＩＥＲ）達
がｒＪｌＭｅｄ。
Ｃｈｅｍｏ、第３０巻、９６２頁、１９８７年」に記載
している方法に従って製造されたＨ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚ
　１　）　−Ｐｈｅ−ＭＨ２の２．８９　ｇをジメチル
フォルムアミド１５ｃａｆとジクロロメタン１５ｃ＋＋
！の中に溶解させた０℃の溶液に、トリエチルアミン０
．８４−と、Ｂｏｃ−（Ｎ　−Ｍｅ）Ｎ１ｅ−ＯＨ１，
４７ｇと、ジシクロへキシルカルボジイミド１．４８　
ｇと、ヒドロキシスクシンイミド０．６９ｇとを順番に
添加する。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次い
で約２０℃で一晩の間撹拌する。
形成される固体を濾過により除去し、＊ｉを減圧下（２
０ｍｍＨｇ、すなわち２，７ｋｐａ＞にて約４０℃の温
度で乾燥濃縮させる。油状残留物をジエチルエーテルと
酢酸エチルを用いて粉砕し、次いで固体を濾過により分
離する。白色で固体の形態のＢｏｃ（Ｎ−！、Ｉｅ）Ｎ
ｌｅ−八５ｐ（ＯＢ　　ｚ　　１　）−Ｐｈｅ　−Ｎ　
Ｈ２が３．１４ｇ得られる。この固体の融点は５５〜５
７℃である。
段階３： 塩化メチレン８Ｃｒｌとトリフルオロ酢酸８ＣＩＩＩを
０℃に冷却した混合物にＢｏｃ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎ
１ｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚ　Ｉ　）　　Ｐｈｅ　　Ｎ　Ｈ
２を３ｇ溶解させ、この反応混合物を０℃で４５分間撹
拌し、約２０℃の温度で４５分間攪拌する。この混合物
を減圧下（２０ｍｍ）Ｉｇ、すなわち２，７ｋＰａ）に
て４０℃で乾燥濃縮させる。
すると、Ｈ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚ　
ｌ）　−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＴＦＡが２．６７　ｇ得られ
る。
Ｒｆ　＝０．２２　Ｃシリカゲノペクロロフォルムーメ
タノール（容量で９−１））。
段階４ニ ジイソプロピルエチルアミンを０．７２ｍｆ含むジメチ
ルフォルムアミド２０Ｃｄの中に２．５ｇのＨ−（Ｎ−
！、（ｅ）　Ｎ１ｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　ｚ　ｌ　）　−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ２，ＴＦ　Ａを溶解サセた０℃の溶液に、Ｂ
ｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＮ　ｐ２．１４ｇとＨＯＢｔｏ、
６４ｇを添加し、この反応混合物を窒素雰囲気で０℃に
て３０分間撹拌し、次いで約２０℃の温度で一晩撹拌す
る。減圧下（１４＋ｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）
にて４０℃で溶媒を蒸発させた後、得られる油状残留物
に対してシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、クロロフォルムとメタノールの混合物（容量
が９８−２）で溶離することによりこの残留物を精製す
る。すると白色で固体の形態のＢｏｃ−Ｔｒｐ　−（Ｎ
−Ｍｅ）Ｎｌｅ　−Ａｓ（ＯＢ　ｚ　ｌ　）　−Ｐｈｅ
　−Ｎ　Ｈ２が２．５４　ｇ得られる。
この固体は９８〜１００℃で融解する。
Ｒｆ　＝０．４３　Ｃシリカゲル、クロロフォルム−メ
タノール（容量で９−１）］。
段階５： 塩化メチレン７ｃｎｆとトリフルオロ酢酸７ｃｆｆｌと
アニゾールＱ、５ｃ＋＋ｌを０℃に冷却した混合物にＢ
ｏｃＴｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎｌｅ　−Ａｓｐ　（
ＯＢ　ｚ　１）　−ＰｈｅＮＨ２を３．１８　ｇ溶解さ
せ、この反応混合物を窒素雰囲気で０℃にて４５分間撹
拌し、約２０℃の温度で４５分間撹拌する。次に溶媒を
減圧下（ｌ　ｍｌｌｌＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）
にて約４０℃の温度で蒸発させ、得られる残留物をエチ
ルエーテルで沈澱させる。
すると、Ｈ−Ｔｒｐ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓｐ（
ＯＢ　ｚ　）　−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２，Ｔ　Ｆ　Ａが２
．７０　ｇ得られる。
Ｒｆ　＝０．２０　Ｃシリカゲル、クロロフォルム−メ
タノール（容量で９−１））。
段階６： Ｎ−エチルモルフォリンを１．３７ｃＩ［ｌ含む２５ｃ
［Ｉ！のテトラヒドロ７ランにＣｂｚ−Ｎｌｅ　−ＯＨ
２，６５ｇを溶解させて一２０℃に冷却した溶液にエチ
ルクロロフォルミエートを１，０３ｃｉ添加する。この
反応混合物を１５℃で１５分間撹拌し、１．３　ｇの窒
化ナトリウムを１０ｃｎｆの水に添加して溶液にしたも
のを添加し、０℃で３０分間撹拌を続ける。この反応混
合物を０℃で酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を、塩
化ナトリウム飽和水溶液、重炭酸す）　ＩＪウム飽和水
溶液を順番に用いて洗浄し、再び塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次いで濾過し、減圧下（２０ｍｍＨｇ。
すなわち２，７ｋＰａ）にて２０℃で蒸発させる。油状
残留物を４０ｃｄのトルエンの中に取って１０分間８０
℃に加熱し、１５ｃｒｌのジオキサン中に３．１２　ｇ
のマロン酸を含む溶液で処理する。次にこの反応混合物
を３０分間８０℃に加熱し、次いで１日の間０℃に維持
する。沈澱物をジクロロメタンを用いて洗浄し、クロロ
フォルム、メタノール、それに酢酸の混合物（容量で９
Ｏ−５−５）を溶離液として用いたシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色で
固体の形態のＢｏｃ　−ｇＮｌｅ−ｍＧＩｙ−ＯＨが１
．６　ｇ得られる。この固体は１４２〜１４５℃で融解
する。
Ｒｆ　＝０．４１　［シリカゲＪペクロロフォルムーメ
タノールー酢酸（容量で９Ｏ−５−５））。
段階７： ３ｍｌ！のジメチルフォルムアミドの中にＨ−Ｔｒｐ　
−（Ｎ　−Ｍｅ）　−Ｎｌｅ　−Ａｓｐ　（ＯＢＺ）　
−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｏ、４６ｇを溶解させて０℃に冷却し
た溶液に、トリエチルアミン０．０６６ｃｒｌと、Ｃｂ
ｚ−ｇＮＩｅ−ｍＧＩｙ　−ＯＨＯ，１８ｇと、ヒドロ
キシスクシンイミド０．０６６　ｇ　ト、それにジシク
ロへキシルカルボジイミド０．１４３　ｇとを順番に添
加する。この反応混合物を窒素雰囲気で０℃にて一時間
撹拌し、次に室温で一晩撹拌する。形成される不溶物を
濾過により除去し、濾液を減圧下（１ｍｍＨｇ、すなわ
ちＯ，１３ｋＰａ）で乾燥濃縮する。ジエチルエーテル
と酢酸エチルの混合物で沈澱させると油状残留物が得ら
れる。沈殿物をクロロフォルム−メタノールの混合物（
容量で９７−３）を溶離液として用いたシリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィーによりＭ製すると、白
色で固体の形態のＣｂｚ−ｇＮＩｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔｒ
ｐ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｎｌｅ−＾５ｌｌ（ＯＢＺ）　　Ｐ
ｈｅ−ＮＦ２が０．３４　ｇ得られる。この固体は１９
０〜１９３℃で融解する。
Ｒｆ　＝０．３９　Ｃシリカゲル、クロロフォルム−メ
タノール（容量で９−１））。
段階８ニ ジメチルフォルムアミド５ｃ＋＋ｔとメタノール５ｃＩ
１１の混合物の中にＣｂｚ−ｇＮｌｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔ
ｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓｐ（ＯＢ　Ｚ）　
−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２を０．３２　ｇ溶解させた溶液に
、活性炭素上の３０＋ｙ＋ｇのパラジウム（１０重量％
）を添加し、この混合物を大気圧で約２０℃の温度にて
４時間水素化する。濾過により触媒を除去した後、濾液
を減圧下（１ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）で４
０℃にて乾燥濃縮する。すると、白色で固体の形態のＨ
−ｇＮｌｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔｒｐ−（Ｎ−！Ｊｅ）Ｎｌ
ｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２が得られる。この固体
は１３８〜１４０℃で融解する。
Ｒｆ＝０，５（シリカゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢
酸−水（容量で４０−２０−６−１１）　］。
段階９ニ ジメチルフォルムアミド３ｃｔｌの中に０．２ｇのＨ−
ｇＮｌｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔｒｐ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｎｌｅ
　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−ＮＦ２を溶解させて０℃に冷却
した溶液に、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＮｐＯ，１２ｇとＨＯ
Ｂｔｏ、０５ｇを添加し、この反応混合物を０℃で３０
分間撹拌し、約２０℃の温度で４時間撹拌する。減圧下
（１ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）で溶媒を蒸発
させた後、酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物を用
いて油状残留物を沈澱させる。すると、白色で固体の形
態のＢｏｃ　−Ｔｙｒ　−ｇＮＩｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔｒ
ｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎ１ｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＦ
２が得られる。この固体は１６２〜１６４℃で融解する
。
Ｒｆ＝口、４２〔シリカゲル、酢酸エチル−ピリジン−
酢酸−水（容量で１００−２０−６−１１）　Ｅ。
Ｈ２０Ｈ 段階１０： 所望の化合物Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ　（ＳＯＪａ）　−ｇＮ
ｌｅ−ｍＧｌｙ−Ｔｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎ１ｅ−
＾５ｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２の製竜 ジメチルフォルムアミド２ｃＩとピリジン５ｃｒｌの混
合物の中に０．１６　ｇのＢｏｃ　−Ｔｙｒ−ｇＮＩｅ
−ｍＧｌｙ　−Ｔｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）　Ｎｌｅ　−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＭＨ２を溶解させた溶液に、二酸化硫
黄−ピリジンの錯体１ｇを添加し、この反応混合物を窒
素雰囲気で約２０℃の温度にて一晩撹拌する。濾液を減
圧下（ｌ　ｍｍＨｇ、すなわち０．１３ｋＰａ）で４０
℃にて蒸発させた後、残留物を０℃にて５ｃＩ１１の水
に取り、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いてｐＨの
値を約７に維持しなから０℃で３時間分散液を撹拌する
。分散状態の生成物を遠心分離により回収する。生成物
の第２の分画が、水相を凍結乾燥してメタノールで無機
塩を沈澱させることにより得られる。これら２つの分画
を合せ、酢酸エチル、ピリジン、酢酸、それに水の混合
物（容量で６０−２０−６−１１）で溶離してシリカゲ
ルのカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。す
ると、白色で固体の形態のＢｏｃ　−Ｔｙｒ　（Ｓ　０
Ｊａ）　−ｇＮＩｅ−ｍＧｌｙ　−Ｔｒｐ　−（Ｎ　−
Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈａが０．１０
　ｇ得られる。
Ｒｆ　＝０．２６　Ｃシリカゲノペ酢酸エチル−ピリジ
ン−酢酸−水（容量で６０−２０−６−１１）　］。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１１５０　（ＭＨ＝） ＨＰＬＣ：保持時間＝１９分。溶離液はリン酸トリエチ
ルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ５ｐＨ＝６．５＞とアセ
トニトリルの混合物（容量で６５−３５）。流量１．２
ｃｒＩ／分。
実施例１３〜１５に記載した何れかの方法で以下の生成
物を製造した。
実施例１６ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｓ　０３Ｎａ）　−Ｎｌｅ−Ｇｌｙ　
−Ｔｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓｐ（Ｎａ）　
−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ３Ｐ　ｆ　＝０，５０　（シリカゲ
ル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で４０−２
０−６−１１）　〕。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１１５０　（ＭＨ”） ＨＰＬＣ：保持時間＝２８分。溶離液はリン酸トリエチ
ルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）とア
セトニトリルの混合物（容量で６５−３５）。流量１．
２ｃｄＺ分。
実施例１７ Ｂｏｃ　　Ｔｙｒ（Ｓ　０Ｊａ）　−ｇＮＩｅ　　ｍＧ
ｌｙ　　Ｔｒｐ　　Ｎ１ｅＡｓｐ（Ｎａ）　−Ｐｈｅ　
−Ｎ　Ｈ３Ｐ　ｆ　＝０，３０　Ｃシリカゲル、酢酸エ
チル−ピリジン−酢酸−水（容量で８０−２０−６−１
１＞　〕。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１１３６　（ＭＨ”） ＨＰＬＣ：保持時間＝１６分。溶離液はリン酸トリエチ
ルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）とア
セトニトリルの混合物（容量で６５−３５）。流量１．
２ｃｎｆ／分。
実施例１８ Ａｃ　−Ｌ−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ２Ｓ　０Ｊａ）　−ｇ
Ｎｌｅ−ｍＧｌｙＴｒｐ　−（Ｎ−Ｍｅ）Ｎｌｅ−Ａｓ
ｐ（Ｎａ）　−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２Ｒｆ＝Ｑ、１３ニジ
リカゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で４
０−２０−６−１１）　］。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０６８　（ＭＨ”） ＨＰＬＣ：保持時間＝７．２分。溶離液はリン酸トリエ
チルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）と
アセトニ）　ＩＪルの混合物（容量で６５−３５）。流
１１．２ｃｎｆ／分。
実施例１９ Ａｃ　−Ｌ−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ２Ｓ　０Ｊａ）　−ｇ
！、１ｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ　　（ＮＭｅ））Ｊｌｅ　
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ２Ｒｆ　＝０．２８　ニジリカ
ゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で４０−
２０−６−１１）　］。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０８６　（Ｍ　Ｈ”） ＨＰＬＣ：保持時間＝１６分。溶離液はリン酸トリエチ
ルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）とア
セトニトリルの混合物（容量で６５−３５）。
実施例２０ Ａｃ　−Ｌ　−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ２Ｓ　０Ｊａ）　−
ｇＮｌｅ−ｍＧｌｙ−Ｔｒｐ　−（Ｎ　−Ｍｅ）Ｍｅｔ
　−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２Ｒｆ　＝０．１５　ニ
ジリカゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で
８０−２０−６−１１）　］。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０８６　（ＭＨ”） ＨＰＬＣ：保持時間＝１６分。溶離液はリン酸トリエチ
ルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ５ｐＨ＝６．５）とアセ
トニトリルの混合物（容量で６８−３２）。
実施例２１ Ａｃ　　Ｌ　　Ｐｈｅ（ｐＣＨ２Ｓ　０Ｊａ）　　ｇＴ
ｈｒ−ｍＧｌｙＴｒｐ　　（Ｎ　　Ｍｅ）Ｎｌｅ　　Ａ
ｓｐ　　Ｐｈｅ　　ＮＨ２Ｒｆ　＝０．２３　ニジリカ
ゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で４０−
２０−６−１１）　］。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１０５６　（ＭＨ＝） ＨＰＬＣ：保持時間＝７分。溶離液はリン酸トリエチル
アミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５）とアセ
トニトリルの混合物（容量で６３−３７）。
実施例２２ Ａｃ　−Ｌ　−Ｐｈｅ（ｐ　−ＣＨ２Ｓ　０＝Ｎａ）　
−ｇＭｅｔ−ｍＧｌｙ−Ｔｒｐ−（Ｎ−Ｍｅ）Ｍｅｔ　
−Ａｓｐ−Ｐｈｅ　−Ｎ　Ｈ２Ｒｆ　＝０．１７　ニジ
リカゲル、酢酸エチル−ピリジン−酢酸−水（容量で６
０−２０−６−１１）　Ｅ。
ＦＡＢイオン化による質量スペクトル ｍ／　ｅ　＝１１０４　（ＭＨ＝） ＨＰＬＣ：保持時間＝　１５．３分。溶離液はリン酸ト
リエチルアミン緩衝液（０，０２５Ｍ、　ｐＨ＝６．５
）とアセトニ）ＩＪルの混合物（容量で６３−３７）。
実施例２３ コレシストキニンの類縁体をモルモットの皮質と膵臓膜
について（３Ｈ）−プロピオニル−ＣＣＫａＵガントに
対する競合実験によりテストした。組織を準備するため
の実験的方法と結合条件はベラプラット（ＰＥＬＡＰＲ
ＡＴ）達がＬｉｆｅ　５ｃｉ６、第３７巻、２４８９頁
、（１９８５年）に記載のものと同様である。
結果は、以下の第１表に抑制定数に！によって示されて
いる。この表の中の数字は独立な３回の実験の平均値（
主標準偏差）を表しており、各実験は３回繰り返された
。（３Ｈ）−プロピオニル−〇ＣＫ　ａは、その解離定
数に対応する濃度で、すなわち脳に対しては０．２ナノ
モルで、膵臓に対しては０゜１ナノモルで使用した。
間培養した後に測定する。アミラーゼの活性は、セス力
（［ｌ’ＥＳＫＡ）達がＥｘｐｅｒ　１ｅｎｃ　ｉａ　
、第２５巻、５５５頁（１９６９年）に記載の方法に従
ってファデバス試薬（Ｐｈａｄｅｂａｓ　：ファルマシ
ア社）を用いて決定した。
観察された結果を以下の第２表に記載する。この表の中
の数値は、独立な３回の実験の平均値であり、各実験は
３回繰り返された。
第２表 ペイキン（ＰＥＩＫＩＮ）達がＡｍ、Ｊ、　Ｐｈｙｓｉ
ｏ１８、第２３５巻、第６号、Ｅ７４３〜Ｅ７４９頁（
１９７８年）に記載した実験手続きに従って、アミラー
ゼの分泌を、被検査化合物の存在下で膵臓の腺胞を３７
℃で３０分このテストは、ハッチンソン（ＨＵＴＣＨＩ
ＮＳＯＮ）達がＢｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、第
６９巻、８７頁（１９８１年）に記載の方法に従って実
行される。モルモットの回腸の末端から帯状体を素早く
採取して、タイロード液２５ｃ［Ｉｌが収容されている
等尺性センサの容器の中に固定する。この溶液を３７℃
に維持した状態で、酸素９５％とＣＯ２５％とからなる
ガスを泡にして通過させる。被検査化合物は、ルイスー
ガヨ（ＲＵＩＺ−ＧＡＹＯＡ）達が、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
、第６巻、４１５頁、１９８５年に記載の条件に従って
テストする。
観察された結果を第３表に示す。この表の中の数値は独
立な３回の実験の平均値（士標準偏差）である。
第　　３　　表 実施例２４ 実施例１５．１６．１８の化合物に対する酵素安定性の
テスト 上記の類縁体の酵素劣化に対する抵抗力を、アミノペプ
チド活性、チオールプロテアーゼ活性、それにエンケフ
ァリナーゼ活性を有するラットの脳の生きた膜でテスト
した〔マノツアス（ＭＡＴＳＡＳ）達、ＦＥＢＳ、Ｌｅ
ｔｔ、第１７５巻、１２４頁、１９８４年およびマック
ダーモット（Ｍｃ　ＤＥＲＭＯＴＴ）達、Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ。
Ｉｎｔ、第５巻、６４１頁、１９８３年〕。
これらの化合物は、以前にデュリュー（ＤＵＲＩＥ［Ｉ
Ｘ）達がＮｅｕｒＯｐｅｐｊｌｄｅＳ、第７巻、１頁、
１９８６年に記載の手続きに従ってテストされた。得ら
れた値（寿命の半分）を第４表に示す。
第４表 実施例２５ 以下の組成を有する有効化合物を２ｍｇを含む注射可能
な溶液を調製した： 実施例２６ 以下の組成を有する有効化合物を１ｍｇ含む注射可能な
溶液を調製した： 実施例２８ 以下の組成を有する有効化合物をｌ＋＋＋ｇ含む注射可
能な溶液を調製した：

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、 Ｒ＿１とＲ＿２は、それぞれ独立に、水素原子、置換さ
    れていてもよい直鎖または分岐した１〜８個の炭素原子
    を含むアルキル基、または、置換されていてもよい３〜
    ７個の炭素原子を含むシクロアルキル基または単環また
    は多環の芳香族残基を表し、 Ｒ＿１が水素原子である場合には、Ｒ＿２はアミン官能
    基を保護するアシル型またはウレタン型の基でもよく、
    また、アミノ酸残基またはペプチドフラグメントでもよ
    く、 Ｒ＿１とＲ＿２はこれらが結合している窒素原子ととも
    に５〜７個の環構成要素からなる環を形成していてもよ
    く、この環は他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また
    、このこの環は１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分
    岐したアルキル基で置換されていてもよく、Ａはカルボ
    ニル基またはメチレン基を表し、Ｗはヒドロキシ基、フ
    ェノキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルコキシ基、（Ｃ＿１−
    Ｃ＿８アルキル）フェノキシ基、アミノ基、置換されて
    いてもよい（Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル）アミノ基、ジ（
    Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル）−アミノ基を表し、これらの
    アルキル基は置換されていてもよく、さらに／またはこ
    れらアルキル基が結合している窒素原子とともに４〜６
    個の環構成要素からなる環を形成していてもよく、この
    環は他のヘテロ原子を含んでいてもよく、 Ａがカルボニル基である場合には、Ｗはアミノ酸残基を
    表し、 Ｙは下記の式の中から選択された残基を表し：−ＯＳＯ
    ＿２ＯＲ＿３（II） −ＯＰＯ（ＯＲ＿３）＿２（III） −（ＣＨ＿、）＿ｍ−ＳＯ＿２ＯＲ＿３（IV）−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−ＰＯ（ＯＲ＿３）＿２（Ｖ）ここで、 Ｒ＿３は水素原子または置換されていてもよい直鎖また
    は分岐したＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基を表し、 ｍは１〜４であり、 Ｚはシクロヘキサン環、ピリジル環またはフェニル環の
    中から選択された６個の環構成要素からなる環を表し、
    必要に応じて置換されていてもよく、 ｎは０〜４であり、 Ｙが残基（III）または（Ｖ）を表す場合には、Ｙはメ
    タ位置を取ることができず、また、Ｒ＿３が水素原子の
    場合にはオルソ位置も取ることができず、 Ｙがパラ位置で且つ残基（IV）を表す場合には、ｍとｎ
    は１であり、Ａ−Ｗはカルボキシル基を表し、Ｒ＿１と
    Ｒ＿２は水素原子およびＣＯＣＨ＿３基ではなく、 Ａ−Ｗがカルボキシル基を表す場合には、Ｒ＿１とＲ＿
    ２とＲ＿３は水素原子を表し、 Ｙがパラ位置の残基（III）を表す場合には、ｎは０と
    １以外の数であり、 Ｙがパラ位置の残基（Ｖ）を表し且つｎが０である場合
    には、ｍは１および２以外であり、ｎが１の場合には、
    ｍは１以外であり、 この化合物はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体またはこれらの混合物
    であり、また、その薬理学上受容可能な塩であってもよ
    い。
  2. （２）下記の式で表される化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、 Ｒ＿１とＲ＿２は、それぞれ独立に、水素原子、置換さ
    れていてもよいＣ＿１−Ｃ＿８の直鎖または分岐したア
    ルキル基、置換されていてもよいＣ＿３−Ｃ＿７のシク
    ロアルキル基または単環または多環の芳香族残基を表し
    、 Ｒ＿１が水素原子である場合には、Ｒ＿２はアミン官能
    基を保護するアシル型またはウレタン型の基でもよく、
    また、アミノ酸残基またはペプチドフラグメントでもよ
    く、 Ｒ＿１とＲ＿２はこれらが結合している窒素原子ととも
    に５〜７個の環構成要素からなる環を形成していてもよ
    く、この環は他のヘテロ原子を含んでいてもよく、また
    、このこの環は１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分
    岐したアルキル基で置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ
    を表し、 Ｙは下記の式の中から選択された残基を表し：−ＯＳＯ
    ＿２ＯＲ＿３（II） −ＯＰＯ（ＯＲ＿３）＿２（III） −（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＳＯ＿２ＯＲ＿３（IV）−（ＣＨ
    ＿２）＿ｍ−ＰＯ（ＯＲ＿３）＿２（Ｖ）ここで、 Ｒ＿３は水素原子または置換されていてもよい直鎖また
    は分岐したＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基を表し、 ｍは１〜４であり、 Ｚはシクロヘキサン環、ピリジル環またはフェニル環の
    中から選択された６個の環構成要素からなる環を表し、
    必要に応じて置換されていてもよく、 ｎは０〜４であり、 Ｗは−Ｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｅ−Ａｓｐ−ＰｈＮＨＱを表し
    、ここで、 ＢとＥは同一でも異なっていてもよく、メ チオニン、ノルロイシン、ロイシン、セリン、トレオニ
    ン、アロトレオニン、システイン、ホモシステインおよ
    び対応するＮ−メチル化誘導体の中から選択された残基
    を表し、セリン残基、トレオニン残基、アロトレオニン
    残基、システイン残基、ホモシステイン残基または対応
    するＮ−メチル化誘導体のＯＨ基またはＳＨ基は未保護
    でも、保護されていてもよく、 Ｄはグリシン残基を表し、 Ｑは水素または置換されていてもよい直鎖 または分岐したＣ＿１−Ｃ＿８アルキル基、フェニル基
    またはフェニルアルキル基を表し、このアルキル基は置
    換されていてもよい直鎖または分岐したＣ＿１−Ｃ＿８
    アルキル基を表し、Ｂは１，１−ジアミノアルキル、１
    ，１−ジアミノチオメチルアルキル、１，１−ジアミノ
    メルカプトアルキルまたは１，１−ジアミノヒドロキシ
    アルキルでもよく、この場合のアルキル基は置換されて
    いてもよい直鎖または分岐したＣ＿１−Ｃ＿８アルキル
    基を表し且つシクロアルキル残基または芳香族残基で置
    換されていてもよく、いずれの場合でもＤは必ずマロン
    酸残基を表し、 Ｙが残基（II）または（III）を表す場合には、上記の
    −Ａ−Ｗは天然アミノ酸からなるシーケンスとは異なっ
    ており、 Ｙがパラ位置にある場合には、残基（II）であることは
    なく、 Ｙが残基（II）を表す場合には、ｎは１であり、ＢはＭ
    ｅｔではなく、ＥはＭｅｔではなく、ＤはＧｌｙではな
    く、 この化合物はＤ体、Ｌ体、ＤＬ体またはこれらの混合物
    であり、また、その薬理学上受容可能な塩であってもよ
    い。
  3. （３）上記Ｒ＿２の定義におけるアミン基を保護するア
    シル型の基がフォルミル基、アセチル基、クロルアセチ
    ル基、トリフルオルアセチル基、プロピオニル基、ブチ
    リル基、イソブチリル基、γ−クロロブチリル基、オキ
    サリル基、スクシニル基、グルタミル基、ピログルタミ
    ル基、フタリル基、ｐ−トルエンスルフォニル基である
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
  4. （４）上記Ｂの定義におけるアミン基を保護するウレタ
    ン型の基が第３ブチロキシカルボニル基、イソプロピル
    オキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アリルオ
    キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、モノ
    ハロベンジロキシカルボニル基、ポリハロベンジロキシ
    カルボニル基、ニトロベンジルオキシカルボニル基であ
    ることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
  5. （５）上記残基Ｚがフェニル残基であることを特徴とす
    る請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. （６）請求項１で定義される式（ I ）により表される
    Ｙが式（IV）または（Ｖ）である化合物の製造方法であ
    って、 アルカリ性亜硫酸塩または下記の式： Ｐ（ＯＲ’＿３）＿３ （ここで、Ｒ’＿３は上記Ｒ＿３で定義したアルキルを
    表す） のホスファイトと、下記一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ここで、 Ｒ’＿２は上記Ｒ＿２で定義したアミン基の保護基を表
    し、 Ｒ＿４はアルキル基を表し、 Ｘは塩素等のハロゲンを表し、 ｍ、ｎおよびＺは請求項１で定義のものを表す） の化合物とを反応させ、 次いで、得られた中間体を加水分解および脱カルボキシ
    ル化して、下記の式（ I ａ）または（ I ｂ）：▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ａ）▲数式、化学式
    、表等があります▼（ I ｂ） とし、 次いで、得られた化合物を単離し、さらに、必要に応じ
    て、上記一般式（ I ）においてＹが（IV）または（Ｖ
    ）である他の化合物に変換し、さらに必要に応じて薬理
    学上許容可能な塩に変換することを特徴とする製造方法
    。
  7. （７）下記の一般式（Ｘ I I I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） （ここで、 Ｒ’＿２は上記Ｒ＿２で定義したようなアミンの保護基
    を表し、 ＧはＯＨまたは上記の式（ I ）で定義した式（IV）ま
    たは（Ｖ）であり、 その他の記号は上記の式（ I ）で定義のものを表す） で表わされるペプチドまたはその酸活性誘導体と、下記
    の式（ＸIV）： Ｈ−Ｅ−Ａｓｐ−ＰｈｅＮＨ＿２（ＸIV） （ここで、Ｅは上記で定義のものであり、このトリペプ
    チドは必要に応じて保護されていてもよい） のトリペプチドとをカップリングさせ、 次いで、保護基を除去し、得られた生成物を単離するか
    、塩の形で分離し、さらに、必要に応じて上記定義の他
    の化合物に変換し、所望に応じてさらに、薬理学上許容
    可能な塩に変換することを特徴とする請求項２に記載の
    化合物の製造方法。
  8. （８）上記の一般式（ＸIII）の生成物が、下記の式（
    ＸＶ）： Ｈ−Ｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨ（ＸＶ） （ここで、ＢとＤは上記で定義のもの） のペプチドを、下記一般式（ＸVI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） （ここで、ＧはＯＨまたは上記の式（ I ）で定義した
    式（IV）または（Ｖ）で表わされる基であり、Ｒ’＿２
    、ｎおよびＺは上記の式（ I ）で定義したものを表す
    ） で表わされるアミノ酸とカップリングさせることによっ
    て得ることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. （９）下記の一般式： Ｈ−Ｂ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｅ−Ａｓｐ（ＯＲ＿５）−Ｐｈｅ
    −ＮＨ−Ｑ（ＸVII）（ここで、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＱは
    上記定義のものを表し、Ｒ＿５はカルボン酸の保護基、
    特に、ｔｅｒｔブチル基またはベンジル基を表す）のペ
    プチドを、上記定義の式（ＸVI）の化合物とのカップリ
    ングによって製造することを特徴とする請求項２に記載
    の式（ I ）の化合物の製造方法。
  10. （１０）請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくと
    も１つの化合物と、薬理学上許容可能な１つまたは複数
    の賦形剤またはアジュバントとを含む医薬組成物。
  11. （１１）中枢神経起源の神経症の治療、神経細胞の老化
    の回避、疼痛の治療、食欲抑制剤および腸の運動増進剤
    として用いられることを特徴とする請求項１０に記載の
    医薬組成物。
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