FI105403B - Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105403B FI105403B FI933231A FI933231A FI105403B FI 105403 B FI105403 B FI 105403B FI 933231 A FI933231 A FI 933231A FI 933231 A FI933231 A FI 933231A FI 105403 B FI105403 B FI 105403B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- -1 acacetazine Chemical compound 0.000 claims description 12
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 6
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 claims description 4
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 4,5,8-trihydroxy-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O MSPMZQXRDSXUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 2
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 claims description 2
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 claims description 2
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 claims description 2
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009185 clopirac Drugs 0.000 claims description 2
- SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N clopirac Chemical compound CC1=CC(CC(O)=O)=C(C)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SJCRQMUYEQHNTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 claims description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N fendosal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N2C(=CC=3C4=CC=CC=C4CCC=32)C=2C=CC=CC=2)=C1 HAWWPSYXSLJRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950005416 fendosal Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 claims description 2
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 claims description 2
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 claims 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 claims 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 claims 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 9
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 9
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 9
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 9
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 2,1-benzoxazole Chemical compound C1=CC=CC2=CON=C21 FZKCAHQKNJXICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- RZRJYURCNBXIST-UHFFFAOYSA-N 2-anthroic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(C(=O)O)=CC=C3C=C21 RZRJYURCNBXIST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O QEEHYUAMXJGFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTGZRGKVONJHJA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)C(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)NC(C)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C(CC3=CC(=CC=C23)OC)(C)C(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)NC(C)=O)C=C1 MTGZRGKVONJHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDZCBNAJTAOWML-UHFFFAOYSA-N [4-acetamido-1-hydroxy-4-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1-phosphonobutyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)NC(C)=O)C=C1 YDZCBNAJTAOWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXJGODANXNPAN-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-6-(6-methoxynaphthalen-1-yl)-5-oxo-1-phosphonoheptyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCC(N)C(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 HWXJGODANXNPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGCMXHKDWINLO-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-hydroxy-6-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-5-oxo-1-phosphonoheptyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)C(N)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=C1 IJGCMXHKDWINLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-acetyloxyphenyl)-4-amino-1-hydroxy-5-oxo-1-phosphonopentyl]phosphonic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)C(N)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O AJKRGNRRUVSCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXPXMZLZGLSGFF-UHFFFAOYSA-N [6-acetamido-1-hydroxy-6-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1-phosphonohexyl]phosphonic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(CCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)NC(C)=O)C=C1 TXPXMZLZGLSGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLLCRHPERDSUQZ-UHFFFAOYSA-N [6-amino-1-hydroxy-8-(6-methoxynaphthalen-1-yl)-7-oxo-1-phosphonononyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCCCC(N)C(=O)C(C)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 MLLCRHPERDSUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JIIGZIZTQRLLRZ-UHFFFAOYSA-M sodium;(6-amino-1-hydroxy-1-phosphonohexyl)-hydroxyphosphinate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O JIIGZIZTQRLLRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M tetrahexylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCCCC[N+](CCCCCC)(CCCCCC)CCCCCC VRKHAMWCGMJAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
105403 %
Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi
Analogiförfarande för framställning av som läkemedel 5 användbara acylaminoalkylidenhydroxibisfosfonsyror
Esillä oleva keksintö liittyy analogiamenetelmään yleisten kaavan (I) mukaisten 10 yhdisteiden valmistamiseksi, P03H2 i R-NH-A—C—OH (I) jossa kaavassa A on -(CH2)-n -ryhmä, jossa n on 1-10; 20 R on asyylijäännös tunnetusta tulehduksenvastaisesta yhdisteestä, joka kuuluu luokkaan salisyyli-, aryylietikka-, aryylipropaani-, antranyyli-, 4,5-dihydroksi-tai 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antraseenikarboksyyli-, nikotiini-hapot.
25 Esimerkkejä tunnetuista tulehduksenvastaisista hapoista, joiden asyylijäännökset muodostavat R -ryhmän, kuten on määritelty kaavassa (I), on seuraavassa: salisyylihapot: salisyylihappo, asetyylisalisyylihappo, 5-aminosalisyylihappo, dif- lunisaali, fendosaali; arvvlietikkahapot: asemetasiini, alklofenakki, amfenakki, bentsadakki, bufeksamakki, bumaditsoni, kinmetasiini, klidanakki, klometasiini, klopirakki, diklofenakki, etodolakki, fenklofenakki, indobufeeni, indometasiini, metiatsiinihappo, sulindakki, 30 2 105403 tolmetiini, tsomepirakki; propionihapot: alminoprofeeni, benoksaprofeeni, bukloksiinihappo, karprofeeni, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, ketoprofeeni, loksoprofeeni, naprokseeni, oksaprotsiini, 5 protitsiinihappo, pineprofeeni, pirprofeeni, pranoprofeeni, suprofeeni, tiaprofeenihap-po; antranyvlihapot: flufenamiinihappo, meklofenamiinihappo, mefenamiinihappo, niflumiinihappo, lobentsariitti, tolfenamiinihappo; 10 4.5-dihvdroksi- tai 4,5.8-trihvdroksi-9.10-dihvdro-9.10-dioksi-2-antraseenikarbok-svvlihapot: diasereiini, tioreiini.
Erityisen edullisia ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on 2-asetoksibent-15 soyyli, jäännökset seuraavista: diflunisaali, ibufenaani, ibuprofeeni, naprokseeni, indometasiini, diasereiini.
Edullisimpia yhdisteitä ovat ne, joissa n on 3 tai 5.
20 Jos jäännös R sisältää yhden tai useamman kiraalisen hiiliatomin, keksintö käsittää yksittäiset enantiomeerit ja niiden rasemaattien seokset ja diastereoisomeerit.
Keksintö liittyy myös difosfonihapon suoloihin, sekä fosfoniryhmien että hydroksi-ryhmän estereihin, sillä edellytyksellä että ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä.
25
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet johdetaan tunnettujen tulehduksenvastaisten yhdisteiden * t * kondensoinnista tunnettujen tn-aminoalkyleeni-1 -hydroksi-1,1 -difosfonihapon johdannaisten kanssa, joita jo käytetään terapiassa, koska niillä on inhiboivaa vaikutusta luun resorptioon ja niillä on virtsakivitaudin vastaista vaikutusta.
ra-AminoalkyIeeni-l-hydroknsi-l,l-difosfonihappoja kuvataan italialaisissa patenttihakemuksissa n.ot 22047A/88 ja 19274A/88 ja saksalaisissa patenttihakemuksissa 30 105403 3 n:ot DE-OS 2,534,391 ja DE-OS 3,540,150.
Alkyyli-l-hydroksi-l,l-disfosfonihapon johdannaisia, jotka ovat kondensoituneet , tulehdusten vastaisten jäännösten kanssa C-C -sidoksen kautta, tunnetaan julkaisusta 5 EP-A-84822.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuille yhdisteille on tunnusomaista τσ-aminoalkyleenihydroksidifosfonihapon aminoryhmän ja tulehduksenvastaisen yhdisteen karboksiryhmän välinen amidosidos.
10 Päinvastoin kuin mitä voitaisiin olettaa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet eivät ole tyypillisiä "esilääkkeille’’, jotka voivat vapauttaa "in vivo" ne kaksi komponenttia, jotka riippumattomasti sisältävät niiden terapeuttiset vaikutukset.
15
Tosiasiassa on yllättäen havaittu, että yhdisteillä (I) on paljon suurempi tulehduksen-vastainen vaikutus kuin sillä, joka liittyy tunnetun farmakologisesti aktiivisen RCOOH hapon "m vivo" vapautumiseen. Tämä on vieläkin yllättävämpää siksi, että aminoalkyylihydroksidifosfonikomponenteilla ei ole minkäänlaista tulehduksen-20 vastaista vaikutusta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen 25 P03H2 H2M-A—C—OH (II) i po3h2 jossa A :11a on edellä mainittu merkitys, reagoida kaavan RCOOH mukaisen yhdis-30 teen kanssa, jossa R on määritelty kuten edellä, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa (kloridi, anhydridi, imidatsolidi jne.).
4 105403 Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle yleisen kaavan (I) mukaisten lääkeaineena käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan RCOOH mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa 5 P03H2 H2N-A—C—OH (II) ί po3h2 10 ja kaavassa (I) PO3H2 t 15 R-NH-A—C—OH (I) PO3H2 A on -(CH2)-n -ryhmä, jossa n on 1-10; 20 R on asyylitähde tunnetusta tulehduksenvastaisesta yhdisteestä, joka kuuluu salisyyli-, aryylietikka-, aryylipropioni-, antranyyli-, 4,5-dihydroksi- tai 4,5,8-trihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antraseenikarboksyyli- ja nikotiinihappojen luokkaan.
25 Reaktio edullisesti suoritetaan vesiväliaineessa alkalin läsnäollessa, käyttämällä R-molekyylin karboksiryhmän reaktiivista johdannaista, kuten happokloridia.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edulliset ominaisuudet tekevät niistä käyttökelpoisia lihas-Iuusto-elinten tautien hoidossa.
Siksi keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistamiseen sekoitettuna sopiviin täyteaineisiin ja/tai muihin lääkkeisiin, jotka voivat 30 5 105403 edesauttaa terapeuttista vaikutusta.
Esimerkkejä mainituista farmaseuttisista koostumuksista ovat sekä kiinteät että nestemäiset suun kautta annettavat formuloinnit, valinnaisesti muodot, joilla on 5 viivytetty vapautuminen tai mahanestevastustuskykyiset muodot, ruiskutettavat formuloinnit, valinnaisesti varastomuodossa, puikot ja paikalliset muodot.
Annostus määräytyy sairauden ja potilaan kunnon mukaan (ikä, sukupuoli, paino) ja kliinisten ohjeiden mukaan. Annostusmuotoja voisivat olla yksikkömuodot, jotka 10 sisältävät 2-500 mg aktiivista ainesosaa per yksikköannos.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä edelleen.
ESIMERKKI 1 15 [4-(2-Asetoksibentsoyyli)-amino-l-hydroksibutyylideeni]difosfonihappo 3,18 g (9,8 mmoolia) natriumtrivety-4-amino-l-hydroksibutyylideenidifosfonaattitri-hydraattia lisätään 30 ml:ssa vettä 1,8 g:aan (45 mmoolia) natriumhydroksidia, 20 100 mg:aan p-dimetyyliaminopyridiiniä ja 200 mg tetraheksyyliammoniumjodidia.
Tuloksena saatu liuos jäähdytetään lämpötilaan 0 °C ja lisätään 2,03 g (10,2 mmoolia) 2-asetoksibentsoehappokloridia liuotettuna 10 ml:aan dietyylieetteriä. Reak-tioseosta sekaoitetaan kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten se uutetaan etyylieet-terillä ja vesiliuos happamoidaan väkevällä HCl:Ilä sekoittaen ja jäähdyttäen. [4-[2-25 Hydroksibentsoyyli)-amino-l-hydroksibutylideeni]-difosfonihappoa saostuu, joka suodatetaan, pestään ja kuivataan lämpötilassa 70 °C ja muutetaan otsikkotuotteeksi > ♦ asetyloinnilla etikkahapon anhydridin avulla.
« 6 105403 S.p. (haj.) > 150 °C A.A. C13H19NO10P2:lle teoreettinen % löydetty % C 37,96 38,04 5 H 4,65 4,69 N 3,40 3,45 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
ESIMERKKI 2 10 [6-(2-Asetoksibentsoyyli)-amino-l-hydroksiheksylideeni]-difosfonihappo
Esimerkin 1 menetelmä suoritetaan, mutta käyttämällä 3,45 g (9,8 mmoolia) natriumtrivety-6-amino-l-hydroksiheksylideenidifosnonaatin trihydraattia. [6(2-15 Hydroksibentsoyyli)-amino-l-hydroksiheksylideeni]-difosfonihappoa saostuu. Esimerkin 1 menetelmä toistetaan otsikkotuotteen saamiseksi, jolla on seuraavat ominaisuudet: S.p. (haj.) > 150 °C 20 A.A. C15H23NO10P2:lle teoreettinen % löydetty % C 41,0 40,94 H 5,27 5,23 N 3,18 3,24 25 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
m 7 105403 ESIMERKKI 3 [4- [5- (2,4- Difluorifenyyli)-2-hy droksibentsoyyli] -amino-1 -hy droksibuty lideeni]-. difosfonihappo 5
Esimerkein 1 menetelmä toistetaan käyttämällä 3,18 g (10,2 mmoolia) 5-(2,4-difluorifenyyli)-2-asetoksibentsoehapon kloridia.
Happamoinnin jälkeen väkevällä HC1:llä, otsikkotuote saostuu, jolla on sueraavat 10 ominaisuudet:
S.p. (haj.) > 150 °C
A. A. CjyHjgF2NOgP2:lle teoreettinen % löydetty % 15 C 42,41 42,36 H 3,97 4,58 N 2,90 2,80 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
20 Analogisesti edellä olevien esimerkkien kanssa, valmistetaan seuraavat yhdisteet: ESIMERKKI 4 [6-[5-(2,4-Difluorifenyyli)-2-hydroksibentsoyyH]-amino-l-hydroksiheksylideeni]-25 difosfonihappo
S.p. (haj.) > 150 °C
_ A.A. Cjc)H23F2NOgP2:Ile teoreettinen % löydetty % 30 C 44,80 44,85 H 4,55 4,58 N 2,74 2,80 8 105403 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
ESIMERKKI 5 5 [4-(4-Isobutyylifenyyli)-asetyyliamino-l-hydroksibutylideeni]-difosfonihappo
S.p. (haj.) > 150 °C
A.A. Cj^I^NOgPjiIle teoreettinen % löydetty % 10 C 45,38 45,44 H 6,42 6,47 N 3,30 3,36 I.R. ja N.M.R. vastaavat toisiaan.
15 ESIMERKKI 6 [6-(4-Isobutyylifenyyli)-asetyyliamino-l-hydroksiheksyUdeeni]-difosfonihappo S.p. (haj.) > 150 °C 20 A.A. CjgH3jNOgP2:lIe teoreettinen % löydetty % C 47,88 47,93 H 6,12 6,14 N 3,10 3,18 25 ESIMERKKI 7 [4-[2-(4-IsobutyyHfenyyli)-propionyyli]-amino-l-hydroksibutylideeni]-difos- fonihappo S.p. (haj.) > 150 °C A.A. ^i7H?9^gP2-lle 30 9 105403 teoreettinen % löydetty % C 46,67 46,61 H 6,68 6,65 N 3,20 3,27 5 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
ESIMERKKI 8 [6-[2-(4-Isobutyylifenyyli)-propionyyli]-amino-l-hydroksiheksylideeni]-difos-10 fonihappo
S.p. (haj.) > 150 °C
A.A. Cj9H33NOgP2:lIe teoreettinen % löydetty % 15 C 49,02 48,96 H 7,14 7,09 N 3,00 2,95 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
20 ESIMERKKI 9 [4-[2-(6-Metoksinaftyyli)-propionyyli]-amino-l-hydroksibutylideeni]-difosfoni- happo
25 S.p. (haj.) > 150 °C
A.A. CjgH25NOgP2:Ile Λ '· teoreettinen % löydetty % C 46,85 46,80 H 5,46 5,47 30 N 3,03 3,00 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
10 105403 ESIMERKKI 10 [6-[2-(6-Metoksinaftyyli)-propionyyli]-ammo-l-hydroksiheksyylideeni]-difos- fonihappo 5
S.p. (haj.) > 150 °C
A.A. C2()H29NOgP2:lie teoreettinen % löydetty % C 49,07 49,02 10 H 5,97 5,96 N 2,86 2,90 ESIMERKKI 11 15 [4-[l-(4-Klooribentsoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-2-indolyyli]-asetyyli-amino-l-hydroksibutylideenijdifosfonihappo
S.p. (haj.) > 150 °C
A.A. ^7^^010^2^ 20 teoreettinen % löydetty % C 46,90 46,99 H 4,62 4,66 N 4,75 4,68 I.R. ja 1H N.M R. vastaavat toisiaan.
25 ESIMERKKI 12 [6-[l-(4-Klooribentsoyyli)-2-metyyli-5-metoksi-2-indolyyli]-asetyyli-amino-l- hydroksiheksylideeni]-difosfonihappo S.p. (haj.) > 150 °C A A. C25H3jClN20jQP2:lle 30 11 105403 teoreettinen % löydetty % C 48,66 H 5,06 N 4,53 5 I.R. ja 1H N.M.R. vastaavat toisiaan.
ESIMERKKI 13
Karrageenin turvotus rotassa 10 Käytetyt aineet:
Karrageenin (vertailu -)
Karrageenin + Ibuprofeeni (11 ja 5,5 mg/kg) 15 Karrageenin + esimerkin 8 yhdiste (Br-Ab) (25,0 ja 12,5 mg/kg)
Karrageenin + esimerkin 7 yhdiste (Br-Ab) (25,0 ja 12,5 mg/kg)
Huom: Ibuprofeenin annokset ovat ekvimolaarisia vastaavien Br-Ab ja Br-Aex -annosten kanssa.
Käytetyt eläimet: 20 S.D. urosrottia painoltaan 160-180 g
Testiryhmät: 1) Vertailu - (vain karrageenin) 2) Ibuprofeeni 11,0 mg/kg 3) Ibuprofeeni 5,5 mg/kg 25 4) Br-Ab 25,0 mg/kg 5) Br-Ab 12,5 mg/kg 6) Br-Aex 25,0 mg/kg , 7) Br-Aex 12,5 mg/kg 30 Jokaisessa ryhmässä oli 5 urosrottaa, ja yritettiin saada mahdollisimman homogeeninen jokaisen ryhmän kokonaispaino. Eläimiin sisällytettiin ihonalaisesti testiliuoksia, jotka oli homogenisoitu 5 %:iin arabikumiin, joka oli steriloitu suodattamalla 12 105403 "Acrodisc" Gelman:illa 0,45 μΙ:η huokosilla.
Yhden tunnin jälkeen eläimet lievästi puudutettiin 0,1 ml:lla 1 % karrageenia steriilissä suolaliuoksessa. Karrageenin pidettiin sekoituksessa magneettisekoituksen 5 avulla sen tekemiseksi mahdollisimman homogeeniseksi.
Samaan aikaan, käpälän perustilavuudet määriteltiin pletysmograafin avulla, jotta olisi mahdollista toistaa mittaukset luotettavimmalla mahdollisella tavalla sen jälkeen.
10 Kaksi tuntia karrageenin istuttamisen jälkeen, käpälän tilavuusmitat määritettiin (toinen tunti). Sen jälkeen mainittu mittaus suoritettiin neljäntenä ja kuudentena tuntina rokotuksen jälkeen. Sen jälkeen prosentuaalinen suoja laskettiin seuraavan kaavan avulla: 15 Käsitellyn ryhmän käpälän tilavuuden lisäys jqq _ ^
Vertailuryhmän käpälän tilavuuden lisäys 100 - A = prosentuaalinen suoja 20 r 13 105403
Taulukko 1 (prosentuaalinen suoja)
Tuote % Suoja % Suoja % Suoja 2. tunti 4. tunti 6. tunti 5 Ibuprofeeni 21 % 25 % 28 % (ll.o mg/kg)
Ibuprofeeni 18 % 3 % 4 % (5,5 mg/kg)
Br-Ab 68 % 57 % 38 % 10 (25,0 mg/kg)
Br-Ab 31 % 28 % 30 % (12,5 mg/kg)
Br-Ax 42 % 21 % 56 % (25,0 mg/kg) 15 Br-Ax 41 % 36 % 48 % (12,5 mg/kg)
Saadut tulokset osoittavat, että kaikki keksinnön mukaiset yhdisteet suojaavat paremmin kuin mikään ibuprofeeni; lisäksi farmakologisia eroja on keksinnön 20 mukaisten yhdisteiden välillä metyleeniosan pituuden johdosta (A yleisessä kaavassa).
ESIMERKKI 14
Urosrotilta, jotka painoivat noin 200 mg, poistettiin kilpirauhasen vieressä olevat 25 lisäkilpirauhaset Nembutal -nukutuksessa. Eläimiä käsiteltiin tyroksiinillä joka toinen päivä koko testin aikana. Seitsemäntenä päivänä kirurgisen toimenpiteen jälkeen, verta vedetään sydämen sisäisen lävistyksen avulla ja Ca määritellään plasmasta. Eläimet, joiden Ca -plasmasisältö on suurempi kuin 2 mM, poistetaan testistä, muita käsitellään yhdisteillä testin aikana ja retinoidilla, joka annostellaan ihonalaisesti 30 kolmena peräkkäisenä päivänä. 24 tuntia viimeisen annostelun jälkeen, eläimet tapetaan ja veri otetaan talteen Ca:n määrittämiseksi taas.
105403 14
Taulukko 2 BR-AB- JA BR-AX-JOHDANNAISTEN VAIKUTUS LUUN KALSIUMIN MENETYKSEEN RETINOIDIN VAIKUTUKSESTA ROTASSA_ 5 Yhdiste Plasma-Ca:n lisäys retinoidiannostelun %:n inhibointi jälkeen (mmol/lt)
Vertailut 1,11 ± 0,03 AHBuBP 0,29 ± 0,2 73,9 BRU-AB 0,62 ± 0,03 44,1 10 BRU-AX_0,75 ± 0,17_32,4 r
Claims (5)
1. Analogiamenetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten lääkeaineena käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan RCOOH mukaisen 5 yhdisteen annetaan reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa P03H2 H2N-A—C—OH (II)
10 P°2H2 ja kaavassa (I) PO3H2 , ! R-NH-A—C—OH (I) Io3h2 A on -(CH2)-n -ryhmä, jossa n on 1-10; 20 , R on asyylitähde tunnetusta tulehduksenvastaisesta yhdisteestä, joka kuuluu salisyyli-, aryylietikka-, aryylipropioni-, antranyyli-, 4,5-dihydroksi- tai 4,5,8-trihydroksi- 9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antraseenikarboksyyli- ja nikotiinihappojen luokkaan.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on , määritelty kuten edellä ja R on jokin seuraavien yhdisteiden asyylitähteistä: salisyyli happo, asetyylisalisyylihappo, 5-aminosalisyylihappo, diflunisaali, fendosaali, asemetasiini, alklofenakki, amfenakki, bentsadakki, bufeksamakki, bumaditsoni, kinmetasiini, klindanakki, klometasiini, klopirakki, diklofenakki, etodolakki, 30 fenklofenakki, indobufeeni, indometasiini, metiatsiinihappo, sulindakki, tolmetii-ni, tsomepirakki, alminoprofeeni, benoksaprofeeni, bukloksiinihappo, karprofee-ni, flurbiprofeeni, ibuprofeeni, ketoprofeeni, loksoprofeeni, naprokseeni, 105403 oksaprotsiini, protitsiinihappo, pineprofeeni, pirprofeeni, pranoprofeeni, supro-feeni, tiaprofeenihappo, flufenaamihappo, meklofenaamihappo, mefenaamihappo, nifluumihappo, lobentsariitti, tolfenaamihappo, diasereiini, tioreiini.
3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on määritelty kuten edellä, R on 2-asetoksibentsoyyli, seuraavien tähteet: diflunisaali, ibufenakki, ibuprofeeni, naprokseeni, indometasiini, diasereiini.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1—3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10 A on -(CH2)5- tai -((^2)3- ja R on määritelty kuten patenttivaatimuksessa 3.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1—4 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että RCOOH -happokloridin annetaan reagoida kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa 15 po3h2 H2N-A—C—OH (II) po3h2 20 105403
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910254A IT1244698B (it) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale |
| ITMI910254 | 1991-02-01 | ||
| PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-01-20 | Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases |
| EP9200102 | 1992-01-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI933231A0 FI933231A0 (fi) | 1993-07-16 |
| FI933231A FI933231A (fi) | 1993-07-16 |
| FI105403B true FI105403B (fi) | 2000-08-15 |
Family
ID=11358376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI933231A FI105403B (fi) | 1991-02-01 | 1993-07-16 | Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5466682A (fi) |
| EP (1) | EP0569411B1 (fi) |
| JP (1) | JP3046624B2 (fi) |
| KR (1) | KR100190911B1 (fi) |
| AT (1) | ATE120464T1 (fi) |
| AU (1) | AU653780B2 (fi) |
| CA (1) | CA2101548C (fi) |
| CZ (1) | CZ288731B6 (fi) |
| DE (1) | DE69201863T2 (fi) |
| DK (1) | DK0569411T3 (fi) |
| ES (1) | ES2069990T3 (fi) |
| FI (1) | FI105403B (fi) |
| HK (1) | HK1006311A1 (fi) |
| HU (2) | HU215918B (fi) |
| IT (1) | IT1244698B (fi) |
| MX (1) | MX9200452A (fi) |
| PT (1) | PT100075B (fi) |
| RU (1) | RU2079505C1 (fi) |
| SK (1) | SK280053B6 (fi) |
| WO (1) | WO1992013864A1 (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| AU6691798A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530139C3 (de) * | 1975-04-30 | 1979-06-21 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung |
| DE2651904C2 (de) * | 1976-11-13 | 1983-01-05 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren |
| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| EP0084822B1 (de) * | 1982-01-27 | 1986-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| FR2531088B1 (fr) * | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0243173B1 (en) * | 1986-04-24 | 1991-06-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPH0778024B2 (ja) * | 1988-10-14 | 1995-08-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤 |
| PH26923A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Ciba Geigy | N-substituted amino alkanediphosphonic acids |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
-
1991
- 1991-02-01 IT ITMI910254A patent/IT1244698B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-01-20 JP JP4503474A patent/JP3046624B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 CA CA002101548A patent/CA2101548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 SK SK799-93A patent/SK280053B6/sk unknown
- 1992-01-20 ES ES92903398T patent/ES2069990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 DE DE69201863T patent/DE69201863T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-20 KR KR1019930702242A patent/KR100190911B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 DK DK92903398.3T patent/DK0569411T3/da active
- 1992-01-20 AT AT92903398T patent/ATE120464T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 CZ CZ19931533A patent/CZ288731B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 EP EP92903398A patent/EP0569411B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 RU RU9293052408A patent/RU2079505C1/ru active
- 1992-01-20 HU HU9302188A patent/HU215918B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-20 US US08/094,160 patent/US5466682A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-20 AU AU11709/92A patent/AU653780B2/en not_active Ceased
- 1992-01-20 WO PCT/EP1992/000102 patent/WO1992013864A1/en active IP Right Grant
- 1992-01-30 PT PT100075A patent/PT100075B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-31 MX MX9200452A patent/MX9200452A/es unknown
-
1993
- 1993-07-16 FI FI933231A patent/FI105403B/fi active
-
1995
- 1995-06-02 HU HU95P/P00154P patent/HU211203A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105383A patent/HK1006311A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI910254A1 (it) | 1992-08-01 |
| CZ288731B6 (cs) | 2001-08-15 |
| IT1244698B (it) | 1994-08-08 |
| HUT64964A (en) | 1994-03-28 |
| ATE120464T1 (de) | 1995-04-15 |
| JP3046624B2 (ja) | 2000-05-29 |
| HU215918B (hu) | 1999-03-29 |
| EP0569411B1 (en) | 1995-03-29 |
| DE69201863D1 (de) | 1995-05-04 |
| HU211203A9 (en) | 1995-11-28 |
| PT100075A (pt) | 1993-03-31 |
| CA2101548A1 (en) | 1992-08-02 |
| AU653780B2 (en) | 1994-10-13 |
| ITMI910254A0 (it) | 1991-02-01 |
| PT100075B (pt) | 1999-06-30 |
| FI933231A0 (fi) | 1993-07-16 |
| AU1170992A (en) | 1992-09-07 |
| HU9302188D0 (en) | 1993-10-28 |
| SK79993A3 (en) | 1993-12-08 |
| ES2069990T3 (es) | 1995-05-16 |
| WO1992013864A1 (en) | 1992-08-20 |
| RU2079505C1 (ru) | 1997-05-20 |
| MX9200452A (es) | 1992-08-01 |
| SK280053B6 (sk) | 1999-07-12 |
| JPH06504783A (ja) | 1994-06-02 |
| HK1006311A1 (en) | 1999-02-19 |
| EP0569411A1 (en) | 1993-11-18 |
| US5466682A (en) | 1995-11-14 |
| FI933231A (fi) | 1993-07-16 |
| CZ153393A3 (en) | 1994-01-19 |
| DE69201863T2 (de) | 1995-09-07 |
| KR100190911B1 (ko) | 1999-06-01 |
| DK0569411T3 (da) | 1995-08-28 |
| CA2101548C (en) | 2002-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108637B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi | |
| MX2010012712A (es) | Co-cristales de duloxetina e inhibidores de cox para el tratamiento del dolor. | |
| JPH0346463B2 (fi) | ||
| CA2338912A1 (en) | Medicine nitrate salts | |
| EP2186792A1 (en) | 2-(a-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use | |
| JPS637526B2 (fi) | ||
| FI105403B (fi) | Analogiamenetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten asyyliamino-alkylideeni-hydroksi-bisfosfonihappojen valmistamiseksi | |
| FI104166B (fi) | Menetelmä lääkeianeina käyttökelpoisten 4,5-dihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antraseenikarboksyylihapon aryylialkyyliesterien valmistamiseksi | |
| JPH05507061A (ja) | １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用 | |
| PT91006B (pt) | Processo para a preparacao de um novo sal de estroncio | |
| JPH10500977A (ja) | ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤 | |
| EP0588797B1 (en) | N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| US4440787A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| JPH02268190A (ja) | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体 | |
| EP2098500A1 (en) | Salts of menantine and cox-inhibitors and their crystal form in the treatment of pain | |
| JPH0778024B2 (ja) | 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤 | |
| US3849572A (en) | Biphenyleneacetic acid anti-inflammatory agents | |
| HU217588B (hu) | Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US4440786A (en) | Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom | |
| WO2023072908A1 (en) | Co-crystals of non-steroidal anti-inflammatory drugs, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use | |
| EP0202482B1 (en) | Pharmacologically active propionylanilides | |
| PT103355A (pt) | Novos compostos de alendronato de lítio processos para o seu fabrico composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e o seu uso em medicina | |
| DK159966B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenholdige diarylforbindelser |