JPH06504783A - 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸 - Google Patents

骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸

Info

Publication number
JPH06504783A
JPH06504783A JP4503474A JP50347492A JPH06504783A JP H06504783 A JPH06504783 A JP H06504783A JP 4503474 A JP4503474 A JP 4503474A JP 50347492 A JP50347492 A JP 50347492A JP H06504783 A JPH06504783 A JP H06504783A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
acid
compound
formula
compounds
formulas
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP4503474A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3046624B2 (ja
Inventor
ロウジーニー，セアジュー
ミーアン，マウリーツォウ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Istituto Gentili SpA
Original Assignee
Istituto Gentili SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Gentili SpA filed Critical Istituto Gentili SpA
Publication of JPH06504783A publication Critical patent/JPH06504783A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3046624B2 publication Critical patent/JP3046624B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　骨関節症の治療に用いるアシルアミノ−アルキリデン−ヒドロキシ −ビスホスホン酸 発明の詳細な説明 本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
ここでＡは−（ＣＨ，）、、−基である、ｎは１〜ｌｏよりなる；Ｒはサリチル 酸、アリール酢酸、アリールプロピオン酸、アントラニル酸、４，５−ジヒドロ キシ又は４，５．８−トリヒドロキシ−９，ＩＯ−ジヒドロ−９，１０−ジオキ ソ−２−アントラセン−カルボン酸、ニコチン酸の群に属する公知抗炎症化合物 からのアシル残基である。
式（１）で定義されるＲ基を形成するアシル残基の公知抗炎症酸の例は下記に示 される。
１Ｊｌｖ　、サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸、ジフル ニサール、ヘンドサール；７’Ｊ−」」：アセメタシン、アルコフェナック、ア ミフェナック、ベンザダック、ブフェキサマック、ブマジゾーン、シンメタシン 、クリダナック、クロメタシン、クロビラツク、ジクロフェナック、エトドラッ グ、フェンクロフェナック、インドブフェン、インドメタシン、メチアゾン酸、 サルニダ−ツク、トルメチン、ゾメビラツク； ｔｏｅｉｙ　；アルミノプロフェン、ペンオキサプロフェン、ブクロキシン酸、 カルプロフェン、フルロビブロフエン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキ ソブロフエン、ナプロキセン、オキサプロジン、ブロチシン酸、ビネブロフエン 、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スブロフエン、チアプロフェン酸； ｆζｈ５≦三四１Ｌ牒：フルフェナム酸、メクロフエナム酸、メフェナム酸、ニ フロミン酸、ロベンザリット、トールフエナム酸； ４５−ジヒ０ロ　シー　は４５８−　リヒゝロ　シー９ＩＯ−ジヒドロ−９１０ −ジオキソ−２−ントラセンカルボンｌ：ジアセルへイン、チオレヘイン。
特に好適なものは式（Ｉ）の化合物のＲが２−アセトキシベンゾイル、ジフルニ サル、イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジア セレベインからの残基である。
最も好適な化合物はこれらのものでｎが３又は５のものである。
Ｒ残基に不斉炭素原を１又はそれ以上含む場合は、本発明は１つの光学的対掌体 およびラセミ体及びそれらのジアステレオマーの混合物よりなる。
本発明はまた医薬的に用いられるジホスホン酸塩、両ホスホン基及びヒドロキシ 基のエステルに関する。
式（１）の化合物は公知の抗−炎症化合物と骨吸収阻止作用及び抗尿石症作用に より医薬的に既に用いられている公知のω−アミノアルキレン−１−ヒドロキシ −１，１−ジホスホン酸誘導体との縮合により得られる。
ω−アミノアルキレン−１−ヒドロキシ−１，ｌ−ジホスホン酸はイタリア特許 出願Ｎ、２２０４７Ａ／８８及び１９２７４Ａ／８９及びドイツ特許出願Ｎ、Ｄ 　Ｅ−ＯＳ　２，５３４，３９１及びＤ　Ｅ　−ＯＳ　３．５４０１５０に記載 されている。
アルキル−１−ヒドロキシ−１，ｌ−ジホスホン酸誘導体は抗−炎症残基とＣ− Ｃ結合を通して縮合することはＥ　Ｐ−Ａ−８４８２２から知られている。
本発明の化合物は、これに反し、ω−アミノアルキレンヒドロジホスホン酸のア ミノ基と抗−炎症化合物のカルボキシ基のアミノ結合により特徴づけられる。
予想に反して、式（Ｉ）の化合物の薬理的性質は”４２　ｅｇｎでそれらの治療 的活性を別々に有する２つの成分が分離する典形式な「ブロードラッグ」ではな い。
実際、化合物（Ｉ）は「エン　イエ」で分離した公知ＲＣＯＯＨ治療的活治療的 水性酸とができるよりも極めて高い抗−炎症活性を有する驚くべき事実を見出し た。アミノアルキルヒドロキシジホスホン酸成分は完全に抗−炎症活性に欠いて いることは同様に一層驚くべきことである。
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物二こで、Ａは上記の意味を有す、と式Ｒ ＣＯＯＨ，ここでＲは上記の定義と同一、又はそれらの反応性誘導体（塩化物、 無水物、イミダゾール化物等）とを反応することにより製造される。
この反応は好適にはアルカリの存在下水性媒体中で行われ、８分子のカルボキシ ル基の反応性誘導体は酸塩化物のようなものが用いられる。
このようにして得られた本発明の化合物の有用な性質は骨格筋器官症の治療に用 いられる。
従って、本発明の化合物は治療作用に応じて適宜の賦形剤及び／又は他の薬剤と 混合した医薬組成物に調製して用いられる。
この医薬組成物の例は固体又は液体経口製剤の両方よりなる、好適には放出遅延 又は胃抵抗形、注射用製剤、好適にはデボ型、座薬型及び局所型よりなる。
薬量は症状及び患者の状態（年令、性、体重）及び医師の処方によって決められ る。投与薬剤は投与単位当り有効成分を２〜５００■を含む単位である。
次の実施例は本発明を更に説明するものである。
ス」１駈Ｌ ４−２−アセトキシベンゾイル　−　ミノ−１−ビロキシブチリーン　−ジホス ホン 三水素化ナトリウム４−アミノ−１−ヒドロキシブチルインデンジホスホネート トリハイドレートの３．１８　ｇ　（９，８ｍモル）を水酸化ナトリウムの１． ８ｇ　（４５ｍモル）、ｐ−ジメチルアミノピリジンの１００■及びテトラヘキ サアンモニウムアイオダイドの２００■の３０ｍ１水中に加える。得られた溶液 を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテルの１０ｍ１ｌ中に溶解した２−アセト キシ安息香酸塩化物の２．０３ｇ　（１０，２ｍモル）を加える。反応混合物を 室温で２時間撹拌し、後エチルエーテルで抽出しそして水溶液を撹拌、冷却下濃 縮ＨＣＱで酸性にする。〔４−（２−ヒドロキシベンゾイル）−アミノ−１−ヒ ドロキシブチリデン〕−ジホスホン酸が沈澱する。それを濾別、水洗そして７０ ℃で乾燥しそして無水酢酸でアセチル化することによって標記生成物に変える、 融点（分解）　＞１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ３７，９６３８，０４ Ｈ４，６５４，６９ Ｎ　３．４０　３．４５ Ｉ、Ｒ及びＬＨ，Ｎ、Ｍ、Ｒにおいて一致ス】Ｕ１主 ６−２−　セ　キシベンゾ　ル　−アミノー１−ヒドロ　シへ　シリデン　−ジ ホスホン 実施例１の方法に従い、但し、三水素化ナトリウム６−アミノ−１−ヒドロキシ へキシリデンジホスホネートトリヒドラートの３．４５　ｇ　（９，８ｍモル） を使用する。
（６−（２−ヒドロキシベンゾイル）−アミノ−１−ヒドロキシへキシリデン〕 −ジホスホン酸が沈澱する。実施例１の方法を繰返し、下記性質を有する標記生 成物が得られる。
融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、、Ｐ、トＬテノ元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４１，００４０，９４ Ｉ、Ｒ及びＩＨ，Ｎ８Ｍ、Ｒにおいて一致１１亘烈 ４−　５−　２　４−ジフルオロフェニル　−２−ヒ９０　ジベンゾ　ル　−　 ミノ−１−ヒドロ　シブチ１−ン　−ジホスホ之厳 実施例１の方法を５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−アセトキシ安息香 酸塩化物の３．１８ｇ　（１０，２ｍモル）を用いて繰り返した。
濃縮ＨＣＱで酸性化後、下記性質を有する標記生成物が得られた。
融点（分解）　＞１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、ＮＯ，Ｐ、として元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４２，４１４２，３６ Ｈ３，９７３，９４ Ｎ２．９０２．９８ １、Ｒ及びＩＨ，Ｎ、Ｍ、Ｒにおいて一致上記実施例類似物下記化合物を製造し た。
１鳳且互 ６−　５−　２　４−ジフルオロフェニル　−２−ヒ０ロ　ジベンゾイル　−　 ミノ−１−ヒ゛ロ　シヘ　シリーン　−ジホス生之厳 融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎｏ、　Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４４，８０４４，８５ Ｈ４，５５４，５８ Ｎ　２，７４　２．８０ １、Ｒ及びＩＨ，Ｎ、Ｍ、Ｒにおいて一致融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４５，３８４５，４４ １、Ｒ及びＩＨｏＮｏＭ、Ｒにおいて一致１凰五立 ６−４−イソブチルフェニル　−　セチル　ミノ−１−ヒドロキシブチリーン　 −ジホスホン 融点（分解）　＞１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、　Ｐ、　トシ”Ｃ（７）元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４７，８８６７，９３ 叉ム五Ｌ ４−２−４−イソブチルフェニル　−プロビオニル　−アミノー１−ヒドロキシ ブチリーン　−ジホスホン融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０１Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４６，６７４６，６１ Ｈ６，６８６，６５ Ｎ　３，２０　３．２７ １、Ｒ及びＩｆｔ、Ｎ０Ｍ、Ｒにおいて一致融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈｊ、　Ｎ　Ｏ，Ｐオとしての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４９，０２４８，９６ Ｈ７，１４７，０９ Ｎ　３．００　２．９５ １、Ｒ及びＩＨ，Ｎ１Ｍ、Ｒにおいて一致１ム負主 ４−２−６−メト　ジナフチル　−プロビオニル　−　ミノ−１−ヒドロキシブ チリーン　−ジホスホン融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４６，８５４６，８０ Ｉ、Ｒ及びＩＨｏＮ、Ｍ、Ｒにおいて一致１１亘烈 ６−２−６−メドキシナフチル　−プロビオニル　−　ミノ−１−ヒドロキシへ 　シリーン　−ジホスホン−融点（分解）　）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、Ｎｏ、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｇ　４９．０７　４９．０２ Ｈ５，９７５，９６ Ｎ　２．８６　２．９０ １鳳■旦 ４−１−４−クロロベンゾ　ル　−２−メチル−５−メジ−２−ン゛リル　−　 セ　ルー　々ノーｌ−上０ロキシブチリーン　−ジホスホン 融点（分解）１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、ＣＱＮ、Ｏ，、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４６，９０４６，９９ ）（４，６２４，６６ Ｎ　４，７５　４．６８ １、Ｒ及びＬＨｏＮｏＭ、Ｒにおいて一致１胤五豆 ６−１−４−クロロベンゾ　ル　−２−メチル−５−メジ−２−ン０リル　−ア セチルー　ミノ−１−ヒドロ　シへ　シリーン　−ジホスホン 融点（分解）　＞１５０℃ Ｃ，、Ｈ，、ＣＱ　Ｎ、Ｏ，、Ｐ、としての元素分析計算値％　実測値％ Ｃ４８，６６− １、Ｒ及びＬＨ，Ｎ、Ｍ、Ｒにおいて一致１ム五■ ラッ　のカー　ニン 供試物質： カラゲニン（対照−） カラゲニン＋イブプロフェン（１１及び５．５■／ｋｇ）カラゲニン子実施例８ の化合物（Ｂｒ−Ａｅｘ）　（２５，０及び１２．５Ｊ／ｋｇ） カラゲニン子実施例７の化合物（Ｂｒ−Ａｂ）　（２５，０及び１２．５＠／ｋ ｇ） 註：イブプロフェン投与量は対応するＢｒ−Ａｂ及びＢｒ−Ａｅｘの投与量と等 モルである。
供試動物： １６０−１８０　ｇのＳ、Ｄ、雄ラット供試群： ｌ）対照−（カラゲニンのみ） ２）イブプロフェン　１１．０■／ｋｇ３）イブプロフェン　５．５■／ｋｇ ４）　Ｂｒ−Ａｂ　２５．Ｏｍｇ／ｋｇ５）　Ｂｒ−Ａｂ　１２．５ｎｇ／ｋｇ ６）　Ｂｒ−Ａｅｘ　２５．Ｏｍｇ／ｋｇ−７）　Ｂｒ−Ａｅｘ　１２．５ｍｇ ／ｋｇ各群の全体重が最も均一であるようにした５匹の雄からなる各群。０．４ ５μＱ細孔を持った［アクロディスク（Ａｃｒｏｄｉｓｃ）　Ｊゲルマンで濾過 して滅菌した５％アラビアゴムに均質化液を動物に皮下接種する。
１時間後カラゲニン１％の殺菌食塩水０．１ｄで動物は僅かに麻酔される。カラ ゲニンはマグネチツクマターラーで撹拌して出来るだけ均質にする。
同時に、足底容積を容積変動記録計により決定する。
カラゲニン接種後２時間、定容積の測定をする（２時間）。
続いて、この測定を接種から４及び６時間で行う。後下式により防御％を算出す る。
１００−Ａ＝％　防御 以下余白 Ｊ 生　成　物　％防御　％防御　％防御 ２時間　４時間　６時間 イ乙″！５ニアｋｊ）＞　１８％　３％　４％ｒ−Ａｂ （２５，。、、ｇ／ｋｇ）６８％　５７％　３８％ｒ−Ａｂ （１゜、５Ｉｎｇ／ｋｇ）３１％　２８％　３０％ｒ−Ａｘ （２５，。、Ｑｇ／ｋｇ）４２％　２１％　５６％得られた結果は本発明の化合 物の全てはイブプロフェンよりも高い防御を与える６更に、本発明の化合物中の 薬理的差異はメチレン部分の長さく一般式のＡ）による。
１嵐舅旦 約２００■重量の雌ラットをネンブタール麻酔で甲状腺上皮小体切除した。動物 を試験中の隔日にチロキシンで処理する。
切除後７日、血液を心臓内穿刺により取り出しそして血漿中のＣａを決定する。
２ｍＭより高いＣａ血漿含量の動物は本試験から除外する、他のものは供試化合 物をレチノイドで連続３日間皮下に投与して処理する。最終の投与した２４時間 後に動物を殺しそして血液を再びＣａの決定のために採取する。
表　２ 補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）平成５年７月２８日

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここでＡはｎが１〜１０を有する−（ ＣＨｍ）ｎ−である；Ｒはサリチル酸、アリール酢酸、アントラニル酸、４，５ −ジヒドロキシ又は４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１ ０−ジオキソ−２−アントラセン−カルボン酸、ニコチン酸の群に属する公知の 抗炎症化合物からのアシル残基である。
  2. ２．Ａが上記定義と同一であるそしてＲが下記化合物からのアシル残基の１であ る請求項１の化合物；サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチル酸 、ジフルニサール、ヘンドサール、アセメタシン、アルコフェナック、アミフェ ナック、ベンザダック、ブフェキサマック、ブマジゾーン、シンメタシン、クリ ダナック、クロメタシン、クロピラック、ジクロフェナック、エトドラック、フ ェンクロフェナック、インドブフェン、インドメタシン、メチアゾン酸、サルニ ダック、トルメチン、ゾメピラック、アルミノプロフェン、ベンオキサプロフェ ン、プクロキシン酸、カルプロフェン、フルロビプロフェン、イブプロフェン、 ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プロチジ ン酸、ピルプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チ アプロフェン酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフロミ ン酸、ロベンザリット、トールフェナム酸、ジアセルヘイン、チオレヘイン。
  3. ３．Ａが上記定義と同一である、Ｒが２−アセトキシベンゾイル、ジフルニサー ル、イブフェナック、イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ジアセ ルヘインからの残基である請求項１−２の化合物。
  4. ４．Ａが−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）３−であるそしてＲが請求項３の定 義と同一である請求項１−３の化合物。
  5. ５．式Ｒ−ＣＯＯＨの化合物を式（ＩＩ）の化合物▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩ）と反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の製造方法。
  6. ６．Ｒ−ＣＯＯＨ酸塩化物と式（ＩＩ）の化合物▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＩＩ）と反応させることを特徴とする請求項４の式Ｉの化合物の製造方法 。
  7. ７．請求項１−４の化合物の治療剤としての使用。
  8. ８．請求項１−３の化合物を有効成分として医薬用担体及び希釈剤と混合されて いる治療用組成物。
  9. ９．骨関節症および結合組織症の治療薬剤の製剤としての請求項１−３の化合物 の使用。
JP4503474A 1991-02-01 1992-01-20 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸 Expired - Fee Related JP3046624B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
IT91A000254 1991-10-23
PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06504783A true JPH06504783A (ja) 1994-06-02
JP3046624B2 JP3046624B2 (ja) 2000-05-29

Family

ID=11358376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4503474A Expired - Fee Related JP3046624B2 (ja) 1991-02-01 1992-01-20 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (ja)
EP (1) EP0569411B1 (ja)
JP (1) JP3046624B2 (ja)
KR (1) KR100190911B1 (ja)
AT (1) ATE120464T1 (ja)
AU (1) AU653780B2 (ja)
CA (1) CA2101548C (ja)
CZ (1) CZ288731B6 (ja)
DE (1) DE69201863T2 (ja)
DK (1) DK0569411T3 (ja)
ES (1) ES2069990T3 (ja)
FI (1) FI105403B (ja)
HK (1) HK1006311A1 (ja)
HU (2) HU215918B (ja)
IT (1) IT1244698B (ja)
MX (1) MX9200452A (ja)
PT (1) PT100075B (ja)
RU (1) RU2079505C1 (ja)
SK (1) SK280053B6 (ja)
WO (1) WO1992013864A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Also Published As

Publication number Publication date
FI933231A (fi) 1993-07-16
HU215918B (hu) 1999-03-29
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
US5466682A (en) 1995-11-14
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
RU2079505C1 (ru) 1997-05-20
FI105403B (fi) 2000-08-15
AU653780B2 (en) 1994-10-13
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
CZ288731B6 (cs) 2001-08-15
SK79993A3 (en) 1993-12-08
MX9200452A (es) 1992-08-01
AU1170992A (en) 1992-09-07
PT100075A (pt) 1993-03-31
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
CA2101548C (en) 2002-08-27
HUT64964A (en) 1994-03-28
IT1244698B (it) 1994-08-08
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
PT100075B (pt) 1999-06-30
SK280053B6 (sk) 1999-07-12
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
HU211203A9 (en) 1995-11-28
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
EP0569411A1 (en) 1993-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU756440B2 (en) Medicine nitrate salts
HU202243B (en) Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JP2701952B2 (ja) Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物
JPS6163687A (ja) 新規１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸とその製法および医薬製剤
JP3681637B2 (ja) 骨粗鬆症の治療用のジホスホン酸塩
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
JPH06504783A (ja) 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸
JPH05500969A (ja) テトラ―アザ大環状化合物、それらの調製法およびそれらの磁気共鳴画像形成での使用
CN107849072B (zh) 酰胺连接的ep4激动剂-二膦酸盐化合物及其用途
JPH02268190A (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体
JP2979054B2 (ja) 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸
TWI308569B (en) Bis-(n,n'-bis-(2-haloethyl)amino) phosphoramidates as antitumor agents
JPH04211631A (ja) オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JPH02104593A (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
PT93675B (pt) Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PT100624B (pt) Novos acidos dimetilamino-hidroxi-alcano-difosfonicos e seus sais, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
JPH1180177A (ja) ホウ素含有ビスホスホン酸化合物、その製造方法、およびその医薬用途
GB2024009A (en) Injectable composition containing disodium-1-hydroxyethane- 1,1-diphosphonate tetrahydrate
JP2002506050A (ja) 血清中で高い緩和性を有するマンガンキレート
JPS5892635A (ja) オキシ酢酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080317

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090317

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees