JPS59112944A - 非ステロイド抗炎症カルボン酸のエトキシカルボニルオキシエチルエステル、その製造方法および該エトキシカルボニルオキシエチルエステルを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は非ステロイド抗炎症カルボン酸の新規エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル、その製造方法およ
び該エトキシカルボニルオキシエチルエステルを有効成
分とする医薬組成物に関する。

この発明の新規エステルは相応する非ステロイド抗炎症
カルボン酸のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）である。

この明細書において「プロドラッグ」という用語は例え
ば２−（アセチル）サリチル酸（アスピリン）、一般名
インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジク
ロフェナック等で知られる化合物のようなカルボン酸基
を有する既知の、且つ証明された先行技術である非ステ
ロイド抗炎症物質の誘導体であって、この誘導体を経口
投与したときその目標部位または作用部位において開裂
して証明されたカルボン酬形状の抗炎症化合物を放出す
るようになる誘導体をいう。この発明の化合物の酵素及
び／又は化学的加水分解開裂は証明された医薬品すなわ
ち従来の非ステロイド抗炎・症物質を放出するような仕
方で起こる。残りの開裂部分は標注が無く、且つエタノ
ール、Ｃ０２およびアセトアルデヒドのような無毒の代
謝生成物を生じるような仕方で代甜される。

非イオン化形医薬品はそのイオン種より効率よく吸収さ
れるということが知られ＼飄る。一般名インドメタシン
、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナック等
で知られる医薬品のようなカルボン酸基を有する非ステ
ロイド抗炎症医薬品の場合、カルボン酸は生理的ｐＨに
おいて顕著にイオン化する。その結果この種の非ステロ
イド抗炎症医薬品の脂質−水膜障壁を経る吸収は遅く腸
管の粘膜を刺戟する。

メルク社の名前の１９８１年４月２８日のヨーロッパ特
許出願公開第８１１０８０６６．７号、公告番号第００
３９０５１号の明細書には式％式％ ステロイド抗炎症物質のアシル残基、Ｒ工およびＲ２は
種々の有ＶＡ基を示しそれらが結合する窒素原子ととも
に膜素環式環を形成することも出来、Ｒ８は水素原子ま
たは種々の有機基を示す） で表わされるアセトヒト四キサム酸誘導体である遊離の
カルボン酸基を有する既知非ステロイド抗炎症薬の新規
なプロドラッグ形が開示される。しかし、これらのプロ
ドラッグはどちらかといえば複雑であって容易に得られ
ない。たとえば前記ヨーロッパ特許出願明細書に記載さ
れるこれらのプロドラッグの製造方法は４段階からなる
。第１段階で遊離のカルボン酸基を有する非ステロイド
抗・炎症薬を相応する酸塩化物に、例えば塩化チオニル
との反応によって変換する。第２段階において得うれた
酸塩化物とヒドロキシルアミンとを反応させて相応する
ヒドロキサム酸とする。次いで後者とアルデヒドとを反
応させ得られた反応生成物と第２級アミンとを反応させ
る（ヨーロツノぐ特許出願明細書第１４および１５頁参
照）。

前記ヨーロッパ特許出頭の非ステロイド抗炎症物質のプ
ロドラッグ形の化学的複雑さに加えて、哺乳動物の体内
でプロドラッグが開裂した際アセトヒドロキサム酸の種
々の部分のどれが無害な程度に十分低毒性であり且つ十
分低毒性の代謝産物を与えるかを予言することも困難で
ある。

したがって、この発明の目的はカルボン酸基を有する既
知の非ステロイド抗炎症物質の新規にして、すぐれたプ
ロドラッグ形を提供することである。さらにこの発明の
目的は潰瘍誘発性の減少した非ステロイド抗炎症薬を提
供することである。

文献から、例えば１９７１年９月１５日出願の英国特許
第１８６３５０６号明細書から、α７アミノペニシリン
およびペニシリンＧを相応する１′−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルに変換することは知られており
このようなエステルの腸管からの吸収は遊離酸形の相応
するペニシリンの吸収より殴れていることが分った。し
かし、抗菌性および抗生薬の技術は非ステロイド抗炎症
薬の技術とは異なっているので抗炎症薬の技術に精面し
た人でも前記ペニシリンエステルの知識から約ＩＰ　ｏ
午後の出願になる前記ヨーロッパ特許出願第８１１０８
０６６．７を参照して明らかにエトキシカルボニルオキ
シエチルエステルの形のプロドラッグを予想することは
できない。

然るに驚くべきことにはこの発明の遊離のカルボン籐基
を有する非ステロイド抗炎症物質の１′−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステルはこれを経口投与した場合
これが誘導された元の遊迄（トカルボンｍ　８ｔを有す
る非ステロイド抗炎症薬に比べて生物学的利用能が増加
し潰賜誘発性の減少したこれらの抗炎症物質のすぐれた
プロドラッグ形であることが確かめられた。

このようにこの発明は一般式 イド抗炎症化合物のアシル残基を示す）で表わされる新
規な化合物の群を提供する。

非ステロイド抗炎症化合物の化学構造ＲＯＯＯＨは、そ
のアシル残基Ｒ−０−がこの発明の新規なエステ１ ルのアシル部分である、臨界的でない；非限定例はアセ
チルサリチル酸（アスピリン）、インドメタシン、ナプ
ロキセン、イブプロフェン、スリンダック、ジフラニサ
ル、ケトプロフェン、メフェナム酸、トルメチン、ジク
ロフェナック、フルフェナム酸である。

経口投与の場合この発明のエステルは消化管から容易に
吸収され（２）液中で遊離のカルボン酸形の抗炎症物質
を放出しかくして血液中で長時間にわたり高医薬濃度が
維持される。この発明の新規なエステルのこの極めて有
利な特性はこれらのエステルが生体内で酵素加水分解を
容易に受けるのに対し水性の師性媒實中では加水分解に
対しある程度の抵抗性を有するという事実によると思わ
れる。

このように、例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン
）の２−エトキシカルボニルオキシエチルエステルは水
性の酸性媒ｗ（＠似胃液）中では容易に加水分解されて
しまわなくて、この医薬のアセチル基が同一条件下で容
易に加水分解されてしまうのと対１ｊ（ｉ的である。同
様に、サリチル峨の１′−エトキシカルボニルオキシエ
チルエステルは酸性媒質中で安定である。

同様にＯ，Ｑ　Ｉ　Ｎ　ＨＯｄ、溶液中２５°Ｃでのこ
の発明の他のエステルの加水分解速度は比較的小さいこ
とを確かめた（擬１次反Ｆ６を仮定した半減期か８２時
間）。これに対して試験管中におけるヒト血漿中での加
水分解速度は２５°Ｃで２．３時間の半減期とはるかに
大きいことを確かめた。

これらの結果はこの発明のエステルは加水分解酵素、例
えば血清中に存在するようなもの、の影幹を受けた場合
容易に加水分解されるが、一方胃液のような酸性媒質中
での加水分解には比較的耐えるということを示す。した
がって遊離のカルボン酸形の活性非ステロイド抗炎症物
質のプロドラッグ形からの放出は吸収過程の前又は間に
起こる。

この発明の新規なプロドラッグの製造方法は一般式 ％式％（［） で表わされる化合物またはその塩と式 １ （式中のＸはハロゲン原子を示す） で表わされるｌ−ハロエチルエチルカルボナートとを反
応させる簡単な１段階反応である。

遊離のカルボン酸を１−ハロエチルゴチルヵルボナート
と反応させてこの発明の新規なエステルを価造する反応
の出発原料として使用する場合、反応を例えばトリエチ
ルアミンのようなトリアルキルアミン、炭酔水紮カリウ
ムまたは炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素金民塩、
または炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムのような炭酸
金団頃のような塩基の存在下で行なうことが好ましい。

塩を出発原料として用いる場合、塩基が存在しなくても
反応は順調に進行する。

前記式■の化合物としてＸがａｔまたはＢｒである化合
物の使用が好ましく、これらのうち臭素化合物がとくに
好ましい。これはｃ−Ｂｒ結合がａ−Ｃｌ結合より不安
定であり、従って１−ブロモエチルエチルカルボナート
が相応する塩素化置物より反応性が大きいという知られ
た事実のためである。

従って１−ブロモエチルエチルカルボナートによるエス
テル化の伸度は他の１−ハロエチルエチルカルボナート
、例えば１−クロロエチルエチルカルボナートによるよ
り著しくＭ＜、ｔｌＪＥして大過剰の１−ブロモエチル
エチルカルボナートは必要なく、又高温および触媒の使
用も必要ない。１−ブロモエチルエチルカルボナートに
よるエステル化が比較的おだやかな条件下で進行すると
いう事実はこの発明に従ってエステルプロドラッグを製
造しようとする遊離カルボン酸形の非ステロイド抗炎症
物質の若干のものの感受性を考慮すれはとくに意義があ
る。

１−ブロモエチルエチルカルボナートは新規な化合物で
あり、この化合物が従来入手できながったという事実は
非ステロイド抗炎症物質の入手容易にして、且つ有効な
プロドラッグに対する長い間の切火な要求があったにも
かかわらず従来はこの発明の新規なプロドラッグエステ
ルは製造されたことがなかったという事実に帰せられ得
る。

１−ブロモエチルエチルカルボナートはジエチルカルボ
ナートを元素の臭素または臭素化剤、例えば１．８−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジ
オンにより非プロトン不活性溶媒中フリーラジカル生成
を助ける条件下、臭素イヒの原料用される臭素の量を化
学力４論的扇を超えないように臭素化することにより製
Ｊ宣することができる。フリーラジカル開始のため光ま
たは、例えば、アゾビスイソブチロニトリルのようなフ
リーラジカルＩｊｌＪ始削を用いることができる。

この発明を次の実施例によって説明するがこれによりこ
の発明が限定されるものではない。

実施例１ １−ブロモエチルエチルカルボナートの裂遣１９５９の
ジエチルカルボナートと５００艷の１．１．２−）リク
ロロトリフルオロエタンの混合物を外部から１゜５ｋＷ
のヨウ素−石英水銀灯により照射した。混合物は灯から
発生した熱によって速かに還流した。フラスコ内温度は
６０°Ｃであった。７９．０ノの１，３−ジブロモ−５
，５−ジメチルイミダシリン−２，４−ジオンを少量ず
つ６時間にわたって加えた。混合物をさらに２０分間照
射遠流し冷却した。固体をろ過して除いた。

溶液を最初大気圧で次いで減圧上分留した。１−ブロモ
エチルエチルカルボナートは２０　ｆｎ７ｎ　Ｈｔ）圧
で９１°Ｃで留出した。留分重量は６０９でＣ，Ｏによ
って９８％の純度であることが分った。

以下に１−ブロモエチルエチルカルボナートの物理デー
タを示す： ６０需Ｈ９における沸点　　１１０００臭累含量　４０
．６系（理論値４０゜６１％）密閉（Ｄ、　）　１．４
２４４ 屈折率（ｎも０）１．４３９５ ＮＭＲスペクトルニ１．４　　ｐｐｍ　　３Ｈ三重ｆＵ
ｊ）　　　Ｊ　＝　７　Ｈｚ２、Ｑ　　ｐｐｍ　３Ｈ二
重線（ｄ）　　Ｊ＝６Ｅ（ｚ４．２５　ｐｐｍ　２Ｈ四
ｍ線（ｑ）　　Ｊ　＝　７　Ｈ２Ｏ，６ｐｐｍ　ＩＨ四
重量　　　Ｊ　＝　ｅ　ｕｚｌに ２−（アセチルオキシ）安息香酸（アスピリン）の１′
−エトギシ力ルポニルオ干ジエチルエステルの調装 無水炭酸カリウム（０，８当最）を２−（アセチルオキ
シ）安息香酸（アスピリン）　（０，１２モル）のアセ
トン溶液に添加した。混合物に、１．３モルの１−ブロ
モエチルエチルカルボナートの１．２モルを添加し混合
物を８時間還流加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ１
時間、室温でかきまぜた。

有機層を分離し、水層をメチレンクロリドで抽出し会わ
せた有機層を水で洗いＭ９ＳＯ，上乾燥した。

メチレンクロリドの蒸発後純粋の油状生成物が８０％の
収率で得られた。

ＩＲ（ニー）　（ｎｅａｔ））：１７６０および１７４
１０　ｃｍ−１（ｓ）ＮＭＲ，δ（（３ＤＯ／！８）：
　８．１５〜７．４（４Ｈ，多重線）　　芳昏Ｔ、Ｊ　
（Ａｒ　）７．１５　　（ＩＢ（、ＡＢ四重線）　　０
Ｈ８−ＣＡ￥０４．８　　　（２Ｈ、ＡＢ四重線）　　
０Ｈ８一旦馬１０２Ｊ５　　（ＩＨ，ｓ）　　　　　郊
８Ｃ０１，６（８Ｈ，ｄ）　　　　　亜、−ａＨ。

ｉ、Ｇ５（８Ｈ９ｔ）　　　　　０Ｈ８−ＯＨ２−０分
析値計算値（Ｃ□、Ｈ□６０□１分子量２９６に対して
）Ｃｉ　　５６．７６　　　Ｈ５，４１ 実測値　Ｃ５６，６８Ｈ５，８１ 実施例３ サリチルａの１′−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルの０１製 サリチル酸（１０り〕の等モル量（０，０７２モル）、
ＮａＩ（００８（７，１９）および１−クロロエチルエ
チルカルボナートを７０　ｄ　ＤＭＳＯに添加した。

混合物のかきまぜを室温で、出発原料が検出されなくな
るまで（ＴＬＣ）絞りだ。混合物を水に注ぎ、１時間か
きまぜ次いでＣＨ２０１２で抽出した。

有機層を分離し、Ｎ　ａＨｏｏ　ａ溶液で洗浄し、次い
で水洗しＭｇ５Ｏ，上乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２の蒸発後
得られた油状残留物は痕跡の未反応ｌ−クロロエチルエ
チルカルボナー）、ＤＭＳＯおよび生成物を含んでいた
。シリカ上Ｏｆ（、Ｏ７，によるカラムクロマトグラフ
ィーによって８９（４１％）の純無色曲状生成物が得ら
れた。

サリチル酸ナトリウムと１−ブロモエチルエチルカルボ
ナートとを直接反応させることによって−ＦＨ良好な収
率が得られた。

ＩＲ（＝−ト）　　１７６５および１７４５ｃｍ　　（
ｓｌＮＭＲ，δ（ＯＤＣＩ８）　’１．８８　（６Ｈ，
ｍ、　　Ａｒ＋ＯＨ＋０Ｈ８０ＨＯ）４．１６　（２Ｈ
１ｑｌ　　Ｏ凹２０Ｈ８）２．２６　（ａｎ、　ｄ＋　
　卯、　０ＨＯ１，２６（８Ｈ，ｔ、四、０Ｈ２０ 前記実施例の手順に従って非ステロイド抗炎症物質のこ
の発明の新規なエステルをさらに若干調製した。以下の
実施例４〜１３では生成物の一般名および化学的名称、
構造式および物理特性のみを示す。一般名および名称お
よび構造式において１１３号ＥＣ−０Ｂをエトキシカル
゛ボニルエチル部分の代りに用いた。

実施例４ ｌ−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−８−酢酸１′−エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル インドメタシン−ＥＯＯＥエステル 固体、　融点ｓｅ。７°Ｃ（イソプロパツール　ヘキサ
ン）ＩＲＣｍ””　１７６０ ７４Ｏ ＮＭＲδ、ＣＤＧ１８中７．６６．４　（８Ｈ，ｍ、　
Ａｒ＋（３Ｈ８−ｆｆ１０４＋、０　　　　（２Ｈ，ｑ
、　０Ｈ８−ＣＨ２−０）３．７　　　　（３Ｈ１ｓ、
（社）８０）３．６　　　　（２Ｈ，Ｓ、即２ＣＯ）２
．２５　　　ＢＩＨ，Ｓ、皿、Ｃｏ）ｌ。５　　　　（
３Ｈ，ｄ、四、−０Ｈ）１．２　　　　（８Ｈ，ｔ、岨
、ａＨ２）・実施例５ （＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢
酸１’−エトキシカルボニルオキシエチルエステル ナブロキセン−１００Ｆエステル 室温で曲 ＩＲｃｍ　　　１７６０ ７４Ｏ ＮＭＲδ＋　ＣＤＧ１８中８００ＭＨｚニア、６７〜７
．１２（６Ｈ，Ａｒ） ６．７８　　　（ＩＨ，２ｑ１３Ｈ８Ｇ）ＩＯ）４１．
１８　　　　（２Ｈ，（１，四２０Ｈ８）３．８５，３
．９７　　（’ＬＨ，２（１，ＯＨ８すＣ○）３．８７
　　　　（８Ｈ，Ｓ、ＯＨ６○）１．５７　　　　（８
Ｈ，ｄ、卯、０Ｈ）１．４８．ＩＪ８　　（３Ｈ，ｄ、
凹、ＣＨ）１゜２７，１．２１　　Ｃ８Ｈ，ｔ、　０Ｈ
８０Ｈ２０）実施例６ α−メチル−４−（α−メチルプロピル）ベンゼン−酸
１１１’−エトキシカルボニルオキシエチルエステル イブプロフェン−ＥＯＯＥエステル 室温でｔＩｌ■ 工ＲＣＴｎ１７６０ ７４Ｏ ＮＭＲδ、　０ＤＯ１８中８００　ＭＨｚ　ニア、１８
〜７．０６　　（４Ｈ，ｑ＋ｄ、　Ａｒ）６．７５　　
　　　（ＩＨ，２ｑ、　　ＯＨ８四−０）４．１９，４
．０９　　（２Ｈ１２ｑ、　ＯＨ８四２０）８Ｌ６９　
　　　　（ＬＨ，２（１，ＯＨ８咀）２．４８　　　　
（２Ｈ，２ｄ、皿２−ＯＨぐ）１．８５　　　　　（Ｌ
Ｈ，七重線、四で）１．４７，１．４４　　（６Ｈ，２
ｄ＋ｄ、四０Ｈ８１０ＣＨＯＨ８−）ＩＪｏ、１．２５
　　（２Ｈ，２ｔ、　０Ｈ８０Ｈ２）実施例７ ２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ〕ヘンゼン
ー酢＠１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステル しＬ ジクロフェナック−ＥＯＯＥエステル 固体、融点５７°Ｃ（ＭｅＯＨ） 工Ｒｃｍ　　１７６５ ７５Ｏ ＮＭＲδ、　ＯＤＣ／　中７．２８　　　　（ｇＨ＋　
Ａｒ＋０Ｈ８０ＨＯ、ＮＨ）飢２　　　　　（２Ｈ＋　
ｑ＋　ＣＨ８（社）２０）８゜ｓ　　　　　　（ｚｕｔ
　Ｓ、　０四２ＣＨ８）１．５　　　　　（３Ｈ１ｄ、
卵、Ｃ１ＨＯ）１．１３　　　　　（８Ｈ，ｔ、（社）
３０Ｈ，Ｏ）実施例８ ｍ−ベンゾイルヒドロアトロバＦＪＩ’−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル Ｈ８ ケトプロフェン−１１１０Ｆエステル 室温でｉｔｆｌ ＩＲＣｍ−１１７６５ ７３５ ＮＭＲδ、０ＤＯ１８中７．５２　　（９Ｈ，ｍ、　Ａ
ｒ）６．７０　　（ＬＨ，（１，０Ｈ８ＧＨＱ−）４１
．０９　　（２Ｌ２ｑ＋　０Ｈ８ＣＨ，Ｏ）８．７６　
　（ＩＨ，２ｑ＋　ＣＨＢ胆Ｃ０）１．５８　　（３Ｈ
，ｄ、　四、０ＨＯ）１．４０　　（８Ｈ，ｄ、　Ｍｅ
） １．８８　　（８Ｈ，ｔ、　Ｍｅ） ・実施例９ ２−１２＋ａ−ジメチルフェニル）アミノコ−安息香ｔ
ｅｌ　１’−エトキシカルボニルオキシエチルエステル メフェナムω−ＥＯＯＥエステル 室温で油 ＩＲｃｍ　　３３２０ ７５５ ７４５ ＮＭＲδ、ＣＤＧ１３中　９．１３　　　（ＩＨ，ｂｒ
、ｓ、ＮＨ）７．９６　　（ＩＨ，ｄ、　０ＯＡｒにオ
ルトのＨ〕７．１　’　　（６Ｈ１ｍ、　Ａｒｃ）６．
６（ｉ　　（ＬＨＩ　（１，０Ｈ８０ＨＯ）４１．２３
　　（２Ｈ，ｑ、　０Ｈ８０Ｈ２０）２．２９　　（３
Ｈ，Ｓ、Ｍｅ） ２．１３　　（８ＨＩ　Ｓ＋　Ｍｅ） １゜６９　　（８Ｈ，ｄ、　刑、ＣＨ）１．３３　　（
８Ｈ，ｔ、四、０Ｈ２０）（ｚ）　−５−フルオロ−２
−メチル−１−〔〔＋−（メチルスルフィニル）−フェ
ニル〕メチレン〕−１−Ｈ−インデン−８−酢酸１′−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル スリンダック−ＥＯＯＥエステル 室温で曲 ＩＲｃｍ７”　１７６０ ７４５ ４．１５　　　　（２Ｈ＋　（Ｌ　０Ｈ８１Ｊ２０）３
．５５　　　　（２Ｈ１ｓ、皿、Ｃ０）２．７５　　　
　　（８Ｈ，Ｓ、Ｍｅ）２．２０　　　　　（８Ｈ，Ｓ
、Ｍｅ）１．５０　　　　（８Ｈ，ｄ、す、０Ｈ２）１
．２５　　　　（８Ｈ，ｔ、　ＯＨ，０Ｈ２）実施例１
１ ２−４Ｃｓ−（）リフルオロメチル〕フェニル）アミノ
〕安膚香酌１′−エトキシカルボニルオキシエチルエス
テル フルフェナム酸−ＥＯＯＥエステル 室温で曲 ＩＲｃｍ−１３３２０ ７５５ ７４５ ・ＮＭＲδｌ　０ＤＣ４８中　９．４２　　（ＩＨ，ｂ
ｒ、ｓ、　ＮＨ）７．９３　　（ＩＨ，ｄ、　Ｃｏにオ
ルトのＨ）７．０８　　（８Ｈ、ｍ　＋　ＡｒｃＣ１Ｈ
ａＯＩ（Ｏ）４１．２０　　（２Ｈ１（１，０Ｈ８０Ｈ
２０）１．６６　　（８Ｈ，ｄ、　０Ｈ８ＣＩＯ）１．
２６　　（３Ｈ，ｔ、　ＯＨ，０Ｈ２０）、ｌＬ四」玄 ｌ−メチル−５−（α−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ヒ
ｏ−ルー　２−酢Ｈ１ｔ−エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル トルメチン−ＥＯＯＥエステル 室温で曲 ：［ｌ’ｊｃｍ−１１７６５ ７４０ ＮＭＲδ、　０ＤＯ１８中　７．４９．　　（４１Ｈ，
ＡＢｑ、　Ａｒ）６．８２　　（ＬＨ，ｑ、　（ＥＨ８
皿０）６．４．２　　（２Ｈ，ＡＢｑ、　ビロールＨ）
４．２３　　（２Ｈ１ｑ、　０Ｈ８ＯＨ２０）３．９８
　　（８Ｈ，ｓ、Ｍｅ） ３．６０　　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｃｏ）２．４８　　
（８Ｈ，Ｓ、ＡｒＭｅ、）１．５９　　（８Ｈ，ｄ、四
、ｃｎｏ）１．８３　　（８Ｈ９ｔ＋　四、０Ｈ２０）
ｂｉＩ記エステルすべてのプロトン、工Ｒ，ＵＶおよび
７１　損スペクトルおよび元素分析は分子溝Ｍに一致し
た。

光学活性非ステロイド抗炎症カルボン戯を用いた各場合
、相応するエトキシカルボニルオキシエチルエステルの
ＮＭＲスペクトルＩ　３００　ＭＨｚ　）はジアステレ
オ異性体混合物の存在を示した。

２−（アセチルオキシ）安、＠、香酸（アスピリン）エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルのサリチルエト
キシカルボニルオキシエチルエステルへの水性の酸性媒
質（＠１似冑−腸液）中での加水分解速度をエステルを
ＴＨＦ　：濃ＨＣＩ水溶液＝１＝１を含む酸性媒質中に
所定濃度に溶解することにより求めまた３７°Ｃにおけ
る加水分解速度をＨＰＬＯ法により測定した。結果を次
の表に示す。

時間（分）　　エステル（％） ０　　　　　１００ ８０　　　　　　９６ ６０　　　　９２ ９０　　　　　　９０ １２０　　　　　　　９０ １５０　　　　　８４１ １８０　　　　　　　８２ ２１０　　　　　　　７６ 同−実齢！条件下でのサリチル酸２−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルの加水分解速度を同様にして求
めたところこのエステルは安定であることが明らかにな
った。

これらの結果によってこの発明の非ステロイド抗炎症物
質の２−エトキシカルボニルオキシエチルエステルは酸
性媒質中での加水分解に対して比較的安定であることが
わかる。このように、前記エステルは一般に冑−腸管か
ら１］１′ｌ液系へエステル１ヒで吸収される。

さらに桑物動力学データからこの発明の新規なエステル
が遅延放出プロフィールの特性を示すことも確かめた。

薬理学テスト 式（Ａ）のプロドラッグの抗炎症作用および鎮痛作用並
びに元の非ステロイド抗炎症薬と比較した場合のその潰
Ｊ易誘発性の減少および殴れた生物学的利用能はこの発
明の代表的化合物について得られた試験結果から明白で
ある。これらの試験および結果の詳細を以下に示す。

■抗炎症作用 試験方法： （ａ）カラゲーニンー水腫試験 工、試験物質および標準化合物の投与ｒｉ’Ｊ　％すべ
てのＥ！動物の外側くるぶしの高さまでの右後足の体積
（注射前の足の体積）をＨｇ−Ｎ侠体１’Ｕ　ｉｆｔ　
（フープ＋　ハシＬ／　（Ｈｕｇｏ　Ｂａ５ｈｉｌｅ＋
）、イタリー）で測定した。

■、試験物質および標阜化合物を、０．５％ＯＭＣに選
択した薬量レベルに応じた濃度でけん濁して１０　ｍｌ
／に９の一定体債薬量で食道を通って冑の内腔に下ろし
た可撓性カテーテル（チョーク（ｃｈｏｋｅ）　８　）
による経口強制飼養により投与した。

■、投与後１時間して、０゜９％滅菌食塩水溶液に１％
のカラゲーニンをけん濁した液０．１ｔｍを右の後足の
足底に皮下注射した。

■、注射をした足の体憤（すなわち水ｊ比強度）をカラ
ゲーニン注射後１および３時間に前記第１項に詳述した
ようにして求めた。

データの評価 カラゲーニンー水肺試験 注射した足の体憤の増加パーセントとして表わした水腫
の強度を各処理および対照群に対して次、式により計算
した： （放射後の平均体偵−注射＋ａｉｊの平均体１市）Ｘ　
１００／注射前の乎均体ｔｂ抗炎症作用を水腫の抑制％
として表わし、これは各処理群に対して次式によって計
算した：（対照の足体鵠の平均増加パーセント−処理し
た足の体泊の平均増加パーセント） ｘ　１００／対照の足体鑓の平均増加パーセント表１は
カラゲーニンの誘発する鼠の足の水腫試験における水腫
抑１１ＮＪにより肛価した試験物質の抗炎症予防比較活
性である。

＊　すべでの試験物質をカラゲーニンの１時間前に投与
したつ ＊＊（外１照の足体濱の平均増加％−処理した足の外泊
の平均増加％）Ｘ　１００／対照の足体情の平均増加％ ＊＊＊　１％力ラう−ニンを足底下に注射後（ｂ）関節
炎佐薬（慢性炎） 関節炎佐薬試験 １、　５ｍｇ／−の濃度で液体パラフィンにけん濁した
死滅ミコバクテリウムブチリラムの０．１−を右後足の
足底下に注射することにより関節炎を誘発した。足庇下
注射体日２１に関負Ｊ炎の徴候を明らかに生じた動物の
みを歳び無作為順に処理群に分けた。

Ｉｌ、　　０．５％ＣＭＯに選択薬ね−Ａレベルに応じ
た濃度でけん濁した試験物質および標準化付物並びに佐
薬対照動物に対しＣＭＣ単独を１日１回１０日間連耗；
して（すなわち佐薬の足底下注射後日２１から始めて日
８０まで）投与した。投与は食道を経て胃の内腔に入れ
た可撓性カテーテルによる経口強市０箕可養により行な
った。すべての場盆に量は１０　ｍｌ／に９であった。

■、注射した後足の肺ｌｋを日８１にマイクロメータに
より足板のすぐ下マタタルサス（ｍａｔａ−ｔａｒｓｕ
ｓ　）の矢状断面を植切って測定した。

データの１４１６価 試験物質と標阜化合物の比較治療抗炎症作用を１０日の
処理後（すなわち佐薬注射後３１日）の注射した足の腫
脹を非処理佐薬対照と比較した腫脹の抑制パーセントと
して表わす。各処理群の抑制パーセントを次式により算
出した： （対照の平均足腫脹−処堆の平均足腫脹）Ｘ　１００／
対照の平均足腫脹 結果を表２に示す。表２は佐薬を注射した鼠の足の水腫
試験における肺眼抑８ｉｌｌで１１３価した試験物質の
比較治療１５′Ｌ灸症作用を示す。

＊１０日間連続して１０　Ｔｎ９／　ｋｙの体債薬毎を
毎日経口＠ｍＯ飼養により投与。

＊＊１０日の処理の終了後（日３１　）　７１１１定し
マイクロメータで読みとった闘単位として示す。

＊＊＊　２　Ｘ　蒸ｗ　Ｈ２Ｏ中のカルボキシメチルセ
ルロース。

２、鎮痛作用 試験動物 体重９５〜１４０ｇの雄鼠、実験群につき１０匹の鼠。

この体重の範囲の鼠を巖んだ主な理由はこの特殊の試験
においては比較的小さい体の動物を扱う方が容易なため
である。試験の時まで動物に食物を与え飲料水は任意に
与えた。

方　　法 Ａ−２０％のビール酵母を塩水にけん濁した故０．１−
を鼠の右後足の足底表面に皮下注射することにより炎症
を起こさせた（注、８ビール酵母、地方的に「Ａｂｉｒ
Ｊ醸造所から入手可能、を冷凍下少なくとも６箇月間保
存し得る）。

Ｂ−ビール酵母の足底上注射後１時間して、実験化合物
を、通例１％トウイーン−８０に溶解して、通常０．５
　ｍｔ／１００９体重の標準薬量外債で鼠に経口投与し
た。

〇−賦杉削に加えた試験物質の投与後１および８時間し
て実験または対照動物をそれぞれ試験して炎症を起こし
た足に加えた圧力に対する反応閾値をバシレ（ＢＡＳＩ
ＬＥ）　ｍ−Ｑ痛メータを用いて求めた。この装置は本
質的には一定林度で増加する（１秒間に若干ダラム）力
を＠要する装置である。動物が、炎症を起こした足を引
っ込める顕著なもかき（時時発声を伴う）として示す典
型的な脱出応答を生じるのに要する圧力の力を装置の目
盛りから読みとり記録した。

注：加える圧力の力を増加するのにおもり円盤を用いる
場会同数の円盤を実験および対照動物の坐実験を通じて
用いるべきである。鎮痛メータの操作の詳細に対しては
付録に示される装置の特定の教えを参照すること。

結果のｄｒ算 ａ、　　（ダラム×１０に目盛ったロ゛Ｕ市メータ目盛
りで測定し）ダラムとして表わした記録された圧力反応
閾値の結果を各試験群および試験期間、すなわち試験物
質または賦形削投与後ｌおよび８時間、に対して平均群
値士Ｓ、Ｅ、　Ｍ。とじて計算した。処理および対照群
の間の種々の平均群値の差をスチューデン）１検定を用
いて統計的有砂を解析した。

結果：我３に示す。

方法８１０匹の雌の体重１７０〜２８０ｇのチャールズ
　リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）鼠の６群を各
医薬品に対して用いた。鼠１は実験前２４時間の間絶食
させたが、この期間中水は自由に飲ませた。医薬品を新
たに１％のカルボキシメチルセルロースを含む水にけん
濁し背骨により投与した。処理鼠を経口強制飼養後５時
間して犠牲にした。胃を解剖し、小さい方の曲率に沿っ
て開ぎゆすいだ後拡大しンズ下潰瘍を評価した。

各群の情理指数（ＵＩ）を６鼠の個々の病巣の長さの和
の平均として計算した。

見かけの最大潰瘍誘発性を各薬量一応答曲線の上昇部の
回帰分析から計算した。

結果二表４に示す。

、虫アセチルサリチル酸のＥＯＯＥエステルの鼠におけ
る生物学的利用能−硬物動力学プロフイール 方法：２００〜２５０りの体重の雌のチャールズリバー
鼠を用いた。鼠を各実験前２４時間の間絶食させるが、
−力水は任意に飲ませた。アスピリン又はアスピリンＥ
ＯＯ，Ｅエステルを新たに１％のカルボキシメチルセル
ロースを塩む水にけん濁し胃管によって０．４　ミ’Ｊ
モル／　ｋｇの＆ｉ　Ｍで投与した。

血液を尾から鼠の一つの群では０　、１／２　、１　。

２および４時間で、又他の群では０　、４　、６　、８
゜１２および２４時間で抜いた。血漿サリチラート濃度
をフライ（Ｆｒｅｙ）およびエルサイド（Ｅｌ−８ａｙ
−ｅｄ）によるけい光測定法（Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｄｙｎ　２８０　：　８００　、１
．９７７　）ニＪ：り測定した。分析はサリチラートに
対し特定的でありアスピリンまたはアスピリン誘導体を
除外することを確かめた。

統計的評価を（不対）スチューデン）ｔ＃！定に、より
行なった。

結果および討扇；第５図が示すように、サリチラートの
血漿濃度はアスピリンに関しては急速に立上がり１時間
後］、　２　Ｌ、Ｓ±７．９９７−でピークとなったが
、一方誘導体に関し才は上昇はアスピリンより徐々に起
こって４時間後にやつと９７．９±５．５のピークに達
した。その後、サリチラート濃度は二つの群で有意に異
ならない。しかし、血漿濃度一時間曲線下の面債は二つ
の群の間で著しくは異ならなくて０〜４時間（誘導体に
対する２９８．９±１８゜１９．／ｍｌ・時間対アスヒ
゛リンＧこ対する３　７８．８±５２．９　）でも、４
〜２４時間（誘導体に対する１　４４０．６±６７．０
）対（アスピリンに対する１　５５　Ｌ３±１６１．２
　）でも著しくは異ならない。

上記結果からアスピリンＥＯＯＥエステルはプロドラッ
グとして作用し鼠血漿水でサリチラートを放出すると結
論することができる。誘導体の経口強制飼養後のサリチ
ラートの出現速度の方がそのままのアスピリンの場合よ
り遅いように見えるけれども、聴導体店’Ｊからのサリ
チラートの生物学的利用能は完令であるように見える。

サリチラートレベルの蓄蹟が一層遅いということは誘導
体の胃腸からの吸収が一層遅いか加水分解が一層遅いか
のいずれかまたはその両方かに関係していると思われる
。誘導体の潰６誘発性がはるかに小さいからその生物学
的利用能かここに示すように良いことを考慮すれば、ア
スピリンＥＯＯＥエステルはアスピリン自体より著しい
利点を有するように思われる。

加水分解 アセチルサリチル酸エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルのサリチル−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステルへの水性の酸性系（類似胃腸液）中での加水分解
速度を次の表に示す：アスピリンエステルのサリチルエ
ステル時　間（分）　　　エステル（％） ０　　　　　　　１００ ８０　　　　　　　　９６ ０９２ ９０　　　　　　　９０ １２０　　　　　　　９０ １５０　　　　　　　　８４１ １８０　　　　　　　　　　Ｂ２ ２１０　　　　　　　７６ アスピリンのエトキシカルボニルオキシエチルエステル 液）−ＴＨＦ８濃ＨＯ７水溶液（１：１）混合物中に浴
解し３７°Ｃにおける加水分解速度をＨＰＬＧ法で測定
した。

サリチル２−工Ｅキシカルボニルオキシエチルエステル
は同一実験条件で安定であることを確力）めた。

サリチル−２−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ルの安定性 時　間（分）　　エステル（斉） Ｏ　　　　　　　　１００ １５０　　　　　　変化なし ８０ １０ ２４０〃 前を丁−・全試験の結果をまとめると次のとおりである
。

この発明の化合物である非ステロイド抗炎症桑の２−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルは高度の抗炎症
および鎮痛作用を有し、且つ低指性で、とくに親の酸よ
り潰瘍誘発性力（少なくてその抗炎症作用を保持するこ
とが明らかとなった。

この発明の化合物は温（２）動物に従来の経口または局
所的投与により便利に投与される。迫１常結晶形である
非ステロイド抗炎症物質のＥＯＯＥエステルは、゛任意
適当な無毒で蜘薬上許容しうる口Ｉ：ｌコ・不活性担体
物質と便利に組み合わせて錠剤またはカプセル剤を形成
することができる。このような担体物質は経口製薬処方
の当業者によく知られている。液体形状のそれらのＥＯ
ＯＥエステルは当業者によく知られているソフトゼラチ
ンカプセルに便利にとり入れるか溶液形に溶削すること
ができる。

同優に、この発明の任慧の化合物はトリアセチンのよう
な局所用賦形剤と組み合わせて活性成分が有効量存在す
るようにすることができる。軟膏剤、クリームまたはゼ
リーの形でのこのような制剤を局所的に炎症箇所に適用
し、これにより治療上活性な化合物を皮ｌ胃吸収させて
しまい親の部分を炎症箇所で放出させる。

この発明の化合物の治療薬量範囲は患音の体重や必要度
によって変る。しかし、一般にこの発明の化合物の治療
経口薬量は、モル基準で親の従来の非ステロイド抗炎症
部分（例えばアスピリン、インドメタシン、ナプロキセ
ン等）の薬量に似ている。

局所用の場合、適当な局所担体にこの発明の化合物の０
．１〜２．５％濃度として加えたものを炎症箇所に適用
することで十分である。この発明の化合物はよく経皮吸
収され従って、経皮吸収の乏しい親物質より局所的には
るかに効能がある。

この発明の化合物はすべて脂質可溶性生成物である。こ
れらは軽質石油エーテルも含めてすべての通常の有機溶
剤に可溶である。前記化合物の局所使用はその誘導され
る元の親化合物より高い抗炎症効力を生じた。前記化合
物は皮膚を容易に浸透し、酵素的に加水分解して目標器
官のところで親の非ステロイド抗炎症剤を放出してリウ
マチ性の痛みをすみやかに救済する。

０発　明　者　ペン・ジオン・ウニイナーイスラエル国
エルサレム９３８０１ オレイ・ハガルダム・ストリー １−３５２／１５ ０発　明　者　ハイム・イエリン イスラエル国うマトーガン５２２７ １ハヤルデン・ストリート４５ ０発　明　者　ダビット・アブニル イスラエル国エルサレム９７７２５ フランクフルターストリート１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 テロイド抗炎症化舎物のアシル残基を示す）で表わされ
   ることを特徴とする非ステロイド抗炎症カルボン酸のエ
   トキシカルボニルオキシエチルエステル。 区　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが２−（
   アセチルオキシ）安息香酸１′−エトキシカルボニルオ
   キシエチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   エステル。 ３　エトキシカルボニルオキシエチルエステルがサリチ
   ル酸２−エトキシカルボニルオキシエチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載のエステル。 生　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが１−（
   ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルイ
   ンドール−ａ　−酢９１／−エトキシカルボニルオキシ
   エチルエステルである特許請求の範囲第１項記載のエス
   テル。 ５　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが（＋）
   −６−メトキシ−α−メチル−２−ナフ１”酢酸１／−
   エトキシカルボニルオキシエチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載のエステル。 ａ　エトキシカルボニルオキシエチルエステルがα−メ
   チル−４−（２−メチルプロピル〕ベンゼンー酢！ｆｌ
   ｌ’−エトキシカルボニルオキシエチルエステルである
   特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ７、　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが２−
   （（２，６−ジクロルフェニル）アミノコベンゼン−酢
   酸１′−エトキシカルボニルオキシエチルエステルであ
   る特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ８、　エトキシカルボニルオキシエチルエステルがｍ−
   ベンゾイルヒドロアト四バ１％Ｐ　１’−エトキシカル
   ボニルオキシエチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載のエステル。 ９　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが２−（
   （２，３−ジメチルフェニル）アミン〕安息香は１７−
   エトキシカルボニルオキシエチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載のエステル。 １０、　　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが
   （ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−Ｃ（４−（メ
   チルスルフイニ／ｌ／）−フェニル〕メチレン〕−ＩＨ
   −インデン−３−酢酸１′−エトキシカルボニルオキシ
   エチルエステルである髄ＬＬ　　エトキシカルボニルオ
   キシエチルエステルが２−Ｃ（８−（）す、フルオロメ
   チル）フェニル〕−アミノ〕安息香酸１′−エトキシカ
   ルボニルオキシエチルエステルである特許請求の範囲第
   １項記載のエステル。 １区　エトキシカルボニルオキシエチルエステルが１−
   メチル−５−（α−メチルベンゾイル）−ＬＨ−ピロー
   ル−２−酢ω１′−エトキシカルボニルオキシエチルエ
   ステルである特許請求の範囲第１項記載のエステル。 １＆　一般式 （式中のＲ−０−はカルボン０基を有する非ス１ テロイド抗炎症化合物のアシル残基を示すで表わされる
   非ステロイド抗炎症カルボン酸のエトキシカルボニルオ
   キシエチルエステルの製危方法において、一般式 示す）で表わされる酸または該酸のカルボン０壌と式 （式中のＸはハロゲン原子を示す） で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする非
   ステロイド抗炎症カルボン酸のエトキシカルボニルオキ
   シエチルエステルの製造方法。 込　前記式（ｌ［）の化合物が１−クロロエチルエチル
   カルボナートである特許請求の範囲第１８項記載の方法
   。 １５、前記式（ＩＩＩ）の化合物が１−ブロモエチルエ
   チルカルボナートである特許請求の範囲第１８項記載の
   方法。 １６　一般式 テロイド抗炎症化合物のアシル残基を示す）で表わされ
   る非ステロイド抗炎症カルボン酸のエトキシカルボニル
   オキシエチルエステルの少なくとも１種の化合物を製薬
   上適当な担体とともに含むことを特徴とする非ステロイ
   ド抗炎症カルボン噛のエトキシカルボニルオキシエチル
   エステルを有効成分とする医薬組成物。 １′１．　　経口投与に適した特許請求の範囲第１６項
   記載の医薬組成物。 ｌ＆　局所使用Ｇこ適した特許請求の範囲第１６項記載
   の医薬組成物。