PL147181B1 - Method of obtaining novel derivatives of piperazinylocarboxylic-2 acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazyno- karbokslyowego-2, stanowiacych srodki dzialajace na osrodkowy uklad nerwowy.Ostatnio wzroslo zainteresowanie róznymi aminokwasami, po odkryciu, ze sa one zdolne do oddzialywania na aktywnosc pewnych miejsc receptorowych w osrodkowymukladzie nerwowym.Uwage skierowano na zidentyfikowanie substancji, które wykazuja specyficzna aktywnosc wzgle¬ dem tych miejsc receptorowych. Takiezidentyfikowanie umozliwiloby zidentyfikowanie zwiazków pozwalajacych na kontrolowanie róznych mimowolnych aktywnosci miesniowych i/lub zaburzen psychicznych i/lub emocjonalnych wynikajacych z zaburzen funkcjonowania osrodkowego ukladu nerwowego.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne nowe pochodne kwasu piperazynokar¬ boksylowego-2, o typie budowy nie badanym dotychczas w zwiazku z wyzej wspomniana aktyw¬ noscia, wykazuja dzialanie obnizajace aktywnosc elektryczna pewnych miejsc receptorowych osrodkowego ukladu nerwowego.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne kwasu piperazynokarbo¬ ksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza prostolancuchowa nasycona lub nienasy¬ cona grupe weglowodorowa o 1-3 atomach wegla, podstawiona w dowolnym miejscu lancucha grupa R i grupa Y , przy czym co najmniej jeden z atomów wodoru w grupie X moze byc ciezkim izotopem wodoru, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza grupe uracylowa albo grupe o ogólnym wzorze 2a, 2b lub 3, w których to wzorach R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe Ci-C3-alkilowa, wzglednie ugrupowanieR-X-Yoznacza grupe acylowa o wzorach 6-12 lub grupe karboksypropionylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa, a takze fizjologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków.Interesujace sa zwiazki o wzorze 1, w którym X oznacza grupe nienasycona, a wsród nich zwlaszcza ter w których lancuch zawiera 3 atomy wegla i jedno nienasycone wiazanie wegiel-wegiel. - Sposobem wedlug wynalazku najlatwiej wytwarza sie zwiazki zawierajace jedno olefinowe wiaza¬ nie podwójne.2 147 181 W doswiadczeniach z traserami szczególnie interesujace sa zwiazki, w których co najmniej jeden atom wodoru w grupie X jest ciezkim izotopem wodoru. Takie radioaktywne zwiazki zawieraja zazwyczaj dwa ciezkie atomy wodoru, gdyz wlasnie takie zwiazki najlatwiej jest wytwo¬ rzyc droga trytowania zwiazków o wzorze 1 zawierajacych olefinowe wiazanie podwójne w grupie X.W prowadzonych uprzednio badaniach nad acyklicznymi aminokwasami stwierdzono, ze kwasowym ugrupowaniem Y jest korzystnie ugrupowanie kwasu fosfonowego lub jego estru, i takie wlasnie ugrupowania sa równiez korzystne w przypadku ugrupowan Y w zwiazkach o wzorze 1. To, czy ugrupowanie Y ma byc ugrupowaniem wolnego kwasu fosfonowego, czy tez jego mono-lub dwuestru, zalezy czesciowo od zamierzonego sposobu uzycia zwiazku. Istnieja przes¬ lanki, ze najsilniejsze dzialanie maja zwiazki z ugrupowaniem wolnego kwasu, jednak pewne ugrupowania liofilowe sa korzystne, jako zapewniajace przeplyw zwiazku przez bariere krew-mózg i skierowanie go do docelowego miejsca jego zadzialania. Obecne przeslanki sa zatem takie, ze w przypadku prób in vitro najlepsze dzialanie wykazuja zwiazki, w których R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, zas w pewnych zastosowaniach klinicznych korzystne jest, by R2 i R3 oznaczaly grupy Ci-C3-alkilowe. Gdy R2 i/lub R3 oznacza grupe Ci-C3-alkilowa, korzystne sa ugrupowania estrów metylowych, etylowych i n-propylowych.Alternatywnym do ugrupowania kwasu fosfonowego znaczeniem Y jest ugrupowanie kwasu sulfonowego lub karboksylowego, przy czymjak wspomniano powyzej, moga to byc ugrupowania wolnego kwasu lubjego estru. Dojbór postaci (wolny kwas lub ester) i rodzaju estru zalezy od takich samych uwarunkowan jak opisane powyzej.W zwiazku o wzorze 1 grupa R wywiera wplyw na jego równowage hydrofilowo/lipofilowa. W najprostszych zwiazkach o wzorze 1 R oznacza atom wodoru, lecz alternatywnie R oznacza griipe metylowa.Gdy zwiazki o wzorze 1 zawieraja jednoczesnie funkcyjne ugrupowania kwasowe i zasadowe, to wówczas kazde z tych ugrupowan lub oba te rodzaje ugrupowan moga miec postac ugrupowan soli. Tak wiec, ze wzgledu na wytwarzane z tych zwiazków preparaty, czesto korzystne jest wytwarzanie zwiazków z ugrupowaniem kwasu piperazynokarboksylowego-2 i/lub kwasowego ugrupowania Y, w postaci ugrupowania fizjologicznie dopuszczalnej, rozpuszczalnej w wodzie soli, takiej jak sól sodowa. Zwiazki o wzorze 1, w których grupy COOH i Y maja postac ugrupowan wolnego kwasu lubjego estru albo jego soli mozna wytwarzac w postaci soli bedacych pochodnymi zasadowych grup aminowych zwiazków, przy czym w tym przypadku interesujacymi zwiazkami sa fizjologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, takie jak sole z kwasem solnym, octowym, bursztynowym, winowym lub cytrynowym.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja zawsze centrum asymetrii przy atomie wegla w pozycji 2, a czasem takaze w innej pozycji. Zakresem wynalazku objete sa zarówno mieszaniny racemiczne, jak i zwiazki, których konfiguracja w pozycji C-2 jest zasadniczo wylacznie konfiguracja R lub zasadniczo wylacznie konfiguracja S.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazynokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze kwas piperazynokarboksylowy-2 o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylowa, a X, Y i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie uwodornia sie katalitycznie powstaly zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza nienasycona grupe weglowodorowa,z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1, w którym X oznacza nasycona grupe weglowodorowa, ewentualnie hydroli- zuje sie powstaly zwiazek majacy ugrupowania estrowe z wytworzeniem zwiazku majacego wolne ugrupowanie kwasowe, ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek majacy wolne ugrupowa¬ nia kwasowe i/lub zasadowe w jego fizjologicznie dopuszczalna sól i ewentualnie przeprowadza sie powstala sól w wolny kwas i/lub zasade.Reakcje kondensacji realizuje sie na ogól w warunkach zasadowych. Gdy grupa R-X-Y oznacza lub zawiera grupe acylowa, to wówczas zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac w reakcji piperazyny i odpowiedniego halogenku acylu lub innego zaktywowanego prekursora acylowego, równiez w warunkach zasadowych.147181 3 Zwiazki o wzorze 5 nadajace sie do stosowania w sposobie wedlug wynalazku moga zawierac kwasowe ugrupowania w grupie Y w postaci estrowej. Przykladowo, dla wytworzenia korzystnych zwiazków o wzorze 1, w których Y oznacza ugrupowanie kwasu fosfonowego, mozna stosowac zwiazki o wzorze 5, w których Y oznacza ugrupowanie fosfonianu dwualkilu. Po reakcji kondensa¬ cji jedno lub oba ugrupowania estrowe mozna w razie potrzeby poddac hydrolizie kwasowej, otrzymujac odpowiedni zwiazek o wzorze 1, zawierajacy ugrupowanie wolnego kwasu fosfono¬ wego. Jak wykazuja wyniki dotychczasowych doswiadczen, gdy pozadane jest wytworzenie zwiaz¬ ków, w których Y oznacza ugrupowanie kwasu sulfonowego lub karboksylowego, to wówczas nalezy stosowac zwiazki o wzorze 5, zawierajace grupe Y w postaci ugrupowania wolnego kwasu.Gdy w wyniku przeprowadzonej reakcji otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w których Y jest ugrupowaniem wolnego kwasu, to ugrupowanie takie mozna nastepnie zestryfikowac lub prze¬ prowadzic w sól, o ilejest to pozadane. Alternatywnie, gdy chce sie wytworzyc zwiazki zawierajace ugrupowanie kwasu fosfonowego, to mozna je wytworzyc w postaci estrowej, jak to opisano powyzej, a potem, w razie potrzeby, mozna ester przeprowadzic w wolny kwas lub sól, wzglednie przeprowadzic reestryfikacje z wytworzeniem innego estru.Gdy chce sie wytworzyc zwiazki o wzorze 1, w którym w grupie X znajduje sie nienasycone zwiazanie wegiel-wegiel, to wówczas mozna zastosowac zwiazek o wzorze 5 zawierajacy w grupie X odpowiednie wiazanie nienasycone, Z takiego zwiazku otrzymuje sie sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 1 z odpowiednim nienasyconym wiazaniem wegiel-wegiel, jednak czasem wyste¬ puje migracja tego wiazania. Zwiazki o wzorze 1 zawierajace nienasycone wiazanie wegiel-wegiel w grupie X mozna stosowac jako takie, wzglednie mozna je stosowac jako zwiazki wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 z nasycona grupa X. Takwiec, miejsce wiazania nienasyconego mozna uwodornic katalitycznie w znanych warunkach, stosujac wodór lub tryt dla wprowadzenia trasera do czasteczki.Zazwyczaj wygodne jest stosowanie zwiazków o wzorze 5, w którym Z oznacza reaktywny atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, lecz jak to podano powyzej mozna równiez stosowac inne sposoby prowadzenia reakcji przy zasadowym atomie azotu, wprowadzajace ugru¬ powanie R-X-Ydo pierscienia piperazynowego jako podstawnik tego pierscienia.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 mozna wytworzyc droga uwodornienia odpowiednich pochod¬ nych kwasu piperazynokarboksylowego. W wyniku tej reakcji redukcji otrzymuje sie zazwyczaj zwiazek racsmiczny w pozycji C-2, przy czym w razie koniecznosci uzyskania poszczególnych izomerów, produkty uwodornienia mozna rozdzielic przed reakcja ze zwiazkiem o wzorze 5, wzglednie rozdzielaniu mozna poddac produkty kondensacji.Gdy sposobem wedlug wynalazku chce sie wytworzyc zwiazki w postaci soli, to wówczas reakcje wytwarzania soli prowadzi sie zazwyczaj po reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5, jakkolwiek w niektórych przypadkach zwiazek w postaci soli otrzymuje sie bezposrednio jako produkt kondensacji.Zwiazkom o wzorze 1 mozna nadawac postac srodkówfarmakologicznych laczac je z farma¬ kologicznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Zwiazki o wzorze 1 dzialaja na osrodkowy uklad nerwowy i mozna je podawac pozajelitowo lub dosutnie, np. dozylnie w przy¬ padku koniecznosci szybkiej interwencji, wzglednie domiesniowo lub doustnie przy leczeniu sta¬ lym. Dla potrzeb leczenia klinicznego zwiazkom o wzorze 1 nadaje sie postac preparatów z odpowiednimi podlozami, zwykle stosujac preparaty sporzadzone z uzyciem rozpuszczalnej w wodzie soli zwiazku o wzorze 1, jakkolwiek przy sporzadzaniu preparatów typu depot mozna stosowac zwiazki o slabej rozpuszczalnosci w wodzie, ewentualnie wespól z fizjologicznie dopu¬ szczalnymi emulgatorami.Uwaza sie, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku musza pokonac bariere krew-mózg, w zwiazku z czym czestojest konieczne podawanie ich w ilosci znacznie przewyzszaja¬ cej ilosc, która potrzebna jest dla wywolania zadanego efektu terapeutycznego w mózgu. Wplywa to na stezenie substancji czynnej w preparacie, a mianowicie zalecane jest, by stezenie substancji czynnej bylo w nim takie, aby pacjent otrzymywal dawke do okolo 200 mg na 1 kg wagi ciala. Przy podawaniu dozylnym lub podskórnym dawka zwiazku o wyzszej aktywnosci i/lub wysokiej równowadze lipofilowo/hydrofilowej powinna wynosic okolo 1-20 mg/kg wagi ciala.4 147 181 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w sposobie leczenia ludzi i zwierzat. Stwierdzono, ze zwiazki te antagonizuja reakcje osrodkowych neuronów ssaków na wywolujace pobudzenie aminokwasy, a ponadto zmniejszaja samoistna i sztucznie wywolywana aktywnosc synaptyczna w osrodkowym ukladzie nerowym. Receptory aminokwasów pelnia role mediatorów lub modulatorów pobudzen synaptycznych wielu synaps mózgowych odpowiedzialnych na stan pobudzenia. Zwiazki o wzorze 1 moga modyfikowac nieprawidlowa aktywnosc osrodkowego ukladu nerwowego zwiazana z dzialaniem receptorów aminokwasów, a w rezultacie stanowia interesujace srodki, zdolne do korzystnego oddzialywania w przypadku wystapienia takiej nieprawidlowej aktywnosci.Takwiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja antagonistycznie wzgle¬ dem receptorów dzialajacych pobudzajaco aminokwasów, które to receptory znajduja sie w osrodkowym ukladzie nerwowym. Istnieje kilka róznych typów takich receptorów, przy czym niektóre z nich lub wszystkie one biora udzial w funkcjonowaniu osrodkowegoukladu nerwowego.W literaturze fachowej opisano trzy typy takich receptorów, znane jako receptory N-metylo-D- asparaginianu (NMDA), receptory 2-/-2-karboksy-4-izopropenylopirolidynylo-3/octanu (K) i receptory 2-amino-3-/l,2,4-oksadiazolidynodion-3,5-ylo-2-/propionianu (Q). Zwiazki o wzorze 1 wykazuja zróznicowane dzialanie wobec tych receptorów, gdyz jedne z nich sa aktywniejsze wobec receptorów NMDA, a inne wobec receptorów K lub Q. Zwiazki oddzialywujace na receptory wywolujacych pobudzenie aminokwasów moga wplywac na dzialanie substancji przenoszacych naturalne aminokwasy, a zatem moga wplywac na aktywnosc elektiyczna osrodkowego ukladu nerwowego.Dla oceny dzialania zwiazków wobec receptorów aminokwasów na komórkach nerwowych (neuronach) mozna badac te zwiazki przy uzyciu neuronów z rdzenia kregowego, majacych charakter zblizony do charakteru neuronów w mózgu. Na ogól stosuje sie wyizolowany rdzen kregowy zaby lub cztero- do osmiodniowego szczura, badajac zwiazki pod wzgledem ich zdolnosci do wplywania na aktywnosc neuronów rdzeniowych indukowana wywolujacymi pobudzenie aminokwasami lub elektryczna stymulacja wlókien dosrodkowych.W tabeli 1 przedstawiono wartosci wzglednej sily dzialania niektórych zwiazków o wzorze 1, wyznaczone w porównaniu z sila dzialania znanych antagonistów wywolujacych pobudzene aminokwasów.Najsilniejszymi znanymi antagonistami NMDA sa kwas fosfonobutanokarboksylowy (AP5) i kwas l-amino-6-fosfonoheksanokarboksylowy (AP7), zas jednym z najsilniejszych znanych anta¬ gonistów K i Q jest /-D-glutamylogicyna (y DGG). Z tabeli 1 wynika, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku kwas 3-[/+/-2-karboksypiperazynylo- 4]-propylofosfonowy-l (CPP) jest sil- nieszym antagonista NMDA i polisynaptycznego pobudzenia rdzeniowego niz AP5 czy AP7.Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku kwas 4-/4-bromobenzoilo/piperazynodwukarboksy- lowy-2,3 (BBP) jest silniejszym antagonista wywolywanych dzialaniem 2-/2-karboksy-4-izopro- penylopirolidynylo-3-/octanu i 2-amino-3-/l,2,4-oksadiazolidynodion-3,5-ylo-/2-propionianu depolaryzacji niz /DGG, a przy tym jest silniejszym srodkiem zmniejszajacym pobudzanie monosynaptyczne.Tak wiec tabela 1 przedstawia zmniejszenie pobudzania synaptycznego i wywolanej aminok¬ wasami depolaryzacji motoneuronalnej w preparatach wyizolowanych i rozcietych na pól rdzeni kregowych, a uzyte w tabeli 1 oznaczenia maja nastepujace znaczenie:- 1 — Monosynaptyczne (MS) i polisynaptyczne (PS) pobudzenie motoneuronów w rdzeniu kregowym szczurów w wieku 4-8 dni zostalo wywolane przez elektryczna stymulacje korzenia grzbietowego i zarejestrowane w odpowiednim korzeniu brzusznym. Liczby oznaczaja zmniejsze¬ nie natezenia obu skladników wyznaczone odpowiednio ze wskazan oscyloskopu i rejestratora kreslacego wykresy. 2 - Wywolana aminokwasami depolaryzacje motoneuronowa w rdzeniu kregowym zaby (a) lub 4-8 dniowego szczura (b) utrzymywano dzieki stalej obecnosci NMDA (5//moli), K (2,5//mola) lub Q (2,5//mola) w medium zalewajacym preparaty.Wzgledna zdolnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i znanych zwiazków do odwracania tej depolaryzacji oceniano na podstawie wplywu, jaki wywieraly po ich dodaniu do medium zalewajacego w stezeniu od 0,1 /imola do 1 mmola w ciagu 2 minut. Kazdy zwiazek porównywano z y DGG (10//moli -1 mmol) jako z antagonista wzorcowym, znanym ze swego skutecznego dzialania wobec wszystkich trzech147181 5 agonistów. Liczby oznaczaja wzgledne stezenie agonistów dajace ten sam stopien odwrócenia depolaryzacji. Medium zawieralo tetradotoxin (0,1 //mola).Tabela 1 Badany zwiazek yDGG AP5 AP7 CPP CPS BBP Stezenie (/umole) 700 2 3 0,5 500 100 Pobudzenie synaptyczne1 MS 24 — — — 6 24 % zmniejszenia PS — 27 28 28 32 8 NMDA l,0a" 0,18a 0,17" 0,21a 0,25" 0,03" — 4,3" Depolaryzacja wywolana aminokwasami2 K Q l,0a'b l,0a,b 19,5a 6,5a 19,8a 7,5a 4,7" 5,1" — — 0,62" 0,47" Wykazano, ze antagonisci receptorów NMDA maja dzialanie przeciwdrgawkowe. Najsilniej¬ szym znanym srodkiem przeciwdrgawkowym wsród antagonistów wywolujacych pobudzenie aminokwasów jest AP7. W tabeli 2 wykazano, ze CPP ma zancznie silniejsze dzialanie przeciwd¬ rgawkowe niz AP7 w tescie z myszami, u których drgawki wywolano podaniem 3-merkapto- propionianu. Takwiec, tabela 2 przedstawia wartosci wzglednej sily dzialania fosfonozwiazków jako antagonistów neuronowych receptorów NMDA i srodków przeciwdrgawkowych, a stoso¬ wane w tej tabeli oznaczenia maja nastepujace znaczenie: 1 - Wartosci wzglednej sily dzialania zwiazkówjako antagonistów wywolanej NMDA moto- neuronalnej depolaryzacji i jako srodków zmniejszajacych samoistne oraz wywolane draznieniem korzenia grzbietowego potencjaly synaptyczne korzenia brzusznego u czterodniowego szczura.Leki wprowadzano do kapieli, w której znajdowal sie preparat. 2 - Wartosci wzglednego dzialania przeciwdrgawkowego u myszy, którym wstrzyknieto kwas 3-merkaptopropionowy (3-MP) w dawce 100 mg/kg. 3-MP oraz fosfoniany wstrzykiwano podskórnie.Tabela 2 Zwiazek AP5 AP7 CPP Zmniejszenie pobudzenia w rdzeniu kregowym szczura wywolanego NMDA i synaptycznego 1 1,0 0,75 6 1,0 0,75 4 Dzialanie przeciw¬ drgawkowe 2 0,1 1,0 2,5-5,0 Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4 ]propylenofosfono- wego-1 (CPP) - schemat 1 a) Wytwarzanie 3-[/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propenylofosfonianu-1 etylu. Do roz¬ tworu 8 g (0,06 mola) kwasu piperazynokarboksylowego-2 w 50 ml wody, zawierajacego 7,2 g (0,18 mola) wodorotlenku sodowego, dodaje sie 15,75 g (0,06 mola) 3-bromopropen-2-ylofosfonianu-l dwuetylu. Powstaly roztwór miesza sie w ciagu 12 godzin, utrzymujac go w temperaturze 65-70°C.Pozwala sie by roztwór ochlodzil sie, po czym zobojetnia sie go rozcienczonym kwasem solnym do wartosci pH 7 i wprowadza na zywice Dowex AG-50 H+. Wodne eluaty z dodatnim odczynem na ninhydryne laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 9 g bialej substancji stalej, która stosuje sie bez dalszego oczyszczania w nastepnym etapie.I 6 147181 b) Wytwarzanie 3-[/ + A2-karboksypiperazynylo-4 ]propylenofosfonianu-l etylu. Roztwór produktu z etapu a) w 50 ml 7 m wodnego roztworu amoniaku uwodornia sie w obecnosci 1 g 5% palladu na weglu drzewnym, w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atomosferycznym, do ustania wchlaniania wodoru. Powstaly roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,8 g 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propylenofosfonianu-1 etylu. Po rekrystali¬ zacji z etanolu otrzymuje sie biala substancje stala o temperaturze topnienia 140-144°C.Analiza elementarna dla C10H21N2O5P (%) Obliczono: C 42,8 H 7,5 N 10,0 Stwierdzono: C 42,8 H 7,6 N 9,8 c) Wytwarzanie kwasu 3-[/ + /-karboksypiperazynylo-4 ]propylenofosfonowego-l. Roztwór 4,7 g 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propylenofosfonianu-1 etylu roztwarza sia w 100 ml 6 m kwasu solnego i powstaly roztwór utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc roztwarza w minimalnej ilosci wody, a nastepnie wprowadza do kolumny zawierajacej zywice Dowex AG-1-octan. Produkt eluuje sie z zywicy 0,1 m kwasem octowym. Po odparowaniu eluatu pozostalosc rekrystalizuje sie z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 3,9 g kwasu [/+ A2-karboksypiperazynylo-4] propyleno- fosfonowego-1 w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 174-175°C.Analiza elementarna dla C8Hi7N2Oc;P (%) Obliczono: C 35,5 H 7,1 N 10,4 Stwierdzono: C 35,9 N 7,5 N 10,0 Przykladu. Wytwarzanie kwasu 3-[/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propylenofosfo- nowego-1 (CPS) - schemat 2. Do roztworu 1,3 g (0,01 mola) kwasu piperazynokarboksylowego-2 w , wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (0,9 g NaOH/30 ml H2O) dodaje sie 2,25 g /0,01 mola 3-bromopropanosulfonianu-l sodowego. Powstaly roztwór utrzymuje sie w temperaturze 60-65°C w ciagu 12 godzin. Produkt, kwas 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propanosulfonowy-1, wyodrebnia sie przepuszczajac mieszanine przez zywice Dowex AG-1-octan. Po odparowaniu przesaczu z kolumny i wodnych roztworów z przemywania i rekrystalizacji surowego produktu z 50% wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie 500 mg kwasu 3-[/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propanosulfonowego-1 w postaci bialej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 190-191°C.Analiza elementarna dla C8H16N2O5S • IH2O (%) Obliczono: C 35,5 H 6,7 N 10,4 Stwierdzono: C 35,8 H 6,8 N 10,2 Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 2-[-/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propionowego-2 -schemat 3. W wodnytn roztworze wodorotlenku sodowego (0,9 g NaOH/20 ml H2O) rozpuszcza sie 1,3 g (0,01 mola) kwasu piperazynokarboksylowego-2 i 1,1 g (0,01 mola) kwasu 2-chloro- propionowego i powstaly roztwór utrzymuje w temperaturze 60-65°C w ciagu 12 godzin. Produkt wyodrebnia sie metoda chromatograficzna na zywicy Dowex AG-1-octan, stosujac jako eluent 0,3 m kwas octowy. Po rekrystalizacji z 50% wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie 520 mg kwasu 2-[/+ A2-karboksypiperazynylo-4] propionowego o temperaturze topnienia 173-174°C.Analiza elementarna dla C8H14N2O4 * 0,5 H20 (%) Obliczono: C 45,9 H 7,2 N 13,3 Stwierdzono: C 45,7 H 7,5 N 13,6 Przyklad IV. Wytwarzanie kwasu 4-/4-bromobenzoilo/ piperazynodwukarboksylowego- 2,3 (BBP) - schemat 4. Do ochlodzonego lodem roztworu 1,74 g (0,01 mola) kwasu piperazyno- dwukarboksylowego-2,3 w 20 ml wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (1,2 g) dodaje sie w ciagu 30 minut 2,2 g (0,01 mola) chlorku 4-bromobenzoilu. Powstaly roztwór miesza sie w tempera¬ turze 0°C w ciagu 2 godzin, a potem zostawia na noc by uzyskal temperature pokojowa. Roztwór wprowadza sie do kolumny z zywica Dowex AG-1-octan i eluuje 3 m kwasem octowym. Frakcje z dodatnim odczynem na ninhydryne laczy sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje sie z 50% wodnego roztworu etanolu, otrzymujac 800 mg kwasu 4-/4~bromobenzoilo/-piperazyno- dwukarboksylowego-2,3 w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 218-220°C.147181 7 Analiza elementarna dla Ct3Hi3N2C5Br (%) Obliczono: C 43,7 H 3,7 N 7,8 Stwierdzono: C 43,4 H 3,8 N 7,8 .Stosujac tok postepowania z przykladów I-IV, ewentulanie zmodyfikowany, otrzymuje sie z uzyciem odpowiednio podstawionych zwiazków o wzorach 4 i 5, zwiazki o wzorze 1, w którym grupa R-X-Yi R1 maja znaczenie podane w tabeli 3.Wartosc HVE w kolumnie 8 tabeli 3 to wartosci ruchliwosci anionów wyznaczone metoda wysokonapieciowej elektroforezy bibulowej (4000 V, 72V/om. 0,2 m NaOAc jako bufor, pH 4,0, 20 minut), w odniesieniu do wartosci dla L-glutaminianu (1,0).Tabela 3 z przy¬ kladu nr 1 I I la la ja.b II II III III III III III III III III IVC IV IV IV IV* IV IV IV Grupa o wzorze R-X-Y 2 -/CH2/3-PO/OH/2 -/CH2/3-PO/OH/OC2H5 -/CH2/2-PO/OH/2 -/CH2/2-PO/OH/OC2H5 -/CH2/2-PO/OH/2 -/CH2/3-S03H -/CH2/2-SO3H -/CH2/-COOH wzór 13 -/CH2/2-COOH -/CH2/3-COOH wzór 14 -CH2-COOH -/CH2/3rCOOH wzór 14 -CO-/CH2/2-COOH wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 R1 3 H H H . H COOH H H H H H H H COOH COOH COOH H COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH Wzór sumaryczny 4 C8H17N2O5/IH2O/ C10H21N2O5P C7H15N2O5P/2H2O/ C9H19N2O6P/IH2O/ C«Hi5N207P/lH20/ CeHuNaOsS/lIfeO/ C7H14N2O5S/IH2O/ C7H,2N2O4/0,5H2O/ C8Hi4N2O4/0,5H2O/ C8Hi4N2O4/0,5H2O/ CgHi6N204 C10H14N4O4 C8H12N2O6 CioHi6N206 C11H14N4O6 C«Hi4N205 C13H14N2O5 Ci3Hi3N5O5Cl/0,5H2O/ Ci3Hi3N205Br C14H14N2O7/IH2O/ C13H13N2O5CI/2HCI/ C13H13N2O6CI Ci3Hi2N205Cl Analiza elementar¬ na N (%) Obliczono 5 10,4 10,0 10,2 9,9 9,3 10,4 10,9 14,2 13,3 13,3 13,0 22,0 12,0 10,8 18,8 12,2 10,1 - 8,7 7,8 8,2 8,0 9,0 8,1 Stwier¬ dzono 6 10,1 10,1 10,0 8,7 10,2 10,9 14,0 13,6 13,3 13,1 21,9 11,7 11,3 18,4 11,8 10,1 8,6 7,8 8,1 8,0 9,1 8,0 Tempera¬ tura top¬ nienia (°C) 7 174-175 140-144 197-198 — 224-226 170-171 226-227 178-179 173-174 172-173 . — 285-287 260-261 197-199 291-293 217-218 185-186 216-217 218-220 227-229 rozklad 269-271 204-206 HVE 8 0,2 0,1 0,6 0,5 2,6 0,8 — 0,48 0,1 0,1 0,37 0 2,1 2,0 1,7 0,35 1,9 1,6 1,9 2,5 1,8 1,7 1,9 Znaczenia odnosników w tabeli 3 sa nastepujace: a) chlorozwiazek o wzorze 5, nasycony - proces bez etapu uwodorniania b) reagenty ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 2 godzin, a nie w temperaturze 60-65°C w ciagu 12 godzin c) jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie bezwodnik bursztynowy d) jako zwiazek o wzorze 5 stosuje sie bezwodnik ftalowy8 147 181 PrzykladV. Wytwarzanie kwasu 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4 ]propen-1 -ylofos- fonowego-1. Postepujac podobnie jak w przykladzie (a) kwas piperazynokarboksylowy-2 poddaje sie reakcji z 3-bromopropen-l-ylofosfonianem dwuetylu i powstaly zwiazek hydrolizuje sie poste¬ pujac podobnie jak w przykladzie I (c). Otrzymuje sie kwas 3-[/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propen-1-ylofosfonowy o temperaturze topnienia 199°C (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazynokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza prostolancuchowa nasycona lub nienasycona grupe weglowodo¬ rowa o 1-3 atomach wegla, podstawiona w dowolnym miejscu lancucha grupa R i grupa Y, przy czym jeden lub wieksza liczba atomów wodoru w grupie X moze byc ciezkimi izotopami wodoru, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza grupe uracylowa albo grupe o ogólnym wzorze 2a, 2b lub 3, w których to wzorach R2 i R3 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, wzglednie ugrupownaie R-X-Yoznacza grupe o wzorach 6-9 lub grupe karboksypropionylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa, a takze fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zffiaimesuy tym, ze kwas pipcrazynckarboksylowy 2 o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfo- nylowa, a X,Y i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie uwodornia sie katalitycznie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza nienasycona grupe weglowodorowa, ewentualnie hydro¬ lizuje sie powstaly zwiazek majacy ugrupowania estrowe ewentualnie przeprowadza powstaly zwiazek majacy wolne ugrupowanie kwasowe i/lub zasadowe w jego fizjologicznie dopuszczalna sól i ewentualnie przeprowadza sie powstala sól w wolny kwas i/lub zasade. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 3-/2- karboksypiperazynylo-4/propenylofosfonowego-l kwas piperazynokarboksylowy-2 poddaje sie reakcji z estrem kwasu chlorowcopropenylofosfonowego i hydrolizuje sie powstaly ester kwasu 3-/2-karboksypiperazynylo-4 /-propenylofosfonowego-1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypakdu wytwarzania kwasu 3-[/ + /-2- karboksypiperazynylo-4 ]-propylenofosfonowego kwas piperazynokarboksylowy-2 poddaje sie reakcji z 3-bromopropen-2-ylofosfonianem-l dwuetylu, uwodornia sie katalicznie powstaly 3- [/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propen-l-ylofosfonian-1 etylu i hydrolizuje sie powstaly 3- [/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propylenofosfonian-1 etylu. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazynokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupowanie R-X-Yoznacza grupe o wzorach 10-12, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa, a takze fozjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze kwas piperazynokarboksylowy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylowa, a ugrupowanie o wzorze 3 ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek w jego fizjologicznie dopu¬ szczalna sól.147181 9 XY /NyR1 yXX)OH H Wzór 1 O S-OR2 u O Wzór 2b O P-OR2 OR* Wzór 2a O C-OR2 Wzór |d (V ^ACOOH H Wzór U R Z-X-Y Wzór 5 ^0 -co-£ Wzór 6 cck7 ci Wzór 7 -CX)^^Br HOOC Wzór 8 Wzór 9 -co£5Cl ci C| Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 CHd-CH-COOH r-<° Wzór13 N-< H O Wzór 14147181 Br-CH=CH-CH2- PO(OC2H5)2 + H ™ ^OOH H ch2-ch2-ch2-po(oh)2 (a) OH K| (b)H2i fN^ (c)H+ kNAcOOH H Schemat 1 rNN Br-CHgCH2-CH2-S0JMQ i 2 ^ ^ h J ^n^cooh H Schemat 2 H CH3 CH-COOH K CH3-CH-COOH L N COOH —§^ * ^rpCOOH Schemat 3 H N COOH oh- W^COOH H Schemat A Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazynokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza prostolancuchowa nasycona lub nienasycona grupe weglowodo¬ rowa o 1-3 atomach wegla, podstawiona w dowolnym miejscu lancucha grupa R i grupa Y, przy czym jeden lub wieksza liczba atomów wodoru w grupie X moze byc ciezkimi izotopami wodoru, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Y oznacza grupe uracylowa albo grupe o ogólnym wzorze 2a, 2b lub 3, w których to wzorach R2 i R3 sajednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe Ci-C3-alkilowa, wzglednie ugrupownaie R-X-Yoznacza grupe o wzorach 6-9 lub grupe karboksypropionylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa, a takze fizjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, zffiaimesuy tym, ze kwas pipcrazynckarboksylowy 2 o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfo- nylowa, a X,Y i R maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie uwodornia sie katalitycznie zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza nienasycona grupe weglowodorowa, ewentualnie hydro¬ lizuje sie powstaly zwiazek majacy ugrupowania estrowe ewentualnie przeprowadza powstaly zwiazek majacy wolne ugrupowanie kwasowe i/lub zasadowe w jego fizjologicznie dopuszczalna sól i ewentualnie przeprowadza sie powstala sól w wolny kwas i/lub zasade.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 3-/2- karboksypiperazynylo-4/propenylofosfonowego-l kwas piperazynokarboksylowy-2 poddaje sie reakcji z estrem kwasu chlorowcopropenylofosfonowego i hydrolizuje sie powstaly ester kwasu 3-/2-karboksypiperazynylo-4 /-propenylofosfonowego-1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypakdu wytwarzania kwasu 3-[/ + /-2- karboksypiperazynylo-4 ]-propylenofosfonowego kwas piperazynokarboksylowy-2 poddaje sie reakcji z 3-bromopropen-2-ylofosfonianem-l dwuetylu, uwodornia sie katalicznie powstaly 3- [/ + /-2-karboksypiperazynylo-4] propen-l-ylofosfonian-1 etylu i hydrolizuje sie powstaly 3- [/+/-2-karboksypiperazynylo-4] propylenofosfonian-1 etylu.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu piperazynokarboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym ugrupowanie R-X-Yoznacza grupe o wzorach 10-12, a R1 oznacza atom wodoru lub grupe karboksylowa, a takze fozjologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze kwas piperazynokarboksylowy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, lub jego ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupe p-toluenosulfonylowa, a ugrupowanie o wzorze 3 ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek w jego fizjologicznie dopu¬ szczalna sól.147181 9 XY /NyR1 yXX)OH H Wzór 1 O S-OR2 u O Wzór 2b O P-OR2 OR* Wzór 2a O C-OR2 Wzór |d (V ^ACOOH H Wzór U R Z-X-Y Wzór 5 ^0 -co-£ Wzór 6 cck7 ci Wzór 7 -CX)^^Br HOOC Wzór 8 Wzór 9 -co£5Cl ci C| Wzór 10 Wzór 11 Wzór 12 CHd-CH-COOH r-<° Wzór13 N-< H O Wzór 14147181 Br-CH=CH-CH2- PO(OC2H5)2 + H ™ ^OOH H ch2-ch2-ch2-po(oh)2 (a) OH K| (b)H2i fN^ (c)H+ kNAcOOH H Schemat 1 rNN Br-CHgCH2-CH2-S0JMQ i 2 ^ ^ h J ^n^cooh H Schemat 2 H CH3 CH-COOH K CH3-CH-COOH L N COOH —§^ * ^rpCOOH Schemat 3 H N COOH oh- W^COOH H Schemat A Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL PL