HU198910B - Process for producing 4-substituted-piperazine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 4-substituted-piperazine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU198910B HU198910B HU851414A HU141485A HU198910B HU 198910 B HU198910 B HU 198910B HU 851414 A HU851414 A HU 851414A HU 141485 A HU141485 A HU 141485A HU 198910 B HU198910 B HU 198910B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- priority
- Prior art date
Links
- -1 4-substituted-piperazine-2-carboxylic acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 3
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- PQBJVRCZELANII-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-phosphonopentanoic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)CC(N)C(O)=O PQBJVRCZELANII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 6
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WDVICMJSSBICSA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobenzoyl)piperazine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)NCCN1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WDVICMJSSBICSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 2
- DYSPMDMFGBELED-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane;sodium Chemical compound [Na].CCCBr DYSPMDMFGBELED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJIIRPRSWOLPK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phosphonopent-2-enoic acid Chemical compound NC(=CCCP(O)(O)=O)C(O)=O OSJIIRPRSWOLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100338984 Buchnera aphidicola subsp. Baizongia pistaciae (strain Bp) hisI gene Proteins 0.000 description 1
- IFEPHWRWPRCEHR-UHFFFAOYSA-N CC=COP(O)=O Chemical compound CC=COP(O)=O IFEPHWRWPRCEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N Pro-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 GLEOIKLQBZNKJZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZLSOKZQPVJYNKB-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-diium-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCCNC1C(O)=O ZLSOKZQPVJYNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszert befolyásoló, új 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek az ember- és állatgyógyászatban használhatók.
Az utóbbi időkben különböző aminosavak keltették fel az érdeklődést, miután felfedezték, hogy ezek a központi idegrendszer bizonyos receptor-helyeinek az aktivitását befolyásolni tudják. A figyelem arra irányult, hogy azonosítsák azokat az anyagokat, amelyek specifikus hatással vannak ezekre a receptor-helyekre, különös tekintettel azoknak a vegyületeknek az azonosítására, amelyek központi idegrendszer helytelen működéséből származó, különböző akaratlan izomtevékenységek és/vagy értelmi és/vagy érzelmi rendellenességek szabályozására alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy bizonyos 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak - amelyek ilyen hatásra vonatkozóan eddig nem vizsgált szerkezet-tipusúak - a központi idegrendszer bizonyos receptor-helyein alkalmazott elektromos behatásokra mint nyugtatok hatnak.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és bázisokkal alkotott sóikat állítjuk elő; a képletben
X 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített vagy
2-6 szénatomos, egy kettőskötést tartalmazó, telítetlen szénhidrogéncsoport, az R4 csoport és az Y csoport a lánc bármely helyzetében lehet;
R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
Y 2,4-dioxo-piriraidin-6-il-csoport vagy (Ha), (Ilb) vagy (Ild) általános képletű csoport, amelyekben
R® hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R7 hidrogénatom, vagy
R*-X-Y együtt karbonilcsoportot alkotnak, amely karboxi-(l-4 szénatomos)-alkilcsoporttal vagy adott esetben halogénatommal vagy karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált, és
R5 hidrogénatom vagy karboxicsoport.
X jelentése a találmány szerinti előállított vegyületekben előnyösen 3 szénatomos lánc, mivel úgy látszik, hogy az ilyen vegyületek hatásosabbak. Érdeklődésre számot tarthatnak azonban az olyan vegyületek is, amelyek képletében X 1, 2, 4, 5 vagy 6 szénatomos egyenes szénhidrogénlánc.
Más értékes vegyületek azok, amelyek képletében X egy kettőskötést tartalmazó telítetlen csoport, és ezek közül is elsősorban azok a vegyületek, amelyek 3 szénatomos láncúak. A szintézisek, amelyeket alkalmazunk, igen megfelelnek az olyan vegyületek előállítására, amelyek egy olefines kettős kötést tartalmaznak, és ez a kettős kötés a piperzingyűrűhöz legközelebb eső két szénatom között vagy a piperazin-gyűrűtől legtávolabb eső két szénatom között foglalhat helyet.
Régebbi kísérleteink aciklusos aminosavakkal azt ' mutatták, hogy az Y savas csoport előnyösen foszfonsav-csoport vagy ennek észtere, és ugyanez érvényes a találmány szerinti piperazin-karbonsavakra is. Azt, hogy a foszfonsav monoészter alakjában vagy szabad sav alakjában van jelen, részben attól a módtól függ, ahogyan a vegyületet használni kívánjuk, mivel bár úgy látszik, hogy a vegyület szabad savformája fejti ki a legjobb hatást, bizonyos iipofil csoportok mégis előnyösek a vegyűletben, hogy biztosítsák a vegyületek átjutását a vér-agy válaszfalon, s így a vegyület végső hatáshelyére jusson. Jelen esetben tehát úgy látszik, hogy míg az in vitro hatás legjobban demostrálható olyan vegyületekkel, amelyek képletében R® és R7 hidrogénatom, addig bizonyos klinikai alkalmazásokra előnyösebb, ha R® alkilcsoport. Ha R® alkilcsoport, akkor a metil-, etil-, n-propil- és n-butilészterek az előnyösek. A vegyületek hidrofil/lipofil egyensúlyét befolyásolhatja a halogén-szubsztituensek jelenléte vagy hiánya is. Ilyen halogén szubsztituensek lehetnek a fluor-, klór- vagy brómatomok.
Az Y foszfonsavcsoporthoz hasonlóan a találmány szerint előállított vegyületek szulfon- vagy karbonsavcsoportot tartalmazhatnak, és - amint azt a fentiekben már említettük - ezek a savcsoportok jelen lehetnek szabad sav alakjában vagy 1-4 szénatomos alkilészter alakjában; a fentiekhez hasonló megfontolások alkalmazhatók a vegyület szabad savformájában vagy észterformájának a jelenlétére és - az utóbbi esetben - az észterező csoport megválasztására.
A találmány szerint előállított vegyületekbe az R4 csoportot azért is vezetjük be, hogy a vegyület hidrofil/lipofil egyensúlyát befolyásoljuk. A találmány szerint előállított legegyszerűbb vegyűletben R4 hidrogénatom, de vannak alternatív szerkezetű vegyületek, amelyek képletében R4 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil- vagy n-butil-csoport.
Ha az R4XY jelentése karbonilszármazék, akkor az származhat egy R8C00H általános képletű karbonsavból, amelynek képletében R8 legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó karboxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenilcsoport, és utóbbi adott esetben egy vagy két halogénalommal vagy karboxicsoporttal szubsztituálva lehet. A karbonilszármazék előnyösen benzoesavból vagy a gyűrűben egy vagy két fluor-, klór- vagy bróniatommal szubsztituált benzoesavból származik.
Ha a találmány szerint előállított vegyületek savas csoportot tartalmaznak, akkor a savas csoport a találmány szerinti vegyületekben sóformában szintetizálható. így ké3 szitmények előállítása céljából a 2-karbonsavcsoportot és/vagy az Y savcsoportot gyakran célszerű fiziológiásán elviselhető vizoldható só, például nátriumsó alakjában előállítani.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű ' piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, X és Y a fenti jelentésűek és Z reaktív csoport, igy halogénalom vagy p-tozilcsoport - reagáltatunk.
Ezt a kondenzációs reakciót általában bázisos körülmények között végezzük. Ha R4-A-Y együtt acilcsoportot jelent vagy ilyen csoportot tartalmaz, a vegyületeket előállíthatjuk ügy, hogy a piperazin-2-karbonsavat reagáltatjuk a megfelelő savhalogeniddel vagy a sav más aktivált származékával, ugyancsak bázisos körülmények között.
Közelebbről, alkalmazhatók olyan (IV) általános képletű vegyületek is, amelyekben az Y csoportban lévő savas csoportok észter formájában vannak jelen, fgy például azokban az előnyös találmány szerinti vegyületekben, amelyekben Y foszfonsavcsoportot jelent, Y a (IV) általános képletben lehet egy foszfonsav-dialkilészter. A kondenzációs reakciót követően kívánt esetben egyik vagy mindkét észtercsoport hidrolizálható savas körülmények között, s igy szabad foszfonsav alakjában lévő megfelelő vegyületet kapunk. Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében az Y savas csoport, szulfonsav-, vagy karbonsavcsoport, akkor az alkalmazott kísérleti módszerek jelzik olyan (IV) általános képletű közti termék használatát, amelyek képletében Y szabad sav formájában van jelen. Ha az alkalmazott szintézisek olyan találmány szerinti vegyületeket eredményeznek, amelyek képletében Y szabad sav alakjában van, akkor ezek a savas csoportok a szintézist követően kívánt esetben észterezhetók vagy sókká alakíthatók. Ha pedig foszfonsav-vegyületeket akarunk előállítani, akkor ezeket - amint azt a fentiekben említettük - általában észter alakjában készítjük el, és kívánt esetben az észtereket ezt követően átalakíthatjuk a szabad savakká vagy sókká, és visszaalakíthatjuk más észterformákká.
Ha olyan vegyületeket akarunk előállítani, amelyek képletében X egy szén-szén telitetlenséget tartalmaz, akkor a (IV) általános képletű kiindulási anyag lehet egy olyan vegyület, amelyben az X csoport egy megfelelő szén-szén telítetleneéget tartalmaz, igy olyan találmány szerinti vegyületet kapunk, amely a megfelelő olefines szén-szén telitetlenséget tartalmazza, bár alkalmakként azt találtuk, hogy előfordul a szén-szén telítetlenség migrációja. Azokat a találmány szerint előállított vegyületeket, amelyek az X csoportban egy szén-szén telitetlenséget tartalmaznak, használhatjuk mint ilyeneket vagy tekinthetjük ezeket kőztitermékeknek olyan vegyületek előállításához, amelyek képletében X telített csoport. A telítetlen helyek katalitikusán hidrogénezhetek a szokásos körülmények között, hidrogént használva vagy triciumot alkalmazva, s így a molekulába olyan helyeket vezetnek be, amelyek a vegyületet jelzett munkára alkalmassá teszik.
Általában megfelel, ha olyan (IV) általános képletű hözliterméket használunk, amelyek képletében 2 reaktív halogéncsoport, előnyösen klór- vagy brómesoport, de amint azt már emlitetttük - más szintézisek is alkalmazhatók egy bázisos nitrogénatom reakciójához, az XR4Y csoport bevezetéséhez a piperazingyűrűre.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő pirazin-karbonsavakat hidrogénezzük. Ezzel a redukcióval általában olyan vegyületet kapunk, amely a Cz szénatom racém. Ha egyedi izomereket kívánunk előállítani, akkor a hidrogénezett termékek rezolválását a (IV) általános képletű köztitermékkel végzett reakció előtt hajtjuk végre vagy a végső kondenzációs terméket rezováljuk.
Ha a találmány szerinti vegyületeket sók alakjában kívánjuk előállítani, akkor a sóképzést általában a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját követően végezzük el, de némely kondenzációs reakció közvetlenül sótermékeket eredményez.
A találmány tárgyát képezi továbbá az eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hígítóvágy hordozóanyagokat tartalmaznak.
A találmány szerint előállított vegyületek a központi idegrendszerre hatnak, és beadhatók parenterálisan vagy orálisan, például intravénásán akut megbetegedések kezelésére vagy szubkután vagy orálisan krónikus esetek kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületeket klinikai alkalmazásra megfelelő oldószerekben, általában mint vízoldható készítményeket állítjuk elő, bár kis vizoldhatóságú készítmények, esetleg fiziológiásán elviselhető emulgeáló szerekkel együtt, késleltetett hatású alkalmazásra is használhatók.
Mivel valószínű, hogy a találmány szerinti vegyületeknek át kell hatolni a vér-agy válaszfalon, a vegyületeket gyakran olyan mennyiségekben kell beadni, amelyek jelentős feleslegben vannak ahhoz a mennyiséghez képest., ami az agyban a kívánt terápiás hatást előidézi, és ez befolyásolja a hatóanyagok koncentrációját a találmány szerint előállított készítményekben.
Az ilyen típusú megfontolások alapján a találmány szerint előállított készítmények a hatóanyagot olyan koncentrációban tartalmazhatják, hogy egy szokásos dózistérfogatban a hatóanyag legfeljebb körülbelül 200 mg/kg testtömegnek feleljen meg. Ha azonban a vegyületet intravénásán vagy szubkután kell beadni) akkor a dózis körülbelül 1-20 mg/kg testtömeg lehet az aktívabb vegyűletekre és/vagy a nagy lipofil/hidrofil egyensúlyi! anyagokra.
A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületek az ember- és állatgyógyászatban egyaránt alkalmazhatók. Specifikusakban azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek antagonizáljék az emlősök központi neuronsainak reakcióit az izgató hatású aminosavakra, és csökkentik a központi idegrendszerben a spontán és előidézett szinaptikus aktivitást. Az aminosav-receptorok közvetítik vagy módosítják az agyban számos izgató szinapszis szinaptikus izgalmi állapotát. A találmány szerint előállított vegyületek módosíthatják a központi idegrendszer abnormális tevékenységét, beleértve az aminosav-receptorokét, és ezért jótékony hatást gyakorolnak olyan esetekbe, amikor ilyen abnormalitások fellépnek.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-!'(i}-2-karboxi-piperazin-4-il}-pi'op}l-l-foszfonsav (CCP)
a) Etil-3-í{±)-2-karboxj-piperazin—4-ill-propenil-l-foszfonát g (0,06 mól) piperazin-2-karbonsavat
7,2 g (0,18 mól) nátríum-hidroxidot tartalmazó 50 ml vízben feloldunk, és az oldathoz 15,75 g (0,06 mól) dietil-3-bróm-prop-2-enil-1-foszfonátot adunk. Az igy kapott oldatot 65-70 °C-on 12 órán át keverjük. Ez után az oldatot hagyjuk lehűlni, hígított sósavval 7 pH-értékre semlegesítjük és Dowex AG-50 H+ gyantára öntjük. A ninhidrinre pozitív vizes eluátumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 9 g fehér szilárd anyagot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben.
b) Etil-3-[(±)-2-karboxi-piperazin~4-il]-propil-l-foazfonét
5,0 g a) pontban kapott terméket 50 ml 7 M vizee ammónia-oldathan 1 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel megszűnik. Az igy kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 4,8 g etil-3-t(±)-2-karboxi-piperazin-4-iI}-propil-l-foszfonátot kapunk.
Ezt etanolból átkristályositjuk, a fehér szilárd termék olvadáspontja 140-144 °C. Elemanalízis a C10IÍ21N2O5P képletre:
számított G: 42,8 Η: 7.5 N:10.0%;
talált: C: 42.8 Η: 7.6 N: 9.8%.
c) 3-l(t)-2-Karboxi-piperazin-4-il]-propil-l-foszfotisav
4,'7 g etil-3-[(t)-2-karboxi-piperazin-4-íll-propil-l-foszfonát oldatát 100 ml 6 M sósavval felvesszük, és az így kapott oldatot 2 órán át vísszafolyatással forraljuk. Ez után az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot minimális térfogatú vízben felvesszük és Dowex AG-l-acetát oszlopra visszük. A terméket, a 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il)-propil-1-foszfonsavat a gyantáról 0,1 M ecetsavval eluáljuk. Az eluátumot bepereljük és a maradékot vizes etanolból átkristályositjuk. 3,9 g fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 174-175 °C.
Elemanalízis a C&HrjlhOsP.lHzO képletre: számított: C: 35.5, Η: 7.1, N: 10.4%;
talál·,: C; 35.9, H: 7.5, N: 10.0%.
2. példa
3-[( t)~2-Kavboxi-piperasin-4-il]-propán-lszulfonsav (CPS)
1,3 g (0,01 mól) piperazin-2-karbonsavat feloldunk 0,9 g nátríum-hidroxidot tartalmazó 30 ml vízben, és ehhez az oldathoz 2,25 g (0,01 mól) nátrium-3-bróm-propán-l-szulfonátot adunk. Az így kapott oldatot 12 órán át 60-65 °C-on tartjuk. A terméket, a 3-[(±)-2-kaí-boxi-piperazin-4-iU-propen-l-szulfonsavat úgy izoláljuk, hogy a reakciókeveréket Dowex-AG-l-acetát gyantán átengedjük. Az oszlopról kapott szűrletet és vizes roosadékokat bepároljuk, és a nyersterméket 50%-os vizes etanol-oldatból átkristályositjuk, 500 mg 3—[(í))-2-karboxi-piperazin-4-il]-propán-l-szulfonsavat kapunk fehér kristályos szilárd anyag alakjában, olvadáspontja
| 190-191 °C. Elemanalízis a CsHieNzOsS.lHzO képletre: | ||
| számított: talalt: | C: 35.5, C: 35.8, | H; 6.7, N: 10.4%; Η: 6.8, N: 10.2%. |
| 3. példa |
3-í(±)~2-Karboxi-piperazin-4-i]]-propionsav
1,3 g (0,01 mól) piperazín-2-karbonBavat és 1,1 g (0,01 mól) 2-klór-propionsavat feloldunk 0,9 g nátríum-hidroxidot tartalmazó 20 ml vízben, és az igy kapott oldatot 12 órán át 60-65 °C hőmérsékleten tartjuk. A te-méket Dowex-AG-l-acetát gyantán ioncserés kromatográfiával izoláljuk, az eluálást 0,3 M ecetsavval végezve. A nyersterméket 50%-os vizes etanolból átkristályositjuk, igy 520 mg 2-[(í)-2-karboxi-pjperazín-4-il]-pro-47
HU 198910 Β pionsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 173-174 °C.
Elemanalizis a CeHlíNzO+.l/HzO képletre: számított: C: 45.9, H: 7.2, N: 13.3%;
talált: C: 47.5, H: 7.5, N: 13.6%.
4. példa
4-(4-Bróm-benzoil)-piperazin-2,3-dikar bonsav (BBP)
1,74 g (0,01 mól) piperazin-2,3-dikarbonsavat feloldunk 1,2 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 20 ml vízben. A jéghideg oldathoz 30 perc alatt 2,2 g (0,01 mól) 4-bróm-benzoil-kloridot adagolunk. Az így kapott oldatot 0 °C-on 2 órán ét keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot Dowex-AG-l-acetát gyantaoszlopra visszük, 0,3 M ecetsavval eluáljuk és a ninhidrinre pozitív frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot 50%-os vizes etanolból étkristélyosltjuk, igy 800 mg 4—(4— -bróm-benzoil)-piperazin-2,3-dikarbonsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 218-220 °C.
Elemanalizis a Ci3Hi3N20sBr képletre: számított: C: 43.7, . H: 3.7, N: 7.8%;
talált: C: 43.4, H: 3.8, N: 7.8%.
Az alábbi I. táblázat a találmány szerint előállított vegyületek H’MMR spektrumainak felvételénél kapott kémiai eltolódásokat adja meg (é-érték ppm-ben). A spektrumokat Joel FX 200 Mz készüléken vettük fel, a minták koncentrációi: 30-40 mg/ml D2O.
5. példa
3-[ (±)-2-Ka il>oxi-piperazin-4-il]-propil-1 - foszfonsav-mononátriumsó
252 g 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]- propil-l-foszfonsavat (CPP) feloldunk 1 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban. Az oldatot csökkentett nyomáson 0,1 ml-re bepároljuk, és 2 ml etanolt adunk hozzá erőteljes fézás közben a nétriumsó leválasztására. A kapott szuszpenziót csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot alkoholban ismét szuszpendáljuk, majd az oldószert újból elpárologtatjuk. 280 mg cim szerinti vegyületet kapunk fehér higroszkópos por alakjában, amely előzetes lágyulás után bomlás közben 240 °C-on olvad. A termék elektroforetikus mobilitása 4 pH értéken azonos a CPP-vel (0,2 x glutamát). ^-NMR spektruma (D2O-ban): 1,40, 1,53, 1,70, 1,87, 2,35, 2,55, 2,73, 2,85, 3,04, 3,26, 3,54, 3,75 ppm.
6. példa
3-[(±)-2-Karbaxi-piperazin-4-il]-prop-l-enil-foszfonsav
Az 1. példa a) pontjában leirt módon piperazin-2-karbonsavat dietil-3-bróm-prop-l-enil-l-foszfonáttal reagáltatva, majd a kapott terméket az 1. példa c) pontjában leírtakkal analóg módon hidrolizálva kapjuk a cim szerinti vegyületet, amely 199 °C-on bomlás közben olvad.
TÁBLÁZAT
| fsl X o o & L X o λ X o έ | co cő 1 CM cő e | X o w A. X o A, X o έ | <Λ CŐ I CO cő ε | |||||
| N X o | X | |||||||
| o | o | |||||||
| x | A· X | CM | X o o | |||||
| A, | CM | A, | CM | ü | ||||
| 5 | 1 xj· r- | s | 1 <0 | έ | C0 CD | |||
| a. | A, | CM | 1 Λ | CŐ | ||||
| ü | E | o | E | X Ο | E | |||
| co | ||||||||
| co | ||||||||
| o | X ΡΪ | V CM | ||||||
| cu | W | L·- | ||||||
| £ | £ | E | ||||||
| c> | o | |||||||
| 1 M | A, | cő | xr | |||||
| X o | 1 10 | X o | 1 cO CD | X ο | 10 o | < | N | |
| k | τ—1 | Áí | CM | A | tH | X | ||
| O | E | o | E | 5 | ej | 09 | ||
| x o o | X xr | X X | ||||||
| K | t-1 cő *σ | xr CM rr T3 | CM r—t CŐ *σ | X X © | > CM CD cő | |||
| X | X | X | 10 | T? Ό | ||||
| Ό | ||||||||
| x | co | »2 | c s | |||||
| o o | CM | CM | CM fő | υ | ||||
| ü SE | Λ í | M* | i 00 | z | z | |||
| co CM | r~4 xr | o fő | X o 1 | X o 1 | ||||
| ε | o | X ü | ||||||
| CM | CM | CM | z | X | ||||
| X | • | |||||||
| o | CM | C0 | CO | z | ||||
| o | fő | cő | cő | A | ||||
| Χλ Z X SE S5 | e- CM E | CM cő 6 | <0 CM £ | δ 2} £ | T cő 1 φ | |||
| x Xf | X xr | X xr | ( X | CM ε | ||||
| M o | X | a | X | X 8 | X o o o | Í4 | 3 3 o o | |
| 2 n tv X | o O υ | <n o w ÍM X | o o ü | ü J X ο- ι D | x^xx v_y | y_ | o o ü ü X^XX | |
| \_/ | w * | o | o |
-611
HU 198910 Β
Az alábbi felsorolás további példákat ad a találmány szerinti vegyűletekre, amelyeket az 1-4. példákban leirt eljárásokkal vagy ezek módosított változataival állítottunk elő, megfelelően szubsztituált (III) és (IV) általános képletű reagenseket alkalmazva.
| Példa száma | r -X-Y | R5 | Képlet | N | OP. (°C) | HVE* | |
| számí- tott | ta- lált | ||||||
| 1 | -(CHz)3-PO(OH)2 | II | CslInNzOsP-dHzO) | 10.4 | 10.1 | 174-175 | 0.2 |
| 1 | -(CH2)3-PO(OH)OC2Hz | H | C10HZ1N2O5P | 10.4 | 9.8 | 140-144 | 0.1 |
| lb | -(CH2)2-PO(OH)2 | H | C7HisN2O5P-(2HzO) | 10.2 | 10.1 | 197-198 | 0.6 |
| lb | -(CHz)2-PO(OH)OCzH5 | H | CsHwNzOsPdHzO) | 9.9 | 10.0 | - | 0.5 |
| Jb,c | -(CH2)2-PO(OH)z | COOH | C8HisN2O7P(1HzO) | 9.3 | 8.7 | 224-226 | 2.6 |
| 2 | -(CHz)3-SO3H | H | CsHieNzOsSdHzO) | 10.4 | 10.2 | 170-171 | 0.8 |
| 2 | -(CHz)2-SO3H | H | C7Hl4N2O5S(lH2O) | 10.9 | 10.9 | 226-227 | - |
| 3 | -CHz-COOH | H | C7lhzN2O<Sd/2H2O) | 14.2 | 14.0 | 178-179 | 0.48 |
| 3 | CHs-CH-COOH I | H | C8HhN2O4(1/2HzO) | 13.3 | 13.6 | 173-174 | 0.1 |
| 3 | -(CHz)2-COOH | H | CsHwN2O4(1/2H2O) | 13.3 | 13.3 | 172-173 | 0.1 |
| 3 | -(CHz)3-COOH | H | C9H16N2O4 | 13.0 | 13.1 | 0.37 | |
| 3 | -CH2-/ NH Η 0 | H | C10H14N4O4 | 22.0 | 21.9 | 285-287 | 0 |
| 3 | -CHz-COOH | COOH | C8H12N2Ö6 | 12.0 | 11.7 | 260-261 | 2.1 |
| 3 | -(CHíbCOOH 0 // | COOH | CioHisN4Os | 10.8 | 11.3 | 197-199 | 2.0 |
| 3 | -CHi/NH | COOH | C11H14N4O6 | 18.8 | 18.4 | 291-293 | 1.7 |
| 4d | -CO(CH2)2-COOH | H | C9H14N2O5 | 12.2 | 11.8 | 217-218 | 0.35 |
| 4 | -co-^ | COOH | C13H14N2O5 | 10.1 | 10.1 | 185-186 | 1.9 |
| 4 | -CO-lf^-'Cl | COOH | CnHuNzOsCl- (l/2HzO) | 8.7 | 8.6 | 216-217 | 1.6 |
| 4 | -CO-C^-Br | COOH | Ci3Hi3N2O5Br | 7.8 | 7.8 | 218-220 | 1.9 |
| HOOQ^_ | |||||||
| 4* | -c°-ö | COOH | Cl4Hl4N207(lHzO) | 8.2 | 8.1 | 227-228 | 2.5 |
| Cl _1 | |||||||
| 4 | -coZ“A | COOH | C13H13N2O5CI | ||||
| 4 | Cl-___ -co?~*> Λ | COOH | C13H13N2O5CI | ||||
| 4 | -co/7 ^Cl | COOH | C13H12NZO5CI2 |
-713
HU 198910 I)
Magyarázat a táblázathoz:
a) Anionos mozgékonyság a nagyfeszültségű paplrelektroforézisnél (4000 V,
V/cm, 0,2 M NaOC puffer, pH = 4,0, 5 perc) az L-glutaminsavéhoz = 1 viszonyítva. ·
b) A (IV) általános képletű halogénreagens telített, hidrogénezési művelet nincs.
c) A reagenseket a visszafolyatás hőmér- 10 sékletén 2 órán ét melegítjük, a 12 órás 60-65 °C-os melegítés helyett.
d) (IV) általános képletű reagensként borostyánkósav-anhidridet használunk.
e) (IV) általános képletű reagensként ftál- 15 sav-anhidridet használunk.
A találmány szerint előállított vegyületek antagonisták, a központi idegrendszerben az izgató hatású aminosav-receptorokra. Több ilyen, különböző típusú receptor van, 20 amelyek közül némelyik vagy mindegyik szorosan kapcsolódik a központi idegműködéshez. Az idegekre vonatkozó tudományos irodalomban a receptor három típusát ismertetik, ezek az N-metil-D-aszparginsav (NMDA), 25 a kainate (K) és a quisqualate (Q) receptorok. A találmány szerint előállított vegyületek ezekre a receptorokra differenciáltan hatnak, némelyik vegyület hatásosabb az NMDA receptorokra, míg mások a K vagy Q 30 receptorokra. Azok a vegyületek, amelyek az izgató aminosav-receptorokra hatnak, befolyásolják a természetes aminosav-közvetitő anyagok működését, és ezáltal befolyásolják a központi idegrendszer elektromos aktivitá- 35 sát.
Abból a célból, hogy kiértékeljük az anyagok hatását az idegrendszer sejtjein (neuronokon) lévő aminosav-receptorokra, az anyagokat vizsgálhatjuk a spinális cord neuronokon, amelyek hasonló tulajdonságokkal bírnak, mint az agy idegsejtjei. Tipikusan béka vagy 4-8 napos patkány izolált spinális cordját használjuk, és a vegyületeket vizsgáljuk arra a képességükre, hogy hogyan befolyásolják a spinális neuronoknak izgató aninosavakkal vagy afferens rostok elektromos stimulálásával előidézett aktivitását. A II. táblázat némely találmány szerinti vegyület relatív hatását szemlélteti, a már ismert izgató aminosav-antagonistákéval összehasonlítva.
A leghatásosabb előzetesen ismert NMDA-antagonisták a 2-amino-4-foszfono-pentánsav (AP5) és a 2-amino-7-foszfono-heplánsav (AP7) voltak, és a 'jj-D-glutamil-glicin ( j-DGG) volt az egyik eddig ismert leghatásosabb antagonistája a kainatenak és a quisqualatenak. A II. táblázatból látható, hogy a találmány szerint előállított 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]-propil-l-foszfonsav (CPP) sokkal hatásosabb antagonistája az NMDA-nak és a políszinaptikus spinális ingerlésnek, n int akár az AP5, akár az AP7. A találmány szerint előállított vegyület, a 4-(4-bróm-benzoil)-piperazin-2,3-dik»rhnr>Rav (BBP) sokkal hatásosabb antagonistája a kainate és quisqualate által indukált depolarizációnak mint a üDGG, és hatásosabb nyugtatószere a raonoszinaptikus ingerlésnek is.
Az NMDA receptor-antagonisták görcsoldó hatásúnak mutatkoztak. Az ismert izgató aminosav-antagonisták között eddig az AP7 volt a leghatásosabb görcsoldó. A III. táblázat azt mutatja, hogy a találmány szerinti CPP jelentősen erősebb görcsoldó hatással rendelkezik, mint az AP7, a vegyületeket egérben 3-merkapto-propionáttal előidézett görcsök ellen, vizsgálva.
II. TÁBLÁZAT
Szinaptikus ingerlés és aminosavval előidézett motoneuronális depolarizáció csökkentése izolált, félig kipreparált spinális cord-preparátumokban
| Kísérleti | Szinaptikus ingerlés 11 | Aminosavval | előidézet depolarizáció 2> | |||
| vegyület | ||||||
| Konc. | %-os | csökkenés | ||||
| jum | MS | PS | NMDA | K | Q | |
| üDGG | 700 | 24 | 1·0“·» | lO“>b | l-0»-b. | |
| AP5 | 2 | - | 27 | 0-18“ | 19-5* | 6-5“ |
| 0-17b | ||||||
| AP7 | 3 | - | 28 | 0-21» | 19-8* | 7-5« |
| 0-25b | ||||||
| CPP | 0-5 | - | 28 | 0O3b | 4-7b | 5-lb |
| CPS | 500 | 6 | 32 | |||
| BBP | 100 | 24 | 8 | 4'3b | 0-62b | 0-47b |
-815
HU 198910 1
Megjegyzések:
1) 4-8 napos patkányok spinális cordjában a motoneuronok monoszinaptikus (MS) és poliszinaptikus (PS) ingerlését a dorzális gyök elektromos izgatásával idéztük elő, és a megfelelő ventrális gyökből regisztráltuk. A táblázatban feltűntetett számok a két komponens nagyságénak a csökkentésére vonatkoznak, az oszcilloszkóp jelekből, illetve grafikonon rögzített jelekből mérve.
2) Aminosavval előidézett motoneuronélis depolarizációt hoztunk létre béka (a) vagy 4-8 napos patkány (b) spinális cordjában NMDA (5 μπι), kainate (2,5 μιη) vagy quisqualate (2,5 μπι) folyamatos jelenlétével, egy olvadáspontja alá hűtött, folyósán maradó közegben, és vizsgáltuk a találmány szerinti és standard anyagoknak a depolarizációknak a megváltoztatására szolgáló relatív képességét abból a hatásukból, amit az olvadáspontja alá hűtött, folyósán maradó közeghez 2 perc időtartamok alatt 0,1 wm-1 mmól koncentrációban adva kifejtették. Valamennyi anyagot 10 um-1 mmól íDGG-nel mint standard antagonistával hasonlítottuk össze, amelyről ismert, hogy mindhárom hatóanyag ellen hatásos. A táblázatban feltűntetett számok a hatóanyagoknak azokat a relatív koncentrációt adják meg, amelyek az előidézett hatást ugyanolyan fokban változtatják meg. A közeg 0,1 μπι tetrodotoxint tartalmazott.
Rövidítések:
•j;DGG = Tj-D-glutamil-glicin,
AP5 = (±)-2-amino-5-foszfono-penténsav,
AP7 = (±)-2-amino-7-foszfono-heptánsav,
CPP = 3-[(±)-2-karboxi-piperiazin-4-il]-propil-l-foszfonsav,
CPS = 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]-propén-l-szulfonsav,
BBP = 4-(4-bróm-benzoil)-piperazin-2,3-dikarbonsav
III. Táblázat
Fosztonovegyöletek, mint antagonisták relatív hatásai neuronális NMDA-receptorokra és mint görcsoldó szerek
| Vegyület | NMDA-val előidézett és szinaptikus ingerlés csökkentése patkány spinális cordjában1' | Görcsoldó hatás (egér- ben)2' | |
| NMDA | Szinap- tikus | ||
| AP5 | 1.0 | 1.0 | 0.1 |
| AP7 | 0.75 | 0.75 | 1.0 |
| CPP | 6 | 4 | 2.5-5.0 |
1) A vegyűletek relatív hatásai, mint antagonisták bún NMDA-val előidézett motoneuronális depolarizációra és, mint nyugtátoknak spontán és a dorzális gyök ingerlésével előidézett ventrális gyök szinaptikus aktivitására, 4 napos patkány spinális cordjában; a vegyületet fürdőben alkalmazva.
2} A vegyűletek relatív görcsoldó hatásai egérben 3-merkapto-propionsavval (3-MP) (100 mg/kg) előidézett görcs ellen; a 3-MP-at és a foszfonátot szubkután injekcióban beadva.
Rövidítések:
NMDA = N-metil-D-aszparaginsav,
AP5 = DL-2-amino-5-foszfono-pentánsav,
A?7 = DL-2-amino-7-foszfono-heptánsav,
CPP = 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]-propil-1-foszfonsav.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű 4-szubsztituált-piperazin-2-karbonsavak és bázisokkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóik előállítására - a képletbenX 1-4 szénatomos, egyenes láncú, telített vagy 2-4 szénatomos egy kettőskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogéncsoport, az R4 és az Y ennek a láncnak bármely helyzetében lehet,-917R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Y 2,4-dioxo-pirimidin-6-il-csoport vagy (Ha), (Ilb) vagy (Ild) általános képletü csoport, amelyekben R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és RT hidrogénatom, ésR5 hidrogénatom vagy karboxicsoport azzal jellemezve, hogya) egy (III) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, X és Y a fenti jelentésűek és Z reakcióképes csoport - reagáltatunk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X 2-4 szénatomos, telített szénhidrogéncsoport, (i) egy (III) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, Y és Z a fenti jelentésűek és X egy kettóskötést tartalmazó, 2-4 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoport reagáltatunk, és (ii) ezt követően az (i) művelet szerint előállított terméket katalitikusán hidrogénezzük;Kívánt esetben egy kapott foszfonsav-alkilésztert hidrolizálunk; kívánt esetben a kapott vegyűletet bázissal fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyűletet alkalmazunk, amelyek képletében Z reakcióképes halogénatom vagy p-tozil-csoport. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X 3 szénatomos, egyenes szénláncú, telített vagy egy kettőskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogéncsoport, azzal jellemezve, hogya) olyan (IV) általános képletü vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében X 3 szénatomos, egyenes szénláncú, telített vagy egy kettóskötést tartalmazó, telítetlen szénhidrogén-csoport, vagyb) olyan (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében X 3 szénatomos, egyenes szénláncű, egy kettőskötést tartalmazó, telítetlen szénhidrogén-csoport, majd katalitikus hidrogénezést végzünk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X egy kettőskötést tartalmazó, 2-4 szénatomos telítetlen szénhidrogén-csoport azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyűletet reagáltatunk, amelynek képletében X egy kettóskötést tartalmazó telítetlen 2-4 szénatomos szénhidrogéncsoport. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R4 és R5 hidrogénatom, X 3 szénatomos, egyenes szénláncű, egy kettőskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogén-csoport, és Y foszfonsav-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-észtei-e, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyűletet -*· R! hidrogénatom - egy (IV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk - R4 hidrogénatom, Z az 1. igénypontban meghatározott, X 3 szénatomos egyenes szénláncú, egy kettőskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogén-csoport, és Y foszfonsav-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-észtere. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X telítetlen kötése a gyűrűtől legtávolabb van, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyűletet reagáltatunk, amelyben X telítetlen kötése a Z szubsztituenstól legtávolabb van. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek elöálitására, amelyek képletében Y fcszfonsav-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-észtere, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagf,Itatunk. (Elsőbbsége. 1984. 04. 17.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 és R5 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 9. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[(±)-2-karboxi-piperazin-4-il]-prop-l-enil-l-foszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy piperazin-2-karbonsavat 3-Z-propenil-1-foszfonsavval vagy 1-4 szénatomos alkil észterével reagáltatunk, amelyben Z halogénatom vagy p-tozilcsoport, és észter alkalmazása esetén a kapott terméket hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a megfelelő foszfonsav-észtert reagáltatjuk és a kapott foszfonsav-észtert a megfelelő foszfonsavvá hidrolizáljuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 3-[{i)-2-karboxi-piperazin-4-il]-propil1-foszfonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 12. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyűletet vagy bázissal alkotott gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben a jelképek az 1-12. igénypontban meghatározottak - azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot szo11-1019 kásos hordozó- vagy hígítóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)
- 13. Eljárás az (I) általános képletű 4-szubsztiLuélt-piperazin-2-karbonsavak és l bázisokkal alkotott, fiziológiásán elfogadható sóik előállítására r a képletbenR*-X-Y együtt karbonilcsoportot alkotnak, amely karboxi-(l-4 szénatomos)-alkil- 1 csoporttal vagy adott esetben halogénatommal vagy karboxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált, ésR5 hidrogénatom vagy karboxicsoport -- 1 azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, X és Y a fenti jelentésű, és Z reakcióképes cső- 2 port - reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet bázissal fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984.04. 27.)
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás 2 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R4-X-Y 2-klór-benzoil-, 3-klór-benzoil- vagy 3,4-diklórbenzoilcsoport és R5 karboxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített 4 kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 27.)
- 15. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben a jelképek a 13. illetve 14. igénypontban megadottak - azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos 4 hordozó- vagy hígitóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1984.04. 27.)
- 16. Eljárás az (I) általános képletű 4-szubsztituált piperazin-2-karbonsavak és 4 bázisokkal alkotott fiziológiásán elfogadható sóik előállítására - a képletbenX 1-6 szénatomos, egyenes láncú, telített vagy 2-6 szénatomos egy kettőskötést tartalmazó, telítetlen szénhidrogéncsoport, az R4 és az Y ennek a láncnak bármely helyzetében lehet,R4 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;Y 2,4-dioxo-pirimidin-6-il-csoport vagy (Ila), (Ilb) vagy (Ild) általános képletű csoport, amelyekben R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R1 hidrogénatom, ésR5 hidrogénatom vagy karboxicsoport - azzal jellemezve, hogya) egy (III) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, X és Y a fenti jelentésűek és Z reakcióképes csoport reagáltatunk,b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X 2-6 szénatomos, telített szénhidrogéncsoport, (i) egy (III) általános képletű piperazin-2-karbonsavat - a képletben R5 a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R4, Y és Z a fenti jelentésűek és X egy kettőskötést tartalmazó, 2-6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoport reagáltatunk, és (ii) ezt követően az (i) művelet szerint előállított terméket katalitikusán hidrogénezzük;Kívánt esetben egy kapott foszfonsav-alkilésztert bidrolizálunk; kívánt esetben a kapott vegyületet bázissal fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 04. 16.)
- 17. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet vagy bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - a képletben a jelképek a 16. igénypontban megadottak - azzal jellemezve, hogy egy vagy több, a 16. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos hordozóvagy hígitóanyagokkal gyógszerkészitménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1985. 04. 16.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848409980A GB8409980D0 (en) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Organic compounds |
| GB848410865A GB8410865D0 (en) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37604A HUT37604A (en) | 1986-01-23 |
| HU198910B true HU198910B (en) | 1989-12-28 |
Family
ID=26287629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851414A HU198910B (en) | 1984-04-17 | 1985-04-16 | Process for producing 4-substituted-piperazine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5399693A (hu) |
| EP (1) | EP0159889B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0613487B2 (hu) |
| KR (1) | KR920000897B1 (hu) |
| CA (1) | CA1248531A (hu) |
| DE (1) | DE3586694T2 (hu) |
| DK (1) | DK170785A (hu) |
| ES (1) | ES8703485A1 (hu) |
| FI (1) | FI88615C (hu) |
| GB (1) | GB2157685B (hu) |
| GR (1) | GR850930B (hu) |
| HU (1) | HU198910B (hu) |
| IE (1) | IE57737B1 (hu) |
| IL (1) | IL74900A (hu) |
| NZ (1) | NZ211784A (hu) |
| PH (1) | PH23061A (hu) |
| PL (1) | PL147181B1 (hu) |
| PT (1) | PT80296B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217963A (en) * | 1985-05-24 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4705781A (en) * | 1986-10-08 | 1987-11-10 | Giba-Geigy Corporation | Method of treating cerebral ischemia using 4-(phosphono substituted lower alkyl or lower alkenyl)piperazine-2-carboxylic acids and salts, esters and amides thereof |
| GB8703749D0 (en) * | 1987-02-18 | 1987-03-25 | Sandoz Ltd | Piperazinecarboxylic acid |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| US4968678A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| EP0330353B1 (en) * | 1988-02-19 | 1993-04-07 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5095009A (en) * | 1990-04-11 | 1992-03-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| AU632362B2 (en) * | 1989-09-19 | 1992-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Nmda antagonists |
| US5500419A (en) * | 1989-09-19 | 1996-03-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| US5194430A (en) * | 1990-05-17 | 1993-03-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic-nmda antagonists |
| SE9003652D0 (sv) * | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Astra Ab | New heterocyclic compounds |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| US6071901A (en) * | 1994-01-04 | 2000-06-06 | Novo Nordisk A/S | Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof |
| WO1995029892A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| US5990307A (en) * | 1997-08-01 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid |
| US6916816B2 (en) | 1999-12-16 | 2005-07-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Phenanthryl piperazinyl dicarboxylic acids as selective NMDA receptor modulating agents |
| GB9929582D0 (en) * | 1999-12-16 | 2000-02-09 | Univ Bristol | Chemical compounds |
| JP4807675B2 (ja) * | 2001-02-26 | 2011-11-02 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法 |
| TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| GB201521903D0 (en) * | 2015-12-11 | 2016-01-27 | Electrophoretics Ltd | Isorbaric mass labels |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| CN109134403B (zh) * | 2018-09-27 | 2022-08-16 | 湖南恒泰化工有限公司 | 一种2-吗啉乙磺酸的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028388A (en) * | 1960-01-27 | 1962-04-03 | Sterling Drug Inc | Derivatives of piperazine |
| DE2110568A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-07 | Merck Patent Gmbh | Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole |
| US3751416A (en) * | 1971-05-27 | 1973-08-07 | American Cyanamid Co | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines |
| BE793955A (fr) * | 1972-01-15 | 1973-07-12 | Merck Patent Gmbh | Arylpiperazines et leur procede de preparation |
| US3899491A (en) * | 1972-03-29 | 1975-08-12 | Ciba Geigy Corp | Alkyl alkanoate derivatives of substituted piperazines and polymer compositions stabilized thereby |
| NO131267C (hu) * | 1973-10-22 | 1975-05-07 | Underhaugs Fabrikk As | |
| SE397531B (sv) * | 1973-12-28 | 1977-11-07 | Merck Patent Gmbh | Forfarande for framstellning av 1-pyrazolyl-alkyl-4-arylpiperaziner |
| DE2612843B2 (de) * | 1976-03-26 | 1979-10-31 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Bis-acrylester und Bis-methacrylester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung |
| US4089958A (en) * | 1976-12-20 | 1978-05-16 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2]quinoxalin-5(6)-ones and derivatives thereof |
| IT1094076B (it) * | 1978-04-18 | 1985-07-26 | Acraf | Cicloalchiltriazoli |
| US4198509A (en) * | 1978-10-30 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| GB2104078B (en) * | 1981-08-14 | 1985-01-23 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
| GB2104079B (en) * | 1981-08-14 | 1985-08-21 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
| US4400330A (en) * | 1982-07-29 | 1983-08-23 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine |
| US4492651A (en) * | 1983-11-23 | 1985-01-08 | American Home Products Corporation | Cyclic hexapeptides |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4705781A (en) * | 1986-10-08 | 1987-11-10 | Giba-Geigy Corporation | Method of treating cerebral ischemia using 4-(phosphono substituted lower alkyl or lower alkenyl)piperazine-2-carboxylic acids and salts, esters and amides thereof |
| US4880808A (en) * | 1987-04-01 | 1989-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep |
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5095009A (en) * | 1990-04-11 | 1992-03-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
-
1985
- 1985-04-12 CA CA000479065A patent/CA1248531A/en not_active Expired
- 1985-04-15 IL IL74900A patent/IL74900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 EP EP85302612A patent/EP0159889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-15 NZ NZ211784A patent/NZ211784A/en unknown
- 1985-04-15 GB GB08509602A patent/GB2157685B/en not_active Expired
- 1985-04-15 DE DE8585302612T patent/DE3586694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-16 FI FI851514A patent/FI88615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 HU HU851414A patent/HU198910B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 KR KR1019850002540A patent/KR920000897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 GR GR850930A patent/GR850930B/el unknown
- 1985-04-16 ES ES542276A patent/ES8703485A1/es not_active Expired
- 1985-04-16 IE IE966/85A patent/IE57737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 PT PT80296A patent/PT80296B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 PH PH32144A patent/PH23061A/en unknown
- 1985-04-16 DK DK170785A patent/DK170785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 PL PL1985252962A patent/PL147181B1/pl unknown
- 1985-04-17 JP JP60082123A patent/JPH0613487B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-23 US US07/469,819 patent/US5399693A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-10 US US08/370,330 patent/US5595983A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198910B (en) | Process for producing 4-substituted-piperazine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6156739A (en) | Quinazolinone compounds | |
| EP0934326B1 (de) | Substituierte aminoalkanphosphonsäuren | |
| US4719203A (en) | Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69016688T2 (de) | Dopamin-Medikament-Vorstufe. | |
| EP0252504A1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPH07507046A (ja) | 新規なホスホノコハク酸誘導体，それらの製造方法及びこれら化合物を含有する医薬品 | |
| EP0273190A1 (de) | Neue Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| Feng et al. | Prodrug Forms of N-[(4-Deoxy-4-amino-10-methyl) pteroyl] glutamate-γ-[ψP (O)(OH)]-glutarate, a Potent Inhibitor of Folylpoly-γ-glutamate Synthetase: Synthesis and Hydrolytic Stability | |
| Gaoni et al. | Synthesis, NMDA receptor antagonist activity, and anticonvulsant action of 1-aminocyclobutanecarboxylic acid derivatives | |
| FI84061C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva gentamycinsalter av fosforsyraestrar av 6-hydroxiflavanoner. | |
| JP3377234B2 (ja) | グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物 | |
| EP0797564A1 (en) | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| JPH05239075A (ja) | 含リンイソプレノイド誘導体 | |
| WO1995015941A1 (en) | Aryl substituted amino acids, cns influencing agents | |
| HU198937B (en) | Process for producing indolopyrazino benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0736032A1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| EP0564658B1 (en) | 2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine and method for producing the same | |
| CN117343052B (zh) | 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及其应用 | |
| US5177240A (en) | O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines | |
| EP0364996A2 (en) | Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury | |
| Gueremy et al. | 4-Amino-6-chloro-2-piperazinopyrimidines with selective affinity for. alpha. 2-adrenoceptors | |
| HU196193B (en) | Process for producing new phenyl-acetic-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2368616C2 (ru) | Производные фосфиновой кислоты | |
| WO1993005772A1 (en) | φ-[2-(PHOSPHONOALKYL)PHENYL]-2-AMINOALKANOIC ACIDS AS ANTAGONISTS OF EXCITATORY AMINO ACID RECEPTORS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD., GB |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |