JPH01135790A - フエニルグリシン誘導体 - Google Patents

フエニルグリシン誘導体

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JPH01135790A
JPH01135790A JP63265218A JP26521888A JPH01135790A JP H01135790 A JPH01135790 A JP H01135790A JP 63265218 A JP63265218 A JP 63265218A JP 26521888 A JP26521888 A JP 26521888A JP H01135790 A JPH01135790 A JP H01135790A
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JP
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hydride
compound
formula
alkyl
substituents
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JP63265218A
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Alex A Cordi
アレックス　エイ．コーディ
Michael L Vazquez
マイクル　エル．バズクェツ
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GD Searle LLC
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GD Searle LLC
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Publication date
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は臨床神経学の分野であシ、とぐに神経変性疾患
によって生じる慢性または急性の神経毒損傷または脳障
害を制御するような神経保護の目的のための一群の化合
物、組成物および方法に関する。たとえば、これらの化
合物は、卒中、心拍動停止または分娩時仮死に伴う一時
的酸素欠乏または虚血に続く神経毒損傷の治療にとくに
有用である。これらの化合物は抗けいれん剤および鎮痛
剤としても有用である。
発明の背景 かなシ長い時間の無酸素状態でも生存可能な他の組織と
異なシ、脳組織はとくに酸素およびエネルギーの欠乏に
敏感である。短時間の無酸素状態、酸素欠乏または虚血
の間にも神経網−胞に対する永久的な障害が起こる。神
経毒損傷は、中枢神経系（ＣＮＳ　）に天然に存在する
ある種の興奮性アミノ酸（ＦＡＡ）によって生じること
または促進さｈることが知られている。グルタミン酸（
（）ｌｕ）は哺乳類動物の脳における確定的な興奮性伝
達物質として特徴づけられている内因性アミノ酸である
。グルタミン酸はまた、卒中および心拍動停止を伴うあ
る種の病態下にＣＮＳ神経細胞を殺滅する強力な神経毒
としても知られている。正常なグルタミン酸濃度は、脳
組織内では、エネルギー消費輸送系によって維持されて
いる。低血糖、低酸素または虚血状態時に起こる低エネ
ルギー状態下では、細胞はグルタミン酸を放出する。こ
のような低エネルギー状態下には、細胞は、細胞内にグ
ルタミン酸を覗夛戻すことができない。初期のグルタミ
ン酸放出はさらにグルタミン酸の放出を刺激し、その結
果、細胞外グルタミン酸の蓄積と神経毒損傷の連鎖的進
行を生じる。
中枢神経細胞の酸素欠乏および虚血に対する感受性は、
シナシス伝達の遮断または後シナプスグルタミン酸受容
体の特異的拮抗によって低減できることが明らかにされ
ている（　Ｓ、Ｍ、　Ｒｏｔｈｍａｎ　＆Ｊ、Ｗ、　０
１ｎｅｙ：　”　Ｇｌｕｔａｍａｔｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ
　Ｐａｔｈｏｐｈｙａｉｏ−１０ｇｙ　ｏｆ　Ｈｙｐｏ
ｘｉａ　ｌ１ｉｃｈｅ、ｍｉｃ　Ｂｒａｉｎ　Ｄａｍａ
ｇｅ　’＋Ａｎｎ。
Ｎｅｕｒｏｌ、　１９　：　／１６２　、１９８６参照
）。グルタミン酸は、３種の神経興奮性アミノ酸受容体
部位に活性を有するスペクトルの広いアゴニストとして
特徴づけられている。これらの受容体部位は、それらを
選択的に興奮させるアミノ酸、すなわちカイニン酸（Ｋ
Ａ）　、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡま
たはＮＭＡ　）およびキスカル酸（ＱＵＩＴ）に因んで
命名されている。グルタミン酸は、３種の受容体型すべ
てに結合し、それらを励起できる混合ア−ｔ”　ニスト
と考えられている。
樹状突起または細胞体表面にＥＡＡ受容体を有する神経
細胞は、それらの受容体がグルタミン酸によシ過度の活
性化された場合、急性の興奮毒性変性を受ける。したが
って、中枢神経細胞０ＥＡＡシナプス受容体におけるグ
ルタミン酸の作用に対して選択的な速断または拮抗を示
す薬剤は、卒中、心拍動停止または分娩時仮死によって
生じる無酸素、低酸素または虚血に伴う神経毒性損傷を
防止することができる。
これまで、神経伝達物質遮断剤として、アミノホスホン
酸が検討されている（　Ｐｅｒｋｉｎｓ、　Ｍ、Ｎ、ら
：Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、、　２３　：　３５
５．　１９８１：およびＤａｖｉｅＪ　Ｊ、ら：　Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、、　２１　：　７７＊１９
８１参照）。とくに、２−アミノ−４−（２−ホスホノ
メチルフェニル）酪酸および２−（２−アミノ−２−カ
ルボキシ）エチルフェニルホスホン酸のような化合物が
、神経伝達物質Ｌ−グルタミン酸およびＬ−アスパラギ
ン酸の作用を遮断するアンタボ三ストとして合成され、
評価されている（　Ｍａｔｏｂａ、　Ｋ、ら：　５ｔｒ
ｕｃｔｕｒａｌ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆ　Ｂｉ
ｏａｃｔｉｖｅ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄａ　Ｉｌ、　５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｍ１ｎｏ−ｐｈｏｅｐｈｏｎｉ
ｃ　　Ａｃ１ｄｓ、”　　Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、
　　Ｂｕｌｌ、、　　、５　２（１０）：５９１８〜５
９２５．１９８４）。
米国特許第４．６５７，８９９号（Ｒｚｅ日ｚｏｔａｒ
ａｋｉら）には、選択的興奮性アミノ酸神経伝達物質受
容体遮断剤として特徴づけられる一群のω−〔２−（ホ
スホノアルキレニル）フェニル］−２−７ミノアルカン
酸が記載されている。これらの化合物は、抗けいれん剤
、抗てんかん剤、鎮痛剤および認識力増強剤としての使
用の可能性が述べられている。この群の代表的な化合物
には５−Ｃ２−ホスホノメチルフェニルツー２−アミノ
ゾロパン酸および３−Ｃ２−（２−ホスホノエチル）フ
エニルツー２−アミノプロパン酸が包含される。
ＮＭＤＡ−または臥−訪発神経毒性を遮断するアイニス
トとしては、他の群の化合物が試験されている（　Ｊ、
Ｗ、０１ｎｅｙら：　’Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−Ｅｘｃｉｔ
ｏｔｏｘｉｃＥｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｃｅｒｔａｉｎ　
Ａｎｅ日ｔｈｅｔｉｃ８．　Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓａｎ
ｄ　５ｅｄａｔｉｖｅ−Ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ　”　Ｎｅ
ｕｒｏａｃｉ、　Ｌｅｔｔ、。
６８　：　２９〜３４．１９Ｂ６）。試験された化合物
には、フェンシフリジン、ケタミン、シクラゾシン、キ
ヌレニン酸および各種バルビッール酸たとえばセコバル
ピタール、アモバルビタールおよびベンドパルビタール
が包含される。
発明の説明 ■乳動物における神経病理学的過程およびその結果とし
ての神経変性の制御は、神経毒損傷が疑われる■乳動物
を、抗興奮毒性化合物の神経受容体アンタゴニストとし
ての有効量で処置することによシ達成される。抗興奮毒
性化合物は、主要神経興奮性アミノ酸受容体部位におい
てアンタを二ストとしての活性を有することによって特
徴づけられる。この種類のフェニルグリシンＮ■Ａアン
タゴニスト化合物はまた、抗けいれんおよび鎮痛活性を
有する化合物を含有することが期待される。
このよりなＮＭＤＡアンタイニスト化合物は、式Ｉによ
って定義される一群のフェニルグリシン化合物から選択
できる。
式中　Ｒ１からＲ４まではそれぞれ独立にヒドリド、ア
ルキル、シクロアルキル、アラールキル、アリール、ハ
ロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび一〇Ｒ５、−
８Ｒ’、 （式中、Ｒ５はヒドリド、アルキル、アリールおよびア
ラールキルから選ばれ、Ｒ６とＲ？はそれぞれ独立にヒ
ドリド、アルキル、アシル、アリール、アラールキルお
よび一〇〇Ｒ５から選ばれる）で示される基から選ばれ
、２は一〇Ｒ５％−８Ｒ５、Ｒ７は先に定義したとおシ
であり、Ｒ８はヒドリドおよびアルキルから選ばれる）
から選ばれるが、Ｒ６とＲ′は同時にカルボニル含有基
ではない。本発明のこの種類のフェニルグリシンには、
酸付加塩、アルカリ金属塩のような塩基付加塩を含めた
、式【の化合物の医薬的に許容される塩が包含される。
また、本発明のこの種類のフェニルグリシン化合物には
、定義された化合物の互変異性型ならびにジアステレオ
−マーおよびエナンチオ−マーのような異性体型が包含
される。
式ｌにおいて好ましい群の化合物は、２がヒドロキシル
の化合物である。仁の群の化合物中、式ＩにおけるＲ６
がヒドリドである化合物はさらに好ましい。さらに好ま
しい化合物はＲ１、ＲＳＩ　、Ｒ３およヒＲ４の１種ま
たは２種以上がヒドリ「の化合物である。この群でまた
さらに好ましい化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の
３種または４種がヒドリドの化合物である。最も好まし
い化合物は式■において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５がそれぞれヒドリドの化合物である。
式１において他の好ましい群の化合物は　Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立にヒドリド、ハロ、アル
キル、アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる化
合物である。この群の化合物中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４の２種ま九は３種以上がヒドリドの化合物はさら
［ｔＥましい。この群内でさらに好ましい化合物は、式
ＩにおいてＲ１％Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の３種または４
種がヒドリドの化合物である。この群内で最も好ましい
化合物は式１においてＲ１％Ｒ２１，Ｒ３およびＲ４が
それぞれヒドリドの化合物である。
式Ｉの範囲内における特定の、最も好ましい化合物の例
としては４−（ホスホノメチル）フェニルグリシンがあ
る。この化合物はラセミ混合物または右旋性もしくは左
旋性異性体として存在する。
また、この化合物は、ナトリウム塩のようなアルカリ金
属塩を包含する塩の形であってもよい。
「ヒドリド」の語は１個の水素原子（Ｈ）を意味し、仁
れはたとえば炭素原子に結合していてもよいし、また酸
素原子に結合してとドロキシル基を形成していてもよい
。「アルキル」の語は、単独であるいは他の語の中でた
とえば「ハロアルキル」、「アラールキル」、「ヒドロ
キシアルキル」のように用いられた場合、「アルキル」
の語は１個から約１０個までの炭素原子を有する直鎖状
または分岐状の基を包含する。好ましいアルキル基は１
個から約５個までの炭素原子を有する「低級アルキル」
基である。「シクロアルキル」の語はシクロプロピル、
シクロブチルのような３個から１０個までの炭素原子を
有する基を包含する。「ハロアルキル」の語は任意の１
個または２個以上の炭素原子が１個または２個以上のハ
ロ基、好ましくは臭素、塩素およりびフッ素から選ばれ
る基で置換されている基を意味する。「ハロアルキル」
の語に包含される基としては、とくに七ツノ・ロアルキ
ル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含さ
れる。モノハロアルキルはたとえば、基円に臭素、塩素
またはフッ素原子のいずれを有してもよい。ジハロアル
キルおよびポリハロアルキル基は、２個もしくは６個以
上の同じハロ基で置換されていても、また異なるハロ基
の組合せを有していてもよい。ジハロアルキル基はたと
えば、ジクロロメチル基のように２個の臭素原子、ジク
ロロメチル基のように２個の塩素原子、またブロモクロ
ロメチル基のように１個の臭素原子と１個の塩素原子を
もっていてもよい。ポリハロアルキル基の例には、トリ
フルオロメチル、２．２．２−トリフルオロエチル、パ
ーフルオロエチルおよび２．２．５．５−テトラフルオ
ロプロピル基がある。フラグメント−８Ｒ５で表される
「チオアルキル、」の飴は、２価の硫黄原子にそれぞれ
１個から約１０個までの炭素原子に直鎖状Ｖたは分岐状
アルキル基が結合した基を意味する。フラグメント−Ｑ
Ｒ５で表され°る「アルコキシ」の語は１個から約１０
個までの炭素原子をもつアルキル部分を有する直鎖状も
しくは分岐状の酸素含有基、たとえばメトキシ基である
。「アリール」の語はフェニルおよびナフチルのような
芳香族基を包含する。
「アラールキル」の語は、アリール置換アルキル基、た
とえばベンジル、ジフェニルメチルおよびトリフェニル
メチルを意味する。「ベンジル」と「フェニルメチル」
の語は同義である。「医薬的に許容される塩」の語は、
アルカリ金属塩の形成および遊離酸または遊離塩基の付
加塩の形成に共通して用いられる塩の意味である。塩の
性質はそれが医薬的に許容されるものである限シと〈Ｋ
限定はなく、このような塩の形成に用いられる酸は本技
術分野の熟練者にはよく知られているとおシである。医
薬的に許容される酸付加塩の形成に使用できる酸の例に
は、無機酸たとえば塩酸、硫酸およびリン酸、ならびに
有機酸たとえばマレイン酸、コハク酸およびクエン酸が
ある。その他の塩には、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属たとえばナトリウム、カリウム、カルシウムお
よびマグネシウムの塩、または有機塩基たとえばジシク
ロヘキシルアミンとの塩がある。これらの塩はすべて、
相当する式■の化合物から慣用方法によシ、たとえば式
■の化合物を適当な酸または塩基と反応させることによ
シ羨造できる。
弐Ｉの特定の化合物の他の例としては、以下の化合物が
ある。
２．５−ジクロロ−４−ホスホノメチルフェニルグリシ
ン ２．５−ジメチル−４−ホスホノメチルフェニルグリシ
ン ２−ゾロモー４−ホスホノメチルフェニルクリシン ５−−ゾロモー４−ホスホノメチルフェニルグリシン ４−ホスホノメチルフェニルグリシンホスホン酸エチル
エステル ２．５．５．６−テトラフルオロ−４−ホスホノメチル
フェニルグリシン Ｎ−メチル−４−ホスホノメチルフェニルグリシン Ｎ−べ／ジルー４−ホスホノメチルフェニルグリシン （Ｄ）　４−ホスホノメチルフェニルクリシン弐Ｉの化
合物は、以下の一般的操作に従って製造できる。
一般操作■ 式中、１、！、’はそれぞれ独立に八戸ｒｉ、トシレー
ト、メシレート、プロシレート、ＯＨ，アセタール、ア
ルデヒド、酸またはエステルでちゃ；ＨＡ　４　Ｒ’は
先に定義したとお夕であシ；Ｒ５は低級アルキル、フェ
ニルまたはベンジルであり；Ｍ”　ｄ　Ｎａ”　ｍ　Ｋ
”　ｅ　Ｌｉ＋またはｙｇ＋＋である。
本発明の生成物を合成するために使用できる方法のひと
つは、一般式１においてＲ”　ａ　Ｒ”　＃　Ｒ３およ
びＲ４は前に定義したと同義であるバラキシレンに出発
する。Ｌおよ１びＬ′は、少なくともその一方が良好な
離脱基であれば、同種でも異種であってもよい。艮好な
離脱基は、たとえばノ・口ｒｉ、トシレート、メシレー
トおよびプロシレートである。これらのバラキシレン誘
導体を一般式ＰＣＯＲ’）：ｓ　（式中、Ｒ５は低級ア
ルキル、アリールまたはベンジルとすることができる）
のトリ置換ホスファイトまたは一般式Ｍ−ＰＯ（ＯＲ’
）２（式中、Ｍ＋はＮａ”　、　Ｋ”　、　Ｌｉ＋まま
はＭｇ　”　”　’のような金属イオンである）のジ置
換ホスファイトの金属塩のいずれかで処理して、一般式
２の所望のジ置換ホスホノキシレンを生成させる。この
反応は、適当量の試薬を緊密に、または２種の試薬の溶
解度に応じてトルエン、テトラヒドロフラン、エーテル
もしくは低級アルコールのような溶媒中で混合すること
により最もよく進行し、反応温度は約０℃から反応混合
物の還流温度まで変化させることができる。
式中、Ｌ′および１ｌ−Ｅ（３は先に定義したとおりで
ある。
この方法の第２の工程では、基Ｌ′をアルデヒド基に変
換する。Ｌ′が離脱基の場合には、水および無機塩基た
とえばＣａＣＯ３、Ｃａ（ＯＨ）２またはＮａＯＨの存
在下に加水分解し、生成したアルコールをジオキサンま
九はジクロロメタンのような溶媒中、”０２１　Ｋ２Ｃ
ｒＯフまたはピリジニウムクロロクロメートのような無
機酸化剤によってアルデヒドに酸化することができる。
この変換を行う他の方法には、化合物２のジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）中での加熱、またはｔｅｒｔ−ブ
チレート陰イオンの存在下においてジメチルスルホキシ
ドＮ−オキシド、チオイソシアネート陰イオンの存在下
においてナトリウムチオフェンオキシド、またはジ（ｔ
ｅｒｔ−ブチルアンモニウム）クロメートもしくは本技
術分野の熟練者にはよく知られている任意の他の酸化剤
による処理がある。
ｒｉが環状または非環状アセタールである場合には、ト
リフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸または
任意の他の有機酸もしくは鉱酸のような酸性触媒の存在
下、水中で加水分解することによってアルデヒド官能基
を生成させることができる。アルデヒドはまた、過剰の
アルデヒドと同じ酸性触媒の存在下にトランスケタール
化を行うことによっても製造できる。
式中　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に、Ｈ９低級アル
キル、ベンジル、トリチルおよびジフェニルメチルから
選ばれる。
アルデヒド６は、プロトン性または非プ四トン性溶媒中
、Ｒ５Ｒ’ＮＨ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立
にヒドリド、低級アルキル、ベンジル、トリチルまたは
ジフェニルメチルである）のアミンおよび金属シアニド
、トリメチルシリルシアニドまタハジエチルシアノホス
７エートのようなシアニド授与化合物で処理してアミン
ニトリルに変換する。この反応はアセトニトリル中、塩
化アンモニウム、カリウムシアニドおよびアルミナの存
在下、超音波を照射しながら行うのがとくに有利である
。
別法として、アルデヒドをまず、水を除去できる条件下
にアミンと縮合させてイミンを形成させることもできる
。ついでイミンをシアニドをもつ化合物と、心壁に応じ
て適当な触媒の存在下に処理する。
アルデヒド３は、たとえば上述したような種類のアミン
Ｒ６ＮＨ２，ｃｏ２およびシアニドをもつ化合物で処理
して、ヒダントインに変換することもできる。
式中、ＶはＨ”　＊　Ｎａ”　ｌ　Ｋ”　＊　Ｌｉ”　
＊　Ｃａ”　。
Ｂａ”　、　Ｃｓ＋である。
アミノニトリル４ならひにヒダントインは、無機酸たと
えばＨＣＬ　、　ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４または無機塩
基文とえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）２もしくは
Ｃａ（ＯＨ）２を含有する水性溶液中で加熱することに
よって加水分解できる。
一般操作■ 式中、Ｒ１％Ｒ’Ｉ／ｉ先に定義したとおりであり、Ｂ
はＬであるが、また −Ｐ（ＯＲｂ）２　、−ＰＦ１６ＯＲ’　、　Ｐ（Ｒ５
）２を包含し、ＸはＯＨ，ハロゲン、トシレート、メシ
レート、ゾロンレートまたは他の離脱基であり、経路Ａ
においてはＱはＯＲ’　Ｉ　Ｑ’はＲ５であり、経路Ｂ
においてはＱ−σ−ＮＲ’である。
本発明の生成物は、適当に置換された芳香族化合物６を
、前述のグリシン誘導体またはヒダントイン誘導体のい
ずれかと縮合させることによって製造できる。、この縮
合には触媒としてルイス酸またはゾロンステッド酸を使
用できる。場合によってはこれらの酸を反応溶媒として
も利用できる。
酸の組合せ、たとえば酢酸と硫酸を使用することもでき
る。反応は０℃から１００°Ｃまでで実施できるが、室
温で行うのが好ましい。ＢがＰＯ（ＯＲ”）２である場
合には、目的化合物が直接得られる。
一般操作■ 式中、Ｒ”−Ｒ’　ｅ　Ｂ　＃　Ｑおよびｑは先に定義
したとおシである。
Ｂがヒドロキシルの場合には、本技術分野の熟練者には
よく知られた方法を用い、ハロゲノ、トシレート、メシ
レート、デロシレートのような離脱基またはその他の良
好な離脱基に変換することができる。離脱基は前述のよ
うにして、リン含有基に変換することができる。
遊離アミノ酸およびその塩は、前述のように酸性または
塩基性加水分解によって得ることができる。Ｒｂがベン
ジル、ＱがＯＲ５、Ｑ’が。である場合、遊離アミノ酸
は本技術分野の熟練者にはよく知られた方法上用いて水
素添加を行うことにょって得られる。
以下の実施例１−Ｘは、式Ｉの化合物の製造方法を詳細
に説明するものである。これらの詳細な製法は、本発明
の一部をなす上述の一般操作の範囲内に包含されるもの
であって、その例示である。
これらの例１〜Ｘは例示の目的で提供されるものであっ
て、本発明の範囲を限定するものではない。
例中の部はとくに指示のない限シ、すべて重量部である
。市販の出発原料は大部分、ＡｌｄｒｉＣｈＣｈｅｍｉ
ｃａｌ　Ｃｏ、　（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ　、　Ｗｉｓ、
　）から入手した。
例　　Ｉ α−プロモーｄ−ジエチルホスホノ−ｐ−キシレン α、α′−ジブロモーｐ−キシレン（２２，９！Ｉ）を
トルエン（７０ｆｆｉＡ）と合し、加熱還流した。ジプ
ロミドが完全に溶解したのち、トリエチルホスファイト
（５，９ｊｌＪ）を−度に加え、加熱を６時間続けた。
反応混合物を室温まで放冷し、過剰の固体ジデロミド金
吸引濾過によって除去し、少量のメチレンクロリドで洗
浄した。有機溶液を合して、ロータリーエバポレーター
で濃縮すると白色の固体が得られた。固体をメチレンク
ロリド（５０ｄ）に取り、シリカゲル（３５０，！ｉ’
）上クロマトグラフィーに付し次。カラムをメチレンク
ロリドで溶出し、約２５ｎｌの分画を集めた。第１のピ
ークは分画１４〜２４に溶出しく過剰のジデロミド）、
ついで溶媒ｔ−５％エタノール／メチレンクロリドに変
えた。第２の主ピーク、分画３７〜５３は所望の生成物
で、淡黄色の油状物として得られた。
例　　… ４−（ジエチルホスホノメチル）ベンズアルデヒド ＤＭｓｏ（６８ａｚ）ｆ：１００℃（油浴温度−１２［
７’Ｏ）に加熱し、ついでＮａＨＣＯ３（９−７３１）
を−度に加えた。混合物をよく攪拌しながら、α−ゾロ
モーα′−ジエチルホスホノ−ｐ−キシレン（４，７５
Ｉ）のＤＭＳＯ（５ＩＩＬｔ）溶液を急速に加え次。混
合物を６分間攪拌し、ついで速やかに室温に冷却した。
反応混合物を水（４００ＩＩＬｔ）と合し、Ｃ）Ｉ　２
ｃｔ２３Ｘ１００１Ｍで抽出した。有機層を合し、水２
Ｘ１００Ｍで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し
、濃縮すると溌明な油状物（４，８４９）が得られた。
この物質をＣＨ２Ｃｌ２に取り、予め５％エタノール／
　ＣＨ２Ｃｌ、で飽和したシリカゲルカラム（１７５ｇ
）に適用した。カラムを５％エタノール／ＣＨ，Ｃ２，
で溶出し、２５勧の分画を集めた。生成物は分画３０〜
６３に溶出した。前に２個の小さなピーク、後に微小ピ
ーク１個が認められた。生成物は泄明な油状物として得
られた。
例　　鳳 ４−（ジエチルホスホノメチル）安息香酸トリエチルホ
スファイト（１５５ミリモル）およびα−プロモーｐ−
トルイル酸（１４０ミリモル）ヲトルエン（７５Ｍ）と
合し、１８時間還流下に加熱した。反応混合物を徐々に
室温まで冷却した。溶液から析出した生成物を吸引濾過
して集め、石油エーテルで洗浄し、減圧下に乾燥した。
生成物は純粋な白色の結晶性固体として得られた。
例　　■ ４−（ジエチルホスホノメチル）ベンジルアルコール ４−（ジエチルホスホノメチル）安息香酸（６６ミリモ
ル）を窒素気相下に無水ＴａＦ（７５ｄ）に懸濁した。
反応液を水浴中で冷却しながら、Ｔｉ（７９１Ｍジポラ
ン（７２，６ミリモル）を滴加した。
添加完了後、反応液を徐々に数時陵かけて室＠まで加温
した。Ｈ，ｏ（５０Ｍ）を注意深く加えて反応を停止さ
せ、ついで大部分のＴＨＦ　ｔ−ロータリーエバポレー
ターを用いて除去した。残留物をジクａ　ロメタ：／（
１０ＱＩＩＬｔ）と水（１００Ｎ）に分配した。層を分
離し、水層拡再びジクロロメタン（１００ｄ）で抽出し
た。有機層を合し、水（１００ＩＩＬｌ）で洗浄し、乾
燥しく　Ｍｇ５ｏ４）、濃縮すると生成物が澄明な油状
物として得られた。
例　　■ ４−（ジエチルホスホノメチル）ベンズアルデヒド ジクロロメタン（１５０ＩＲ１）中ピリジニウムクロロ
クロメート（１１０ミリモル）を急速に攪拌しながら、
ジクロロメタン（１５１Ｍ）中４−（ジエチルホスホノ
メチル）ベンジルアルコール（７３，６ミ’）モル）を
急速に加えた。１．５時間後、反応混合物にエチルエー
テル（２００ｄ）ｋ加え、有機溶液をタール状残留物か
ら傾瀉した。残留物を３Ｘ５ＱａＪのエチルエーテルで
洗浄した。有機溶液ヲ合し、フロリジルクロマトグラフ
ィー用材料を通して濾過し、濃縮すると褐色の油状物が
得られた。ついで油状物を蒸留して、生成物を澄明な油
状物として得ｆＣ＜沸点１５０〜１８０°Ｃ１０，００
２〜０．００５隨Ｈｇ　）。
例　　■ ４−（ホスホノメチル）フェニルグリシンＫＣＮ　（６
５１１Ｆ９）、ｙ、ｃｔ　（５８８１ｎ９）、メルク中
性アルミナ（１，５、！？　）をアセトニトリル（１５
ＩＬｌ）中に混合し、５０℃で１０分間、超音波処理し
た。ついでこの混合物に４−（ジエチルホスホノメチル
）ベンズアルデヒド（１，２８ｇ）’ｅ加え、混合物に
２４時間、超音波を照射した。過剰の塩およびアルミナ
をセライト濾過補助剤全通して濾過して除去し、得られ
た溶液を四−タリーエバボレーターを用いて濃縮して油
状物を得た。これはα−アミノ−４−（ジエチルホスホ
ノメチル）フェニルアセトニトリルと同定された〔δ１
．２５（３Ｈ、ｔ）　、　５．１８　（２Ｈ、ｄ）　、
　４．０２　（２Ｈ。
ｐ　）　、　４．９０　（Ｉ　Ｈ、ｔ　）　＝　７．４
０　（４Ｈ、ｍ　）ｓ’Ｉ’ＭＳに対して〕。油状物を
６Ｎ′ＨＣ２（１０Ｒ１）に取り、２４時間、還流下に
加熱し、ついでロータリーエバポレーターを用いて濃縮
すると固体が得られた。この物質をアンバーライ）　Ｉ
Ｒｌ　２０（Ｈ”！Ｉ）樹脂上イオン交換クロマトグラ
フィーによって精製した。この物質をカラム（ｉｘｉｓ
ｃＩＩｔ）に適用し、溶出液の−が約６になるまで水で
溶出した。ついでカラムを１Ｎピリジン（２００ａ）で
溶出した。溶出液をロータリーエバポレーターで濃縮し
、得られた固体をエタノール−水から再結晶すると、生
成物が白色固体として得られた。分析データ扶第１表に
示す。
例　　■ ４−（エチルホスホノメチル）フェニルグリシン 例Ｖｌの方法に従って製造された粗製物質を１×１５ｃ
＊Ｄｏｖｒｅｘ−１８ｘ２００樹脂カラム（ｏＨ″″型
）に適用し、水で溶出して中性物質を除去した。
溶出液を１Ｎ酢酸に変えると４−（ホスホノメチル）フ
ェニルグリシンのモノホスホノエチルエステルが溶出し
次。生成物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、
得られた固体をエタノール／水から再結晶すると、生成
物が白色固体として得られた。カラム’ｋ　Ｉ　Ｎ　Ｈ
Ｃｌで溶出を続けると例■の生成物が塩酸塩として得ら
れた。アミノニトリルを６Ｎ塩酸中で還流下に加熱して
反応時間を短くすることにより例■の粗生成物から単離
されるモノホスホノエチルエステルの蛍は増加する。分
析データは第１表に示す。
例　　■ α−クロロ−α′−ジエチルホスホノー２　、５−ジメ
チル−ｐ−キシレン ２．５−ビス（クロロメチル）−ｐ−キシレン（２５ミ
リモル）とトリエチルホスファイト（１０ミ’）モル）
を合し、窒素気相下１３０℃に２４時間加熱した。反応
混合物をシリカゾル（１７５，９）上クロマトグラフィ
ーに付した。カラムを、過剰の出発原料が溶出するまで
ジクロロメタンで溶出した。ついで溶出溶媒を５％エタ
ノール／ジクロロメタンに変えると、生成物が溶出した
。適当な分画ｆニーｆ−ルし、ロータリーエバポレータ
ーで濃縮すると、生成物が油として得られた。
例　　■ ２．５−ジメチル−４−（ジエチルホスホノメチル〕ベ
ンズアルデヒド ＤＭＳＯ（３２ｍｙ；　）を１００℃に加熱し、ついで
ＮａＨＣＯ３（４，５１）を−度に加えた。混合物を激
しく攪拌しながら、ＤＭＳＯ（４５ａｕ）およびクロロ
ホルム（５／ｄ）中α−クロローα′−ジエチルホスホ
ノ−２，５−ジメチル−ｐ−キシレン（７ミリモル）を
急速に加え次。混合物を７分間攪拌１ついで急速に室温
まで冷却した。反応混合物をＨ２Ｏ（６５０ＩＬｌ）と
合し、３Ｘ１２５ｄのエチルエーテルで抽出した。有機
層を合し、５Ｘ１５０成のＨ２Ｏで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥し、ロータリーエバポレーターで油状物に濃縮
した。粗製物質をシリカゾル（１７５ｇ）上、溶出溶媒
として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーに付した
。
適当な分画をプールし、濃縮すると、生成物が澄明な油
状物として得られた。
例　　Ｘ ２．５−ジメチル−４−（ホスホノメチル）フェニルグ
リシン塩酸塩 ＫＣＮ　（１９０■）、ＮＨ，ｃｔ　（１７５ＩＩ１１
ｉＪ）およびメルク中性アルミナ（４４０＃）をアセト
ニトリル（５ａ）中に混合し、５０℃で１０分間、超音
波を照射した。ついでＣＨ３０Ｎ　（５ｔｔｔ；　）中
２，５−ジメチル−４−（ジエチルホスホノメチル〕ベ
ンズアルデヒド（４２０ｒｒＩ９）ｔ−加え、混合物に
２４時間超超音波ｌ−照射した。過剰の塩およびアルミ
ナをセライト濾過補材全通して濾過して除去し、生成し
た溶液をロータリーエバポレーターで濃縮すると油状物
が得ら６、これはα−アミノ−２，５−ジメチル−４−
（ジエチルホスホノメチル）フェニルアセトニトリルと
同定された。油状物を６Ｎ塩酸（ＩＯＪＩＡ）に取り、
２４時間還流下に加熱し、ついでロータリーエバポレー
ターで濃縮乾固した。固体を水（２０Ｍ）に取シ、アン
バーライトｘＲ−１２０（Ｈ＋型）樹脂カラム（ＩＸ２
０ｃｒｎ）に適用した。カラムを、溶出液が中性になる
まで水で、ついで１Ｎピリジンで溶出した。ピリジン溶
出液をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得ら
れた固体を水（２０ＩＬｌ）に取り、Ｄｏｗｅｘ　−１
８Ｘ　２００　（ＯＨ−型）樹脂ｉｙ’ｙム（ＩＸ２０
ｃｍ）に適用した。カラムを水、ついで１Ｎ酢酸、最後
にＩ　ＮＪ酸で溶出すると、生成物が溶出した。適当な
分画をプールし、濃縮乾固した。ついで固体をエタノー
ル／水から再結晶すると、生成物が白色固体として得ら
れた。分析データは第１表に示す。
生物学的評価 結合検定 Ｐｕ１ｌａｎ　、　１、Ｍ、　、　０１ｎｅｙ　、　Ｊ
、Ｗ、　、　Ｐｒ１ｃｅ　。
Ｍ、Ｔ、　、　Ｃｏｍｐｔｏｎ　、　Ｒ，Ｐ、　、　Ｈ
ｏｏｄ　、　Ｗ、Ｆ、　’、　Ｍｉｃｈｅｌ。
Ｊ、　、　Ｍｏｎａｈａｎ　、　１．Ｂ、　：　”　Ｅ
ｘｃｉｔａｔｏｒｙ　Ａｍ１ｎ。
Ａｃｊｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｐｏｔｅｎｃｙ　ａｎｄ
　８ｕｂｃｌａｓｓ　８ｐｅｃｉ−ｆｉｃｉｔｙ　ｏｆ
　５ｕｌｆｕｒ　−Ｃｏｎｔａｊｎｉｎｇ　Ａｍ１ｎｏ
　Ａｃ１ｄｓ″、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　＋　４
９　：　１３０１〜１３０７シナプス形質膜（ＳＰＭ　
）は既報（Ｍｏｎａｈａｎ　。
Ｊ、Ｂ、　＆　ＭｉｃｈｅＬ　Ｊ、　：　＠Ｉｄｅｎｔ
ｉｆｉｃａｔｊｏｎ　ａｎｄＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａ
ｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｎ　Ｎ−ｍｅｔｈｅｙｌ−Ｄ−ａｓ
ｐａｒ−ｔａｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｌ［’Ｈ］　ｇ
ｌｕｔａｍａｔｅ　ＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎＳｊｔｅ　
ｉｎ　５ｙｎａｐｔｉｃ　Ｐｌａｓｍａ　Ｍｅｍｂｒａ
ｎｅ、　”　Ｊ。
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　、　４８　：　１６９９〜１７
０８　＊１９８７　）に従って調製した。ＳＰＭは０．
３２　Ｍ蔗糖、　０．５　ｍＭ　ＢＤＴＡ　、　１　ｍ
Ｍ　Ｍｇ５Ｏ，、５ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／Ｓｏ、　、　ｐ
）１７．４中１０〜１５ダ／財の濃度で、液体窒素下に
保存し友。細胞下分画の同一性および純度は、電子顕微
鏡およびマーカー酵素の両者で確認し次。蛋白質濃度は
Ｌｏｉｖｒｙ法の改良方法（０ｈｎｉｓｈｉ　、　８．
’ｌ’、　＆　Ｂａｒｒ　＃　Ｊ、に、　：　”　Ａ　
Ｓｉｍｐｌｉ−ｆｉｅｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｑｕａ
ｎｔｉｔａｔｊｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　Ｕｓｉｎｇｔ
ｈｅ　Ｂｊｕｒｅｔ　ａｎｄ　Ｐｈｅｎｏｌ　Ｒｅａｇ
ｅｎｔｓ　”　、　Ａｎａｌ、、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　、
　８６　：　１９３〜１９７　、１９７８　）を用いて
定量した。
ＳＰＭは、［：３Ｈ：ｌ　ＡＭＰＡ　（ＱＵＩ８　）　
、　（”ＨＥカイニン酸およびナトリクム依存性Ｌ　−
〔”Ｈ”Ｊグルタミン酸結合検定においても同様に処理
した。ＳＰＭは室温で解凍し、５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　
／酢酸塩、　ｐＨ７，４で２０倍に希釈し、３７℃で６
０分間インキュベーションし、ｉ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　Ｏ
，９，で１５分間遠心分離した。希釈、インキュベーシ
ョンおよび遠心分離は計３回反復した。
ＮＭＤＡ−特異性Ｌ　−（’Ｈ）グルタミン酸結合検定
に使用する前に、８ＰＭ　ｔ−解凍し、０．０４　％　
（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ　−１００含有５　Ｑ　ｍ
Ｍ　Ｔｒｉｓ　／酢酸塩。
ｐＨ７，４で２０倍に希釈し、３７°Ｃで６０分間イン
キュベーションを行い、上述のように遠心分離した。Ｔ
ｒｊｔｏｎＸ−１００処理膜を５０　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　
／酢酸塩、　ｐＨ７，４で洗浄し、ｉｏｏ、ｏｏｏ、ｙ
で１５分間遠心分離する操作を計４回反復した。ＳＰＭ
の’ｒｒ１ｔｏｎ　Ｘ　−１００処理によって、とのＬ
　−（３Ｈ：］グルタミン酸結合検定における親和性お
よび整合性は向上した。この理由で、グルタミン酸のＫ
ｄおよび他の化合物のＫｉ値は既報の値よシ低下したが
、この結合部位の薬理学的特性は変化しなかった。
受容体亜種結合検定における基礎的操作も同様とした。
一般的方法は、適当な濃度の試験化合物に放射性リガン
ド（１２，５ｎｕ　Ｌ　−（３Ｈ）グルタミン酸：　０
．５　ｎＭ　（３Ｈ）カイニン酸または１０　ｎＭ（”
Ｈ）　ＡＭＰＡ　）　’ｋｍｊｔ、氷冷シｆ　ｆス形質
Ｍ　（０，２〜０．４５ダ）の添加により検定を開始す
るものとした。結合検定は、１．５ｒｎｔ、の遠沈管中
、総容量を１．０Ｍに調整して実施した。試験化合物の
添加は５　Ｑ　ｍＭ　Ｔｒｉｓ　／酢酸塩、　ｐ）１７
．４中で行い、インキュベーションは０〜４°Ｃ′で実
施した。ＮＭＤＡおよＯＡＭＰＡ結合検定の場合のイン
キュベーション時間は１０分、カイニン酸結合検定の場
合は６０分、ナトリウム依存性グルタミン酸結合検定の
場合は１５分とした。ＡＭＰＡ結合検定では１００　ｍ
Ｍ　ＫＩ９ＣＮを、またナトリウム依存性グルタミン酸
結合検定の場合、は１５０ｍＭ酢酸すｔｌｌラムすでに
述べた試薬のほかに添加した。
インキュベーションを終結するためには、サンプルをベ
ックマンのマイクロ７ユージ１２中、１２．０００，９
．４℃で１５分間遠心分離した。上清を吸引し、ペレッ
ト化した膜はベツクマｙ　ＢＴ８−４５０組織ソリエピ
ライデー中に室温で最低６時間溶解した。７ｙ７を酢酸
を含有するペックマンＭＰシンチレーションカクテルを
次に加え、消光およびカウント効率の自動補正装置付ベ
ックマンＬ８５８００ま九は３８０１液体シンチレーシ
ョンカウンターでサンプルをカウントした。
非特異的結合は、過剰のＬ−グルタミン酸（０，１〜０
．４　ｍＭ　）、カイニン酸（［１，［ｌ　ｉ　ｍＭ　
）　またはＮＭＤＡ　（０，５ｍＭ　）の存在下にも残
存する結合と定義した。これは総結合に対し、ＮＭＤＡ
結合検定の場合１５〜２５％、　ＡＭＰＡ結合検定の場
合１９〜２７％、カイニン酸結合検定の場合２０〜３０
％、ナトＩＪウム依存性結合検定の場合１０〜１５％で
あつ友。シナプス形質膜に対する放射性リガンドの結合
は５ｃａｔｃｈａｒｄ　＆　Ｈ１ｌｌ変換を用いて解析
し、化合物のＫｊ値はｌｏｇｉｔ−１ｏｇ変換を用いて
求めた。計算および回帰分析には、既報のようにＬｏｔ
ｕｓ　１　＊　２　ａ　３のために開発されたテンプレ
ートを用いた（　Ｐｕ１ｌａｎ　、　１、Ｍ、　：　”
　ＡｕｔｏｍａｔｅｄＲａｄｉｏｌｉｇａｎｄ　Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ　ＢｊｎｄｉｎｇＡｎａｌｙｓｉｓ　ｗｉｔ
ｈＴｅｍｐｌａｔｅｓ　ｆｏｒ　Ｌｏｔｕｓ″、　Ｃｏ
ｍｐｕｔｅｒ　Ａｐｐｌｎ。
Ｂｉｏｓｃｉ、　、　３　：　１３１　、１９８７　）
。結合結果は、本発明の笑施例化合物について、第２表
に示す。
第２表には、Ｄ、Ｌ−ＡＰ７（Ｄ、Ｌ−２−アミノ−７
−ホスホノへブタン酸）についての結合データも掲げる
。
第２表 受容体結合データ ＮＭＤＡ　　　　　ＫＡ　　　　ＱＵＩ　ＳＤ、Ｌ−Ａ
Ｐ７　　　　５．４　　　　＞３００　　　　＞３００
Ｄ−ＡＰ７　　　　　４．０　　　　＞３００　　　　
＞３００例Ｖｌ　　　　　　３．９　　　　＞３００　
　　＞３００例■　　　　　７０　　　　　＞５００　
　　＞３００例Ｘ　　　　　２１．３　　　　＞３００
　　　＞３０００Ｌｎｅｙ　、　Ｊ、Ｗ、　、　Ｐｒ１
ｃｅ　、　Ｍ、Ｔ、　、　Ｆｕｌｌｅｒ　＃Ｔ、Ａ−＃
　Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ　Ｉ　Ｊ、　＄　Ｓａｍｓｏｎ　
＊　１、　ｅＣａｒｐｅｎｔｅｒ　＃　Ｍ、　＊　Ｍａ
ｈａｎ　、　Ｋ、　：　”　Ｔｈｅ　Ａｎｔｉ−ｇｘｃ
ｊ　ｔｏｔｏｘｉｃ　ＥｆｆｅＯｌＢ　ｏｆ　Ｃｅｒｔ
ａｉｎ　ＡｎｅＪｉｔｌｌｅｔｌＣａｓＡｎａｌｇｅｓ
ｉｃｓ　ａｎｄ　５ｅｄａｔｉｖｅ−Ｈｙｐｏｔｉｃａ
　２、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌｅｔｔ、　ｅ　６８　：
　２９〜３４　＃　１９８６以前の報告（Ｒｅ１ｆ−Ｌ
ｅｈｒ、ｅｒ　ｅ　Ｌ；　ｔ　Ｂｅｒｇｅｎｔｈａｌ。
Ｊ、　＆　Ｈａｎｎｉｎｅｎ　、　１、　：　＠Ｅｆｆ
ｅｃｔ　ｏｆ　ＭｏｎｏａｏｄｉｕｍＧｌｕｔａｍａｔ
ｅ　ｏｎ　Ｃｈｉｃｋ　ｇｍｂｒ７０　Ｒｅｔｉｎａ　
ｉｎ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ’Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔｈａｌ
ｍｏｌ、ｌ　　１　４　　：　　１　１　４〜１２４　
。
１９７５）と類似のアプローチを用い、１５日齢ヒナ胚
を断頭し、眼を摘出し、角膜を切り取す、水晶体、硝子
体および虹彩を除去したのち四分の一区に切断した。網
膜四分の一区をついで着色上皮から注意深く分離し、試
験化合物すなわち興奮性アミノ酸アゴニスト、もしくは
アンタビニスト候補物質または両者を様々な濃度で添加
し７’ｅ標準平衡塩溶液（ＢＳＳ　）中、３７℃で３０
分間インキュベーションした。別に報告したように（ｏ
ｌｎｅｙｔＪ、Ｗ、　、　Ｐｒ１ｃｅ　、　Ｍ、Ｔ、　
、　Ｓａｍｓｏｎ　＃　１、　＆　Ｌａｂｒｕ−ｙｅｒ
ｅ　、　Ｊ、　：　”　Ｔｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　５ｐ
ｅｃｉｆｉｃ　Ｉｏｎｓ　ｉｎＧｌｕｔａｍａｔｅ　Ｎ
ｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ″、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｌ
ｅｔｔ、。
６５：６５〜７１１１９８６　；　Ｐｒｊｃｅ　、　Ｍ
、Ｔ、　。
０１ｎｅｙ　、　Ｊ、Ｗ、　、　８ｄｍｓｏｎ　＋　１
、　＆　Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ　。
Ｊ、　：　”　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｉｎｆｌｕｘ　Ａｃｃ
ｏｍｐａｎｉｅｓ　Ｂｕｔ　ＤｏｅｓＮｏｔ　　Ｃａｕ
ｓｅ　　Ｅｚｃｉｔｏｔｏｘｌｎ−４ｎｄｕｃｅｄ　Ｎ
ｅｕｒｏｎａｌＮｅｃｒｏｓｊｓ　２、Ｂｒａｊｎ　ｐ
ｅａ、　Ｂｕｌｌ、　ｓ　１４　：　３６９〜３７６．
１９８５）、ＢＳＳには１４０　ｍＭ　Ｎａ”。
５．０　ｍＭＫ”　、　［１，５ｍＭｃａ”　、　４．
５　ｍＭＭｇ”　、　１５０ｍＭ　ＣＬ−および重炭酸
塩／リン酸塩緩衝液（ｐ）１７．３）を含有させた。３
０分間インキュベーションしたのち、網膜四分の一区を
１．５％ゲルタールアルデヒド訃よび１％バラホルムア
ルデヒド含有リン酸緩衝溶液中に液浸して固定し、つい
でさらに１％四酸化オスミウム中に固定し、アラルダイ
ト中に封埋し、光学顕微鏡または電子顕微鏡用標本を切
シ取れるようにしｆｃ（０１ｎｅｙ、Ｊ、Ｗ、：”　Ｇ
ｌｕｔａｍａｔｅ−１ｎｄｕｃｅｄ　Ｒｅｔｉｎａｌ　
Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｊｎＮｅｏｎａｔａｌ　Ｍ
ｉｃｅ、　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　
ｏｆ　ｔｈｅＡｃｕｔｅ　Ｅｖｏｌｖｉｎｇ　Ｌｅｓｊ
ｏｎ　’　、Ｊ、　ＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐ、　
Ｎｅｕｒｏｌ、　＋　２８　：　４５５〜４７４　、１
９６９．％パイロット研究において（Ｓａｍｓｏｎ　ａ
　Ｌ−ｅｏｌｎｅｙ　、　Ｊ、Ｗ、　、　Ｐｒ１ｃｅ　
、　Ｍ、Ｔ、　＆　Ｌａｂｒｕｙｅｒｅ　＋Ｊ、　：　
”　Ｋｙｎｕｒｅｎａｔｅ　Ｐｒｏｔｅｃｔｓ　Ａｇａ
ｉｎｓｔ　Ｅｘｃｉｔｏｘｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｎｅ
ｕｒｏｎａｌ　Ｎｅｃｒｏｓｊｓ　ｉｎ　Ｃｈｉｃｋ　
Ｒｅｔｉｎａ”。
８ｏｃ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ａｂｓｔ、ｒ、　ｅ　
１０　：　２４　ｓ　１９８４）、１５日齢ヒナ胚網膜
ｔ　１　ｍＭ　Ｇｌｕ含有ＢＳＳ中で３０分間（ンキュ
ベーションすると、未成熟マウス網膜にＧｌｕをｓ、　
ｃ、投与したのちに生じることが報告されている損傷と
類似の完全に進行した損傷を生じることが明らかにされ
た。他の興奮毒性アヒニストもその既知の興奮性および
毒性強度に比較した濃度で、３０分以内に急性損傷を生
じることが明らかにされている（たとえばカイニン酸〉
キスカル酸〉Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸＞　Ｇｌ
ｕ　＝　Ａｓｐ　）。細胞変性のパターンは、各場合と
も神経節細胞、内部網状層および内部核層に限られてい
たが、この領域内で各アがニストによって誘導される変
性パターンは異なり、とくにこの差はＮＭＤＡとＫＡの
間で顕著であり、これらは興奮毒性変性の特徴的パター
ンを誘導する原型分子と考えられた。本研究の目的では
ＮＭＤＡとＫＡをアゴ−ストとして使用し、多くのアン
タビニスト候補物質について様々な濃度でのＮＭＤＡま
たはＫＡ神経毒性の阻害能を試験した。使用したＮＭＤ
ＡおよびＫＡ＠度はそれぞれ２００および２５μＭで、
ハイロット実験において、一定の完全に進行した網膜損
傷を得るのに必要な最低濃度であった。それぞれの有効
なアンタヒニストは、完全保護の閾値以下の濃度でも部
分的な遮断が認められたが、薬剤のアンタヒニスト強度
の比較に用いた基準は、その濃度で検定し九すべての標
本（ｎ＞６）で、ＮＭＤＡ　（、２００μＭ）またはＫ
Ａ　（２５μりによる毒性作用が完全に防止されるのに
必要な濃度とした。各実験の内部標準は、アゴニスト単
独（ＮＭＤＡ２００μＭまたはＫＡ　２５μＭ）とイン
キュベーションした少なくとも６個の標本であった。典
型的な毒性反応はナベての対照に存在しなければならず
、遮断作用として評価されるためには全実験標本でそれ
を欠かねばならないとした。
結果：例■：５０μＭＮＭＤＡに対し完全な拮抗を示し
た。
ｉｎ　ｖｉｔｒｏ海馬スライス検定 海鳥スライスは、雄性スプラーグドーレーアルビノ２ッ
ト（１００，９〜３００１ンから調製し、既報（Ｇａｎ
ｏｎｇ　、　Ａ、Ｈ，＃　Ｌａｎｔｈｏｒｎ　、　Ｔ、
Ｈ，＋Ｃｏｔｍａｎ　、　Ｃ，Ｗ、　：　＠Ｋｙｎｕｒ
ｅｎｉｃ　Ａｃ１ｄ　８ｙｎａｐｔｉｃａｎｄ　Ａｃ１
ａｉｃ　Ａｍ１ｎＯＡＣｊｄ　−Ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｒｅ
５ｐｏｎｓｅｓｊｎ　Ｒａｔ　Ｈｌｐｐｏｃａｍｐｕｓ
　ａｎｄ　５ｐｉｎａｌ　Ｃｏｒｄ、　”Ｂｒａｉｎ　
Ｒｅｓ、　　＋　　２７３　：　１７０〜１７４゜１９
８３）のように保持した。海馬は冷却下に摘出し、マツ
キンウニイン組織チョッパーにより、１０　ｍＭ　Ｈｅ
ｐｅｓ含有実験メジウム（１２４ｍＭＮａＣ１、２，５
ｍＭ　ＫＣｔ、　１．０　ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ，、２６，
４ｍＭ　ＮａＨＣＯ３−２ｍＭ　ＣａＣｌ２１１．５　
ｍＭ　Ｍｇ８０４および１０　ｍＭ　Ｄ−グルコース）
中で４５０ミクロンのスライスに切断した。スライスを
速やかに静電浴に移し、実験メジウム（Ｈｅｐｅｓを含
まない）で洗浄し、９５％酸素−５％二酸化炭素下、含
湿室に３４〜６５°Ｃで保持した。必要時にスライスを
静電浴から小満流室に移し、ここで上部ネットで固定し
、連続的に流した実験メジウム（２，０１Ｍ／分）中に
完全に浸漬させた。シエファー副行／横連ＣＡ１（Ｓ／
Ｃ−ＣＡＩ　）シナプス応答を双極電極　□（Ｒｈｏｄ
ｅｓ　、　Ｉｎｃ、　）により、放線状層のＣＡ２−Ｃ
Ａ３境界から刺激した（　０−０５　Ｈｚ　、　０．０
１ｍＢｅｃ　、　１回持続ショック）。誘発領域ＥＰＳ
Ｐおよび薬剤誘発焦点ボテンシアル２ｃＡ１の中央部で
記録した。焦点ボテンシアルは、ＣａＣｌ２を含まない
メジウム中、１００μＭＮＭＤＡ　、　１００μＭ　Ｋ
Ａおよび１００μＭ　ＡＭＰＡ加圧放出によって誘発し
た。
放出電極（斜めに切って７〜１０ミクロンの先端を有す
る７筒）を記録電極（１，０〜ｉ、５ｍｅｇ。
ｏｈｍ　ｌ　２　Ｍ　Ｈ＆（１）から７５〜１５０ミク
ロン離して配置し次。時間（１〜３秒）および圧力（１
，５〜４．５　ｐｓｉ　）は１〜２ミリボルト陰性焦点
ボテンシアルを誘発するように調整した。ＣｐＣＬ２　
ｔ−含まないメジウムの対照放出は、２×最高圧力で、
２×最高時間、定常的に実施し、圧力によるアーチファ
クトヲ完全に除去した。電気生理学的記録はＷＰＩ　Ｋ
Ｓ−７００増幅器によって増幅した。ＥＰＥ３Ｐシグナ
ルはＧｏｕｒｄ　Ｗａｖｅｆｏｒｍ保存モジュールに保
存し、Ｇｏｕｒｄ　ＥＳ　１０００靜電レコーダーに高
分解プロッティングで出力させた。ＤＣシグナルはリア
ルタイムでｇｓ１０００静電レコーダーに送った。
結果：例■のＩＣ，。（ＮＭＤＡに対して）４μＭＩｎ
　ｖｉｔｒｏ培養海馬細胞検定 海馬神経細胞は１７日齢スｆラーグドーレーラット胎児
から得た。脳を摘出し、海馬を切り取シ、氷冷Ｌｅｉｂ
ｏｖｉｔｚ　Ｌ　−１５メジウム中に置き、残つた脳膜
があれば注意深くはがし、はさみで小片に細切した。組
織をカルシウム−マグネシウムを含まないハンクス平衡
塩溶液で洗浄し、０．２５％５％トリプシン　Ｗｏｒｔ
ｈｉｎｇｔｏｎ　）　ｅ　４０μｊｉ　／　ｍｌ　ＤＮ
Ａａｓｅ（Ｓｉｇｍａ　）と３６℃で３０分間インキエ
ベーションした。インキュベーション後、細胞ｖｉｏ％
血清含有メジウムで洗浄し、小内径のパスツールピペッ
トを用いて穏やかに砕いて解離させた。細胞をポリリジ
ン被覆（０，５ｍ１ｉ／Ｉｌｂ　）　９６ウエルマイク
ロタターデレート上に３０．０００細胞／ウエルになる
ように加えた。細胞は、使用時まで、フルオロデオキシ
ウリジン（５μＭ）含有の化学的に定められたメジウム
（Ｂｏｔｔｅｎｓｔｅｉｎ　ｅ　Ｊ、　ｅ　５ａｔｏ　
＊Ｇ、　：　”　Ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ａ　Ｒａｔ　Ｎ
ｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ　Ｃｅ１１Ｌｉｎｅ　ｊｎ　
Ｓｅｒｕｍ−ｆｒｅｅ　Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ　Ｍ
ｅｄｉｕｍ　”　。
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ｔ　７
６　：　５１４〜５１７゜１９７９）中に保持した。
神経細胞生存検定には、ミトコンドリア酵素、スクシネ
ート−デヒドロゲナーゼによって分解して暗青色の７オ
ルマデン生成物を生じる淡黄色基質、化合物ＭＴＴ　（
３−（４、５−ジメチルチアテール−２−イル）−２，
５−ジフェニルテトラψリウムデロミド）を用いた。こ
の過程には生存細胞中にのみ存在する活性ミトコンドリ
アを要する。
９６ウエルプレート中で生育した海馬神経細胞の培養液
をｊＷ／ＩｌｌのＭＴＴと、空気中１０係ｃｏＨのイン
キュベーター中３６℃で３０〜６０分間インキエベーシ
ョンした。インキュベーション終了時には、生存細胞の
みが暗青色の沈殿で縁どられた。
ついで沈殿ｔ−０，０８Ｎ　ＨＣｔ／イソゾロパノール
混合物で可溶化し、試験波長５７０　ｎｍ　、対照波長
６３０　ｎｍを用いてＥＬＩ　ＳＡプレートリーダー（
Ｄｙｎａｔｅｃｈ　Ｍ　Ｒ６００）で吸収を測定した。
得られた光度密度は生存細胞数に比例する。
低酸素生存検定 例■の化合物について、海馬神経細胞の低酸素誘発細胞
死からの保護能を試験した。海馬神経細胞培養液は１７
日齢のスプラーグドーレー２ット胎仔から調整した。海
馬ｔ−０，２５％トリプシン。
４０μ９７ＭＤＮＡ　ａ５１ｅとインキュベーションし
、ライでパスツールピペットを通して穏やかに砕いて、
単離細胞懸濁液に解離させた。細胞は使用時までポリリ
ジン被覆９６ウエルプレートに取シ、化学的に定められ
たメジウム中に維持した。
細胞は空気中５　ｑｂＣｏｗの含湿環境中、３６℃で２
４３週間生育させ、多数の自発活性シナプスをもつ神経
細胞過程の濃厚な網状構造を確立させた。
低酸素／無酸素環境への曝露は、培養液を無機室に置き
、９５％Ｎ２．５％ＣＯ２気混合物を吹きつけ、ｏ２張
力を急速にほぼ０まで低下させることにより実施した。
０２張力はパラジウム触媒による使い捨てＨ２＋　ＣＯ
２発生容器を用いてほぼ０に保持し友。例■の化合物は
無気室でのインキュベーション前に培養液に加え、この
室内に６時間保持した。
正常０２張力に２時間曝露したのち、培養液を形態学的
および定量的生化学的神経細胞生存検定用に処理した。
低酸素による傷害からの神経細胞の最大保護は、例Ｖ１
の化合物５０μＭによって得られ友。
第３表 低酸素下生存データ 対照　　　　　　　　　　　０．１６３　＋　０．０１
７低酸素　　　　　　　　　　０．０６２＋″０．０３
３低酸素＋５μＭ例Ｖ１　　　　　０．１４７±０．０
３３低酸素＋５０μＭ例Ｖ１　　　　０．１６１￥肌０
３３例■の化合物について、成熟神経細胞を選択的に殺
滅し、ダリア細胞は殺滅しないナトリウムアジド毒性か
らの海馬神経細胞の保護能を試験した。
神経細胞は、上述の慢性低酸素傷害検定で述べたように
して調製し、細胞生存能検定を実施した。
培養液は例■の化合物の存在下または非存在下に、１０
μＭナトリウムアジドに１時間曝露したのち、直ちに定
性的（形態学的〕および定量的生存検定用に処理した。
この急性の強い毒性条件下に、例■の化合物１μＭは、
神経細胞の死滅をすべて有意に防止した（第４表参照）
。
第４表 ナトリウムアジド毒性生存データ 対照　　　　　　　　　　　０．１４６　＋　０．０１
３ナトリウムアジド　　　　　０．０８５　＋　０．０
１３例■の化合物について、成熟神経細胞は選択的に殺
滅するがダリア細胞は殺滅しないグルタミン酸神経毒性
からの神経細胞の保護能を試験した。
神経細胞は、上述の慢性低酸素傷害検定において述べた
ようにして調製し、細胞生存能検定ｆ：実施しｔ０海馬
培養液を例■の化合物の存在下または非存在下に、５０
０μＭグルタミン酸に１時間曝露し次のち、直ちに、定
性的（形態学的）および定量的生存検定用に処理した。
例■の化合物５μＭで有意な保護が得られｆｃ（第５表
参照）。
第５表 グルタミン酸毒性生存データ 対照　　　　　　　　　　　０．１６３″ｌｉ：０．０
１７グルタミン酸　　　　　　　　０．０９２￥０．０
１７ＣＤ−１マウスに３−　ＭＰＡを１．ｐ、注射する
と間代性けいれん、強直性後肢伸展および死を生じる。
けいれんは注射後２〜３分以内に開始した。
３−　ＭＰＡによるトークスの誘発の用量反応は通常の
パターンではない。トー゛ヌスの発現は３５〜５０１ｎ
ｇ／ｋｌ？から急速に上昇し、最大レベル未満の広い用
量範囲で一定に維持される。５０〜１５０■／時の用量
の３−　ＭＰＡでは、処置動物の約７５係にトークスを
生じる。この用量範囲での死亡の発生は一定せず、最大
値未満である。
３−　ＭＰＡ誘発トーヌスに対する拮抗を試験するため
には、動物の７５係に一定してトーヌスを生じる最低用
量（５０呼／に９　、　ｉ、ｐ、　）を選択した。
試験化合物は３−　ＭＰＡの１．ｐ、投与前３０〜４０
分に皮下投与した。３−　ＭＰＡ投与後直ちに、スチー
ル針金製の小ケージに各マウスを移した。以後、マウス
を、強直性後肢伸展の有無について観察した。強直性後
肢伸展の発生の低下（７５％から）ｅ　３−　ＭＰＡ誘
発けいれんからの防御と判定した。
試験化合物の用量は、各用量あｆｔｐｉｏ匹のマウス１
Ｍを用いて変動させて、用量−反応曲線を作成し、ＥＤ
５ｏを計算した。
結果：　３−　ＭＰＡけいれん　Ｅｌ、Ｃ，（ＥＤ５０
）ｉ−ｇ・（ＥＤ５０） 例■の化合物　６〜／ゆ　３００■／ゆ式Ｉに包含され
る化合物のヒトへの投与は、経口投与、ならびに静脈内
、筋肉内および皮下注射全包含する、化合物をヒト患者
の血流中への導入を可能にする任意の方法によって行う
ことができる。
予防治療用には、一般に、１日用量として体重１ｋｇあ
た夛、約０．１■〜約１００ダの範囲で投与するのが好
ましい。さらに好ましい投与量は体重１ｋｇあたり約１
■〜約１００■の範囲である。とくに好ましい投与量は
体重１ゆあた＃）１日、約１〜〜約５０■の範囲である
。適当な用量ｔ−１日に何回にも分割投与することがで
きる。これらの分割用量は単位側温として投与すること
ができる。
通常、用量または分割用量は、単位剤型あたフ活性化合
物約１１１Ｉ９〜約１００ダを含有する。さらに好まし
い投与量は、単位剤型あたシ活性化合物約２■〜約５０
■を含有する。単位用蓋あたシ活性化合物約３■〜約２
５■を含有する剤型がとくに好ましい。
活性化合物は通常、医薬的に許容される処方として投与
されるが、急速な治療を要する場合には式１の化合物が
単独で投与されることもある。これらの処方は、活性化
合物と１種または２種以上の医薬的に許容される担体ま
たは希釈剤から構成することができる。他の治療剤を処
方中に添加することもできる。医薬的に許容される担体
ま九は希釈剤は、望ましくない副作用を導くことなく、
活性化合物の送達に適当な一部クルを提供する。
このような処方における活性化合物の送達は、様磯な経
路で、たとえば経口、経鼻、局所、バッカルおよび舌下
投与により、また皮下、筋肉内、静脈内、皮円経路のよ
うな非経口投与により行うことができる。
経口投与用処方は、結合剤たとえばゼラチンまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース中ニ１種または２種以
上の滑沢剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤とともに
分散させた活性化合物を含有する。このようなカプセル
または錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチル
セルロース中に分散させた放出制御処として含有させる
こともできる。
非経口投与用処方は、水性ま九は非水性、等張性減菌溶
液まｋは懸濁液とすることができる。これらの溶液また
は懸濁液は、経口投与用処方への使用について上述した
担体または希釈剤１種または２種以上を含有する滅菌粉
末または顆粒から調製することもできる。
以上、本発明を特定の態様について説明した力ζこれら
の態様の詳細は限定を意図するものではない。本発明の
精神および範囲から逸脱することなく様々な均等物、変
化および修飾の提供が可能であり、このような均等な態
様が本発明の一部をなすものであることを理屏すべきで
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１からＲ＾４まではそれぞれ独立にヒドリ
    ド、アルキル、シクロアルキル、アラールキル、アリー
    ル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび −ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中、Ｒ＾５は独立にヒドリド、アルキル、アリール
    およびアラールキルから選ばれ、Ｒ＾６とＲ＾７はそれ
    ぞれ独立にヒドリド、アルキル、アシル、アリール、ア
    ラールキルおよび▲数式、化学式、表等があります▼か
    ら選ばれる）で示される基から選ばれ、Ｚは−ＯＲ＾５
    、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼およ
    び▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾５、
    Ｒ＾６およびＲ＾７は先に定義したとおりであるがＲ＾
    ６とＲ＾７は同時にカルボニル含有基ではなく、Ｒ＾８
    はヒドリドおよびアルキルから選ばれる）から選ばれる
    〕で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩 （２）Ｚがヒドロキシルである特許請求の範囲第１項の
    化合物 （３）Ｒ＾６がヒドリドである特許請求の範囲第２項の
    化合物 （４）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の少
    なくとも１個がヒドリドである特許請求の範囲第３項の
    化合物 （５）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の２
    個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第４
    項の化合物 （６）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の３
    個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第５項の
    化合物 （７）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ
    ＾５はそれぞれヒドリドである特許請求の範囲第６項の
    化合物（８）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾
    ４はそれぞれ独立にヒドリド、ハロ、アルキル、アルコ
    キシおよびチオアルコキシから選ばれる特許請求の範囲
    第１項の化合物 （９）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の２
    個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第８
    項の化合物 （１０）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ３個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第８項
    の化合物 （１１）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は
    それぞれヒドリドである特許請求の範囲第８項の化合物 （１２）４−（ホスホノメチル）フェニルグリシンであ
    る特許請求の範囲第８項の化合物 （１３）４−（エチルホスホノメチル）フエニルグリシ
    ンである特許請求の範囲第８項の化合物 （１４）２，５−ジメチル−４−（ホスホノメチル）フ
    ェニルグリシン塩酸塩である特許請求の範囲第８項の化
    合物 （１５）治療的に有効量の化合物と医薬的に許容される
    担体または希釈剤からなる医薬組成物において、化合物
    は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１からＲ＾４まではそれぞれ独立にヒドリ
    ド、アルキル、シクロアルキル、アラールキル、アリー
    ル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび −ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は独立にヒドリド、アルキル、アリール
    およびアラールキルから選ばれ、Ｒ＾６とＲ＾７はそれ
    ぞれ独立にヒドリド、アルキル、アシル、アリール、ア
    ラールキルおよび−ＣＯＲ＾５から選ばれる）で示され
    る基から選ばれ、Ｚは−ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、▲数式
    、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表
    等があります▼（式中、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は
    先に定義したとおりであるがＲ＾６とＲ＾７は同時にカ
    ルボニル含有基ではなく、Ｒ＾８はヒドリドおよびアル
    キルから選ばれる）から選ばれる〕で示される化合物、
    またはその医薬的に許容される塩の化合物群から選ばれ
    る組成物 （１６）Ｚがヒドロキシルである特許請求の範囲第１５
    項の組成物 （１７）Ｒ＾６がヒドリドである特許請求の範囲第１６
    項の組成物 （１８）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    少なくとも１個がヒドリドである特許請求の範囲第１７
    項の組成物 （１９）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ２個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第
    １８項の組成物 （２０）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ３個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第１９
    項の組成物 （２１）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
    Ｒ＾５はそれぞれヒドリドである特許請求の範囲第２０
    項の組成物（２２）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３また
    はＲ＾４はそれぞれ独立にヒドリド、ハロ、アルキル、
    アルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる特許請求
    の範囲第１５項の組成物 （２３）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ２個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第
    ２２項の組成物 （２４）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ３個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第２２
    項の組成物 （２５）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は
    それぞれヒドリドである特許請求の範囲第２２項の組成
    物（２６）化合物は４−（ホスホノメチル）フェニルグ
    リシンである特許請求の範囲第２２項の組成物（２７）
    化合物は４−（エチルホスホノメチル）フェニルグリシ
    ンである特許請求の範囲第２２項の組成物 （２８）化合物は２，５−ジメチル−４−（ホスホノメ
    チル）フェニルグリシン塩酸塩である特許請求の範囲第
    ２２項の組成物 （２９）哺乳動物における神経病理学的過程およびその
    神経変性結果を制御する方法において、神経障害が疑わ
    れる哺乳動物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１からＲ＾４まではそれぞれ独立にヒドリ
    ド、アルキル、シクロアルキル、アラールキル、アリー
    ル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロおよび −ＯＲ＾５、−ＳＲ＾５、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は独立にヒドリド、アルキル、アリール
    およびアラールキルから選ばれ、Ｒ＾６とＲ＾７はそれ
    ぞれ独立にヒドリド、アルキル、アシル、アリール、ア
    ラールキルおよび▲数式、化学式、表等があります▼か
    ら選ばれる）で示される基から選ばれ、Ｚは−ＯＲ＾５
    、−ＳＲ＾５、▲数式、化学式、表等があります▼およ
    び▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾５、
    Ｒ＾６およびＲ＾７は先に定義したとおりであるがＲ＾
    ６とＲ＾７は同時にカルボニル含有基ではなく、Ｒ＾８
    はヒドリドおよびアルキルから選ばれる）から選ばれる
    〕で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩
    の有効量で処理する方法 （３０）Ｚがヒドロキシルである特許請求の範囲第２９
    項の方法 （３１）Ｒ＾６がヒドリドである特許請求の範囲第３０
    項の方法 （３２）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４の
    少なくとも１個がヒドリドである特許請求の範囲第３１
    項の方法 （３３）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ２個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第
    ３２項の方法 （３４）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ３個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第３３
    項の方法 （３５）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４および
    Ｒ＾５はそれぞれヒドリドである特許請求の範囲第３４
    項の方法（３６）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３または
    Ｒ＾４はそれぞれ独立にヒドリド、ハロ、アルキル、ア
    ルコキシおよびチオアルコキシから選ばれる特許請求の
    範囲第２９項の方法 （３７）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ２個または３個以上がヒドリドである特許請求の範囲第
    ３６項の方法 （３８）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３またはＲ＾４の
    ３個または４個がヒドリドである特許請求の範囲第３６
    項の方法 （３９）置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は
    それぞれヒドリドである特許請求の範囲第３６項の方法 （４０）化合物は４−（ホスホノメチル）フェニルグリ
    シンである特許請求の範囲第３６項の方法（４１）化合
    物は４−（エチルホスホノメチル）フエニルグリシンで
    ある特許請求の範囲第３６項の方法 （４２）化合物は２，５−ジメチル−４−（ホスホノメ
    チル）フェニルグリシンである特許請求の範囲第３６項
    の方法 （４３）α−アミノ−４−（ジエチルホスホノメチル）
    フェニルアセトニトリルである化合物 （４４）α−アミノ−２，５−ジメチル−４−（ジエチ
    ルホスホノメチル）フエニルアセトニトリルである化合
    物
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