RU2136653C1 - Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции - Google Patents

Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2136653C1
RU2136653C1 RU96108907A RU96108907A RU2136653C1 RU 2136653 C1 RU2136653 C1 RU 2136653C1 RU 96108907 A RU96108907 A RU 96108907A RU 96108907 A RU96108907 A RU 96108907A RU 2136653 C1 RU2136653 C1 RU 2136653C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
equal
nitroesters
hydrogen
derivatives
naproxen
Prior art date
Application number
RU96108907A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96108907A (ru
Inventor
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9320599A external-priority patent/GB2283238B/en
Priority claimed from ITMI940916A external-priority patent/IT1269735B/it
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU96108907A publication Critical patent/RU96108907A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2136653C1 publication Critical patent/RU2136653C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Нитроэфиры формулы M-CO-Y-(C)nAB-ONO2, где А и В - водород или метил; М выбирают из соединений формулы I-IV
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

R - остаток формулы V-VII
Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Y - О, NH, NR1; R1 - алкил, n = 1-6, пригодны для лечения тяжелых состояний, требующих одновременно применения противовоспалительных и анальгетических лекарственных препаратов, или ревматических заболеваний общего характера. 5 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к нитроэфирам производным пропионовой кислоты, 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты, 5-бензоил-1,2-дигидро-3H-пирроло[1,2-a] пиррол-1-карбоновой кислоты, 6-метокси-2-нафтилуксусной кислоты, их фармацевтическому использованию и способу их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере один из вышеуказанных нитроэфиров в качестве активного ингредиента.
Некоторые производные пропионовой кислоты, такие как например, 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовая кислота, 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота или альфа-метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил] бензолуксусная кислота, длительное время использовали как фармацевтические препараты с противовоспалительной активностью и рекламировали на различных международных рынках много лет. Способ получения 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты был описан в Южноафриканском Патенте N 6707, 597, в Германском Патенте N 1 934,460, соответствующем US Патенту N 3,637,767, а также в С.А. 71,91162j (1969); HARRISON et. al. J. Med. Chem. 13, 203 (1970); способ получения 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты был описан в патенте GB N 971,700, US N 3,228,831 и US N 3,385,886, а также в T.SHIORI, N. KAWAJ. J. Org. Chem. 43, 2936 (1978); J. T. PINHEY, B.A. ROWE, Tetragedron Letters 21, 965 (1980); в то же время способ получения альфа-метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил] бензолуксусной кислоты был описан в Германском Патенте N 2,814,556 и в US Патенте N 4,161,538.
В случае 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, фармакологические данные описаны в ROSZNOWSKI et.al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 179,114 (1971), в то же время фармакологические данные 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты описаны в ADAMS et. al. Arch. Pharmacodyn. Ther. 178,115 (1969).
Использование этих производных пропионовой кислоты в качестве противовоспалительных агентов, как известно, сопровождается сильно неблагоприятными реакциями, например, в желудочно-кишечной системе, также возможны повреждения в печени и в почках.
Другие, особенно токсичные продукты, например, 5-бензоил-2-дигидро-3H-пирроло [1,2-а]пиррол-1-карбоновая кислота или Кеторолак [W.H. ROOKS et.al. Agents Actions 12,684 (1982)] и 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусная кислота или Индометацин [C. D. KLAASSEN, Toxicol. Appl. Prarmacol, 28, 127 (1976)]. В частности, в некоторых странах Кеторолак был изъят с рынка из-за желудочно-кишечной токсичности, в то же время Индометацин - один из лекарственных препаратов, который был причиной высокого коэффициента смертности за годы его применения на рынке. В сравнении с другими известными противовоспалительными и/или анальгетическими лекарственными препаратами Кеторолак и Индоментацин являются причиной - из-за уже описанных неблагоприятных реакций - очень экстенсивных повреждений и, в частности, в отношении желудочно-кишечной токсичности, и, как установлено, являлись причиной смерти даже у детей.
Поэтому очевидна необходимость в лекарственных препаратах, обладающих хорошей противовоспалительной и/или анальгетической активностью, но не обладающих в целом токсичностью.
Целью настоящего изобретения является получение продуктов, которые по крайней мере обеспечивают высокий уровень фармакологической активности, которая характерна для известных противовоспалительных и/или анальгетических агентов, но при этом способны подавлять неблагоприятные реакции, которые вызываются действием описанных выше средств и имеют хорошую толерантность.
Другой целью настоящего изобретения является реализация способа получения производных пропионовой кислоты, 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1-индолилуксусной кислоты, 5-бензоил-1,2-дигидро-3H-пирроло [1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты, 6-метокси-2-нафтилуксусной кислоты, обладающих противовоспалительной и/или анальгетической активностью, с хорошей толерантностью и свободных от неблагоприятных реакций, которые типичны для противовоспалительных и анальгетических агентов.
Еще одной целью настоящего изобретения является получение фармацевтических композиций, обладающих противовоспалительной и/или анальгетической активностью и хорошей толерантностью.
Эти и еще другие цели и преимущества, которые будут показаны из последующего описания, достигнуты производными пропионовой кислоты, 1-(п-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-3-индолилуксусной кислоты, 5-бензоил-1,2-дигидро-3H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты, 6-метокси-2-нафтилуксусной кислоты, которые согласно настоящему изобретению имеют следующую общую формулу:
Figure 00000015

где A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, M выбран из:
Figure 00000016

Figure 00000017

Figure 00000018

Figure 00000019

где R выбран из:
Figure 00000020

Figure 00000021

Figure 00000022

Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу, и n равно от 1 до 10.
Наиболее предпочтителен фрагмент
Figure 00000023

с линейными, разветвленными или циклическими алкиленовыми группами C2-C10.
Фактически установлено, что введение группы, такой как концевая нитроэфирная группа, в производные формулы (IA) приводит к увеличению фармакологической активности, которая характерна для противовоспалительных нестероидных и/или анальгетических агентов, приводит к продуктам с хорошей толерантностью, и в то же время уничтожает неблагоприятные реакции, возникающие при лечении такими лекарственными препаратами. Кроме того, введение концевой нитроэфирной группы в производные пропионовой кислоты приводит к усилению противовоспалительного эффекта по сравнению с хорошо известными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами; такое увеличение достигается концевой нитроэфирной группой, которая может рассматриваться как источник окиси азота и которая может дополнительно усиливать противовоспалительные эффекты.
Также было замечено, что производные (IA) пригодны для лечения различных тяжелых состояний, например, тяжелых состояний, требующих одновременно применения противовоспалительных и анальгетических лекарственных препаратов, или ревматических заболеваний общего характера, иммунологических расстройств, а также они могут облегчать болевые состояния средней тяжести любого характера.
Кроме того, производные (IA), являющиеся предметом настоящего изобретения, можно использовать при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы, особенно при лечении миокарда и ишемии головного мозга, а также в случае артериальных тромбозов и в случае старческого слабоумия.
В соответствии с этим изобретением особенно полезным является нитроэфир (IA), где водород выбран как A и B, M выбран как
Figure 00000024

где R выбран как
Figure 00000025

NH выбран как Y, и n равно четырем, согласно следующей формуле:
Figure 00000026

Также особенно полезен согласно настоящему изобретению нитроэфир (IA), где водород выбран как A и B, M выбран как
Figure 00000027

где R выбран как
Figure 00000028

кислород выбран как Y, и n равно четырем, согласно следующей формуле:
Figure 00000029

Также особенно полезны согласно настоящему изобретению нитроэфиры производные 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, имеющие следующую формулу:
Figure 00000030

Figure 00000031

Также особенно полезны согласно настоящему изобретению нитроэфиры (IA), имеющие следующую формулу;
Figure 00000032

Figure 00000033

Также согласно настоящему изобретению нитроэфиры (IA), где M выбран как
Figure 00000034

кислород выбран как Y, водород выбран как A и B и n равно четырем согласно следующей формуле:
Figure 00000035

проявляют очень хорошую толерантность.
Для получения нитроэфиров (IA), которые являются предметом настоящего изобретения, особенно важен первый способ, который согласно настоящему изобретению, включает следующие стадии.
Получение натриевой соли производных, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000036

где M выбран из (XXX), (XXXI), (XXXII),
Figure 00000037

где R выбран из следующих структур:
Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

или получение производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды или подобные.
Реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (VIA) или вышеуказанных производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, с соединением, имеющим следующую общую формулу:
Figure 00000041

где R4 выбран из хлора, брома, NHR5 с R5 - водород, линейный или разветвленный алкил, A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, R3 выбран из хлора, брома, иода, и n равно от 1 до 10, с получением таким путем соответствующих эфиров или соответствующих амидов.
Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с нитрующим агентом, таким как AgNO3 или подобным, с получением в результате нитроэфиров (IA).
Второй способ, являющийся также очень важным, согласно настоящему изобретению, включает следующие стадии.
Получение натриевой соли производных, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000042

где M выбран из (XXX), (XXXI), (XXXII),
Figure 00000043

где R выбран среди следующих структур:
Figure 00000044

Figure 00000045

Figure 00000046

при получении производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды или подобные.
Реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (VIA) или вышеуказанных производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, с соединением, имеющим следующую общую формулу.
Figure 00000047

где R4 выбран из хлора, брома, NHR5 с R5 - водород, линейный или разветвленный алкил, A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, и n равно от 1 до 10, с получением таким путем соответствующих эфиров или соответствующих амидов.
Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов галоидирующим соединением, таким как PBr3 или подобным, с получением продуктов вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группой.
Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группы, с нитрующим агентом, таким как AgNO3 или подобным, с получением нитроэфиров производных (IA).
Растворители, которые используют в способах, являющихся предметов настоящего изобретения, преимущественно выбирают из хлороформа, хлористого метилена, ацетонитрила, диметилформамида, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, и подобных.
Такие способы для получения производных (IA), являющихся предметом настоящего изобретения состоят из ограниченного числа стадий и позволяют получать продукты этих процессов на короткое время с хорошими выходами и в больших количествах даже в промышленном плане.
Согласно способам, которые являются предметом настоящего изобретения, получение нитроэфира производного пропионовой кислоты, имеющего следующую формулу:
Figure 00000048

особенно полезно и описано в следующем примере, иллюстрирующем, но не ограничивающем данное изобретение.
Пример 1
а) 0,59 г EtONa, растворенного в 10 мл этилового спирта, добавили, медленно прикапывая, к раствору 2 г 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты, растворенной в 20 мл этилового спирта. Реакционную смесь перемешивали 5 минут при комнатной температуре, затем упарили при пониженном давлении, получая 2,1 г натриевой соли 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты.
2,1 г натриевой соли 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, полученной таким образом, диспергировали в 40 мл диметилформамида и 1,5 г 1-Br-4-Cl-бутана, растворенного в 30 мл диметилформамида, добавили при перемешивании к этой дисперсии. Реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре, затем разбавили водой и экстрагировали хлористым метиленом. Органическую фазу, проэкстрагированную таким образом, высушили сульфатом натрия и упарили растворитель при пониженном давлении до тех пор, пока получили 2 г сухого остатка.
Остаток очистили хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/эфир 7/3 (по объему).
Головные фракции собрали, растворитель упарили при пониженном давлении получили 1 г 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионата 4-хлорбутила (IX).
ИК (см-1): C=O, 1669
1H-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,6 м.д. (d, 3H); 1,75 м.д. (m, 4H); 3,45 м.д. (m, 2H); 3,88 м.д. (q, 1H); 3,91 м.д. (l, 3H); 4,1 м.д. (m, 2H); 7,1 - 7,7 м.д. (m, ароматические).
Масс-спектрометрия: M+ • 320.
b) 0,79 г AgNO3 растворенного в 1,3 мл ацетонитрила прикапывали к 1 г (IX), полученного, как описано в a), растворенному в 4,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали 12 часов при температуре 85oC и затем отфильтровали.
Из полученного раствора был упарен растворитель при пониженном давлении и в полученный остаток добавили 10 мл хлористого метилена. Смесь, полученную таким образом, отфильтровали снова, органическую фазу промыли водой и затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель упарили при пониженном давлении и получили 1,8 г сухого остатка, который очистили хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/эфир 7/3 (по объему). Фракции, содержащие продукт, были собраны, растворитель упарили при пониженном давлении и получили 1,5 г нитроэфира 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионата 4-гидроксибутила (V).
ИК (см-1): C=O, 1733; ONO2, 1637.
1H-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,6 м.д. (d, 3H); 1,65 м.д. (m, 4H); 3,8 м.д. (q, 1H); 3,9 м.д. (s, 3H); 4,1 м.д. (m, 2H); 4,3 м.д. (m, 2H); 7,1 - 7,7 м. д. (m, ароматические).
Масс-спектрометрия: M+ • 347.
Согласно способу, который является предметом настоящего изобретения, также получают нитроэфир производный пропионовой кислоты, который является особенно полезным и имеет следующую формулу:
Figure 00000049

который получили, как описано в следующем примере, и который дан для иллюстрации данного изобретения, но не ограничивает его объема.
Пример 2
a) 23,9 г фталимида калия, диспергированного в 200 мл безводного диметилформамида добавили к раствору 55,7 г 1,4-ди-бромбутана, растворенного в 300 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре, затем разбавили водой и экстрагировали хлористым метиленом. Хлористый метилен упарили из полученной таким образом органической фазы при пониженном давлении и затем отогнали диметилформамид при давлении 10 мм Hg.
Остаток промывали водой и проэкстрагировали хлористым метиленом. Органическая фаза, полученная таким образом, была высушена и растворитель отогнали при пониженном давлении, получив 14,8 г 1-фталимид-4-бромбутана, который обработали изопропиловым эфиром и затем выделили. Т. пл. = 77oC.
b) 32 мл иодистоводородной кислоты осторожно добавили к 8,25 г 1-фталимидо-4-бромдутана; затем смесь нагрели и выдерживали при бурном кипении 24 часа.
После охлаждения смесь разбавили водой и после фильтрования упарили растворитель при пониженном давлении, полученный остаток перекристаллизовали один раз из этилового эфира и получили 6 г 4-иодбутиламмонийиодида.
Т. пл. = 103oC.
c) 7 мл тионилхлорида осторожно добавили к раствору 2,3 г 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислоты в 15 мл безводного хлороформа. Реакционную смесь перемешивали 40 минут при комнатной температуре, а затем упарили растворитель при пониженном давлении, получив 2,23 г 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионилхлорида.
2,3 г 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионилхлорида растворили в пиридине и раствор охладили до температуры 0oC.
3,27 г 4-иодбутиламмонийиодида прибавили к этому раствору, и смесь, полученную таким образом, перемешивали 1 час при 0oC и затем разбавили водой и проэкстрагировали хлористым метиленом.
Органическую фазу, полученную таким образом, сначала промыли 10% раствором соляной кислоты, а затем насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем упарили растворитель при пониженном давлении, получив 3,2 г сухого остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента хлористый метилен.
Промежуточные фракции собрали, упарили растворитель при пониженном давлении и получили 1,6 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-4-иодбутилпропионамида (XX).
ИК (см-1): NH, 3294; C=O, 1651.
1H-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,1 - 1,75 м.д. (m, 4H); 1,6 м.д. (d, 3H); 3,1 м. д. (t, 2H); 3,2 м.д. (q, 2H); 3,7 м.д. (q, 1H); 3,9 м.д. (s, 3H); 5,35 м. д. (m, NH); 7,1 - 7,7 м.д. (m, ароматические).
d) Суспензию 1,6 г 2-(6-метокси-2-нафтил)-4-иодбутилпропионамида в 20 мл ацетонитрила нагрели до температуры около 40oC и перемешивали, пока 1,0 г AgNO3 был добавлен.
Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре, затем отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток смешали с хлористым метиленом, образовавшуюся смесь отфильтровали и упарили растворитель при пониженном давлении, и получили 0,8 г сухого остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлористый метилен/этилацетат 9/1 (по объему).
Головные фракции собрали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили 0,75 г нитроэфира 2-(6-метокси-2-нафтил)-4- гидроксибутилпропионамида (IV).
ИК (см-1): C=O, 1672; NH, 3294; ONO2, 1637.
Масс-спектрометрия: M+ • 346.
1H-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,3 - 1,6 м.д. (m, 4H); 1,7 м.д. (d, 3H); 3,1 м.д. (q, 2H); 3,7 м.д. (q, 1H); 3,9 м.д. (s, 3H); 4,3 м.д. (m, 2H); 5,6 м.д. (m, NH); 7,05 - 7,8 м.д. (m, ароматические).
Согласно настоящему изобретению нитроэфир, имеющий следующую формулу:
Figure 00000050

являющийся особенно полезным, был получен, как описано в приведенном ниже примере, который дан для иллюстрации данного изобретения, но не ограничивает его объема.
Пример 3
Получение соединения, имеющего формулу:
Figure 00000051

a) В суспензию 80% гидрида натрия (0,16 г) в ДМФ (15 мл) осторожно при перемешивании, прикапали 1,15 г Кеторолака, растворенного в 20 мл ДМФ.
Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при 40oC 15 минут, затем добавили 1 мл 1,4-дибромбутана и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь.
Затем упарили растворитель при пониженном давлении и остаток обработали водой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель при пониженном давлении, полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/эфир 4/6 (по объему). Головные фракции собрали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили 0,75 г продукта, имеющего формулу:
Figure 00000052

1H-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,83 (6H, m); 2,81 (2H, m); 3,38 (2H, t); 4,12 (2H, t); 4,48 (1H, m); 6,03 (1H, d); 6,78 (1H, d); 7,41 (3H, m); 7,73 (2H, m).
b) Раствор AgNO3 (0,5 г) в 5 мл ацетонитрила добавили к раствору (XXXV) в 20 мл ацетонитрила. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре 48 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток обработали водой и хлористым метиленом. Органическую фазу отделили, высушили над сульфатом натрия и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагале, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир /эфир 4/ 6 (по объему). Головные фракции собрали, растворитель упарили при пониженном давлении и получили 0.35 г (XXXIV).
1H-ЯМР (80 МГц) (CDCl3) (м.д.): 1.78 (6H, m); 2.82 (2H, m); 4.14 (2H, m); 4.47 (3H, m); 6.03 (1H, d); 6,79 (1Н, d); 7,46 (3Н,m); 7.77 (2H, m).
По биологическим тестам противовоспалительная и анальгетическая активность была определена, например, для нитроэфиров (LA), имеющих следующую формулу:

Figure 00000054

Противовоспалительная активность указанных выше нитроэфиров производных пропионовой кислоты была изучена на крысах вида Вистар с использованием метода воздействия на индуцированный каррагином отек, как описано в C.F. WINTER, E. RISLEY, G. W. NUSS, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962), в то время как анальгетическая активность указанных выше производных была изучена на мышах породы Свисс, как описано L.C.HENDERSHOT, J.FORSAITH, J.Pharmacol. Exp. Ter. 125, 237 - 249 (1959).
Противовоспалительная и анальгетическая активность вышеуказанных производных получена в сравнении с 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислотой, взятой как эталон.
Антитромбоцитарная активность указанных выше производных была изучена на человеческих тромбоцитах. Тромобоциты были инкубированы с соединениями на 10 минут при 37oC до стимуляции тромбином. Антитромбоцитраная активность указанных выше производных получена в сравнении с 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой, взятой за эталон.
Затем острая токсичность вышеупомянутых производных (IV) и (V) была оценена при оральном применении отдельных доз каждого соединения (IV) и (V), используя для каждого производного группы из 10 мышей породы Свисс.
Частота летальности и начала симптомов интоксикации были описаны для периода 14 дней.
Даже после применения дозы 750 мг/кг соединения (IV) или соединения (V) не установлено симптомов их токсичности у обрабатываемых животных.
Дальнейшие биологические исследования были проведены в отношении фармакотоксикологического профиля изучаемых соединений, в частности, соединения (V), в сравнении с 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой, взятой за эталон.
А.Фармакодинамическая активность.
Острые модели.
Воздействие на индуцированный каррагином отек у крыс. Исходя из предварительных экспериментов, соединение (V) и 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовая кислота показывают сравнимую эффективность; эффективная доза находится в диапазоне от 1 до 10 мг/кг.
Подострые модели.
Адъювант артрита крыс. Животные, обработанные в течение 19 дней (с 3 по 20 день после инъекции) соединением (V) или 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой, и тем и другим в дозе 3 мг/кг, показали значительное снижение симптомов артрита по сравнению с контролем.
В.Гастроинтестинальная толерантность.
Повреждение слизистой оболочки крыс. Соединение (V) было изучено в сравнении с 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовой кислотой, взятой в качестве эталона, каждый в дозе в диапазоне от 3 до 30 мг/кг; соединение (V) показало значительно лучшую толерантность, чем 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовая кислота. 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовая кислота уже при 3 мг/кг вызывала повреждение слизистой, и этот эффект зависел от дозы, в то время как соединение (V) проявляло хорошую толерантность даже при дозах 30 мг/кг.
C.Общая фармакология.
Вторичная формакологическая экспертиза соединения (V) была выполнена при сравнении с 2-(6-метокси-нафтил) пропионовой кислотой. Не было обнаружено значительных побочных эффектов, что касается фармакологической активности при действии на центральную нервную систему, на вегетативную нервную систему, на сердечно-сосудистую, респираторную и гастроинтестинальную системы.
D.Токсикология.
Острая токсикология у грызунов. Предварительные исследования были проведены на мышах с использованием двух способов введения. Никаких явных симптомов токсичности не было обнаружено у обработанных животных при оральном или интраперитонеальном введении при дозе 300 мг/кг.
Максимальная переносимая доза у грызунов. Предварительные исследования показали, что соединение (V) хорошо переносится собакой, теми видами животных, которые, как известно, особенно чувствительны к ульцерогенной активности противовоспалительных препаратов. Животные, получая оральную дозу соединения (V) 30 мг/кг, не проявляли вышеупомянутых симптомов. В сравнении, 2-(6-метокси-2-нафтил) пропионовая кислота в дозе 10 мг/кг вызывала смерть животных.
Кроме того, были проведены биологические исследования, относящиеся к нитроэфирам (IA), имеющим следующую формулу:
Figure 00000055

Figure 00000056

Затем была определена противовоспалительная активность, гастроинтестинальная толерантность и тромбоцитарная антиагрегационная активность вышеуказанных соединений.
Противовоспалительная активность была определена на крысах методом воздействия на индуцированный каррагином отек, как описано в C.A. WINTER и др. (1962) Proc. Aoc. Exp. Biol. Med. III, 544. Гастроинтестинальная толерантность определялась оральным введением на крысах. Тромбоцитарная антиагрегационная активность определялась на человеческих тромбоцитах, стимулированных арахидоновой кислотой согласно методу, описанному в V.BERTELE и др. (1983) Science 220, 517.
Результаты, приведенные в табл. 1 оценки, относящихся к противовоспалительной, антиагрегационной активности и гастроинтестинальной толерантности ниже исследованных соединений, показывают относительно высокую степень по сравнению с продуктом, взятым в качестве стандарта.
Острая токсичность указанных соединений была оценена при оральном применении отдельных доз для каждого производного в группе из 10 мышей. Доказательство смерти и начала симптомов интоксикации было описано для периода 14 дней. Даже после применения дозы 100 мг/кг каждого соединения, животные не показали симптомов явной токсичности.
Пример 4.
Синтез (S)6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусной кислоты 1-нитрокси-2-метил-2-пропил эфира /HCT3017/:
Figure 00000057

(S)-6-метоки -α- метил-2-нафталинуксусная кислота 1-хлор-2-метил-2-пропил эфир.
К раствору (S)-6-метоки -α- метил-2-нафталинуксусной кислоты (4 г, 17 молей) в хлороформе (45 мл) добавляют при комнатной температуре 1-хлор-2-метил-2-пропанол (1,89 г, 17 ммолей, N,N'-дициклогексилкарбодиимида (3,59 г, 17 молей) и 4-диметиламинопиридина (0,11 г, 0,09 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Твердую массу фильтруют и раствор хлороформа промывают водой. Органический слой отделяют, просушивают с сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 8-2). Выделяют промежуточный продукт в виде белой твердой массы (3,34 г, точка плавления 48-51oC) и используют для последующей реакции.
(S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусная кислота 1-нитроокси-2-метил-2-пропил эфир.
Смесь (S)-6-метоки -α- метил-2-нафталинуксусная кислота 1-хлор-2-метил-2-пропил эфира (3,2 г, 10 ммолей) и нитрата серебра (2,39 г, 14 ммолей) в ацетонитриле (30 мл) орошают в темноте в течение 2 дней. После охлаждения твердую массу фильтруют и растворитель выпаривают. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил-ацетат 8-2). Конечное соединение выделяют в чистом виде как светло-желтое масло (1,5 г).
1H-NMR(CDCl3, ppm): 7,84-7,73 (3H, m), 7,50 (1H,dd), 7,21-7,18 (2H,m), 4,15 (2H,s), 3,90 (4H,m), 1,48 (3H,d), 1,29 (6H,s).
Пример 5.
Синтез (S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусной кислоты 6-(нитроокси)гексил эфира [HCT3018].
Figure 00000058

(S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусная кислота 6-хлоргексил эфир.
Раствор (S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусной кислоты (6 г, 24 ммоли) в хлороформе (50 мл) охлаждают до температуры 0oC и обрабатывают каплями триэтиламина (4,88 г, 48 ммолей). К полученной охлажденной смеси добавляют каплями раствор 6-хлор-1-гексанола (4,94 г, 36 молей) в хлороформе (15 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем промывают водой. Органический слой отделяют, просушивают с сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 8-2). Выделяют промежуточный продукт в виде светлого желтого масла (5,54 г) и используют для следующей реакции.
(S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусная кислота 6-(нитроокси)гексил эфир.
Смесь (S)-6-метокси -α- метил-2-нафталинуксусной кислоты 6-хлоргексил эфира (5,36 г, 15 ммолей) и нитрата серебра (5,48 г, 32 ммолей) в ацетонитриле (50 мл) орошают в темноте в течение 7 дней. После охлаждения твердую массу фильтруют и растворитель выпаривают. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 9-1). Конечное соединение выделяют в чистом виде как светло-желтое масло (5,2 г).
1H-NMR(CDCl3, ppm): 7,74-7,70 (3H,m), 7,44 (1H,dd), 7,20-7,13 (2H,m), 4,26 (2H, t), 4,10 (2H,m), 3,90 (3H,s), 3,88 (1H,q), 1,61 (3H,d), 1,58-1,47 (4H,m), 1,28-1,15 (4H,m).
Производные бруфена.
Пример 6.
Синтез -α- -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты 3-(нитроокиси)пропил эфира [NCX 322]
Figure 00000059

α- -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусная кислота 3-хлорпропил эфир.
К раствору α- -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты (4,1 г, 20 ммолей) в хлороформе (45 мл) добавляют при комнатной температуре 1-хлор-3-пропанол (1,89 г, 20 ммолей), N,N'-дициклогексил карбодиимида (4,1 г, 20 ммолей) и 4 диметиламинопиридина (0,11 г, 0,9 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердую массу фильтруют и раствор хлороформа промывают водой. Органический слой отделяют, просушивают с сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 1-1). Выделяют промежуточный продукт в виде светло-желтого масла (4,8 г) и используют для следующей реакции.
α- -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусная кислота 3-(нитроокси) пропил эфир.
Смесь α- -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты 3-хлорпропил эфира (4,47 г, 15,8 ммолей) и нитрата серебра (5,3 г, 31,7 ммолей) в ацетонитриле (20 мл) орошают в темноте в течение 36 часов. После охлаждения твердую массу фильтруют и растворитель выпаривают. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 18-1). Конечное вещество выделяют в чистом виде как светло-желтое масло (3,7 г).
1H-NMR(CDCl3, ppm): 7,19 (4H,dd), 4,39 (2H2t), 4,21 (2H,t), 3,73 (1H,q), 2,50 (2H,d), 2,04 (2H,t), 1,90 (1H,m), 1,54 (3H,d), 0,94 (6H,d).
Пример 7.
Синтез α- метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты 6-(нитроокси) гексил эфира [NCX 321]
Figure 00000060

хлор α -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты.
Раствор α -метил-4-(2-метилпропил) в бензенуксусной кислоте (6,97 г, 33,8 ммолей) в толуоле (20 мл) и диметилформамиде (2 мл) охлаждают до 0oC и обрабатывают каплями оксалил хлорида (8,6 г, 67,8 ммолей). Смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме. Твердую массу используют для последующей реакции.
α -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусная кислота 6-хлоргексил эфир.
Раствор массы хлорида α -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты (33,8 ммолей) в хлороформе (35 мл) обрабатывают при комнатной температуре триэтиламином (6,87 г, 67,9 ммолей). Смесь охлаждают до температуры 0oC и обрабатывают каплями раствора 6-хлор-1-гексанол (6,95 г, 50,9 молей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и промывают водой. Органический слой просушивают с сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 7-3). Выделяют промежуточный продукт в виде светло-желтого масла (9,9 г) и используют для последующей реакции.
α -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусная кислота 6-(нитроокси) гексил эфира.
Смесь α -метил-4-(2-метилпропил) бензенуксусной кислоты 6-хлоргексил эфира (5,58 г, 17,2 ммолей) и нитрата серебра (4,09 г, 24,1 ммолей) в ацетонитриле (20 мл). орошают в темноте в течение 40 часов. После охлаждения массу фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 27-1). Конечный продукт выделяют в чистом виде как светло-желтое масло (2,4 г).
1H-MNR (CDCl3, ppm): 7,18 (2H, d), 7,07 (2H, d), 4,36 (2H, t), 4,05 (2H, m), 3,67 (1H, q), 2,43 (2H, d), 1,83 (1H, m), 1,60 (4H, m), 1,46 (3H, d), 1,36 - 1,23 (4H, m), 0,88 (6H, d).
Производные локсопрофена
Пример 8.
Синтез α метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил] бензенуксусной кислоты 4-(нитроокси)бутил эфира [NCX 628]
Figure 00000061

α метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил]бензеновая кислота 4-бромбутил эфир.
К раствору 1,4-дибромбутана (7,3 г, 33,79 ммолей) в диметилформамиде (30 мл) добавляют каплями при комнатной температуре раствор соли натрия ∞ метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил]бензенуксусной кислоты (3,03 г, 11,3 ммолей) в диметилформамиде (60 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, раствор выпаривают в вакууме и осадок промывают водой и диэтил эфиром. Органическую фазу выделяют, промывают водой, просушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 8 - 2). Промежуточный продукт выделяют в виде светло-желтого масла (3,9 г) и используют для последующей реакции.
α метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил] бензенуксусная кислота 4-(нитроокси)бутил эфир.
Смесь α метил-4-[(2-оксоциклопентил)метил] бензенуксусной кислоты 4-бромбутил эфира (3,0 г, 10,2 ммолей) и нитрата серебра (4,69 г, 27,6 ммолей) в ацетонитриле (20 мл) орошают в темноте в течение 18 часов. Затем охлаждают, массу фильтруют и раствор выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент гексан-этил ацетат 8 - 2). Конечный продукт выделяют в чистом виде как светло-желтое масло (2,84 г).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 7,19 - 7,06 (4H, m), 4,34 (2H, t), 4,06 (2H, е), 3,65 (1H, q), 3,07 (1H, dd), 2,47 (1H, dd), 2,42 - 1,43 (11H, m), 1,23 (3H, d).
Индометацин.
Синтез 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты 4-(нитроокси)бутил эфира (NCX 534).
1-(4-хлорбензоил-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусная кислота 4-хлорбутил эфир.
К раствору 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол- 3-уксусной кислоты (5,04 г, 14 ммолей) в хлороформе (50 мл) добавляют при комнатной температуре 1-хлор-4-бутанол (1,4 мл, 14 ммолей), N,N1-дициклоэтилкарбодиимид (2,87 г, 14 ммолей) и 4-диметиламинопиридин (0,11 г, 0,09 ммолей).
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Массу фильтруют и раствор хлороформа промывают водой. Органический слой выделяют, просушивают в вакууме.
Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент n-гексан/этил ацетат 9/1). Промежуточный продукт выделяют в виде желтого масла (5,2 г) и используют для последующей реакции.
1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусная кислота 4-(нитроокси)бутил эфир.
Смесь 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-уксусной кислоты 4-хлорбутил эфира (5 г, 11 ммолей) и нитрата серебра (3,8 г, 22 ммолей) в ацетонитриле (25 мл) орошают в темноте в течение 48 часов.
После охлаждения массу фильтруют и растворитель выпаривают в вакууме. Осадок очищают в хроматографической колонне (элюент n-гексан/этил ацетат 9/1). Конечный продукт выделяют в виде масла (4,2 г).
1H-NMR (CDCl3, ppm): 7,65 (2H, m), 7,45 (2H, m), 6,95 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 4,10 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,35 (2H, t), 2,39 (3H, s), 1,80 (4H, m).
Полученные вещества приведены в следующей табл. 2, в которой делается ссылка на формулу (1A) пункта 1 формулы изобретения:
Figure 00000062

Указанные грануляты были приготовлены в лаборатории методом влажной грануляции. Ниже описывается приготовление гранулята, включающего соединение XXXVI.
В растворе смешивали 10 г соединения XXXVI с 3 гр крахмала, 1,5 г полиэтилен гликоль стеарита, 2 г талька и 1 г стеарита магния. Порошок обрабатывали в растворе до тех пор, пока не появилась очень тонкая консистенция. Раствор из 4 г карбоксиметилцеллюлозы натрия в 50 мл воды добавляли порциями в порошок в растворе, перемешивая, при промежуточном просушивании при температуре 60oC в вакууме опять размалывая и просушивая. Полученные гранулы продавливали через сито 6-меш.
п. Животные модели воспалений.
Для проверки эффективности этих новых соединений мы использовали две модели с острым (отек, вызванный каррагинаном) и хроническим (адъювантный артрит) воспалением у крыс.
Отек вызывали инъекцией 0,1 мл 1% каррагинана, суспендированного в стерильном физиологическом растворе (растворитель) в плантарное пространство правой задней ступни каждой крысы. Объем ступни измеряли через 3 и 5 часов после инъекции каррагинана и анализировали отек с точки зрения увеличения объема ступни по отношению к объему ступни до раздражающей инъекции. Измерения проводили водным плетизмометром (mod. 7150, Ugo Basile, Milano, Italy). Диклофенак, нитрофенак, напроксен и нитронапроксен (нитронапроксен соответствует нитроксибутиловому эфиру напроксена) дозой 5 и 10 мг/кг, суспендированные в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе, орально вводили за час до инъекции каррагинана. Среднее значение увеличения ступни в группах обработанных животных сравнивали со значением у животных, обработанных растворителем. Адъювантный артрит вызывали инъекцией в основание хвоста 0,6 мл убитых нагреванием клеток Mycobacterium butyricum, суспендированных в 0,1 мл минерального масла. Через 14, 21 и 28 дней развитие артрита оценивалось одним и тем же наблюдателем. Первичные и вторичные артритные поражения оценивались по условной шкале следующим образом: левая и правая задние ступни каждая 0 - 7, левая и правая передние ступни каждая 0 - 4,5, хвост 0 - 5, уши 0 - 2, нос и глаза каждый 0 - 1. Дифлофенак вводили в дозах 0,3 и 3 мг/кг веса тела, напроксен и нитронапроксен давали в дозах 4 и 8 мг/кг веса тела соответственно; лекарства вводили перорально ежедневно с 3 по 21 день после вызывания артрита, следуя профилактическому протоколу. Для 14, 21 и 28 дней противовоспалительную активность лекарств выражали как процент ингибирования значения оценки артрита по шкале против контрольной группы.
Как исходные лекарства, так и нитропроизводные в обеих дозах вызывали значительное уменьшение отека лапки через три часа, тогда как через пять часов только диклофенак и нитронапроксен при более высоких дозах обеспечивали значительное уменьшение, вероятно благодаря своим фармакокинетическим свойствам. В каждом случае активности лекарств, по-видимому, сравнимы (7,8) с похожим средним процентным значением ингибирования отека: среднее значение около 38,5% через три часа для диклофенака и нитрофенака при дозе 10 мг/кг, среднее значение около 27% через три часа для напроксена и нитронапроксена при дозе 10 мг/кг (табл. 3).
Диклофенак и нитрофенак при высоких дозах (3 мг/кг) и напроксен и нитронапроксен при обеих дозах (4 и 8 мг/кг) значительно ингибировали артрит.
Воздействие высвобождающего оксид азота производного напроксена на гипертензию и поражение желудка, вызванные хроническим ингибированием оксида азота у крыс. Mаrcelo N. Muscara, Webb McKnight, Piero Del Soldato & John L. Wallace Department of Pharmacology and Therapeutics, University of Calgary, Alberta, Canada; NicOx S.A., Paris, France. (Submtter December 4, 1997; accepted January 21, 1998; received in final Form Janyary 22, 1998)
Резюме: NSAIDs могут повышать кровяное давление посредством таких механизмов, как почечное сужение кровеносных сосудов и ретенция натрия. Такое воздействие проявляется особенно очевидно на гипертензивных особях. Как было показано, высвобождающие оксид кислорода NSAID производные обладают значительно пониженной токсичностью в желудочно-кишечном тракте и в почках. Кроме того, мы оценили воздействие 4х-недельной обработки или напроксеном, или его высвобождающим оксид азота и производным (NO-напроксен) на общее кровяное артериальное давление и на поражение желудка у крыс, в которых гипертензия была вызвана L-NAME. Крысы получали L-NAME или растворенным в питьевой воде (400 мг/л), или в водопроводной воде (контроль). Растворитель, напроксен (10 мг/кг) или эквимолярная доза NO-напроксена (14.5 мг/кг) вводились орально ежедневно. Через 4 недели измеряли кровяное давление, брали образцы крови для измерения синтеза тромбоксана и оценивали поражение желудка посредством слепой макроскопической оценки. И напроксен, и NO-напроксен ингибировали общую циклооксигеназную активность на > 90%. У крыс, обработанных NO-напроксеном, не проявлялись значительные повреждения желудка. Поражение желудка, вызванное одним L-NAME, усиливалось напроксеном, но предотвращалось NO-напроксеном. Лечение L-NAME значительно повышало кровяное давление. В отсутствие L-NAME группа, получившая напроксен, имела значительно более высокое кровяное давление, чем в контрольной группе и в группе, получившей NO-напроксен. Для крыс, получивших L-NAME, применимы те же результаты, но сопутствующее введение NO-напроксена приводило к значительному уменьшению кровяного давления по сравнению с введением только L-NAME. Основываясь на этих результатах, мы делаем вывод, что NO-напроксен может представлять собой более безопасную альтернативу по сравнению со стандартными NSAIDs при лечении воспалительных состояний у гипертензивных пациентов.
Ключевые слова: нестероидное противовоспалительное лекарство, гипертензия, оксид азота, циклооксигеназа.
Введение.
Токсическое воздействие нестероидных противовоспалительных лекарств (NSAIDs) на почечную функцию происходит путем ингибирования циклооксигеназы, в результате чего уменьшается продукция сосудорасширяющих простаноидов (в основном PGE2 и PGI2), которые вместе с другими медиаторами (такими как ангиотензин II, предсердный натриуретический пептид и аргинин-вазопрессин) вовлечены непосредственно в контроль почечного гомеостаза (1,2). Экскреция натрия, секреция ренина и симпатический тонус косвенно контролируются простагландинами (3,4), ингибирование которых приводит к увеличению общего кровяного давления (КД). Однако у человека воздействие NSAID на кровяное давление (КД) нельзя четко оценить, при этом расхождения возникают из-за различий в возрасте, этническом происхождении и/или состоянии здоровья среди изучаемых субъектов (5). Более пожилые, чернокожие и с пониженным ренином гипертензивные пациенты описаны как особенно чувствительные к гипертензии, вызванной NSAID (6). Индометацин и напроксен являются NSAIDs, которые вызывают у гипертензивного населения не только значительное повышение КД, но также проявляют значительный антагонизм к положительным воздействиям антигипертензивных лекарств, таких как триазиды и β- блокаторы (6).
Образование язвы желудка, вызванное приемом NSAID, по-видимому, связано со снижением тока крови в желудке и с увеличением слипания лейкоцитов в микроциркуляции желудка, что является побочным эффектом снижения синтеза простагландинов (см. обзор в ссылке 7). Предполагают, что такие воздействия NSAIDs являются основными в их ульцерогенном действии (7). Недавно была описана новая группа NSAID производных со значительно сниженным вредным воздействием на слизистую оболочку желудка. Такие производные называют "NO-NSAIDs", поскольку они обладают способностью высвобождать оксид азота (NO), хорошо известный вазодилатор (8,9,10) с ингибирующим воздействием на слипание тромбоцитов (11,12) и лейкоцитов (13). Добавление высвобождающей оксид азота части к NSAIDs не привело к потере способности этих лекарств ингибировать циклооксигеназу. Среди NO-NSAIDs, которые недавно охарактеризованы таким образом, находятся NO-фторбипрофен и NO-кетопрофен (14), NO-диклофенак (15), NO-напроксен (16) и NO-аспирин (17). Когда NO-NSAIDs давали крысам с нормальным КД, они не оказывали значительного влияния на общее кровяное артериальное давление (14, 17). Однако, исследования таких соединений на гипертензивных животных не проводились.
В этом исследовании мы изучали вероятность того, что NO-NSAIDs могут оказывать меньше вазопрессорного воздействия на гипертензивных крыс, чем стандартные NSAID. Таким образом, мы тестировали воздействие лечения напроксеном или NO-напроксеном за период в размере четырех недель на КД и поражение желудка у крыс, в которых гипертензия была вызвана хроническим введением L-NAME, ингибитора синтеза NO.
Методы.
Лечение. Самцов крыс Wistar, весом примерно 250 г, получили от Charles River Breeding Farms (Montreal, Quebec). Их содержали в полипропиленовых клетках группами по два или три животных в клетке, и они получали лабораторную еду ad libitum. Группы крыс (n=10 в каждой) получали ежедневно оральную дозу растворителя (1 мл/кг), напроксена (10 мг/кг) или эквимолярную дозу NO-напроксена (14.5 мг/кг) в течение четырех недель. В каждой группе половина животных получала Nω- нитро-L-аргинин метил эфир (L-NAME; Sigma Chemical Co. , 400 мг/л питьевой воды) ad libium в течение четырех недель исследуемого периода, тогда как оставшиеся крысы получали водопроводную воду. Исходя из индивидуального ежедневного потребления жидкости, такая концентрация L-NAME привела к дозе приблизительно 45 мг/кг/день. Растворитель содержал 0.5% карбоксиметилцеллюлозы/диметилсульфоксида (95/5, об/об). Напроксен (Sigma) и NO-напроксен (NicOx) растворяли в таком растворе до 10 мг/мл и 14.5 мг/мл соответственно.
Измерение кровяного давления. Через недели лечения животные имели систолическое артериальное давление, измеренное на хвосте посредством манжеты для измерения артериального давления (аппарат Гарварда), как описано ранее (18). Измерения учитывались только тогда, когда три последовательных показания не отличалось более чем на 5 мм Hg, и записывали среднее значение. Человек, проводящий измерения, не знал о воздействии, которому подверглись крысы.
Синтез тромбоксана. В конце четвертой недели периода лечения и приблизительно через 20 часов после последней дозы растворителя, напроксена и NO-напроксена крыс анастезировали натрий пентобарбиталом и определяли синтез тромбоксана B2 в цельной крови, как описано ранее (17). Кратко, образцы крови отбирали из нисходящей брюшной аорты, и аликвоту 1 мл немедленно переносили в стеклянную пробирку и инкубировали при 37oC в течение 45 минут. В конце инкубационного периода добавляли 10 мг индометацина и пробирки центрифугировали (2,000 г, 10 мин). Сыворотку отделяли и хранили при -20oC, затем анализировали концентрацию тромбоксана B2, используя коммерческий набор для твердофазного иммуноферментного анализа (Cayman Chemical Company, Ann Arbor, MI). В отдельном эксперименте три группы крыс (n=6 в каждой) обрабатывали ежедневно в течение пяти дней растворителем, напроксеном или NO-напроксеном, как в исследовании, описанном выше. Через два часа после последней дозы тестируемых лекарств брали цельную кровь для измерения синтеза тромбоксана B2, как описано выше.
Поражение слизистой оболочки желудка. После измерения КД и сбора образцов крови крыс умерщвляли и вырезали желудок. Макроскопически видимое поражение слизистой оболочки оценивалось наблюдателем, не знавшем о лечении, как описано ранее (19).
Статистический анализ. Все данные представлены как среднее значение ± SEM. Различия между группами были проанализированы, используя односторонний анализ дисперсии, за которым последовал тест Student-Neuman-Keuls для множественных сравнений. Значения с вероятностью менее чем 5% (p < 0.05) принимались значимыми.
Синтез тромбоксана: Табл. 5 демонстрирует, что различия в синтезе TXB2 не обнаружены во всех группах, когда образцы крови отбирали через 20 ч после последней дозы NSAID (или растворителя). Однако, в образцах крови, отобранных через 2 часа после последней дозы NSAID, и напроксен, и NO-напроксен ингибировали синтез тромбоксана примерно на > 90% (p < 0.001 против группы, обработанной растворителем). Супрессия тромбоксанового синтеза, обнаруженная для напроксена, была более значительна, чем супрессия, обнаруженная для NO-напроксена (p < 0.05).
Кровяное давление: Как показано на фиг. 1, обработка L-NAME вызвала значительное увеличение значений КД у животных, получавших растворитель (127±2 против 162±2, p < 0.001), напроксен (148±4 против 173±4 p < 0.001) или NO-напроксен (137±3 против 152±4, p < 0.01). В отсутствие L-NAME, и напроксен и NO-напроксен вызывали значительное повышение значений КД по сравнению со значениями у животных, обработанных растворителем (p < 0.001 и p < 0.05 соответственно), однако вазопрессорный эффект напроксена проявлялся более значительно, чем вызванный NO-напроксеном (p < 0.05). В то время как вазопрессорный эффект L-NAME значительно усиливался при сопутствующем введении напроксена (p < 0.05), NO-напроксен способствовал значительному уменьшению гипертензии, вызванной L-NAME (p < 0.05).
Повреждение желудка: Повреждение слизистой желудка не было обнаружено в крысах, обработанных или контролем, или NO-напроксеном, тогда как у всех крыс, обработанных напроксеном, были обнаружены повреждения (фиг. 2). Введение L-NAME также привело к развитию геморрагических поражений в желудке. Введение напроксена крысам, получавшим L-NAME в питьевой воде, привело к значительному увеличению тяжести поражения слизистой желудка. Напротив, введение NO-напроксена препятствовало повреждению слизистой желудка, связанному с введением L-NAME в питьевой воде.
Обсуждение.
Хроническое ингибирование синтеза NO посредством введения L-аргининовых аналогов обеспечивает полезную модель гипертензии (20, 21). Эта модель демонстрирует некоторое сходство с клиническими патологиями, связанными с эндотелиальной дисфункцией, такими как атеросклероз (22), гиперлипидемия (23) и ишемия-реперфузия (24). Некоторые экспериментальные протоколы демонстрировали, что гипертензивное воздействие L-аргининовых аналогов может быть обратимо или ослаблено введением большого количества L-аргинина, а также, что почки являются одними из органов-мишеней, ответственных за гемодинамическое воздействие в результате ингибирования синтеза NO (20, 21, 25-27). Сосудорасширяющие простагландины представляют собой другую группу медиаторов фундаментальной важности при поддержании почечного гомеостаза (1, 2). Ингибирование почечной циклооксигеназы посредством NSAIDs приводит к нарушению почечного контроля КД, особенно у гипертензивных пациентов (6).
Наши результаты показывают, что и напроксен, и его NO-высвобождающее производное значительно увеличивают КД, причем воздействие NO-напроксена более дискретно, чем воздействие, вызванное исходным соединением. Мы также показали, что напроксен усиливает гипертензию, вызванную введением L-NAME, таким образом мимикрируя клиническую ситуацию (6). С другой стороны, NO-напроксен не только не усиливает, но даже частично ингибирует гипертензию, вызванную L-NAME. Как было показано, фторбипрофен или NO-фторбипрофен не проявляли вазопрессорного воздействия у нормальных крыс в течение периода, равного одному часу после внутрижелудочного введения (14). Более того, аспирин и NO-аспирин не изменяли общего КД у нормальных крыс после внутривенного введения (17). Таким образом, нам следует предположить, что вазопрессорное воздействие NSAIDs проявляется только после пролонгированного периода лечения. Более того, эти результаты подтверждают, что NO и простагландины действуют синергитически в контроле КД, и что в отсутствие эндогенного NO наблюдается значительное возрастание чувствительности к NO-напроксену, высвобождающему NO, что проявляется в различных воздействиях NO-напроксена в отсутствие и присутствии сопутствующей обработки L-NAME.
Введение напроксена или L-NAME вызывало заметное повреждение желудка, которое значительно усиливалось, когда эти два соединения вводились вместе. Эти наблюдения находятся в соответствии с описанными защитными воздействиями NO и простагландинов на слизистую оболочку кишечника (29). Несмотря на тот факт, что NO-напроксен уменьшал общую циклооксигеназную активность более чем на 90%, он не вызывал повреждений желудка, когда вводился нормальным или гипертензивным крысам. В последнем случае NO-напроксен защищал желудок от повреждений, обычно вызываемых хроническим введением L-NAME. Способность некоторых NO-NSAIDs защищать желудок от повреждения, несмотря на такую же эффективную супрессию синтеза простагландинов в желудке как и посредством исходных лекарств, хорошо документирована (14, 15). Следует подчеркнуть, что предыдущие исследования, проверяющие желудочно-кишечную безопасность NO-NSAIDs, включали их введение на короткие периоды времени. Таким образом, настоящие данные об уменьшенных повреждениях желудка в течение 4 недель ежедневной терапии усиливают заявление об относительной безопасности этой новой группы лекарств по сравнению с исходными лекарствами.
Из табл. 5 можно явно понять, что и напроксен, и NO-напроксен вызывали значительное ингибирование тромбоксановой генерации в цельной крови, когда образцы крови отбирали через 2 ч после последней дозы. Однако, синтез TXB2 был значительно ниже в группе, обработанной напроксеном, чем в группе, обработанной NO-напроксеном. Несмотря на эти различия, NO-напроксен ингибировал синтез тромбоксана на 92%; следовательно, защитное воздействие NO-напроксена или при увеличении КД, или при повреждении слизистой желудка не может быть описано чистым ингибированием COX. В предыдущем исследовании NO-напроксен не вызывал значительного повреждения желудка при более высокой дозе, чем использовалась в настоящем исследовании.
Следует также заметить, что, как это было предварительно продемонстрировано, NO-напроксен проявляет противовоспалительную активность, сравнимую по силе с напроксеном, и анальгетическую активность, превосходящую напроксен (16).
Приблизительно 20 миллионов человек в США подвергаются одновременно противогипертензивной и NSAID терапии (6), таким образом подвергаясь сердечно-почечному и желудочному риску, обсужденному выше. Результаты, представленные в этой статье, подтверждают, что NO-напроксен может представлять более безопасную альтернативу стандартным NSAIDs для лечения воспалительных заболеваний у гипертензивных пациентов.
Эта работа поддерживалась грантом от Heart and Stroke Foundation of Canada, Dr. Wallace является представителем Medical Research Council of Canada Senior Scientist and an Alberta Heritage Foundation for Medical Research Scientist. Dr. Muscara поддерживается Merck Pharmacology Fellowship.
Сравнение NO-напроксена с напроксеном: ульцерогенное, анальгетическое и противовоспалительное воздействия. N. M. Davies, A.G. Roseth*, C.B. Appleyard, W. McKnight, P. Del Soldato , A. Calignano , Cirino & J.L. Wallace Intestinal Disease Research Unit, Faculty of Medicine, University of Calgary, Calgari Alberta, Canada; *Department of Medicine, Aker University Hospital, Oslo, Norway; Nicox SA. Paris, France; and Department of Experimental Pharmacology? Univercity of Naples, Naples, Italy
Принято к печати 3 сентября 1996
Резюме
Предпосылки: Недавно был описан новый класс высвобождающего оксид азота нестероидного противовоспалительного лекарственного (NO-NSAID) производного, которое проявляет противовоспалительную активность, но вызывает явно меньше желудочно-кишечных повреждений, чем исходное NSAID, из которого его получают. Настоящие исследования были проведены, чтобы определить, является ли нитроксибутил-эфирное производное напроксена менее ульцерогенным по отношению к желудочно-кишечному тракту, чем исходное NSAID, и проявляет ли оно анальгетические и противовоспалительные свойства исходного NSAID.
Методы: Оба лекарственных средства сравнивали на модели с острым повреждением желудка, на модели с антральной язвой, и после ежедневного введения по два раза в день в течение 18 дней (модель с небольшим кишечным повреждением). Противовоспалительную активность проверяли на модели с вызванным каррагином отеком лапы, тогда как анальгетическая активность проверялась на модели с вызванной уксусной кислотой болевыми корчами. Фармакокинетические профили напроксена против NO-напроксена сравнивали ВЭЖХ анализом.
Результаты: Было обнаружено, что NO-накроксен вызывает значительно меньшее повреждение желудка, хотя вызывает увеличение TNFa в плазме подобно напроксену. При хроническом введении NO-напроксена небольшое кишечное повреждение было заметно меньше, чем при введении исходного NSAID. Однако, NO-напроксен проявлял повышенное анальгетическое и сравнимое противовоспалительное воздействие по сравнению с напроксеном.
NO-напроксен полностью не превращался в напроксен, но пониженный уровень последнего в крови не являлся основной причиной пониженной желудочно-кишечной токсичности NO-напроксена.
Вывод: NO-напроксен является новым щадящим желудочно-кишечный тракт производным NSAID с повышенными анальгетическими и сравнимыми противовоспалительными свойствами по сравнению с напроксеном.
Введение.
NSAIDs имеют широко распространенное клиническое использование благодаря своим противовоспалительным, противогипертермическим, анальгетическим и антитромботическим свойствам. Однако, использование этих лекарств проводится ограниченно из-за их способности вызывать повреждение слизистой на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. NSAID-связанные желудочно-кишечные побочные эффекты объясняют более чем 70000 госпитализаций и 7000 смертей ежегодно в США. Напроксен является стереохимически чистой 2-арилпропионовой кислотой NSAID и, как было показано, вызывает повреждение слизистой на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. В США напроксен недавно продавался как over-the-counter лекарственное средство. При увеличении использования over-the-counter NSAIDs существует определенная возможность увеличения распространения вредных воздействий, вызываемых этими лекарствами.
Мы недавно описали новый класс высвобождающего оксид азота нестероидного противовоспалительного лекарственного препарата (NO-NSAID), который вызывает заметно пониженные желудочно-кишечные реакции.

Claims (17)

1. Нитроэфиры, которые имеют следующую общую формулу:
Figure 00000063

где А и В выбраны из водорода, или метила, М выбран из
Figure 00000064

Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

где R выбран из
Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу, и n равно от 1 до 6.
2. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равно
Figure 00000071

где R означает
Figure 00000072

А и В равны водороду, Y равен кислороду и n равно четырем.
3. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000073

где R равен
Figure 00000074

А и В равны водороду, Y равен NH и n равно четырем.
4. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000075

где R равен
Figure 00000076

Y равен кислороду, А и В равны водороду, и n равно четырем.
5. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000077

где R равен
Figure 00000078

Y равен NH, А и В равны водороду и n равно четырем.
6. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000079

где R равен
Figure 00000080

А и В равны водороду, Y равен кислороду и n равно четырем.
7. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000081

где R равен
Figure 00000082

А и В равны водороду, Y равен NH и n равно четырем.
8. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000083

А и В равны водороду, Y равен кислороду и n равно четырем.
9. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что М равен
Figure 00000084

А и В равны водороду, Y равен кислороду и n равно четырем.
10. Нитроэфиры по п.1, обладающие противовоспалительной активностью.
11. Нитроэфиры по п.1, обладающие анальгетической активностью.
12. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что они могут быть использованы для лечения ревматических болезней, для лечения расстройств иммунологической системы, и слабых и средних болевых состояний.
13. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что они могут быть использованы для лечения болезней сердечно-сосудистой системы, для лечения старческого слабоумия, для лечения ишемии сердечной и головного мозга и в случае артериальных тромбозов.
14. Способ получения нитроэфиров по п.1, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000085

где А и В выбраны из водорода или метила, М выбран из
Figure 00000086

Figure 00000087

Figure 00000088

Figure 00000089

где R выбран из
Figure 00000090

Figure 00000091

Figure 00000092

Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейный или разветвленный алкил, и n равно от 1 до 10, отличающийся тем, что включает следующие стадии: - получение натриевой соли производных, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000093

где М выбран из (XXX), (XXXI), (XXXII),
Figure 00000094

где R выбран из следующих структур:
Figure 00000095

Figure 00000096

Figure 00000097

или получение производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды или подобные; реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (VIA) или вышеуказанных производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, с соединением, имеющим следующую общую формулу:
Figure 00000098

где R4 выбран из хлора, брома, NHR5, где R5 - водород, линейный или разветвленный алкил, А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, R3 выбран из хлора, брома, иода и n равно от 1 до 10, с получением таким путем соответствующих эфиров или соответствующих амидов; реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с нитрующим агентом, таким, как AgNO3 или подобным, с получением в результате нитроэфиров (IA).
15. Способ получения нитроэфиров по п.1, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000099

где А и В выбраны из водорода или метила, М выбран из
Figure 00000100

Figure 00000101

Figure 00000102

Figure 00000103

где R выбран из
Figure 00000104

Figure 00000105

Figure 00000106

Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейную или разветвленную алкильную группу, и n равно от 1 до 10, отличающийся тем, что он включает следующие стадии: получение натриевой соли производных имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000107

где М выбран из (XXX), (XXXI), (XXXII),
Figure 00000108

где R выбран из следующих структур:
Figure 00000109

Figure 00000110

Figure 00000111

или получение производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды или подобные; реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (VIA) или вышеуказанных производных (VIA), замещенных по карбоксильной группе, с соединением, имеющим следующую общую формулу:
Figure 00000112

где R4 выбран из хлора, брома, NHR5, где R5 - водород, линейный или разветвленный алкил, А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, и n равно от 1 до 10, с получением таким образом соответствующих эфиров или соответствующих амидов; реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с галоидирующим соединением, таким как PBr3 или подобным, с получением таким образом продуктов вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группы; реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группы, с нитрирующим агентом, таким как AgNO3 или подобным, с получением таким образом нитроэфиров (IA).
16. Фармацевтические композиции, обладающие противовоспалительной активностью, отличающиеся тем, что они включают по крайней мере один нитроэфир по п.1 в качестве активного ингредиента.
17. Фармацевтические композиции, обладающие анальгетической активностью, отличающиеся тем, что они включают по крайней мере один нитроэфир по п.1 в качестве активного ингредиента.
Приоритет по признакам:
06.10.93, где М представляет собой
Figure 00000113

10.05.94 по всем другим значениям радикалов.
RU96108907A 1993-10-06 1994-09-23 Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции RU2136653C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9320599A GB2283238B (en) 1993-10-06 1993-10-06 Nitric esters of derivatives of propionic acid and process for their preparation
GB9320599.5 1993-10-06
ITMI94/A000916 1994-05-10
ITM194/A000916 1994-05-10
ITMI940916A IT1269735B (it) 1994-05-10 1994-05-10 Prodotti provvisti di un gruppo nitroestere terminale dotati di attivita' anti-infiammatoria e/o analgesica
PCT/EP1994/003182 WO1995009831A1 (en) 1993-10-06 1994-09-23 Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96108907A RU96108907A (ru) 1998-08-20
RU2136653C1 true RU2136653C1 (ru) 1999-09-10

Family

ID=26303642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96108907A RU2136653C1 (ru) 1993-10-06 1994-09-23 Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5700947A (ru)
EP (1) EP0722434B1 (ru)
JP (1) JP3775796B2 (ru)
KR (1) KR100343243B1 (ru)
AT (1) ATE168986T1 (ru)
AU (1) AU678063B2 (ru)
BR (1) BR9407749A (ru)
CA (1) CA2173582C (ru)
DE (1) DE69412109T2 (ru)
DK (1) DK0722434T3 (ru)
ES (1) ES2120070T3 (ru)
HU (1) HU218923B (ru)
RU (1) RU2136653C1 (ru)
SI (1) SI0722434T1 (ru)
WO (1) WO1995009831A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315035C2 (ru) * 2002-08-29 2008-01-20 Никокс С.А. Способ получения нитрооксипроизводных напроксена

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
IT1298338B1 (it) * 1998-03-05 1999-12-20 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per l'ulcera
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
US6297260B1 (en) 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1308633B1 (it) * 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
ITMI991517A1 (it) * 1999-07-09 2001-01-09 Nicox Sa Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
IT1313596B1 (it) * 1999-08-04 2002-09-09 Nicox Sa Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6552078B2 (en) * 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
CN100486573C (zh) 1999-12-23 2009-05-13 硝化医药股份有限公司 硝基化的和亚硝基化的环加氧酶-2抑制剂、组合物及其用途
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1219306A1 (en) 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011744A1 (it) * 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20050234123A1 (en) * 2001-11-27 2005-10-20 Aldo Belli Process
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
RU2004126950A (ru) 2002-02-04 2005-06-27 АЛФАМА-Инвестигасау и Дезенволвименту де Продутош Фармасеутикуш Лда. (PT) Использование выделяющих co соединений при изготовлении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
WO2003103602A2 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
WO2004002420A2 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxigenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2006500409A (ja) * 2002-09-20 2006-01-05 ニコックス エス エイ Ｎｏ供与ジクロフェナクのようなｎｏ供与化合物の製造方法
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
EP1562975A2 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
ITMI20022658A1 (it) 2002-12-17 2004-06-18 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico.
US20070207217A1 (en) * 2003-02-03 2007-09-06 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO
ES2318271T3 (es) * 2003-02-19 2009-05-01 Nycomed Gmbh Nitrato-esteres de derivados del acido fenilaminotiofenacetico.
SE0301880D0 (sv) * 2003-06-25 2003-06-25 Astrazeneca Uk Ltd New drug delivery composition
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
DE102005057555B3 (de) 2005-11-21 2007-05-16 Meissner Gmbh & Co Kg Josef Verfahren zur Herstellung von Salpetersäureestern einwertiger Alkohole
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
US8802726B2 (en) * 2006-02-03 2014-08-12 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of drug for the treatment of muscular dystrophies
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
WO2009000723A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Nicox S.A. Process for preparing 1,4-butandiol mononitrate
WO2009149053A2 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Naproxcinod process and solid dispersion
ITRM20080325A1 (it) * 2008-06-20 2009-12-21 Nicox Sa Metodo per purificare 4-(nitroosi)butil(2s)-2-(6-metossi-2-naftil) propanoato
US20100286271A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Nitro-alkyl Compound Compositions
US20100286257A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20100286272A1 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Perricone Nicholas V Methods Of Use Of Nitroalkene Compositions In Dermatologic Applications
WO2011012400A2 (en) 2009-07-28 2011-02-03 Nicox S.A. Nitric oxide releasing naproxen
WO2011041870A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs coadministered with nitric oxide amino acid ester compounds as prophylaxis in hypertensive patients
CA2796963A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
IT1402177B1 (it) 2010-09-07 2013-08-28 Rottapharm Spa Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso
CN102442908A (zh) * 2010-10-14 2012-05-09 天津药物研究院 制备萘普西诺的中间体及方法
TWI417276B (zh) 2011-03-01 2013-12-01 Everlight Chem Ind Corp ２-（ｓ）-（６-甲氧基-２-萘基）-丙酸之酸酐衍生物、其製法暨及其用途
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
WO2012152438A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Nicox S.A. Process for the preparation of nitrate acid ester of organic compounds
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
CN103058861B (zh) * 2013-01-08 2015-03-18 安徽赛诺医药化工有限公司 一种萘普西诺中间体的合成新方法
US9844599B2 (en) 2013-01-21 2017-12-19 Apparao Satyam Nitric oxide releasing produgs of therapeutic agents

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
DE1793828C3 (de) * 1967-01-13 1979-10-04 Syntex Corp., Panama 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung
US3758544A (en) * 1968-07-30 1973-09-11 Syntex Corp 2-hydroxy-2(6{40 -methoxynaphth-2{40 - yl) propionitrile and 5{40 -halo derivatives thereof
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1256345B (it) * 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) * 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315035C2 (ru) * 2002-08-29 2008-01-20 Никокс С.А. Способ получения нитрооксипроизводных напроксена

Also Published As

Publication number Publication date
DK0722434T3 (da) 1998-11-16
JPH09503214A (ja) 1997-03-31
HU218923B (hu) 2000-12-28
ES2120070T3 (es) 1998-10-16
HUT74446A (en) 1996-12-30
EP0722434A1 (en) 1996-07-24
WO1995009831A1 (en) 1995-04-13
US5780495A (en) 1998-07-14
BR9407749A (pt) 1997-02-12
DE69412109D1 (de) 1998-09-03
CA2173582A1 (en) 1995-04-13
HU9600874D0 (en) 1996-06-28
US5700947A (en) 1997-12-23
AU7809294A (en) 1995-05-01
KR100343243B1 (ko) 2003-02-14
JP3775796B2 (ja) 2006-05-17
ATE168986T1 (de) 1998-08-15
SI0722434T1 (en) 1998-12-31
EP0722434B1 (en) 1998-07-29
DE69412109T2 (de) 1999-01-21
CA2173582C (en) 2006-11-28
KR960704834A (ko) 1996-10-09
AU678063B2 (en) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2136653C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции
US4851426A (en) Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof
Tozkoparan et al. Preparation of 5-aryl-3-alkylthio-l, 2, 4-triazoles and corresponding sulfones with antiinflammatory–analgesic activity
JPH09512798A (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
JP3880067B2 (ja) 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物
TWI286474B (en) Novel esters that are derived from indolealkanols and novel amides that are derived from indolealkylamines and the esters and the amides are selective COX-2 inhibitors
RU2127723C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения
KR101450653B1 (ko) 비스테로이드 항염증제의 황화수소 유도체
US3899529A (en) Aroyl substituted naphthalene acetic acids
US7741359B2 (en) Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
JPH11509519A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤誘導毒性を予防する組成物および方法
US3898292A (en) Ethynylbenzene compounds and derivatives thereof
JP3302928B2 (ja) 二環式アミド誘導体及びこれらの筋弛緩剤としての使用
TW520365B (en) Novel 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
JPH0215048A (ja) ネオペンチルエステル誘導体、その製造法およびその医薬としての使用
JPS5951954B2 (ja) インド−ル酢酸イソベンゾフラニルエステル、その製造方法及びそれを含有する鎮痛及び抗炎症剤
Halen et al. Substituted aminoalcohol ester analogs of indomethacin with reduced toxic effects
JPH0247463B2 (ru)
CA1052788A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux acetamides n-substitues et les composes ainsi obtenus
JPS6028957A (ja) インドリル酢酸およびフエニル酢酸のエステル誘導体およびその製造法
Guzmán et al. Synthesis of potential anti-inflammatory compounds, selective inhibitors of cyclooxygenase-2 (COX-2)
KR850001224B1 (ko) 2, 4-디옥사 이클로헥사논 유도체의 제조방법
Fernandes et al. Synthesis, Analgesic and Anti-inflammatory Activity of Some Novel Derivatives of Naproxen
FI57592B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 5-(3-fenoxibensyl)-1h-tetrazoler

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130924