FI88615B - Foerfarande foer framstaellning av piperazinfoereningar, som kan anvaendas som pao det centrala nervsystem verkande aemne - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av piperazinfoereningar, som kan anvaendas som pao det centrala nervsystem verkande aemne Download PDFInfo
- Publication number
- FI88615B FI88615B FI851514A FI851514A FI88615B FI 88615 B FI88615 B FI 88615B FI 851514 A FI851514 A FI 851514A FI 851514 A FI851514 A FI 851514A FI 88615 B FI88615 B FI 88615B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- aryl
- process according
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- -1 piperazine compound Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N Dideuterium Chemical compound [2H][2H] UFHFLCQGNIYNRP-VVKOMZTBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical group O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical group O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical group O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001918 phosphonic acid ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- JQKPHKFYSJRQCX-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(N)CCCCCP(=O)=O Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(=O)=O JQKPHKFYSJRQCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 5-Phosphononorvaline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- WDVICMJSSBICSA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobenzoyl)piperazine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C(C(=O)O)NCCN1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WDVICMJSSBICSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAPIOGUBVMPCCC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-sulfopropyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(CCCS(O)(=O)=O)CCN1 RAPIOGUBVMPCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002034 haloarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSPVTHRXGLGTMA-UHFFFAOYSA-N 4-(1-carboxyethyl)piperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCNC(C(O)=O)C1 GSPVTHRXGLGTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ACIJGUBIMXQCMF-SCSAIBSYSA-N D-gamma-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)NCC(O)=O ACIJGUBIMXQCMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical compound CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 3-mercaptopropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102000012106 Neutral Amino Acid Transport Systems Human genes 0.000 description 1
- 108010036505 Neutral Amino Acid Transport Systems Proteins 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- ZLSOKZQPVJYNKB-UHFFFAOYSA-N piperazine-1,4-diium-2,3-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCCNC1C(O)=O ZLSOKZQPVJYNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- LNZDAVYFINUYOH-UHFFFAOYSA-M sodium;3-bromopropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCBr LNZDAVYFINUYOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000626 sulfinic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 88615
Menetelmä piperatsiiniyhdisteiden valmistamiseksi, joita voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavina aineina Tämä keksintö liittyy menetelmään uusien orgaanisten yhdisteiden valmistamiseksi ja tarkemmin uusiin 4-substituoitui-hin piperatsiini-2-karboksyylihappoihin, jotka ovat kiinnostavia keskushermostoon vaikuttavina aineina. Yhdisteitä ja niitä sisältäviä farmaseuttisia formulaatioita käytetään hoitomenetelmissä ihmiselle ja eläimille.
Eri aminohapot ovat viime aikoina tulleet kiinnostaviksi sen jälkeen kun on huomattu, että ne voivat vaikuttaa tiettyihin reseptoripaikkoihin keskushermostossa ja huomio on kohdistettu aineiden identifioimiseen, joilla on spesifinen vaikutus näiden reseptoripaikkojen suhteen tarkoituksella tunnistaa yhdisteitä, joita voidaan käyttää kontrolloimaan erilaisia lihasten pakkoliikkeitä ja/tai henkisiä ja/tai tunne-elämän häiriöitä, jotka johtuvat keskushermoston toimintahäiriöistä.
Patentissa FI-58495 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, joissa 4-asema piperatsiinirenkaassa on substituoitu kloorifenyyli-ryhmällä. Piperatsiiniyhdisteitä, joissa tätä asemaa ei ole substituoitu, ei ole esitetty. Patentissa FI-58495 vaaditaan että piperatsiinirengas on substituoitu triatsolyylipropyy-litähteellä. Julkaisussa ei ole mainintaa siitä, että tri-i atsolyylipropyyliryhmä voitaisiin korvata jollain muulla . substituentilla. Julkaisussa ei ole esitetty piperatsiini- rengasta, jossa 2-asema olisi substituoitu karboksyyliryhmällä. Patentin FI-58495 yhdisteiden katsotaan omaavan sero-toniini(5-hydroksitryptamiini)reseptoreiden aktiivisuuden.
Patenttijulkaisussa SE-447 256 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, joissa 4-asema on substituoitu halofenyyliryhmällä. Julkaisussa SE-447 256 ei ole mainittu, että tämä asema piperatsiinirenkaassa olisi substituoimaton. Julkaisussa SE- 2 88615 447 256 kuvataan piperatsiiniyhdisteitä, jotka on substitu-oitu triatsolyylipropyylitähteellä. Julkaisussa ei ole mainintaa siitä, että triatsolyylipropyyliryhmä voitaisiin korvata joillain muilla substituenteilla. Julkaisussa SE-447 256 ei ole esitetty, että 2-asema piperatsiinirenkaassa olisi substituoitu karboksyyliryhmällä tai sen johdannaisella. SE-julkaisun yhdisteiden katsotaan omaavan dopamiinin tai jonkin monoamiinireseptorin (adrenaliini, noradrenaliini) aktiivisuuden. Nämä tavanomaisesti sisältyvät antidepressio-vaikutukseen. Antidepressoivilla aineilla, kuten on esitetty julkaisussa SE-447 256, ei ole aktiivisuutta eksitatori-aminohapporeseptoreiden (EAA-reseptorit) agonistisessa tun-nistuskohdassa. Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut tuotteet ovat aktiivisia antagonisteina AA-reseptoreissa.
Nyt on havaittu, että tietyt 4-substituoidut piperatsiini-2-karboksyylihapot, jotka ovat rakennetyypiltään sellaisia, että niitä ei ole aikaisemmin tutkittu tällaisen vaikutuksen yhteydessä, toimivat sähköisten vaikutusten depressoreina tietyissä keskushermoston reseptoripaikoissa.
Tämän mukaisesti tämä keksintö esittää menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: R4
X—Y
R3 | R5 rx
R2 N COOR
R1 jossa X on Cx-C6, edullisesti Cx-C4 suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä, R4 ja ryhmä Y sijaitsevat missä tahansa paikassa tätä ketjua ja jossa vähintään yksi X:n vetyatomeista voi olla vedyn raskas isotooppi.
3 88615
Ryhmä R4 on vety tai alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, aryyli-, aryloksi-, aryylialkyyli-, aryylialkoksi-, aryylialkyyliami-no- tai morfolinoryhmä, jossa aryyliosa on fenyyli tai naf-tyyli, alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia ja alkyyli tai aryyliosa missä tahansa mainituista ryhmistä voi olla substitu-oitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä.
Y on valittu ryhmästä 0 11 - P - OR6 Ha I 7 OR7 tai 0 II e - S - OR6 Ilb
II
0 tai 0 11 - S - OR6 Ile tai 0 11 - C - OR6 Ild tai ·': 0
II
- B - OR6 Ile
II
0 jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, haloaryyli-, aryylialkyyli- tai haioaryylialkyyliryhmä; tai Y on fenoli, urasiili, hydantoiini, barbituurihappo, isoksatsoli tai ok- 4 38615 sadiatsolidindioniryhmä; tai jossa R4-X-Y esittää ryhmää —CO—R8, jossa R8 on kuten patenttivaatimuksessa 1 on määritelty; R voi olla vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, halo-aryyli-, aryylialkyyli- tai haloaryylialkyyliryhmä; R1 on vety; R2 ja R3 kumpikin on vety; R5 on vety tai karboksi-, alkyylioksikarbonyyliryhmä, jossa alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia.
Yhdisteissä on edullista, että X on C3-ketju, koska on indikaatioita, että tällaiset yhdisteet muodostavat aktiivisempia yhdisteitä. Kuitenkin mielenkiintoisia yhdisteitä voidaan saada aikaan, kun X on C1# C2, C4, C5 tai C6 suora hii-livetyketju.
Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat ne, joissa X on tyydyttämätön ryhmä ja kiinnostus tässä keskittyy erityisesti niihin yhdisteisiin, jotka sisältävät kolmen hiiliatomin ketjun, jossa yhdessä asemassa on hiilien välinen tyydyttä-mättömyys. Tässä keksinnössä käytetyt synteettiset menetelmät johtavat helposti sellaisten yhdisteiden tuottoon, jotka sisältävät yhden olefiinisen kaksoissidoksen ja tämä voi sijaita niiden kahden hiiliatomin välissä, jotka ovat lähinnä piperatsiinirengasta tai niiden kahden hiiliatomin välissä, jotka ovat kauimpana piperatsiinirenkaasta.
Yhdisteet, joissa vähintään X-ryhmän yksi vetyatomeista on vedyn raskas isotooppi, ovat erityisen kiinnostavia radioaktiivisissa merkintäkokeissa. Tällaiset radioaktiiviset yhdisteet sisältävät normaalisti kaksi raskasta vetyatomia, koska tällaiset yhdisteet voidaan helpommin valmistaa pelkistämällä tritiumia käyttäen keksinnön mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät olefiinisen kaksoissidoksen ryhmässä X.
Aikaisemmat tutkimukset akryylisillä aminohapoilla osoittavat, että hapan ryhmä, jota ryhmä Y edustaa, on edullisesti 5 88615 fosfonihappo tai sen esteri ja sama edullisuus esiintyy keksinnön mukaisilla piperatsiinikarboksyylihapoilla. Se, onko fosfonihappo mono- tai diesterimuodossa tai vapaana happona, riippuu osittain siitä tavasta, jolla yhdistettä toivotaan käytettävän, koska vaikka on indikaatioita, että yhdisteillä vapaan hapon muodossa on paras vaikutus, tietyt lipofiiliset ryhmät ovat eduksi yhdisteessä varmistamaan yhdisteen kulun veriaivokalvon läpi yhdisteen ohjaamiseksi lopulliseen vaikutuspaikkaansa. Nykyiset kokemukset ovat, että vaikka in vitro-vaikutus on paras yhdisteillä, joissa R6 ja R7 ovat molemmat vetyjä, tiettyihin kliinisiin käyttöihin on edullista, että toinen tai molemmat R6:sta ja R7:stä on edellä kuvatun tyyppinen orgaaninen ryhmä. Kun R6 ja/tai R7 on al-kyyliryhmä, on edullista, että tämä sisältää 1-6 ja erityisesti 1-4 hiiliatomia ja metyyli-, etyyli-, n-propyyli- ja n-butyyliesterit ovat kiinnostavia. Kun R6 ja/tai R7 on aryy-liryhmä, on edullista, että tämä on fenyyliryhmä, vaikka tietyissä olosuhteissa polyaromaattiset ryhmät, kuten naf-tyyliryhmät, ovat kiinnostavia, koska ne vaikuttavat yhdisteen hydrofiili/lipofiili-tasapainoon. Yhdisteen hydrofii-li/lipofiili-tasapainoon voidaan vaikuttaa myös minkä tahansa halogeenisubstituentin mukanaololla tai puuttumisella ja tässä täytyy mainita fluoro-, kloro- tai bromosubstituutio.
Vaihtoehtona fosfonihapporyhmälle ryhmänä Y keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää sulfoni-, sulfiini-, karbok-··· syyli- tai boorihapporyhmän ja kuten yllä on mainittu, nämä happoryhmät voivat olla vapaan hapon tai esterin muodossa, samanlaiset näkökohdat soveltuen yhdisteen esiintymiseen vapaan hapon- tai esterimuodossa ja jälkimmäisessä tapauksessa esteröivän ryhmän valintaan.
Edelleen vaihtoehtoiset ryhmät Y voivat käsittää fenoli- tai urasiili- tai hydantoiini- tai barbituurihapon tai isoksat-solyyli- tai oksadiatsolidindionyyliryhmiä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden R4-ryhmät on myös lisätty vaikuttamaan yhdisteen hydrofiili/lipofiili-tasapainoon.
s 38615 Tämän keksinnön yksinkertaisimmissa yhdisteissä R4 on vety, mutta vaihtoehtoisesti rakenteet käsittävät yhdisteitä, joissa R4 on alkyyli- tai alkoksiryhmä, joka normaalisti sisältää hiiliä 6 hiiliatomiin asti ja edullisesti sisältäen 1-4 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai n-butyyliryhmiä. Kun R4 on alkoksiryhmä, se voi sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia kuten metoksi, etoksi, n-pro-poksi tai n-butoksi. R4 voi myös olla hydroksiryhmä. Kun R4 on aryyli-, aryloksi-, aryylialkoksi- tai aryylialkyyli-aminoryhmä, aryyliryhmä on edullisesti fenyyliryhmä, vaikka aryyliryhmä voi myös olla polyrenkainen ryhmä kuten naftyy li. Aryylialkyyli-, aryylialkoksi- ja aryylialkyyliaminoryh-mät voivat olla ryhmiä, joissa aryyliosa sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia. Alkyyli- tai aryyliryhmä näissä yhdisteissä voi olla substituoitu vähintään yhdellä halo-geeniryhmällä, kuten fluoro-, kloro- tai bromoryhmällä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden hydrofiili/lipofiili-tasapainoon voidaan edullisesti vaikuttaa myös morfoliinisubsti-tuentilla ryhmänä R4.
R voi olla vety tai alkyyli-, haloalkyyli-, aryyli-, halo-aryyli-, aryylialkyyli- tai haloaryylialkyyliryhmä. Kun R on alkyyliryhmä, se voi sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiili-atomia ja aryyliryhmä voi olla fenyyli- tai polyrenkainen ryhmä kuten naftyyli. Alkyyli- tai aryyliryhmät voivat myös olla substituoituja yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, kuten fluoro-, kloro- tai bromoryhmällä. Ryhmä R voi olla samanlainen kuin ryhmä R6 ja/tai R7 ja usein käytetyt synteettiset menetelmät helpommin antavat yhdisteitä, joissa ryhmät R, R6 ja, jos esiintyy, R7 ovat samanlaisia.
R1 voi olla vety.
Ryhmät R2 ja R3 ovat vetyjä. Ryhmä R5 voi olla vety, karbok-si- tai aryloksikarbonyyliryhmiä ja vielä kerran, alkyyli-ryhmät voivat sisältää 1-6 ja edullisesti 1-4 hiiliatomia.
i 7 88615
Kun ryhmä R on alkyyli- tai substituoitu alkyyliryhmä, on edullista, että alkyyliryhmä on metyyli, etyyli, n-propyyli tai n-butyyli.
J
Kun ryhmä R*XY on karboksyylihapporyhmä, se voi olla karbok-syylihaposta R®COOH, jossa R8 on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, joka sisältää hiiliatomeja kuuteen ja edullisesti neljään atomiin asti, tai aromaattinen rengas, so. fenyyli tai naftyyli, jossa alifaattinen ryhmä tai aromaattinen rengas voi olla substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni-, karboksi-, hydrok-si- tai C^-Cg-alkoksiryhmällä. Edullisesti karboksyylihapporyhmä on johdettu bentsoehaposta tai bentsoehapposubstituoi-tuna renkaassa yhdellä tai useammalla F-, Cl- tai Br-ryhmällä.
Kun yhdisteet sisältävät sekä emäksisiä että happamia funktionaalisia ryhmiä toinen tai molemmat emäksisistä tai happamista ryhmistä keksinnön mukaisissa yhdisteissä voi olla tehty suolan muotoon. Näin formulointisyistä on usein toivottavaa valmistaa 2-karboksyylihapporyhmä ja/tai happoryhmä Y fysiologisesti hyväksyttävän vesiliukoisen suolan kuten natriumsuolan muodossa. Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa ryhmät COOR ja Y ovat vapaan hapon tai sen esterin muodossa tai sen suola, voidaan valmistaa emäksisten aminorymien suo-- . lojen muodossa ja tällöin kiinnostavat suolat ovat fysiologisesti hyväksyttävän hapon additiosuoloja, kuten suolat suolahapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon tai sitruunahapon kanssa.
0 O O /” Λ r
8 - <j V I O
Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät aina epäsymmetriakes-kuksen C2:ssa ja mahdollisesti muualla. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät sekä raseemiset seokset että yhdisteet, joissa C2 on oleellisesti täysin R- tai oleellisesti täysin S-konfiguraatiossa.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reagoimalla piperatsiini-2-karboksyylihappo tai esteri, joilla on kaava III: 3 H 5 ϊΎ if-
yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV
f4
Z - X - Y IV
joissa kaavoissa R, R^, R^, R^, R^, R^, X ja Y ovat kuten on yllä määritelty ja Z esittää reaktiivista ryhmää, kuten halo- geeniryhmä tai p-tosyyliryhmä. Tämä kondensaatioreaktio suo- 4 ritetaan tavallisesti emäksisissä olosuhteissa. Kun R -X-Y yhdessä esittää tai sisältää asyyliryhmän, yhdisteet voidaan valmistaa piperatsiinin reaktiolla vastaavan asyylihalidin tai muun aktivoidun asyyliprekursorin kanssa, jälleen emäksisissä olosuhteissa.
Erityisemmin kaavan IV yhdisteet, joita voidaan käyttää, käsittävät yhdisteitä, joissa ryhmän Y happamat ryhmät ovat esterin muodossa, esimerkiksi keksinnön mukaisessa edullisissa yhdisteissä, joissa Y on fosfonihapporyhmä, Y yhdisteessä IV voi olla fosfonihapon dialkyyliesteri. Kondensaatioreaktiota seuraten yksi tai molemmat esteriryhmistä voidaan hydrolysoida happamissa olosuhteissa, jos halutaan saada vastaava keksinnön mukainen yhdiste vapaan fosfonihapon muodossa. Kun halutaan valmistaa yhdisteitä, joissa happoryhmä Y on sulfoni- tai sulfiini- tai karboksyyli- tai boorihapporyhmä, koemenetelmät, joita tässä on käytetty, merkitsevät välituotteiden IV käyttöä, 9 88615 joissa ryhmä Y on vapaan hapon muodossa. Jos käytetyt synteettiset menetelmät tuottavat keksinnön mukaisia yhdisteitä/ joissa ryhmä Y on vapaan hapon muodossa, silloin nämä happamat ryhmät voidaan myöhemmin esteröidä tai muuttaa suoloiksi kuten halutaan. Vaihtoehtoisesti, kun täytyy valmistaa fosfonihappo-yhdisteitä, nämä voidaan normaalisti valmistaa esterimuodossa, kuten yllä on esitetty, ja jos halutaan, esterit voidaan jälkeenpäin muuttaa vapaiksi hapoiksi tai suoloiksi ja muuttaa uudelleen vaihtoehtoisten esterien muotoon, jos vaaditaan.
Kun halutaan valmistaa keksinnön mukaisia yhdisteitä, joissa X sisältää hiili-hiili-tyydyttämättömyyttä, välituote IV voi olla sellainen, jossa ryhmä X sisältää vastaavan hiili-hiili-tyydyt-tämättömyyden. Tämä voi antaa keksinnön mukaisen yhdisteen, jossa on vastaava hiili-hiili-tyydyttämättömyys, vaikka joskus on havaittu, että tapahtuu hiili-hiili-tyydyttämättömyyden siirtymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet sisältäen hiili-hiili-tyydyttämättömyyttä ryhmässä X voidaan käytcää sellaisenaan tai niitä voidaan pitää välituotteina keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, jossa X on tyydytetty ryhmä. Täten tyydyttämättömät kohdat voidaan pelkistää katalyyttisesti tavanomaisissa olosuhteissa joko käyttäen vetyä tai käyttäen tritiumia tuottamaan paikkoja molekyylissä radioaktiiviseen merkintä-työhön.
On yleensä helppoa käyttää välituotteita IV, joissa Z on reaktiivinen halogeeniryhmä, edullisesti kloori tai bromi, mutta, : ‘ kuten yllä on esitetty, muita synteettisiä menetelmiä voidaan soveltaa emäksisen typpiatomin reaktiossa XR^Y ryhmän saamiseksi piperatsiinirenkaaseen.
. . Välituotteet III voidaan saada vastaavia pyratsiinikarboksyyli-happoja pelkistämällä Tämä pelkistys antaa normaalisti yhdisteen, joka on raseeminen C2:ssa, mutta kun vaaditaan erilliset isomeerit, pelkistystuotteiden erottaminen suoritetaan ennen reaktiota välituotteen IV kanssa, tai lopulliset kondensaatio-tuotteet erotetaan.
'» 8861 5
Kun halutaan tuottaa keksinnön mukaisia yhdisteitä suolamuo-dossa, suolanmuodostus tehdään III:n reaktion IV:n kanssa jälkeen, mutta eräät kondensaatioreaktiot voivat antaa suoraan suolatuotteet.
Voidaan valmistaa farmaseuttinen seos, joka koostuu kaavan I yhdisteestä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimen-nusaineen tai kantoaineen kanssa. Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat keskushermostoon ja ne voidaan antaa paren-teraalisesti tai suun kautta, esim. suoneen akuutissa annostelussa, tai ihonalaisesti tai suun kautta kroonisessa annostelussa. Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan formuloida kliinistä käyttöä varten sopivassa liuottimessa, yleensä vesiliukoisen suolan valmisteena, joskin huonosti vesiliukoisia valmisteita mahdollisesti yhdessä fysiologisesti siedettävien emulgointlaineiden kanssa voidaan käyttää varas-toantomuotona.
Koska uskotaan olevan tarpeellista, että keksinnön mukaiset yhdisteet tunkeutuvat veriaivokalvoon, on usein tarpeellista annostella keksinnön mukaisia yhdisteitä määrissä, jotka huomattavasti ylittävät määrät, jotka ovat. tarpeellisia halutun terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi aivoissa ja tämä vaikuttaa tehoaineen pitoisuuteen tämän keksinnön mukaisessa seoksessa.
Tämän tyyppiset näkökohdat saavat ajattelemaan, että keksinnön mukaiset seokset voisivat sisältää tehoainetta sellaisessa pitoisuudessa, että tavanomainen annostilavuus antaisi kohteelle 200 mg:aan/kg ruumiinpainoa asti, vaikka, kun yhdisteitä annetaan suoneen tai ihonalaisesti, annokset välillä 1-20 mg/kg ruumiinpainoa voidaan odottaa tehokkaammille yhdisteille ja/tai niille yhdisteille, joilla on korkea 1ipofiili/hydrofiili-tasapaino.
Keksinnön lisäpiirteen mukaisesti saadaan kaavan I yhdisteitä käytettäväksi hoitomenetelmässä, jota käytetään ihmisille tai eläimille. Tarkemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden on todettu vastustavan ärsyttävien aminohappojen aiheuttamia imettäväisten 11 3861 5 keskushermosolujen responsseja ja myös vähentävän keskushermos-tosysteemin spontaanista ja herätettyä hermosolujen välistä aktiivisuutta. Aminohapporeseptorit välittävät tai muuttavat aivojen monien ärsyyntyvien hermoyhteyksien välistä hermojen ärsytystä. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat modifioida epänormaalin keskushermostosysteemin toimintaa, joka koskee aminohapporeseptoreita, ja siitä johtuen ovat kiinnostavia tuottamaan hyödyllisen intervention tapauksissa, joissa tällaisia epänormaalisuuksia esiintyy.
Seuraavat esimerkit on annettu kuvaamaan keksintöä. Lämpötilat ovat °C.
Esimerkki 1 3-(( +)-2-karbdksipiperatsin-4-yyli) propyyli-l-fosfonihapon (CPP) synteesi_
Br-CH=CH-CH2-PO(OC2H5)2 * C\
N ^ COOH H
(a) OH
(b) h_ ch2-ch2-ch2-po(oh)2 -» | (c) H+ ;;M \θΟΗ
H
(a) Etyyli-3- ((+) -2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propenyyli- 1-fosfonaatti_
Piperatsiini-2-karboksyylihapon (8 g, 0,06 moolia) liuokseen vedessä (50 ml) sisältäen natriumhydroksidia (7,2 g, 0,18 moo-: lia) lisättiin dietyyli-3-bromo-prop-2-enyyli-l-fosfonaattia .·, ; (15,75 g, 0,06 moolia). Saatua liuosta sekoitettiin ja pidettiin 65-70°:ssa 12 h ajan. Liuoksen annettiin'jäähtyä, neutraloitiin laimealla suolahapolla pH 7;ään, ja käsiteltiin Dowex AG-50 H -hartsilla. Ninhydriinipositiiviset vesiliuoseluaatit yhdistettiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa antaen 9 g 12 8861 5 valkoista kiintoainetta, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman lisäpuhdistusta.
(b) Etyyli-3-(( + )-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-1- fosfonaatti________
Kohdan (a) tuotteen (5 g) liuosta 7 M aimoniakin vesiliuoksessa (50 ml) pelkistettiin 5 % palladiumia hiilessä (1 g) avulla huoneen lämpötilassa ja ilmanpaineessa kunnes vetyä ei enää kulunut.
Saatu liuos haihdutettiin alennetussa paineessa antaen etyyli- 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfonaattia (4,8 g). Uudelleenkiteytys etanolista antoi valkeata kiintoainetta, sp. 140-144°.
Laskettu C10H21N2°5P: C 42'8; H 7,5; N 10,0 %
Todettu C 42,8; H 7,6; N 9,8 %.
(c) 3- ({ + ) -2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propyyli-l-fosfo- nihappo_
Etyyli-3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfo-naatin (4,7 g) liuosta lisättiin 6M suolahappoon (100 ml) ja saatua liuosta keitettiin refluksoiden 2 h ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin minimimäärään vettä käsiteltäväksi Dowex AG-l-asctaattihartsikolonnilla. Tuote, 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-l-fosfonihappo, eluoitiin hartsista 0,1M etikkahapolla. Eluaatin haihduttamisen jälkeen jäännös uudelleenkiteytettiin vesipitoisesta etanolista antaen 3,9 g valkoista kiintoainetta, sp. 174-175°.
Laskettu CgH17N205P·1H20: C 35,5; H 7,1; N 10,4 %
Todettu: C 35,9; H 7,5; N 10,0 %
Esimerkki 2 3-(( + ) - 2-karboksipiperatsin-4-yyli) -propaani-1-sul f on ihapon (CPS) synteesi________ H CU .j-CII.jCH ..SO 11 - f ] Br-CH2-CH2-CH2-S03Na f 'i
N^XXXH (a) OH (b) ioninvaihto '^SycOOH
H H
Natrium-3-bromopropaani-l-culfonaattia (2,25 g, 0,01 moolia) 13 8861 5 lisättiin piperatsiini-2-karboksyylihapon (1,3 g, 0,01 moolia) natriumhydroksidin (0,9 g NaOH/30 ml H20) vesiliuokseen. Saatua liuosta pidettiin 60-65°:ssa 12 h ajan. Tuote, 3-((+)-2-karb-oksipiperatsin-4-yyli)-propaani-l-sulfonihappo, eristettiin laskemalla reaktioseos Dowex-AG-1-asetaattihartsin läpi. Pylvään suodoksen haihduttaminen, vesipesut ja raakatuotteen uudel-leenkiteytys 50 % etanolin vesiliuoksesta antoi 3-((+)-2-karbok-sipiperatsin-4-yyli)-propaani-l-sulfonihappoa (500 mg) valkoisena, kiteisenä kiintoaineena, sp. 190-191°.
Laskettu C8Hi6N2°5S· 1H20: C 35,5; H 6,7; N 10,4 %
Todettu: C 35,8; H 6,8; N 10,2 %.
Esimerkki 3 2-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propionihapon synteesi
H CHg-^H-COOH
aCHg-CH-COOH
COOH —^ > h C00H
Piperatsiini-2-karboksyylihappoa (1,3 g, 0,01 moolia) ja 2-kloropropionihappoa (1,1 g, 0,01 moolia) liuotettiin natriumhydroksidin (0,9 g NaOH/20 ml H20) vesiliuokseen ja saatu liuos pidettiin 60-65°:ssa 12 h ajan. Tuote eristettiin ioninvaihto-kromatografiällä Dowex AG-l-asetaattihartsilla eluoimalla 0,3M etikkahapolla. Uudelleenkiteytys 50 % etanolin vesiliuoksesta antoi 2-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propionihappoa (520 mg) valkoisena kiintoaineena, sp. 173-174°.
: Laskettu C8Hi4N2°4*H20: C 45,9; H 7,2; N 13,3 %
Todettu: C 45,7; H 7,5; N 13,6 %
Esimerkki 4 4-(4-bromobentsoyyli)-piperatsiini-2,3-dikarboksyylihapon (BBP) synteesi_ /N^^COOH Br-^-C0C1 0=C—^ Br
f ^ --—-> ^v^COOH
N TZOOH OH f i 11 ^n^cooh
H
14 8861 5
Piperatsiini-2,3-dikarboksyylihapon (1,74 g/0,01 moolia) jääkylmään liuokseen natriumhydroksidin (1,2 g/20 ml) vesiliuoksessa lisättiin 4-bromobentsoyylikloridia (2,2 g/0,01 moolia) 30 min aikana. Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa 2 h ajan, annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan yön yli. Liuos lisättiin Dowex AG-l-asetaattihartsikolonniin ja 3M etikka-happoeluentin ninhydriinipositiiviset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen uudelleenkiteytys 50 % eta-nolivesiliuoksesta antoi 4-(4-bromibentsoyyli)-piperatsiini-2,3-dikarboksyylihappoa (800 mg) valkoisena kiintoaineena, sp. 218-220°.
Laskettu ci3H-^3N2°5Br: C 43,7; H 3,7; N 7,8 %
Todettu: C 43,4; H 3,8; N 7,8 %.
is 8861 5 * 00 f" n h e m \p o p ρ n ^ E r ·- ** p I r r* r~ r. r * O O O O PM O O O O O O cnj c a) :rö
P
P C
>id) «nMtCOvD^YOi^m r~ _ι :π3 :(0 · TT i 1 1 I I ' I l I I , Αί P O, !?ST; l«N°CDn (M| (Λ o jj ίο ί^ττσι n if ai ^ f. ¢) m 3^ ^ w MMM N M T- h H -H PM pj
P :nJ
x: Ai QJ I MCDPOr^PM£T\OvD m ρ (Τ' p- J-' ^ 4-^ *«*#*rr»^*.***» r* C» #» ^ (0 Φ 00^000100^^1 mm p _, C P M ·—f ·—· P P P p P p PM ^
O Ή «S
0 a
rfl P
a: p ^
jf 2 (U ^OMJiriTfoiMn no O O
O CO V rv»- „ „ •i-> Ai T/J 00000^00^0 mm pm pm H (fl P M P p P P P P P P PM p
'P M P
P -H ___ O — -f y pmpmoooo''·—'—
XÄpmpmpmpmoCO
φ ρρμϊκτιρμρμγμ
C C w 'r-' H rl H rl Ϊ s; X
•H φ · O· · ^ - ^ *— -λ"* JT· jr* to -t) · ainaacuiow«-'w»_, ,» CD -H > JP 0_ in i/> p m ui ^ ^ <j «t C o :rö -H M ® . ^ O O O O O O O OO τί c m e S ne ρμιμρμγμγμινρμγμ χ r\j
•pC(B - ZpZZZZZZZZZ ms- Z
rH-Η π 5 oi, ρ ΓΜ 'M Ρ π > MXPPPPPPP,H_=[; „ ,<0 2 ΧΟΧΧΧΧΧΧΧχχ c - ppm cg Mr^a>oocot^p-co cc m p "In Q) h „ » υυυυυυυυυυυ o u « ή g •h :rö vn o 5 "ä S. >«Uin χ _
3H® I V-/ c zzzzg = = = z= z X S
e a) m Tt / \ w m c p co oc-x-z Z_a υ u -t. C CU G \ / in in
...: :0 C CU ) \ X X
....· cem "K " \F f -h B S tt O ^rsi O pm co-^rp X X x s: a: : ; : ·* _ o O O O O X χ χ 0)r—in! *— — — —- *— cp x x o a — ....: a; n >rpooooonoo‘ooe (Ö CU P «-* I I I I I I OT Q U I | T TK o ·.·. m -H -H 1 cnporMPMPMP^PMÖi cm m c
CX 3 ΓΜ ΓΜ ΓΜ ΓΜ V U~ ^ V
:’:·· S-gS SggSGSDx-'cngg x- >
οερ TTTTTTT V G TT V V
(U (0 Xl r> P CU p cc ω e w zziszxxxsxx = x . . P (U -H ·* “ H -P P > (0 . . rej CL) fp '.; ϊ> m > . 1 rs 3s:s u.
ρρω Sc“° Λ Λ ϋ QJ p (0 « §Ai CMrHrtrt„pg<Nmp^ mm m m ”>-> Isl 16 8861 5 I o r- S „ « „ 2
£ O -4 rt rt fN M
3 a
O X
?? cc VO ^ s ^ g *£ §. s 5 £ S 2 £ S „ ^<n ^ H M M rv S In ™ vo Λ ° o ® Ή vo ω ^ .
Is^eo 3 S ® ^ ® ϋ 2 r. I > w 4J (N 03 3 ® ® n rt r- eo ^ '.h $30® fNompT^ “ * w j 4i h h rt -h ®
O 4J o q; (N
^ 43 Ή C> ·Η S* * ro c 5, °rj to > ia «-Γ1 W 03 -Γ1 3 p iS h rt 3^ ί 51 10 0° o'0 vn 0® o- « J o® O® * S H Ä *; ** sr ^ 2* 2"2" 2* Ξ" 2 -" « * S =¾ S J3 3 S3 3 s S 2. S £ > ® .τ-r a a s SSCEiE O o ui S 2 3 * ^ ^ ^ * n % ® P - -H rfl (0 > 5 τΐίΓ* O rt rt .-t 4ι r~t 22-Ρ·Η<ΰΉς;Μ * ου υ υ υ 6 υυυ6 * Η Η W U φ || .« 4-> -Ρ (0 rt >ι rO -Ρ β g* *r m. m. - <1) β -Ρ ft β ·Ρ
m n £ 2 E E S® .- rt -P -P -P E f0 -P
“ § § , 8 § § 8 1 S- S 3 ££ w u = υυυ υ t> υυ^-ρ^πνοία
(0 Π3 T3 4-1 φ -P
ft m >, c p m <u e >1 -h iö P ro -P O >1 a) •H -P UI 4-1 μ fi 3 > X 4-1 rt C rt m 3 <U >1
n trd (Τ' H |J +J
X -n I -h >p >, 4-> M _. ., (OPl-PQirrOd)
2 | Um φ 4-> P A! -P
o Q s λ Vm τ “j . * a: <o c >1 0 VZn.45 ä I □ M W (0 3 :r0 :<0 u f y rg -Λ. Λ λ h , Υ o ω -p -p -p n I J a f J r Π r H r .iV o p-i a> -¾ -m ό a u γ^Ν, -p\\4- qj m <u ·η ·,λ -¾ ? n i w U. u L 11 L U Γ 11 rn ri « <u c p -p "AS j* i jr /^r I 3 λ p c ό t3 rt) a pooouo ^JJ L^U L ‘1 33 <u >1 h γ o OuuSoS /V* »^4 >03 c e x: p
1 1 · 1 I ΙΟΙ Ο7Ι0Λ 3 D 3 CO
a t)0R H ϋ — c 3 <0 >, 1 γ V λ:3·ηα-οχ;
1 1 -H -H 0 ft G
•^L· — _ _ -PEPrOftrO
-L0!® * * a a a aaaa'rH'rH'r',f0o °Ί~' Ä * ® OftQJXift « « C (N -H 41 m ft <13 C 4-1 Ai (0 c * a) c x: x:
•PO 0) (O -P -P
c - tr» -p ft rH
I O Ί· O Ji ή n) tfrt ·Η ·Γ-Ι r-H Π3 fö
E 0):tfl C K (0 Qj φ +J
5φ3ο , . < ft a
g ^ Λ U Ti 0J
17 8861 5
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antagonistinen vaikutus ärsyttävien aminohappojen reseptoreihin keskushermostosystee-missä. Näitä reseptoreita on olemassa useampia erityyppisiä, joista eräät tai kaikki ovat läheisesti liittyneinä keskushermoston toimintaan. Kolme reseptorityyppiä, jotka on kuvattu hermoja koskevassa tieteellisessä kirjallisuudessa, tunnetaan N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA)-, kainaatti (K)- ja quisqua-laatti (Q)-reseptoreina. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erilainen vaikutus näihin reseptoreihin, eräiden ollessa tehokkaampia NMDA-resoptoreihin ja toisten K- ja Q-reseptorei-hin. Yhdisteet, jotka vaikuttavat ärsyttävien aminohappojen reseptoreihin, voivat vaikuttaa neutraalien aminohappojen siirtoaineiden toimintaan ja siten vaikuttaa keskushermosys-teemin sähköiseen aktiivisuuteen.
Aineiden vaikutuksen arvioimiseksi hermosolujen (neuronien) aminohapporeseptoreihin, aineita voidaan testata selkäytimen hermosoluihin, joilla on samanlaisia ominaisuuksia kuin hermosoluilla aivoissa. Tyypillisesti käytetään sammakon tai 4-8 päivää vanhan rotan eristettyä selkäydintä ja yhdisteet testataan niiden kyvystä vaikuttaa selkäytimen hermosolujen aktiivisuuteen, joka on aikaansaatu ärsyttävillä aminohapoilla tai tuojasäikeiden sähköisellä stimuloinnilla. Taulukko 1 osoittaa eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteellisen tehon verrattuna aikaisemmin tunnettuihin ärsyttävien aminohappojen antagoni ste ihin.
Aikaisemmin tunnetut tehokkaimmat NMDA-antagonistit olivat 2-amino-5-fosfovaleriaanahappo (AP5) ja 2-amino-7-fosfohep-taanihappo (AP7); γ-D-glutanyyliglysiini (yDGG) oli eräitä tehokkaimpia aikaisemmin tunnettuja kainaatti- ja quisqualaatti-antagonisteja. Taulukosta 1 voidaan nähdä, että keksinnön mukainen yhdiste 3-((+)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-propyyli-1-fosfonihappo (CPP) on tehokkaampi antagonistina NMDA:lie ja polysynaptiselle selkäytimen ärsytykselle kuin AP5 tai AP7. Keksinnön mukainen yhdiste 4-(4-bromobentsoyyli)-piperatsiini-2, 3-dikarboksyylihappo (BBP) on tehokkaampi antagonisti kai-naatin ja quisqualaatin aiheuttamaan depolarisoitumiseen kuin yDGG, ja myös tehokkaampi monosynaptisen ärsytyksen depressorina.
18 3 861 5 NMDA-reseptoriantagonisteilla on todettu olevan kouristuksia estävää vaikutusta. Tunnettujen ärsyttävien aminohappojen antagonistien joukosta AP7 oli aikaisemmin tehokkain antikon-vulsantti. Taulukko 2 osoittaa, että CPP:llä on huomattavasti korkeampi antikonvulsanttiaktiivisuus kuin AP7:llä, kun niitä testataan 3-merkaptopropionaatin aiheuttamia kouristuksia vastaan hiirillä.
19 8 861 5
C
0) (0 G I
•Η 4-) -H a) 4J :(0
4-)(/)4-) nm Q) > C
C 4) « ui O v u) m O
O X) 0>« H(N-H>,I«1 H (N - X) M (0 > O — .-4 4-> £ 4-)
4-) O (0(0 (0 X) Γ— (0(0 in ^4 >, 3 W
(0 -H O o m m >—( -π· C 4-) m ο (0 HO ^40 (0 4-· - - - - 0)(/14-) E Η Φ x: > in (fl .-4 in η~ m ο -πίθοι μ h 4> :ιθ o H (0 0>(OQ)H.C:tO.-4(0 3 )4 tn jC > XJ 4-) 3 τ-ι-— -H 3 (Ο-h cco)(0(/)4-)>; ή μ (0·Η(0 λ;(0 c c w 4-) Ο (0 ►> Ή G Ή γ-4 G Ή -.4 Ή (0 Ο. Γ-4 -U 3 ·>4 (0 0) -<4 -r4 C -η 0) Ο :<0 ·Η 4-> Η 3 Ο 4) ·· Ο Ό a :rn :θ 4-) CP-4 4-) O tn 0) >M(Oiflinai:(OOfÖ CO Xl ·Η 0) 4-1 g ·Η G (0 Ω d) - Λ ·4 4J -4 '4 3 -H -4 (0 ·)-> (0 (0(0 (0 Xl m a tn E O tP (0 ή o
3 Eisiioincor^ix) h tn 3 G E
ή · -h ' - -- - oo .v; c 3 ri h :i0 -rl H
O (0 O Ή en (Ti T O I 0) 0) Ό (0 H 4-) -H O
tn tn tn .h 1-4 m oj e 4/ io -4 4/ ^ O tn 3 4-) -H |) -4 4) E -HO tn (0 3 — J4 e (0 (0
>4 0) C >ι·Γ-ι 3 G £ 0) M H
Q14J-H 4-· H O 3 > C μ X
x: m >i(03(X'v.3d)>;
0)<OC tn r-4 3 (O (0 Λ! > H
Λ! M O μ H ui Λ m n (0
•H (0 CL :(0 -H o - - (0 M
-nato cgc(ng(04-j h dl X! X5 G (0 -H — :0 4-) 4-) tn M O > (0 Λ m Λ Λ 1/14 e E G tn Q) (0 e a e <<o αο Γ'· .-4 in «n J3 a o o) m io e 4 e x
(OC -h Q O r-4 r-4 (N OJ O ro -—- >-4 G iH-HOHO
E -h E s ' ' ' ' “ ' - 30) gh mx; •h Ό < 2 iH O O O O O H- G 6 Ή · 0)·ΗΛί0) 0) O >1 0) H(0:(0 E 4) 1) 4) G 4)
tn :(0 G 4J 4J -4 (0 M -H
3Λ! -HUlGtn4-)(0Cj<iC
'OH 4-)-h-h>1G(OQ)(0(0 CO) Qi/iQ 4J -n :U 4 -nO 4) >
•H tn (0«-4GrH.\i(0-H3<D
C r-4 Φ :<0 HX ' H 2 rH
C(0 >1 0) C π 0) (0C O
Otn tn tn o tn * tn ·
5*.h >i-h a:(0 tn m e C
<03 ·η:ΟΕ4-) λ g m e i0 uO · C 4J OXi O W Λ 3 11) 3 n:iO —.
o (0 ax: ,ν -h — 4J to 4-) a CM -.(0 E -H -H 0) 3
•H -H lOl/lCQ) CKllOOCOX
Ed) -n 0) M <0 ~ -H -H -H 0)
tÖr-4 CTjd) 4) H>g-4H
•HrH .^0)Χ4->Ο<0'·<0Μ4-)^ (0 M tn tn Γ' oo oo n) oo (Λ μ (0 μπ > ion o ---- -ΠΗ > a O) ΓΜ ΓΜΠ £ 3 r* C 1-4 tn (0 — mx) —3·Ηΰ··>ιχ)(0^; ex: > -n (OM (0<4-IOWC(0 Φ M C :(0 tn 3 £ Q >1-4 (Il o 4
w:/rt M 4) X (Il 4J C£O4-)-h-i—iC
S (lii «e CH 0) M fÖZXJlOin -H
>1 .L I -h Q) 0) -H > :(0 (0 M ' -H
X’S-CJO 4-) tn 4-> -4 e :(0 tn 3 (0 tn >>-m 3» G a x: a :<o -h -γ-ι·η 3 e λ: w 0) Cd) (0 C 3 :(0 -H M tn -H o M 4-) -H C G *H tn (0 > 4/ -4 (0 -4 4) 4/
:(0 tn 4-) d) >i-H -r-ι -H 4-) 4-) i-4 O tn O
H a f-4 tn 4-) 4-) »0 dl ι/l O 4) -4 CM(0< 04-)(0:(0 aO (0 a-H G o
d)Q) G I IvO'T C 0) > 4-> -H > Q) a O M
tn >£(N (N 04-IOtnooa3rDCTi4J
•H 3 w E 3 -H I :(fl λ: £ (0 0) -ME d) -P ·(—i 4- H μ :ii 3 μ μ
ao) · — C *C 3 r4 r-4 (0 E "vC
Ό C tn E 0) H > :(0 -H >vn :(0 (0 -H
CO) C 3 on) o m o O -nm 3 -n (0 e H 4 UI
>i4 C"^0 'O O 3 Ω MO H «OH
tn (0 M —- r-» o in r-4 r-4 :i0 G -h ,-4 :(0 o M :(0 - : O tn · -h — 4· o :O (ö tn d) tn tn ίο o· (0 m m e Ό h ’ 4) o ® 4) o —<0 (0 G d) C tn tn EEtnoui4-):(0d)(0 •h M 4 Q) M e -H o :t0 tn 4-) Q) O Ό (P-MMinOMoJitUtnc χ: χ3>ι3Ολ:(0<ι) ·η M > 0) :O 3 3 (0i-4 «4-)C—'(0
3 -H m M -n -H E O ~ >ι·Η £ -H
rH m o -ΗΓΗ35§α£>(οε·Η 3 tn Otn t" atna -H 0) -P tn nj 0) 3 >i-h :co to o) da a aan Ω tn o o ιο u m .h > E4 eh >- < < u u (Ο ή m 20 8 861 5 I — ·' C -H Ο ·Η I—I a tn >1 a+J >1 I id n) I <*> xi H 'T -
ft) (V I <N
c a c I
1¾ -Η -H -H
«am c
-Η -H 4-1 Ή S-4 (0 <0 -H
φ X m in «H O (D -P <0 X2 Λ aj > U -H u o <0 a, a) c^-h a o I m-H 14-1 cn λ; a
(Ο I O I
0 ~ X3 —
4-1 4-1 p -H
1 <0 M
m — X >i I I I >.
Ofl(N O C I CO -H ¢4 —. 4->
£ C4 +1 C
nd cj — a)
I — Λ (N ·' I O
I o « ε — a o +1 a w m -«Hi C U I
m-H
Qj C '4 ' < <0 O I <0 a^T 4-1 a H (i Id P< C CD X! ff| •H x: -H 03 -hoc <o c o ·> >ι Ο Ή o I—I 4-4 co a cr> w o a •Η Ο 4Π <o •H 4-1 I xl ·
>1 I Ή -H O
>,r- I c a e I -h o a «3 O ι-H 4-4 <0 -I-· c >1 ή x:
3 -H >1 3 -H
I—I E a to Ή tr id O I >i I I M ·—1 >i
Q <N Οι I CO
I I I -H
—CO
+ I-H Id j * '—' rH <0 V4
e> >1 a ία α I" >i o x a a I sh -h >- < ί· aO
4-1
CD
CD
4-1 c 0) x: >1 X) 2i 8861 5
Taulukko 2. Fosfonoyhdisteiden suhteelliset tehot antagonisteina hermosolujen NMDA-reseptoreissa ja antikonvulsantteina
Yhdiste NMDA-indusoidun ja synaptisen Antikonvulsantti- ärsytyksen alenema rotan sei- aktiivisuus käytimessä1 (hiiri)2 NKDA Synaptinen AP5 1,0 1,0 0,1 AP7 0,75 0,75 1,0 CPP 6 4 2,5-5,0 ^"Aineiden suhteelliset tehot NMDA-indusoidun mononeuronaali-sen depolarisaation antagonisteina, ja spontaanien ja selkä-juuresta herätetyn etujuuren synaptisen potentiaalin alentajana 4 päivää vanhan rotan selkäytimessä; lääkkeiden upotus-annostelu.
2
Aineiden suhteellinen antikonvulsanttipotentiaali hiirillä, joihin on ruiskutettu 3-merkaptopropionihappoa (3-MP), 100 mg/kg; 3-MP ja fosfonaatit ruiskutettu ihonalaisesti.
Lyhenteet: NMDA = N-metyyli-D-aspartiinihappo AP5 = DL-2-amino-5-fosfonovaleriaanahappo AP7 = DL-2-amino-7-fosfonoheptaanihappo CPP = 3-( ( + )-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-pro-pyyli-l-fosfonihappo (yleinen kaava I, R=R1=R2=R3=R4=R5=R6=R7=H; .... X = -CH2-CH2-CH2-; Y=P03H2)
Claims (12)
- 22 3861 5 l. Menetelmä piperatsiiniyhdisteen tuottamiseksi, jota voidaan käyttää keskushermostoon vaikuttavana aineena, jolla yhdisteellä on yleinen kaava R4 X-Y 3 1 5 R? '^t'COOR R1 jossa X on C^-Cg-, suoraketjuinen, tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä, ryhmä R4 ja ryhmä Y sijaitsevat missä tahansa paikassa tätä ketjua ja jossa yksi tai useampi vety-atomi X:ssä voi olla raskas vedyn isotooppi; R4 on vety tai alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, aryyli-, aryl-oksi-, aryylialkyyli-, aryylialkoksi-, aryylialkyyliamino-tai morfolinoryhmä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyy-li ja alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia, ja minkä tahansa mainitun ryhmän alkyyli- tai aryyliosa voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä; ja Y on jokin seuraavista: 0 11 6 ' -P-OR6 Ha I 7 OR7 tai 0 II 6 -S-OR6 Hb o tai 0 II e -S-OR6 Ile 23 8 8 61 5 tai O 11 6 -C-OR6 Ild tai O 11 6 -B-OR6 Ile II O jossa R6 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja ovat vety, alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyliryhmä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyyli, alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia, ja aryyli- tai alkyyliosa missä tahansa mainitussa ryhmässä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä, tai Y on fenoli, urasiili, hydanto-iini, barbituurihappo, isoksatsoli- tai oksadiatsolidiini-dionitähde, tai R4-X-Y on ryhmä -CO-R®, jossa R® on tyydytetty tai tyydyttämätön alifaattinen hiilivetyryhmä, joka sisältää 0-6 hiili-atomia tai fenyyli- tai naftyyliryhmä, joka hiilivety-, fenyyli- tai naftyyliryhmä voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla ryhmällä, jotka on valittu halogeeni-, karboksi-, hydroksi- tai C^-Cg-alkoksiryhmistä, jossa aryylitähde on fenyyli tai naftyyli ja alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia; R on vety tai alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyliryhmä; ja minkä tahansa mainitun ryhmän aryyli- tai alkyyliosa voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniryhmällä; R1 on vety; R2 ja R3 ovat kumpikin vety; R5 on vety tai karboksi- tai alkyloksikarbonyyliryhmä, jossa alkyylitähteessä on 1-6 hiiliatomia; tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan tuottamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää piperatsiini-2-karboksyyli-hapon tai -esterin, jolla on kaava III: 24 3861 5 'x( R2' rOOR R1 reagoimisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV R4 Z - X - Y IV joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, R5 ja Y ovat kuten on edellä määritelty ja Z esittää reaktiivista ryhmää.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä yhdisteen tuottamiseksi, jossa X on tyydytetty hiilivetyryhmä, tunnettu siitä, että tämä menetelmä käsittää (a) piperatsiini-2-karboksyylihapon tai -esterin, jolla on kaava III: H R3 R5 xc R2 COOR R1 reagoimisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV R4 Z - X - Y IV joissa kaavoissa R, R1, R2, R3, R4, R5 ja Y ovat kuten on määritelty edellä ja jossa X on tyydyttämätön hiilivetyryhmä ja Z esittää reaktiivista ryhmää ja (b) jälkeenpäin vaiheen (a) tuotteen katalyyttisesti pelkistämisen.25 S >3 61 5
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on reaktiivinen halogeeni- tai p-tosyyli-ryhmä.
- 4. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on tuotetussa yhdisteessä C^-C^-hiilivetyryhmä.
- 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on C3-suoraketjuinen, tyydytetty tai tyydyttämätön hiilivetyryhmä.
- 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on monotyydyttämätön.
- 7. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on fosforihappo tai sen esteri.
- 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R, R1, R2, R3 ja R4 ovat kaikki vetyjä ja R5 on vety tai COOH.
- 9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydyttämätön sidos X:ssä sijaitsee kahden hiili-atomin välissä, jotka ovat kauimpana piperatsiinirenkaasta.
- 10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on fosfonihappoesteriryhmä ja fosfonihappoesteriryhmä yhdisteessä I hydrolysoidaan vastaavaksi fosfonihapoksi.
- 11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetaan 3-((±)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-pro-pyyli-n-fosfonihappoa.
- 12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuotetaan 3-((±)-2-karboksipiperatsin-4-yyli)-prop-1-enyyli-1- fosfonihapon etyyliesteriä. 26 8 8 61 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8409980 | 1984-04-17 | ||
| GB848409980A GB8409980D0 (en) | 1984-04-17 | 1984-04-17 | Organic compounds |
| GB848410865A GB8410865D0 (en) | 1984-04-27 | 1984-04-27 | Organic compounds |
| GB8410865 | 1984-04-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851514A0 FI851514A0 (fi) | 1985-04-16 |
| FI851514L FI851514L (fi) | 1985-10-18 |
| FI88615B true FI88615B (fi) | 1993-02-26 |
| FI88615C FI88615C (fi) | 1993-06-10 |
Family
ID=26287629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851514A FI88615C (fi) | 1984-04-17 | 1985-04-16 | Foerfarande foer framstaellning av piperazinfoereningar, som kan anvaendas som pao det centrala nervsystem verkande aemne |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5399693A (fi) |
| EP (1) | EP0159889B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0613487B2 (fi) |
| KR (1) | KR920000897B1 (fi) |
| CA (1) | CA1248531A (fi) |
| DE (1) | DE3586694T2 (fi) |
| DK (1) | DK170785A (fi) |
| ES (1) | ES8703485A1 (fi) |
| FI (1) | FI88615C (fi) |
| GB (1) | GB2157685B (fi) |
| GR (1) | GR850930B (fi) |
| HU (1) | HU198910B (fi) |
| IE (1) | IE57737B1 (fi) |
| IL (1) | IL74900A (fi) |
| NZ (1) | NZ211784A (fi) |
| PH (1) | PH23061A (fi) |
| PL (1) | PL147181B1 (fi) |
| PT (1) | PT80296B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5217963A (en) * | 1985-05-24 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Certain phosphonic acid quinoline-2-carboxylic acids, esters or amides useful for treatment of disorders responsive to N-methyl D-aspartate receptor blockade |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4746653A (en) * | 1986-02-28 | 1988-05-24 | Ciba-Geigy Corporation | Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals |
| US4705781A (en) * | 1986-10-08 | 1987-11-10 | Giba-Geigy Corporation | Method of treating cerebral ischemia using 4-(phosphono substituted lower alkyl or lower alkenyl)piperazine-2-carboxylic acids and salts, esters and amides thereof |
| GB8703749D0 (en) * | 1987-02-18 | 1987-03-25 | Sandoz Ltd | Piperazinecarboxylic acid |
| US5175153A (en) * | 1987-11-30 | 1992-12-29 | Warner-Lambert Company | Substituted alpha-amino acids having pharmaceutical activity |
| US4968678A (en) * | 1988-02-19 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| EP0330353B1 (en) * | 1988-02-19 | 1993-04-07 | Eli Lilly And Company | Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists |
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| US5095009A (en) * | 1990-04-11 | 1992-03-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| AU632362B2 (en) * | 1989-09-19 | 1992-12-24 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Nmda antagonists |
| US5500419A (en) * | 1989-09-19 | 1996-03-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
| US5238958A (en) * | 1990-02-26 | 1993-08-24 | Warner-Lambert Company | Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals |
| US5194430A (en) * | 1990-05-17 | 1993-03-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic-nmda antagonists |
| SE9003652D0 (sv) * | 1990-11-15 | 1990-11-15 | Astra Ab | New heterocyclic compounds |
| US5260286A (en) * | 1992-10-16 | 1993-11-09 | Japan Tobacco, Inc. | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists |
| US6071901A (en) * | 1994-01-04 | 2000-06-06 | Novo Nordisk A/S | Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof |
| WO1995029892A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| US5990307A (en) * | 1997-08-01 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid |
| US6916816B2 (en) | 1999-12-16 | 2005-07-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Phenanthryl piperazinyl dicarboxylic acids as selective NMDA receptor modulating agents |
| GB9929582D0 (en) * | 1999-12-16 | 2000-02-09 | Univ Bristol | Chemical compounds |
| JP4807675B2 (ja) * | 2001-02-26 | 2011-11-02 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法 |
| TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
| GB201521903D0 (en) * | 2015-12-11 | 2016-01-27 | Electrophoretics Ltd | Isorbaric mass labels |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| CN109134403B (zh) * | 2018-09-27 | 2022-08-16 | 湖南恒泰化工有限公司 | 一种2-吗啉乙磺酸的制备方法 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3028388A (en) * | 1960-01-27 | 1962-04-03 | Sterling Drug Inc | Derivatives of piperazine |
| DE2110568A1 (de) * | 1971-03-05 | 1972-09-07 | Merck Patent Gmbh | Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole |
| US3751416A (en) * | 1971-05-27 | 1973-08-07 | American Cyanamid Co | 3-(2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-ethyl)indolines |
| BE793955A (fr) * | 1972-01-15 | 1973-07-12 | Merck Patent Gmbh | Arylpiperazines et leur procede de preparation |
| US3899491A (en) * | 1972-03-29 | 1975-08-12 | Ciba Geigy Corp | Alkyl alkanoate derivatives of substituted piperazines and polymer compositions stabilized thereby |
| NO131267C (fi) * | 1973-10-22 | 1975-05-07 | Underhaugs Fabrikk As | |
| SE397531B (sv) * | 1973-12-28 | 1977-11-07 | Merck Patent Gmbh | Forfarande for framstellning av 1-pyrazolyl-alkyl-4-arylpiperaziner |
| DE2612843B2 (de) * | 1976-03-26 | 1979-10-31 | Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf | Bis-acrylester und Bis-methacrylester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung |
| US4089958A (en) * | 1976-12-20 | 1978-05-16 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2]quinoxalin-5(6)-ones and derivatives thereof |
| IT1094076B (it) * | 1978-04-18 | 1985-07-26 | Acraf | Cicloalchiltriazoli |
| US4198509A (en) * | 1978-10-30 | 1980-04-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US4766125A (en) * | 1981-06-23 | 1988-08-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia |
| GB2104078B (en) * | 1981-08-14 | 1985-01-23 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
| GB2104079B (en) * | 1981-08-14 | 1985-08-21 | London Polytech | New aminoacid isomers, their production and their medicinal use |
| US4400330A (en) * | 1982-07-29 | 1983-08-23 | Stauffer Chemical Company | Method for preparation of N-phosphonomethylglycine |
| US4492651A (en) * | 1983-11-23 | 1985-01-08 | American Home Products Corporation | Cyclic hexapeptides |
| US4906621A (en) * | 1985-05-24 | 1990-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2-carboxypiperidyl-alkylene phosphonic acids and esters thereof useful for the treatment of disorders responsive to N-methyl-D-aspartate receptor blockade |
| US4705781A (en) * | 1986-10-08 | 1987-11-10 | Giba-Geigy Corporation | Method of treating cerebral ischemia using 4-(phosphono substituted lower alkyl or lower alkenyl)piperazine-2-carboxylic acids and salts, esters and amides thereof |
| US4880808A (en) * | 1987-04-01 | 1989-11-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep |
| HU202111B (en) * | 1988-03-11 | 1991-02-28 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions containing (r)-(e)-4--(3-phosphono-2-propenyl)-2-piperazine-carboxylic acid as active component |
| US5095009A (en) * | 1990-04-11 | 1992-03-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | NMDA antagonists |
-
1985
- 1985-04-12 CA CA000479065A patent/CA1248531A/en not_active Expired
- 1985-04-15 IL IL74900A patent/IL74900A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-15 EP EP85302612A patent/EP0159889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-15 NZ NZ211784A patent/NZ211784A/en unknown
- 1985-04-15 GB GB08509602A patent/GB2157685B/en not_active Expired
- 1985-04-15 DE DE8585302612T patent/DE3586694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-16 FI FI851514A patent/FI88615C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 HU HU851414A patent/HU198910B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 KR KR1019850002540A patent/KR920000897B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 GR GR850930A patent/GR850930B/el unknown
- 1985-04-16 ES ES542276A patent/ES8703485A1/es not_active Expired
- 1985-04-16 IE IE966/85A patent/IE57737B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 PT PT80296A patent/PT80296B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-16 PH PH32144A patent/PH23061A/en unknown
- 1985-04-16 DK DK170785A patent/DK170785A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-17 PL PL1985252962A patent/PL147181B1/pl unknown
- 1985-04-17 JP JP60082123A patent/JPH0613487B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-23 US US07/469,819 patent/US5399693A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-10 US US08/370,330 patent/US5595983A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88615B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperazinfoereningar, som kan anvaendas som pao det centrala nervsystem verkande aemne | |
| DE68904104T2 (de) | Phenol-substituierte gem-diphosphonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. | |
| KR100858464B1 (ko) | 콤브레타스타틴 ａ-4 인산염 프로드럭 모노- 및 디-유기아민 염, 모노- 및 디-아미노산 염, 그리고 모노- 및디-아미노산 에스테르 염 | |
| FI78684C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| JP5607045B2 (ja) | 疼痛処置に使用可能なアミノホスフィン酸誘導体 | |
| LV12232B (en) | KNOWLEDGE PHOSPHINILATED DERIVATIVES AS NECESSARY INHIBITORS | |
| KR20080086546A (ko) | 신경병증성 통증의 치료 방법 | |
| JP2013516435A (ja) | アンドロゲンレセプター活性調節因子としての、ビスフェノール誘導体およびその使用 | |
| AU2022228099A1 (en) | Enhancers of notch signaling and their use in the treatment of cancers and malignancies medicable by upregulation of notch | |
| FI105550B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten guanidiinialkyyli-1,1-bisfosfonihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR20240041980A (ko) | 벤조[b]셀레노펜 STING 조절제, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| NL8203167A (nl) | Nieuwe aminozuurisomeren, werkwijze voor de bereiding daarvan, alsmede hun medische toepassing. | |
| NZ245201A (en) | An ethanolamine benzoate derivative and pharmaceutical compositions thereof | |
| PT100126A (pt) | Fosfono-aminoacidos de quinoxalina e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2023103371A (ja) | 新規の芳香族化合物 | |
| JP3725600B2 (ja) | ホスホノ酢酸誘導体および変形性関節疾患を治療するためのその使用 | |
| JPS591474A (ja) | ピペラジン環を有するゲラニルゲラニル酢酸アミド化合物またはその塩類 | |
| JP2007530428A (ja) | フルオロコンブレタスタチンおよびその誘導体 | |
| JPH0735389B2 (ja) | 新規セリン誘導体、その製造方法およびヒト治療への用途 | |
| US5438047A (en) | Diphosphates of catecholamines and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0313997B1 (de) | Arzneimittel, darin enthaltene phosphorhaltige 2-Isoxazoline und Isoxazole, sowie Herstellungsverfahren für diese heterocyclischen Verbindungen | |
| PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
| US3649619A (en) | Method for the preparation of antibiotics and intermediates | |
| FI105403B (fi) | Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi | |
| RU2368616C2 (ru) | Производные фосфиновой кислоты |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LIMITED |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LTD |