JP3046624B2 - 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸 - Google Patents

骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関する。
ここでＡは−（CH2）n−基である、ｎは１〜10よりな
る;Rはサリチル酸、アリール酢酸、アリールプロピオン
酸、アントラニル酸、4,5−ジヒドロキシ又は4,5,8−ト
リヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−
アントラセン−カルボン酸、ニコチン酸の群に属する公
知抗炎症化合物からのアシル残基である。
式（Ｉ）で定義されるＲ基を形成するアシル残基の公
知抗炎症酸の例は下記に示される。
サリチル酸類：サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−
アミノサリチル酸、ジフルニサール、ヘンドサール； アリール酢酸類：アセメタシン、アルコフェナック、ア
ミフェナック、ベンザダック、ブフェキサマック、ブマ
ジゾーン、シンメタシン、クリダナック、クロメタシ
ン、クロピラック、ジクロフェナック、エトドラック、
フェンクロフェナック、インドブフェン、インドメタシ
ン、メチアゾン酸、サルニダック、トルメチン、ゾメピ
ラック； プロピオン酸類；アルミノプロフェン、ベンオキサプロ
フェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フルロビプ
ロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプ
ロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、プロチジン
酸、ピネプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、スプロフェン、チアプロフェン酸； アントラニル酸類：フルフェナム酸、メクロフェナム
酸、メフェナム酸、ニフロミン酸、ロベンザリット、ト
ールフェナム酸； 4,5−ジヒドロキシ−又は4,5,8−トリヒドロキシ−9,10
−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボ
ン酸類：ジアセルヘイン、チオレヘイン。
特に好適なものは式（Ｉ）の化合物のＲが２−アセト
キシベンゾイル、ジフルニサル、イブフェナック、イブ
プロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジアセレ
ペインからの残基である。
最も好適な化合物はこれらのものでｎが３又は５のも
のである。
Ｒ残基に不斉炭素原が１又はそれ以上含む場合は、本
発明は１つの光学的対掌体およびラセミ体及びそれらの
ジアステレオマーの混合物よりなる。
本発明はまた医薬的に用いられるジホスホン酸塩、両
ホスホン基及びヒドロキシ基のエステルに関する。
式（Ｉ）の化合物は公知の抗−炎症化合物と骨吸収阻
止作用及び抗尿石症作用により医薬的に既に用いられて
いる公知のω−アミノアルキレン−１−ヒドロキシ−1,
1−ジホスホン酸誘導体との縮合により得られる。
ω−アミノアルキレン−１−ヒドロキシ−1,1−ジホ
スホン酸はイタリア特許出願N.IT1230503及びIT1229518
及びドイツ特許出願N.DE−0S2,534,391及びDE−0S3,540
150に記載されている。
アルキル−１−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸誘導
体は抗−炎症残基とＣ−Ｃ結合を通して縮合することは
EP−Ａ−84822から知られている。
本発明の化合物は、これに反し、ω−アミノアルキレ
ンヒドロジホスホン酸のアミノ基と抗−炎症化合物のカ
ルボキシ基のアミノ結合により特徴づけられる。
予想に反して、式（Ｉ）の化合物の薬理的性質は“イ
ン ビボ”でそれらの治療的活性を別々に有する２つの
成分が分離する典形式な「プロ−ドラッグ」ではない。
実際、化合物（Ｉ）は「イン ビボ」で分離した公知
RCOOH治療的活性酸が示すことができるよりも極めて高
い抗−炎症活性を有する驚くべき事実を見出した。アミ
ノアルキルヒドロキシジホスホン酸成分は完全に抗−炎
症活性に欠いていることは同様に一層驚くべきことであ
る。
式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物 ここで、Ａは上記の意味を有す、と式RCOOH、ここで
Ｒは上記の定義と同一、又はそれらの反応性誘導体（塩
化物、無水物、イミダゾール化物等）とを反応すること
により製造される。
この反応は好適にはアルカリの存在下水性媒体中で行
われ、Ｒ分子のカルボキシル基の反応性誘導体は酸塩化
物のようなものが用いられる。
このようにして得られた本発明の化合物の有用な性質
は骨格筋器官症の治療に用いられる。
従って、本発明の化合物は治療作用に応じて適宜の賦
形剤及び／又は他の薬剤と混合した医薬組成物に調製し
て用いられる。
この医薬組成物の例は固体又は液体経口製剤の両方よ
りなる、好適には放出遅延又は胃抵抗形、注射用製剤、
好適にはデポ型、座薬型及び局所型よりなる。
薬量は症状及び患者の状態（年令、性、体重）及び医
師の処方によって決められる。投与薬剤は投与単位当り
有効成分を２〜500mgを含む単位である。
次の実施例は本発明を更に説明するものである。
実施例１ 〔４−（２−アセトキシベンゾイル）−アミノ−１−ヒ
ドロキシブチリデン〕−ジホスホン酸 三水素化ナトリウム４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
ルインデンジホスホネートトリハイドレートの3.18g
（9.8mモル）を水酸化ナトリウムの1.8g（45mモル）、
ｐ−ジメチルアミノピリジンの100mg及びテトラヘキサ
アンモニウムアイオダイドの200mgの30ml水中に加え
る。得られた溶液を０℃に冷却し、そしてジエチルエー
テルの10ml中に溶解した２−アセトキシ安息香酸塩化物
の2.03g（10.2mモル）を加える。反応混合物を室温で２
時間撹拌し、後エチルエーテルで抽出しそして水溶液を
撹拌、冷却下濃縮HClで酸性にする。〔４−（２−ヒド
ロキシベンゾイル）−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン〕−ジホスホン酸が沈澱する。それを濾別、水洗そし
て70℃で乾燥しそして無水酢酸でアセチル化することに
よって標記生成物に変える、 融点（分解）＞150℃ C13H19NO10P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 37.96 38.04 Ｈ 4.65 4.69 Ｎ 3.40 3.45 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例２ 〔６−（２−アセトキシベンゾイル）−アミノ−１−ヒ
ドロキシヘキシリデン〕−ジホスホン酸 実施例１の方法に従い、但し、三水素化ナトリウム６
−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデンジホスホネート
トリヒドラートの3.45g（9.8mモル）を使用する。
〔６−（２−ヒドロキシベンゾイル）−アミノ−１−
ヒドロキシヘキシリデン〕−ジホスホン酸が沈澱する。
実施例１の方法を繰返し、下記性質を有する標記生成物
が得られる。
融点（分解）＞150℃ C15H23NO10P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 41.00 40.94 Ｈ 5.27 5.23 Ｎ 3.18 3.24 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例３ 〔４−〔５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシベンゾイル〕−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン〕−ジホスホン酸 実施例１の方法を５−（2,4−ジフルオロフェニル）
−２−アセトキシ安息香酸塩化物の3.18g（10.2mモル）
を用いて繰り返した。
濃縮HClで酸性化後、下記性質を有する標記生成物が
得られた。
融点（分解）＞150℃ C17H19F2NO9P2として元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 42.41 42.36 Ｈ 3.97 3.94 Ｎ 2.90 2.98 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 上記実施例類似物下記化合物を製造した。
実施例４ 〔６−〔５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシベンゾイル〕−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリ
デン〕−ジホスホン酸 融点（分解）＞150℃ C19H23F2NO9P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 44.80 44.85 Ｈ 4.55 4.58 Ｎ 2.74 2.80 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例５ 〔４−（４−イソブチルフェニル）−アセチルアミノ−
１−ヒドロキシブチリデン〕−ジホスホン酸 融点（分解）＞150℃ C16H27NO8P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 45.38 45.44 Ｈ 6.42 6.47 Ｎ 3.30 3.36 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例６ 〔６−（４−イソブチルフェニル）−アセチルアミノ−
１−ヒドロキシヘキシリデン〕−ジホスホン酸 融点（分解）＞150℃ C18H31NO8P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 47.88 67.93 Ｈ 6.12 6.14 Ｎ 3.10 3.18 実施例７ 〔４−〔２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニ
ル〕−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン〕−ジホスホ
ン酸 融点（分解）＞150℃ C17H29NO8P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 46.67 46.61 Ｈ 6.68 6.65 Ｎ 3.20 3.27 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例８ 〔６−〔２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニ
ル〕−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン〕−ジホス
ホン酸 融点（分解）＞150℃ C19H33NO8P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 49.02 48.96 Ｈ 7.14 7.09 Ｎ 3.00 2.95 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例９ 〔４−〔２−（６−メトキシナフチル）−プロピオニ
ル〕−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン〕−ジホスホ
ン酸 融点（分解）＞150℃ C18H25NO9P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 46.85 46.80 Ｈ 5.46 5.47 Ｎ 3.03 3.00 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例10 〔６−〔２−（６−メトキシナフチル）−プロピオニ
ル〕−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン〕−ジホス
ホン酸 融点（分解）＞150℃ C20H29NO9P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 49.07 49.02 Ｈ 5.97 5.96 Ｎ 2.86 2.90 実施例11 〔４−〔１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−２−インドリル〕−アセチル−アミノ−
１−ヒドロキシブチリデン〕−ジホスホン酸 融点（分解）150℃ C23H27ClN2O10P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 46.90 46.99 Ｈ 4.62 4.66 Ｎ 4.75 4.68 I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例12 〔６−〔１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−２−インドリル〕−アセチル−アミノ−
１−ヒドロキシヘキシリデン〕−ジホスホン酸 融点（分解）＞150℃ C25H31ClN2O10P2としての元素分析 計算値％ 実測値％ Ｃ 48.66 − Ｈ 5.06 − Ｎ 4.53 − I.R及び1H.N.M.Rにおいて一致 実施例13 ラットのカラゲニン水腫 供試物質： カラゲニン（対照−） カラゲニン＋イブプロフェン（11及び5.5mg/kg） カラゲニン＋実施例８の化合物（Br−Ax）（25.0及び1
2.5mg/kg） カラゲニン＋実施例７の化合物（Br−Ab）（25.0及び1
2.5mg/kg） 註：イブプロフェン投与量は対応するBr−Ab及びBr−Ax
の投与量と等モルである。
供試動物： 160−180gのS.D.雄ラット 供試群： １）対照−（カラゲニンのみ） ２）イブプロフェン 11.0mg/kg ３）イブプロフェン 5.5mg/kg ４）Br−Ab 25.0mg/kg ５）Br−Ab 12.5mg/kg ６）Br−Aex 25.0mg/kg ７）Br−Aex 12.5mg/kg 各群の全体重が最も均一であるようにした５匹の雄か
らなる各群。0.45μｌ細孔を持った「アクロディスク
（Acrodisc）」ゲルマンで濾過して滅菌した５％アラビ
アゴムに均質化液を動物に皮下接種する。
１時間後カラゲニン１％の殺菌食塩水0.1mlで動物は
僅かに麻酔される。カラゲニンはマグネチックマターラ
ーで撹拌して出来るだけ均質にする。
同時に、足底容積を容積変動記録計により決定する。
カラゲニン接種後２時間、足容積の測定をする（２時
間）。
続いて、この測定を接種から４及び６時間で行う。後下
式により防御％を算出する。
得られた結果は本発明の化合物の全てはイブプロフェ
ンよりも高い防御を与える。更に、本発明の化合物中の
薬理的差異はメチレン部分の長さ（一般式のＡ）によ
る。
実施例14 約200mg重量の雌ラットをネンブタール麻酔で甲状腺
上皮小体切除した。動物を試験中の隔日にチロキシンで
処理する。切除後７日、血液を心臓内穿刺により取り出
しそして血漿中のCaを決定する。2mMより高いCa血漿含
量の動物は本試験から除外する、他のものは供試化合物
をレチノイドで連続３日間皮下に投与して処理する。最
終の投与した24時間後に動物を殺しそして血液を再びCa
の決定のために採取する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ａ (56)参考文献 特開 昭58−174393（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236788（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07F 9/38 A61K 31/661 A61K 31/675 A61P 19/02 A61P 19/04 C07F 9/572 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物 ここでＡはｎが１〜10を有する−（CH2）n−であり、Ｒ
    はサリチル酸、アセチルサリチル酸、５−アミノサリチ
    ル酸、ジフルニサール、ヘンドサール、アセメタシン、
    アルコフェナック、アミフェナック、ベンザダック、ブ
    フェキサマック、ブマジゾーン、シンメタシン、クリダ
    ナック、クロメタシン、クロピラック、ジクロフェナッ
    ク、エトドドラック、フェンクロフェナック、インドブ
    フェン、インドメタシン、メチアゾン酸、サルニダッ
    ク、トルメチン、ゾメピラック、アルミノプロフェン、
    ベンオキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェ
    ン、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフ
    ェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジ
    ン、プロチジン酸、ピネプロフェン、ピルプロフェン、
    プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、
    フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニ
    フロミン酸、ロベンザリット、トールフェナム酸、ジア
    セルヘイン、チオレインからなる群から選択される抗炎
    症化合物からのアシル残基の１つである。
  2. 【請求項２】Ａはｎが１〜10を有する−（CH2）n−であ
    り、Ｒが２−アセトキシベンゾイル、ジフルニサール、
    イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、イン
    ドメタシン、ジアセルヘインからの残基である請求項１
    の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが−（CH2）5−又は−（CH2）3−であ
    り、Ｒが２−アセトキシベンゾイル、ジフルニサール、
    イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、イン
    ドメタシン、ジアセルヘインからの残基である請求項１
    又は２の化合物。
  4. 【請求項４】式Ｒ−COOHの化合物を式（II）の化合物 と反応させることを特徴とする式Ｉの化合物の製造方
    法。
  5. 【請求項５】Ｒ−COOH酸塩化物と式（II）の化合物 と反応させることを特徴とする請求項３の式Ｉの化合物
    の製造方法。
  6. 【請求項６】請求項1,2又は３の化合物を有効成分とす
    る骨関節症及び結合組織症の治療剤。
  7. 【請求項７】請求項１又は２の化合物を有効成分として
    医薬用担体及び希釈剤と混合されている骨関節症及び結
    合組織症の治療用組成物。
  8. 【請求項８】請求項１又は２の化合物を有効成分とする
    骨関節症及び結合組織症の治療薬剤の製剤。
JP4503474A 1991-02-01 1992-01-20 骨関節症の治療に用いるアシルアルミノ−アルキリデン−ヒドロキシ−ビスホスホン酸 Expired - Fee Related JP3046624B2 (ja)

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