JPS60231662A - 有機化合物 - Google Patents

有機化合物

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JPS60231662A
JPS60231662A JP60082123A JP8212385A JPS60231662A JP S60231662 A JPS60231662 A JP S60231662A JP 60082123 A JP60082123 A JP 60082123A JP 8212385 A JP8212385 A JP 8212385A JP S60231662 A JPS60231662 A JP S60231662A
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な有機化合物、よシ特には中枢神経系に作
用する薬剤として興味深い新規な４−置換ピペ２？）ノ
ー２−カルボン酸、その製法、それらを含有する医薬組
成物及びヒト又は動物の治療法に使用するその化合物に
係る。
近年、種々のアミノ酸は中枢神経系のある種の受容体部
位の活性に影響を与えることが出来るという知見によシ
興味を持たれてきておル、中枢神経系の機能障害に起因
する各種の不随意の筋活性及び／又は心理的及び／又は
情動障害を調整するために使用しうる化合物の同定を目
的として、受容体部位に対し特異的な作用を有する物質
の同定に注意が向けられてきている。
今回、我々は今までそのような活性と関係して研究され
た仁とのない型の構造を有するある種の４−置換ピペラ
ジン−２−カルボン酸が中枢神経系のある種の受容体部
位の電気的活性の抑制剤として作用することを発見した
。
従って、本発明は一般式： （式中、ＸはＣＩ　−Ｃ６ｓ好ましくはｃｔ　−０４の
直鎖状飽和又は不飽和ヒドロカルビル基であ夛、基Ｒ４
と基Ｙはこの鎖のどの位置くあってもよく、Ｘの中の水
素原子の少なくとも１つは水素の重同位体であってもよ
く； 基Ｒ′は水素、アルキル基、アルコキシ介基、水酸基、
アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラル
コキシ＃基、アラルキルアミノ基又はモルホリノ基であ
シ、前記基のいずれか１つのアルキル又はアリール部分
は１つ以上のハロゲノ基で置換されてもよく；又はＲ′
は、基Ｘの少なくとも１つの炭素原子と共に５〜６員の
炭素環又は複素環を形成しておシ； Ｙは１つ以上の電気陰性部位を生ずる酸性基又は関連基
であシ、通常は １ −Ｐ−ＯＲ’［ｆｉ ０Ｒ’ 又は １ −　Ｓ　−ＯＲ’　ｌ１ｌ） １ 又は １ −ｓ−ｏａ’　Ｈｅ 又は １ 一〇　−ＯＲ’　Ｉｌｄ 又は １ −Ｂ−ＯＲ６１１ｅ １ （式中、Ｒ６とＲ７は同じでも異っていてもよく、水素
、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリ
ール基、アラルキル基又はハロアラルキル基である）で
あシ；又はＲ’−Ｘ−Ｙはカルボキシル化アシル基を表
わし： Ｒは水素又はアルキル、ハロアルキル、アリール、ハロ
アリール、アラルキルもしくはハロアラルキル残基であ
ってよく； Ｒ１は水素又はアルキル基、ハロアルキル基、アリール
基、ハロアリール基、アラルキル基もしくはハロアルキ
ル基であシ； Ｒ２、Ｒ８及びＲ５は同じでも異っていてもよく、水素
又はアルキル基、水酸基、アルコキｌ左基、ボニル基で
あシ；又は Ｒ２とＲ３はそれらが結合する炭素原子と共に環系を形
成するか、又は ＲａとＲ４が一緒になって及び／又はＲ３とＸが一緒に
なって１つ以上の環系を形成する）で表わされる化合物
を提供する。
本発明化合物ではＸが０３鎖であるとミ活性がより高い
化合物となシ好ましい。しかしながら、−がＣ，、Ｃｓ
、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６の直鎖であり所望の化合物も又確
保される。
他の所望の化合物はＸが不飽和残基であるものであシ、
この中では１つの炭素間不飽和を有する炭素数３個の鎖
家有する化合物が特に好ましい。
我々の合成法はオレフィン性二重結合を１つ持つ化合物
の生成に最も容易に使用でき、このオレフィン性二重結
合はピペ−）ジン環に最も近い２つの炭素原子間にあっ
てもよくピペラジン環から最も遠い２つの炭素原子間に
あってもよい。
Ｘ残基中の少なくとも１つの水素原子が水素の重同位体
である化合物はトレーサー実験において特に有用である
。このような放射活性化合物は通常２つの重水素原子を
有している。何故ならば、基Ｘにオレフィン性二重結合
を有している本発明化合物をトリチウムで水素添加する
とこのような化合物が最も簡単に製造できるからである
。
脂肪族アミノ酸に関する我々の以前の研究によると、基
Ｙで表わされる酸性基はホスホン酸又はそのエステルで
あると好ましく、本発明のピペラジンカルボン酸につい
ても同様の選択がなされる。
唯障―任注しホスホン酸がモノ−もしくはジ−エステル
型で存在するか遊離酸の型で存在するかは、その化合物
の使用が望まれている方法によル一部決められる。それ
は、最も活性があるのは遊離酸型であることが示される
一方、化合物を活性の究極的部位に向けるために血液脳
関門を通過させるには親脂性残基が有利であるからであ
る。Ｒ６とＲ７の両者が水素である化合物ではｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ　の活性が最も高く、臨床上使用するにはＲ６
とＲ７の両者又は一方が上記の如き有機残基であるのが
好ましいことが示されて込る。Ｒ６及び／又はＲ７がア
ルキル基である場合には、好ましくは炭素数は１〜６、
特には１〜４であシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチルエステルが好ましい。
Ｒ６及び／又はＲ７がアリール基である場合にはフェニ
ル基が好ましいが、化合物の親水性／親脂性バランスに
対する作用によりナフチル残基のような多核アリール基
が望ましいこともある。化合物の親水性／親脂性バラン
スはハロゲノ置換基の存否にも影響され、フ軌、クロロ
又はブロモ置換があげられる。
基Ｙのホスホン酸残基の代シに、本発明化合物はスルホ
ン酸、スルフィン酸、カルボン酸又はボロン酸残基を有
していてもよく、上記したように、これらの酸残基は遊
離酸型でもエステル型でもよく、遊離屋又はエステル型
の化合物になされたと同様の考慮がなされ、後者ではエ
ステル化された残基が選択される。
Ｙの他の基はフェノール又はウラシル、又はヒダントイ
ン、又はバルビッール酸又はインキサゾ−ル、又はオキ
サジアゾリジンジオン残基又は同様の電気陰性部位を与
えることのできる他の基をも包含する。
本発明化合物のＲ４残基も化合物の親水性／親脂性バラ
ンスに影響を与えるために導入される。
本発明の最も単純な化合物ではＲ４は水素であるが、Ｒ
′が通常炭素数６までの、好ましくは１〜４のメチル、
エチル、ｎ−プロピル又はｎ−ブチル基のようなアルキ
ル基又はアルコキシ★基である化合物も含んでいる。Ｒ
′がアルキル部分である場合には、アルコキシ≠基は１
〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有していても
よく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又
はｎ−ブトキシである。Ｒ４は水酸基であってもよい。
Ｒ４がアリール、アリールオキシ、アラルキル、アラル
コキシか又はアラルキルアミノ基である場合には、アリ
ール残基はナフチルのような多核残基であってもよいが
、好ましくはフェニル残基である。アラルキル、アシル
コキシ及びアラルキルアミノ残基はアルキル部分が１〜
６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する残基であ
ってよい。これらの化合物中のアルキル又はアリール残
基はフルオロ、クロロ又はブロモ基のような少なくとも
１つのハロゲノ基で置換されていてもよい。本発明化合
物の親水性／親脂性バランスは基Ｒ４としてのモルホリ
ノ基でも好ましく作用される。
Ｒは水素、又はアルキル、ハロアルキル、アリール、ハ
ロアリール、アラルキルモジ＜はハロアラルキル残基を
表わしうる。Ｒがアルキル基を表わす場合には、１〜６
個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有しておシ、アリ
ール残基はフェニル又はナフチルのような多核残基であ
ってもよい。
アルキル又はアリール残基はフルオロ、クロロ、ブロモ
基の如き１つ以上のハロゲノ基で置換されてもよい。基
Ｒは基Ｒ６及び／又はＲ″と同じであってもよく、採用
した合成法ではＲ，Ｒ’及び存在するのであればＲ７が
同一である化合物がしばしば最も容易に作られる。
Ｒ１は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基
、ハロアリール基、アラルキル基又はハロアラルキル基
であってもよく、基Ｒにおいて、アルキル基は１〜６個
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、アリール基は
フェニル又はナフチルの如き多核残基であシうる。ハロ
ゲノ置換基が存在する場合には、１つ以上のフルオロ、
クロロ又はブロモ置換基であシうる。
基Ｒ１、Ｒｍ及びＲ５は同じでも異っていてもよいが、
水素、アルキル基、水酸基、アルコキク−基、カルボキ
シル基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリー
ル基、ハロアリール基又はアＩＪ　−ルオキシカルボニ
ル基であシ得、更に、アルキル基は１〜６個好ましくは
１〜４個の炭素原子を有し、アリール基はフェニル又は
ナフチルの如き多核残基であシうる。置換基があるとき
には、１つ以上のフルオロ、クロロ又はブロモ基である
。又、Ｒ１とＢｓが、ピペラジン環上でそれらが結合す
る炭素原子と共に、環系全体が１．２，３．４−テトラ
ヒドロキノキサリンとなるようなベンゼン環のような芳
香的特性の環系を形成してもよく、これは置換されても
よい。
基Ｒ，Ｒ’、Ｒ２及びＲ３がアルキル又は置換アラルキ
ル基である場合には、アルキル基はメチル、エチル、ｎ
−プロピル又はｎ−ブチルであることが好ましい。
基Ｒ’ＸＹがカルボキシル化アシル基である場合には、
カルボン酸Ｒ’Ｃ０ＯＨ（式中、Ｒａは炭素数６個まで
の好ましくは４個までの飽和又は不飽和脂肪族炭化水素
残基又は芳香環例えばフェニル又はナフチルであってよ
く、脂肪族残基又は芳香Σｌは未置換でも１つ以上のハ
ロゲノ基、カルボキシル基、水酸基又はＣ１−Ｃ６アル
コキシ痒基で置換されていてもよい知・ら誘導される。
好ましくは、安息香酸又は１つ以上のＦｌＣｌ又はＢｒ
基で環の中が置換されている安息香酸からカルボキシル
化アシル基を誘導する。
本発明化合物が塩基性機能と酸性機能との両方を有して
いるときには、塩基性及び酸性機能の一方又は両方は本
発明化合物の塩の型で得られる。
このように、処方上の理由から、２−カルボン酸残基及
び／又は酸残基Ｙはナトリウム塩の如き生理学上許容し
うる水溶性の塩の形にすることが望ましいことがしばし
ばある。基Ｃ０ＯＲとＹが遊離酸の形である本発明化合
物又はそのエステルもしくは塩は塩基性アミン基の塩の
形で製造される。
ここで、好ましい塩は塩酸、酢酸、コハク酸、酒石酸又
はクエン酸の塩の如き生理学上許容しうる酸付加塩であ
る。
本発明化合物はいつもＣ２及び多分その他の部位に不斉
中心を有している。本発明化合物はラセミ混合物と０２
が実質的に完全にＲの中にあるか又は実質的に完全にＳ
配置である化合物との両者を包含する。
本発明化合物は弐■ 几１ のピペラジン−２−カルボン酸又はエステルと、式■ ４ １■ −ｘ−ｙ ノ化合物（式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８，
Ｘ及びＹは上記と同義であり、２はハロゲノ基又はｐ−
）シル基の如き反応基を表わす）とを反応させて製造し
うる。この縮合反応は通常、塩基性条件下で行う。Ｒ’
−Ｘ−Ｙがアシル基であるかアシル基を有する場合には
、塩基性条件下で、ピペラジンと対応するハロゲン化ア
シル又は他の活性化アシル前駆体とを反応させて製造で
きる。
より特定的には、用いる式■の化合物は基Ｙの酸性残基
がエステル型である化合物を含んでいる。
例えば、Ｙがホスホン酸残基である本発明の好ましい化
合物では、化合物■中のＹはホスホン酸ジアルキルエス
テルでありうる。対応する遊離ホスホン酸型本発明化合
物を所望のときＫは、縮合の後にエステル分族の１つ又
は両方を酸性条件下で。
加水分解しうる。酸性残基Ｙがスルホン酸、スルフィン
酸、カルボン酸又はボロン酸残基である化合物を製造し
たいときには、基Ｙが遊離酸型である中間体１１−用い
ることが実験的方法から指示された。用いた合成法で基
Ｙが遊離酸の型である本発明化合物が得られたら、次い
でこれらの酸性基をエステル化するか所望の塩に変換し
うる。又、ホスホン酸化合物を製造しようとする場合に
は、通常上記の如（エステル型で製造し、所望であれば
前記エステルを続いて遊離酸又は塩に変換でき、必要に
応じ他のエステル型に再変換することもできる。
Ｘが炭素間不飽和を有する本発明化合物を所望の場合に
は、中間体■は基Ｘが対応する炭素間不飽和を有するも
のでありうる。炭素間不飽和が移動することが時々認め
られるが、このようにして対応する炭素間不飽和を有す
る本発明化合物は生成される。基Ｘに炭素間不飽和を有
する本発明化合物はそのまま使用することもでき、又は
Ｘが飽和された基である本発明化合物を製造するための
中間体とみなすこともできる。このように、通常の条件
下で、水素を用いて又は分子中にトレーサーとしての働
きをする部位を導入するためにはトリチウムを用いて、
不飽和部位を触媒的に水素添加できる。
２が反応性ハロゲノ基、好ましくは塩素又は臭素である
中間体を使用するのが通常は便利であるが、上記の如く
、塩基性窒素原子の所でピペラジン頂上に基ＸＲ’Ｙを
導入する反応のための他の合成法も採用できる。
中間体■は対応するピラジンカルボン酸を水素添加して
得られる。この還元により通常０１位でラセミ体である
化合物が生成されるが、個々の異性体が必要な場合は中
間体■との反応に先立って水素添加物を分離するか、最
終縮合物を分離する。
塩の型の本発明化合物を製造したい場合は、通常は■と
■との反応の後に塩を形成させるが、縮合反応から直接
塩を得ることもできる。
本発明の他の特徴によると、医薬上許容しうる希釈剤又
は担体と共に式■の化合物からなる医薬組成物を提供す
る。本発明化合物は中枢神経系に作用するものであり、
非経口又は経口で、例えば急性の処置には静注で又は慢
性療法には皮下又は経口で投与できる。本発明化合物は
臨床用に通常は水溶性の塩の製剤として適当な賦形剤中
に処方するが、水に対する溶解性が低い製剤はおそらく
生理学上許容しうる乳化剤と共にデポ−投与用に使用さ
れうる。
本発明化合物は血液脳関門を通過しなければならないと
信じられているので、所望の治療上の効果を脳内で得る
に必要なより非常に過剰な量の化合物を投与することが
しばしば必要であり、このことが本発明組成物中の活性
化合物の含量に影響を与える。
上記のことを考慮すると、本発明組成物は従来の投与量
で体重１ｋｌ？当り約２００９までを与えるような濃度
で活性化合物を含有すべきであるが、静脈内又は皮下で
化合物を投与しようとするときにはより活性の高い化合
物及び／又は高い親脂性対親水性バランスを有する化合
物では体重１ｋｇ！当り約１−２０１１９の範囲の投与
量が期待される。
本発明の他の特徴によると、ヒト又は動物の体の治療法
に使用する式■の化合物を提供する。より特定的には、
本発明化合物は興奮性アミノ酸に対する哺乳類の中枢ニ
ューロンの反応に拮抗し、中枢神経系の自然の及び励起
したシナプス活性を抑制することが発見された。アミノ
酸受容体は脳中の多数の興奮性シナプスのシナプス性興
奮を伝達し又は調整する。本発明化合物はアミノ酸受容
体の関与する異常な中枢神経系の活性を緩和し、従って
このような異常が発生する症例に有効な干渉作用を有す
る利点がある。
次の実施例は本発明を示すためのものであり、温度は章
℃で表わされている。
実施例　１ ３−（（−１：１−２−カルボキシピペラジン−４−イ
ルフプロビルー１−ホスホン酸（ｃｐｐ）の合成（−エ
チル３−（（ｆ３−２−カルボキシビペラジンホネート 水酸化ナトリウム（７，２ｔ、　０．１８モル）を含有
する水（５０ｍ）中のピペラジン−２−カルボン酸（８
ｔ、　０．０６モル）溶液にジエチル３−プロモープロ
プ−２−ユニルー１−ホスホネー）　（１５，７ｔＭ、
　０．０６モル）を加えた。得られた溶液を攪拌し、６
５−７０°に１２時間維持した。
溶液を冷却し、希塩酸でｐＨ７に中和し、ダウエックス
（１）ｏｗｅｘ）　ＡＧ　−５０Ｈ＋樹脂にかけた。
ニンヒドリン陽性の水性溶出液を合わせ、減圧下で蒸発
させて９ｆのエチル３−（（＋：１−２−カルボキシピ
ペラジン−４−イルクープロプ−２−エニルー１−ホス
ホネートを白色の固体として得た。これを更に精製する
ことな（次のステップで使用した。
（ｂ　エチル３−（（ト）−２−カルボキシピペラジン
室温、大気圧下、炭（１２）に担持された５％７ξラジ
ウム上で、７Ｍアンモニア水溶液（５０ａｔ）中のエチ
ル３−（（ト）−２−カルボキシピペラジン−４−イル
）フロブー２−ユニルー１−ホスホネー）（５，Ｏｆ）
の溶液を水素が取り込まれなくなるまで水素添加した。
得られた溶液を減圧下に蒸発させて、エチル３−　（Ｌ
ｔＪ−２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピ
ル−１−ホスホネー）（４，８ｒ）Ｉ、得た。エタノー
ルから再結晶させて融点１４０−４°の白色固体を得た
。
Ｃ１ｏＬｔＮｚＯｓＰの計算値：　Ｃ，４２，８；　Ｈ
，７，５；Ｎ、　１０．０％測定値：　Ｃ，４２，８；
　Ｈ，７，６；　Ｎ、　９．８％エチル３−（（ト）−
２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プ四ピルー１
−ホスホネート（４，７Ｆ）の溶液を６Ｍ塩酸（１００
ｍＪ）中に入れ、得られた溶液を２時間還流下沸とうさ
せた。
溶液を蒸整乾固し、残液をダウエックスＡＧ−１−アセ
テート樹脂カラムにかけるのに必要な最小量の水に入れ
た。０．１Ｍ酢酸を用い、生成物、３−（（＋Ｊ−’２
−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−
ホスホン酸ヲ樹脂から溶出させた。溶出液を蒸発させ、
残渣を水性エタノールから再結晶させて、融点１７４−
５°の白色結晶３．９２を得た。　゛ Ｃ５Ｈ１ｙＮｚＯｓＰ４Ｈ２０の計算値：　Ｃ，３５，
５；　Ｈ，７，１；　Ｎ、　１０．４％測定値：Ｃ，３
５，９；　Ｈ，７，５；Ｎ、１０．０％実施例　２ ３−（（ト）−２−カルボキシピペラジン−４−イル）
−プロペン−１−ホルホン酸（ｃｐｓ）の合成水酸化ナ
トリウムの水溶液（０，９ｆ　ＮａＯＨ／２０ｍＨ２０
）中のピペラジン−２−カルボン酸（１，３ｆ。
０．０１％／Ｌ’）溶１’［Ｋ　３−　プロモープロノ
Ｑンー１−スルホン酸ナトリウム（２，２５ｆ％０．０
１モル）ヲ加えた。得られた溶液を１２時間６０−６５
°に維持した。反応混合物をダウエックス−ＡＧ−１−
アセテート樹脂に通して、生成物、３−（（−ｆＪ−２
−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロパン−１−
スルホン酸を単離した。カラムのＰ液を蒸発させ、水で
洗浄し、５０チエタノール水溶液から粗生成物を再結晶
させて、融点１９０−１９１°の白色結晶性固体として
３−（（ト）−２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル
）−ｆロノξンーｌ−スルホン酸（５００キ）ｔ４た。
Ｃ５ＨｔｓＮ＊ＯｓＳ・１＆０ノ計算値：　Ｃ、３５，
５；　Ｈ，６，７；　Ｎ、　１０．４％測定値：Ｃ，３
５，８；　Ｈ，６，８；Ｎ、１０．２％実施例　３ ２−（Ｃｆ：１−２−カルボキシピペラジン−４−イル
）−プロピオン酸の合成 ピペラジ７−２−　カルボンｒＲ（１，３Ｆ、　０．０
１モル）と２−クロロプロピオン酸（１，１１，０，０
１モル）とを水酸化ナトリウムの水溶液（０，９ｔ　Ｎ
ａＯＨ／２０ｍ１　Ｈ２Ｏ）中に溶解させ、得られた溶
液を１２時間６０−６５゜に維持した。ダウエックスＡ
Ｃ−１−アセテート樹脂上で０．３Ｍ酢酸を用いてイオ
ン交換クロマトグラフィにかけて生成物を単離した。５
０％エタノール水溶液で再結晶させて、融点１７３−４
°の白色結晶として２−（（］−］２−カルボキシピペ
ラジンー４−イル−プロピオン酸（５２０■）を得た。
Ｃ５Ｈｓ４ＮａＯｉ・２　Ｈ２Ｏの計算値：　Ｃ，４５
，９；　Ｈ，７，２；　Ｎ、　１３．３％測定値：　Ｃ
，４５，７；　Ｈ，７，５；　Ｎ、　１３．６％実施例
　４ ４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３−
ジカルボン酸（ＢＢＰ）の合成 水酸化す）　ＩＪウム水溶液（１，２ｆ／２０ｍＪ）中
のピペラジン−２，３−ジカルボン酸（１，７４Ｆ１０
．０１モル）の水冷溶液に４−ブロモベンゾイルクロラ
イド（２，２ｆ７０．０１モル）を３０分間に亘り加え
た。得られた溶液を００で２時間攪拌し、その後室温に
一装置いた。溶液をダウエックスＡＧ−１−アセテート
樹脂カラムにかけ、３Ｍ酢酸で溶出したニンヒドリン陽
性画分を合せて蒸発乾固した。５０チエタノール水溶液
から再結晶させて、融点２１８−２０°の白色固体とし
て４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３
−ジカルボン酸（８００〜）を得た。
Ｃ１３Ｈ＋１ＮｔＯＩＩＢｒの計算値：Ｃ，４３，７；
Ｈ，３，７；Ｎ、７．８％測定値：　Ｃ、４３，４；　
Ｈ，３，８；　Ｎ、　７．８％上記実施例１乃至４の方
法又は対応する置換さ本発明化合物を次の・リスＨＣ示
す。
−Ｙ ”　Ｈ−ＣＣＨａ　）１−ＰＯ（Ｏ）Ｉ％　ＨＩ　Ｈ−
（ＯＨ，、）、−Ｋ（国）働均　Ｈｌｂ　Ｈ−（ＣＭ、
″）、−ＰＯ（ＯＨ）、　Ｈｌｂｎ　−（ＣＩ、）、−
ＰＯ（ＯＨ）ＱＣ，Ｈ，Ｈｌｂ、　ｅ　Ｈ−（ＣＨ，％
＝ＰＯ（ＯＨ）、　Ｃ０ＯＨ２Ｈ−（ＣＨ八−８ＯＪＨ
Ｈ ２Ｈ−（αｇ）＊８０ｎＨＨ ８Ｈ−ＯＨ，［Ｈ ８Ｈ−（ＣＨ，）、−の）ＨＨ ８Ｈ−（ＣＨ，）、−ＣＯＯＨＨ ８Ｈ−ＣＨ，−■圓　■囲 れた試薬■及び■を用いたその変法で得られた他の１４
ＨｐＮ、０５Ｆ、（ｌ）１．０）　１０，４　１０．１
　１９４−６　０．２ＣＩ１１ＨｆｉＮ、Ｑ５Ｐ　１０
．０　９．８　１４０−４　０．ＩＣ７Ｈ謁Ｎ、０１Ｐ
、（２Ｈ，Ｏ）　１Ｇ、２　．１０．１　１９７−８　
０．６（４Ｈ，Ｎ、０３Ｐ（ＩＨ，Ｏ）　９，９　１０
．０　−　０．５ＣＩ）ｋＮｔｏ、Ｐ（ＩＨ，Ｏ）　９
．８　＆？　２２４−６　２．６Ｃ４ＨＭ％ｏｓ８（Ｉ
ｎ２Ｏ）　１０．４　１０．？　２４２−４　０．８Ｃ
４ＨｕＮｇｏｓ８（ＪＯ）　１０，９　１０．９　２２
６−？　−０７Ｈ１ｇＮ、ＱＩＩｊ４％０）　１４ｊｌ
　１表０　１７８−９　０．４８ｃ＠Ｈｔ４Ｎ＊０４１
ｊ’ｉ１％ｏ）　１１８　１８．６　１７８−４　０．
１ｃ、ａ、４Ｎ！０４ＱＱ２ｏ）　１８ｓ　１８．８　
１７２−Ｂ　Ｏ，１（４ＨＭＮ、０１　１８．０　１８
．１　−　０．８７Ｃ恥Ｈ１４Ｎ４０４　２２．０　２
１．９　２８５−７　０Ｃ＠Ｈ，Ｎ、０．　１１．０　
１１．？　２６０−１　ｇ、１８　Ｈ−（ＣＩ、）、ｏ
ｏｏｎ　（Ｘ）ＯＨ４６Ｈ−ｃｏ−（ＣＨ＊　）ｔ　−
０００ＨＨ（ｂｌ　ハロゲノ反応体■飽和：水素添加ス
テップなし。
（ｄ）　反応体■として無水コノ・り酸を使用した。
Ｃ，Ｈ−１０，１０，８１１，８１９’ｌ　−９２，０
ＣｕＨ，４Ｎ４０．　１８．８　１＆４　２９１−８　
１．７Ｃ，ＨｕＮ！０６１２ｊ　１１．８　２１？−８
０，８５Ｃ１！Ｉ’１１４Ｎ、０６　、　１０．１　１
０．１　１８５−６　１．９Ｃ口Ｈ１３Ｎ！Ｏ，Ｃｊ（
３イＨ，Ｏ）　８．７　８゜６　２１６−７　１６Ｃｕ
Ｈ１３％０ｇＢｒ　７．８　？Ｊ　２１８−２２０　１
．９Ｃｔ＜Ｈｔ＊ＮｔＱｙ（ＬＨＩＯ）　、　８．２　
８．１　２２７−９　２．５Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ＠ＩＪ Ｃ，ＨｕＮ、０５Ｃｊ ＣｎＨがち０ｉＣｋ Ｖ、７２Ｖ／ｍ、０．２Ｍ　Ｎａ０Ａｃ／”７７７、ｐ
Ｈ４，０，２０分）（ｅ）　反応体■として無水フタル
酸を使用した。
本発明化合物は中枢神経系の興奮性アミノ酸受容体にお
ける拮抗作用を有している。これら受容体には多数の異
った型があり、それらのいくつか又は全部が中枢神経機
能に密接に関与している。
神経科学の文献に記載されている３種の受容体はＮ−メ
チル−Ｄ−アルパルテート（ＮＭＤＡ）、カイネート（
Ｋ）及びキスカレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ　）（
Ｑ）受容体として公知である。本発明化合物はこれらの
受容体において区別できる作用を有しており、あるもの
はＮＭＤＡ受容体でより効果的であり、他のものはＫ又
はＱ受容体でより効果的である。
興奮性アミノ酸受容体に作用する化合物は天然のアミノ
酸伝達物質の作用に影響を与え、それ故、中枢神経系の
電気的活性に影響を与えることができる。
神経細胞にューロン）上のアミノ酸受容体での物質の作
用を評価するために、脳内の神経細胞と同様の特性を有
するを髄ニューロンで試験を行つた。典型的には、カエ
ル又は４−８日令のラットから単離したを髄を用い、興
奮性アミノ酸又は心性繊維の電気刺激により誘導された
を髄ニューロンの活性に対する化合物の作用を調べた。
従来公知の興奮性アミノ酸拮抗剤と関連して本発明化合
物の相対的な強度を第２表に示す。
公知の最も強力なＮＭＤＡ拮抗剤は２−アミノ−５−ホ
スホノ吉草酸（Ａｒ１）と２−アミノ−７−ホスホノ吉
草酸（Ａｒ７）であり１．ｒ−Ｄ−グルタミルグリシン
（ｒＤＧＧ）はカイネートとキスケレートの最も強力な
公知の拮抗剤であった。本発明化合物３−（出−２−カ
ルボキシピペラジン−４−イル）−ソロビル−１−ホス
ホン酸（ｃｐｐ）はＮＭＤＡ及びポリシナプス性を髄興
奮の拮抗剤としてＡｒ１又はＡｒ７のいずれよりも強力
であることが第２表から判る。本発明化合物４−（４−
ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３−ジカルボン
酸（ＥＢＰ）はカイネート及びキスケレートにより誘発
された脱分極に対しｒＤＧＧより強力な拮抗剤であり、
単シナプス性興奮の抑制剤としてもより強力である。
ＮＭＤＡ受容体拮抗剤には抗けいれん作用があることが
示されている。従来、公知の興奮性アミノ酸拮抗剤の中
ではＡｒ７が最も強力な抗けいれん剤であった。マウス
において３−メルカプトプロピオネートで誘発させたけ
いれんに対して試験を行ったところＣＰＰが顕著により
高い抗けいれん作用を有していることを第３表は示して
いる。
４−８日令ラットからのを髄中の運動性ニューロンの単
シナプス性（ＭＳ）及びポリシナシス性（Ｐ　Ｓ　’）
　興奮を背板の電気刺激により起こさせ、対応する腹板
から記録した。図はオシロスコープの跡とチャートに記
録されたトレースとから各々測定された２つの成分の強
さの低下に関係している。
２　カエル（ａｌ又は４−８日令のラット（ｂｌのを髄
中のアミノ酸で誘導された運動ニューロン性脱分極は過
融解媒体中に持続的に存在するＮＭＤＡ（５μＭ）、カ
イネート（２，５μＭ）又はキスケレ−ト（２，５μＭ
）により維持され、前記過融解媒体に２分間かけて０１
μＭから１ｍＭの濃度で添加したときの本発明物質及び
標準物ＵＫよる脱分極を逆転させる能力を評価した。
３つの作用物質全部に対し効果的である公知の標準拮抗
剤としてのｒ％ＤＧＧ（１０μＭ−１ｍＭ）と各物質と
を比較した。同程度の逆転を生じさせる拮抗剤の相対濃
度を示している。媒体はナト０１″トキシン（０１μＭ
）を含有していた。
略　号：ｒＤＧＧに留−グルタミルグリシン；ＡＰ５゜
出−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸；ＡＰ７．出−２
−アミノ−７−ホスホノ吉草酸：ＣＰＰ、３−（出−２
−カルボキシピペラジン−４−イル）−ゾロピル−１−
ホスホン酸；ｃｐｓ、３−（（ｆｌ−２−カルボキシ−
ピペラジン−４−イル）−ゾロノξンーｌ−スルホン酸
；　ＢＢＰ。
４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−２，３−
ジカルボン酸 第３表　神経のＮＭＤＡ受容体拮抗剤として及び抗けい
れん剤としてのホスホノ化合物の相対的強度ＮＭＤＡ　
シナプス性 ＡＰ５　１．０　１．０　０．Ｉ ＡＰ７　０．７５　０．７５　１．０ ＣＰＰ　６　４　２．５−５．０ １４日令ラットを髄におけるＮＭＤＡによる単ニューロ
ン性脱分極拮抗剤として、及び自然の及び背板により励
起された腹板シナプス性電位の抑制剤としての相対強度
：薬剤は浴投与（ｂａｔｈ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ　）２３−メルカプトプロピオン酸（３−ＭＰ）　
１００ｍｙ／に９を注射されたマウスにおける相対的な
抗けいれん剤としての強度 略号：Ｎ］ＶｆＤＡ＝Ｎ−メチル−Ｄ−アスノＱルチン
ＡＰ５＝ＤＬ−２−アミノ−５−ホスホノ吉草酸 ＡＰ７＝ＤＬ−２−アミノ−７−ホスホノ吉草酸 ＣＰＰ＝３−　（（：ｌ：ｌ−２−カルボキシピペラジ
ン−４−イル）−ゾロビル −１−ホスホン酸（一般式Ｉ。
Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ８＝Ｒ’　＝ＲＩｓ＝Ｒ６＝Ｒ７”
＝　Ｈ； Ｘ＝−ＣＨｚ　ＣＨ２ＣＨ２；　Ｙ− ＰＯｓＨ＊） 代理人　弁理土用　口　義　雄 第１頁の続き 優先権主張　６１９８４４４月２７日［相］イギリス（
ＧＢ）■８４０８６５

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）　一般式 （式中、ＸはＣ１０ｇ　の直鎖状飽和又は不飽和ヒドロ
    カルビル基であシ、基Ｒ４及び基Ｙはこの鎖の中のどの
    位置にあってもよく、Ｘの水素原子の１つ以上が水素の
    重同位体であってもよく； Ｒ′は水素、アルキル基、アルコキシ鼻基、水酸基、ア
    リール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルコ
    キシ基、アラルキルアミノ基又はモルホリノ基であり、
    前記基のいずれか１つのアルキル又はアリール部分が１
    つ以上のハロゲノ基で置換されていてもよく；或いはＲ
    ′は基Ｘの少なくとも１つの炭素原子と共に５員又は６
    員の炭素環又は複素環を形成し；Ｙは基の中で１つ以上
    の電気陰性部位を生ぜしめる酸性基又は関連基であるか
    ；又はＲ’−Ｘ−Ｙ　がカルボキシル化アシル基を表わ
    し；Ｒは水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリＲ１
    は水素、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハ
    ロアリール基、アラルキル基又はハロアラルキル基であ
    シ； ＲＲ、Ｂａ及びＲ５は同じでも異っていてもよく、水素
    、アルキル基、水酸基、アルコキシφ基、カルボキシに
    基、アルキルオキシカルボニル基、ハロ基、アリール基
    、ハロアリール基又はアリールオキシカルボニル基であ
    るか；又はＲ１とＲ８がそれらが結合する炭素原子と共
    に環系を形成するか又は、 １ａとＲ′が一緒になって及び／又はＲ８とＸが一緒に
    なって１つ以上の環系を形成する）で表わされる化合物
    又はその生理学的に許容し得る塩。
  2. （２）ＸがＣ，−ｃ４のヒドロカルビル基であるととを
    特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. （３）ＸがＣ３の直鎖状飽和又は不飽和ヒドロカルビル
    基であることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載
    の化合物。
  4. （４）Ｘが不飽和を１つ有することを特徴とする特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. （５）Ｙが １ 又は １ −８−ＯＲ’　ｌｂ １ 又は １ −８−　ＯＲ’　［ｃ 又は １ −Ｃ−ＯＲ’　Ｉｌｄ 又は １ −Ｂ−ｏｎ”ｎ。 １ （式中、Ｒ６とＲ７は同じでも異っていてもよく、水素
    、アルキル基、ハロアルキル基、アリール基、ハロアリ
    ール基、アラルキル基又はハロアラルキル基である）か
    ら選択されることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃
    至第４項のいずれかに記載の化合物。
  6. （６）Ｙがホスホン酸又はそのエステルであることを特
    徴とする特許請求の範囲第５項に記載の化金物。
  7. （７）３−（（ト）−２−カルボキシピペラジ７−４−
    イル）プロピル−１−ホスホン酸
  8. （８）式■ ■ Ｒ′ のピベ２ジンー２−カルボン酸又はそのエステルと式■ ４ ｚ−ｘ−ｙｌＶ の化食物（式中、　Ｒ、Ｒ”　、Ｒ”、　Ｒ”　％Ｒ−
    Ｒ５及びＹは特許請求の範囲第１項に記載したものと同
    義であシ、２は反応基を表わす）とを反応させることか
    らなる特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記
    載の化合物の製法。
  9. （９）（ａ）　式■ １ のピペラジン−２−カルボン酸又はそのエステルと、 式■ ４ ｚ−ｘ−ｙｆＶ の化合物（式中、Ｒ１Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ４、Ｒ１及
    びＹは前記と同義であｐｌＸは不飽和ヒドロカルビル基
    であシ、２は反応基を表わす）とを反応させ、 （ｂ）　その后に、ステップ（ａ）の生成物を触媒的に
    水素添加する ことからなるＸが飽和ヒｒロカルビル基である特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物の製法。 ＱＩ　Ｚが反応性ハロゲノ基又はｐ−）シル基であるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第８項又は第９項に記載
    の製法。 ｑυ　特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記
    載の化合物と医薬として許容されうる希釈剤又は担体と
    からなる医薬組成物。 ０　ヒト又は動物の治療法に使用するための特許請求の
    範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の化合物。
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