ES2318271T3

ES2318271T3 - Nitrato-esteres de derivados del acido fenilaminotiofenacetico.

Info

Publication number: ES2318271T3
Application number: ES04711620T
Authority: ES
Inventors: Beate Schmidt; Volker Figala; Thomas Klein; Gerhard Grundler
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2004-02-17
Publication date: 2009-05-01
Anticipated expiration: 2024-02-17
Also published as: EP1601663B1; US20060167082A1; AU2004213180A1; DE602004018276D1; EP1601663A1; HRP20050791A2; JP2006517953A; AU2004213180B9; US7524973B2; IS8017A; AU2004213180B2; PL377175A1; CA2515971A1; ATE417040T1; WO2004074271A1; RS20050620A

Abstract

Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** en la que o R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, R2 es -CH2-C(O)-O-A-O-NO2, en el que A es alquileno de C2-7, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5 o trifluorometilo, R4 tiene uno de los significados de R3, R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5, o R1 es -CH2-C(O)-O-A-O-NO2, en el que A es alquileno de C2-7, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5 o trifluorometilo, R4 tiene uno de los significados de R3, R5 es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5, y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Description

Nitrato-ésteres de derivados del ácido fenilaminotiofenacético.

La invención se refiere a nuevos nitrato-ésteres de derivados del ácido fenilaminotiofenacético, que se usan en la industria farmacéutica para la producción de composiciones farmacéuticas.

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Antecedentes técnicos conocidos

Los ácidos fenilaminotiofenacéticos se conocen desde la patente US nº 4.272.507 como agentes con propiedades analgésicas, antipiréticas y, en particular, antiflogísticas pronunciadas, como se demuestra por la superior actividad frente a reacciones inflamatorias agudas y crónicas.

Las Solicitudes Internacionales WO 9509831 y 0145703 describen ésteres nítricos de derivados de ácido propiónico y de ciertos inhibidores selectivos de COX-2, respectivamente, que se afirma que tienen actividad inflamatoria y efectos secundarios reducidos.

Existe aún una importante necesidad de tener fármacos que muestren una actividad antiinflamatoria pronunciada junto con una buena tolerancia sobre el sistema renal y/o respiratorio y/o nervioso central y/o autónomo y/o, en particular, sobre el sistema gastrointestinal y/o cardiovascular, y/o que se puedan usar a dosis bajas.

Descripción de la invención

Ahora se ha encontrado que los nitrato-ésteres de derivados del ácido fenilaminotiofenacético, que se describen con mayor detalle a continuación, difieren profundamente de los compuestos de la técnica anterior por las inconmensurables características estructurales y farmacológicas, y tienen propiedades no anticipadas, sorprendentes y particularmente ventajosas.

De este modo, la invención se refiere a compuestos de fórmula I

1

en la que

o

R1: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R3: es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5 o trifluorometilo,

R4: es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-5, alcoxi de C1-5 o trifluorometilo,

R5: es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5,

o

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R2: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R5: es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

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Alquilo de C1-5 es un radical alquílico de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 5 átomos de carbono. Los ejemplos son los radicales pentilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, propilo, isopropilo, y preferiblemente los radicales etilo y metilo.

Alcoxi de C1-5 es un radical que, además del átomo de oxígeno, contiene un radical alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 1 a 5 átomos de carbono. Los radicales alcoxi que tienen 1 a 5 átomos de carbono que se pueden mencionar en este contexto son, por ejemplo, pentoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, propoxi, isopropoxi, y preferiblemente los radicales etoxi y metoxi.

Halógeno, dentro del significado de la presente invención es bromo, cloro o flúor.

Alquileno de C2-7 representa radicales alquilénicos de C2-7 de cadena lineal o ramificados, por ejemplo los radicales etileno (-CH_{2}CH_{2}-), trimetileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), 1,2-dimetiletileno
[-CH(CH_{3})-CH(CH_{3})-], 1,1-dimetiletileno [-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-], 2,2-dimetiletileno [-CH_{2}-C(CH_{3})_{2}-], 1-metiletileno [-CH(CH_{3})-CH_{2}-], pentametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-), hexametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-) y heptametileno
(-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-). De los radicales alquilénicos A, se han de enfatizar los radicales etileno, propileno, butileno y pentileno, particularmente los radicales butilénicos. De los radicales butilénicos, se ha de enfatizar particularmente el radical tetrametilénico (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).

Como sales en el alcance de esta invención, se pueden mencionar las sales de adición de ácidos. Se puede hacer mención particular de las sales farmacológicamente tolerables de los ácidos inorgánicos u orgánicos usados habitualmente en farmacia. Aquellas son las sales de adición de ácidos insolubles en agua y, en particular, solubles en agua, con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, o ácido 3-hidroxi-2-naftoico, en las que los ácidos se emplean en la preparación de la sal - dependiendo de si está implicado un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de qué sal se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una que difiera de ella.

Por otro lado, también pueden ser adecuadas las sales con bases - dependiendo de la sustitución -. Como ejemplos de sales con bases se mencionan las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose aquí también las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar, o en una que difiera de ella.

La persona experta en la técnica sabe en base a su conocimiento que, dependiendo de los sustituyentes, ciertas combinaciones de compuestos de fórmula I y ácidos o bases mencionados anteriormente conducirían a sales químicamente menos estables y/o a que no se formen las sales. Por ejemplo, en el caso de las sales de adición de ácidos, esto se puede aplicar en particular a aquellos compuestos de fórmula I en la que el átomo de nitrógeno amínico es suficientemente deficiente en electrones, por ejemplo debido a un patrón de sustitución de extracción de electrones sobre el anillo fenílico enlazado al átomo de nitrógeno amínico. Por lo tanto, para la formación de sales se prefieren aquellos compuestos de fórmula I que lleven a sales químicamente estables y/o a la formación de sales, en particular aquellos compuestos de fórmula I que no tienen dicha deficiencia de electrones que sea adversa para la adición de ácidos.

Las sales farmacológicamente intolerables que se pueden obtener inicialmente, por ejemplo como productos del procedimiento en la preparación de los compuestos según la invención a escala industrial, se convierten en sales farmacológicamente tolerables mediante procedimientos conocidos por la persona experta en la técnica.

Según el conocimiento de la persona experta en la técnica, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos, y en particular todos los hidratos, de los compuestos de
fórmula I, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de fórmula I.

Una realización (realización a) de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que

R1: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R3: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

y a las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Otra realización (realización b) de la invención se refiere a compuestos de fórmula I, en la que

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R2: es hidrógeno o metilo,

R3: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

y a las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Otra realización (realización c) de la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que A es tetrametileno (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-).

Otra realización (realización d) de la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R3 es cloro, R4 es cloro y R5 es hidrógeno.

Los compuestos de la realización a, que se han de enfatizar, son aquellos compuestos de fórmula I en la que

R1: es hidrógeno o cloro,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R3: es cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es cloro o metilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la realización b, que se han de enfatizar, son aquellos compuestos de fórmula I en la que

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R2: es hidrógeno,

R3: es cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es cloro o metilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la realización a, que se han de enfatizar particularmente, son aquellos compuestos de fórmula I en la que

R1: es hidrógeno,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R3: es cloro o metilo,

R4: es cloro,

R5: es hidrógeno,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Los compuestos de la realización b, que se han de enfatizar particularmente, son aquellos compuestos de fórmula I en la que

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R2: es hidrógeno,

R3: es cloro o metilo,

R4: cloro,

R5: es hidrógeno,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

Un compuesto preferido según la invención es éste de fórmula I, en la que

R1: es hidrógeno,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es tetrametileno,

R3: es cloro,

R4: es cloro,

R5: es hidrógeno,

y los solvatos de este compuesto.

Una realización preferida de esta invención es la realización d, en la que R3 y R4 están unidos a las posiciones orto con respecto a la posición de unión en la que el anillo fenílico está enlazado al átomo de nitrógeno.

Una realización adicional preferida de la invención es la realización a.

Una realización más preferida de la invención es la realización a, en la que R1 es hidrógeno.

El compuesto ejemplar representativo según la invención es éster 4-nitrooxibutílico del ácido [4-(2,6-diclorofenilamino)-tiofen-3-il]-acético, y sus solvatos.

Los compuestos de fórmula I según la invención se pueden preparar, por ejemplo, como se describe a título de ejemplo en los siguientes ejemplos según aquellas rutas sintéticas mostradas en el esquema de reacción 1 y especificadas más abajo, o usando etapas de procedimientos análogas o similares. Los compuestos de partida de fórmulas III, en la que R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, y M representa una base adecuada o un átomo metálico adecuado (por ejemplo un átomo de metal alcalino, preferiblemente un átomo de sodio), y de fórmula VI, en la que R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados anteriormente, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, y M representa dicha base adecuada o átomo de metal adecuado, y su preparación, son conocidos desde la patente US nº 4.272.507, o se pueden preparar de forma similar o análogamente a etapas de procedimientos conocidas en la técnica, por ejemplo se pueden obtener como intermedios aislados o no aislados partiendo de los ácidos correspondientes, que también son conocidos desde la patente US nº 4.272.507, mediante reacción con bases inorgánicas u orgánicas adecuadas (por ejemplo, carbonatos alcalinos).

En una realización adicionalmente preferida de esta invención, los compuestos de partida de las fórmulas III o VI son aquellos compuestos que se describen específicamente en la patente US nº 4.272.507.

En una realización mucho más preferida de esta invención, los compuestos de partida de las fórmulas III o VI son aquellos compuestos que se describen en la patente US nº 4.272.507 como compuestos y/o como ejemplos preferidos.

El esquema de reacción 1 muestra a título de ejemplo la preparación de compuestos de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados anteriormente, partiendo de los compuestos de fórmula III, en la que R3, R4 y R5 tienen los significados descritos anteriormente, R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, y M representa dicha base adecuada o átomo de metal adecuado, o a partir de compuestos de fórmula VI, en la que R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, y M representa dicha base adecuada o átomo metálico adecuado, mediante reacción de sustitución con compuestos de la fórmula IV, en la que A tiene los significados dados anteriormente, X es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, cloro, yodo o, preferiblemente, bromo), e Y es hidroxilo u otro grupo saliente adecuado con el mismo significado o diferente de X, para obtener, en una primera etapa, los compuestos correspondientes de las fórmulas II o V. Dicha reacción de sustitución se puede llevar a cabo como se describe en los siguientes ejemplos, o de una manera conocida en la técnica, en un disolvente adecuado (por ejemplo acetona) a temperatura elevada o a la temperatura de ebullición del disolvente usado.

Los compuestos de fórmula IV mencionados anteriormente son conocidos o se pueden obtener de manera habitual per se por la persona experta en la técnica.

Esquema de reacción 1

2

En una segunda etapa, aquellos compuestos de fórmulas II, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y representa dicho grupo saliente adecuado, o V, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y representa dicho grupo saliente adecuado, respectivamente, se pueden convertir mediante reacción de sustitución con compuestos de nitrato adecuados (por ejemplo nitrato de plata) en los compuestos de nitrato-éster deseados de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados anteriormente. Dicha reacción de sustitución se puede llevar a cabo como se describe en los siguientes ejemplos o de una manera conocida por el experto normal en la técnica, en un disolvente adecuado (por ejemplo acetonitrilo) a temperatura elevada o a la temperatura de ebullición del disolvente usado.

Aquellos compuestos de fórmulas II, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y es hidroxilo, o V, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y es hidroxilo, respectivamente, también se pueden procesar en los compuestos de nitrato-éster deseados de fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5 y A tienen los significados mencionados anteriormente. Esta conversión se puede llevar a cabo de manera habitual per se por un experto normal en la técnica, por ejemplo según una reacción de esterificación de ácido nítrico (tal como, por ejemplo, se describe en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3ª ed., Wiley, 1985, p. 357f).

Los compuestos de fórmulas II, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R1 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y es dicho grupo saliente adecuado o hidroxilo, o V, en la que A, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, R2 es hidrógeno, cloro, bromo o metilo, e Y es dicho grupo saliente adecuado o hidroxilo, también son accesibles mediante una reacción de esterificación de los compuestos correspondientes de ácidos libres de fórmulas III y VI con compuestos de fórmula VII, en la que A tiene los significados dados anteriormente, e Y es hidroxilo o un grupo saliente adecuado. Más específicamente, esta reacción se lleva a cabo en presencia de reactivos de condensación o de reactivos enlazantes de enlaces de éster conocidos por la persona experta en la técnica. Los reactivos ejemplares que se pueden mencionar a este respecto son, por ejemplo, ácidos adecuados, las carbodiimidas (por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o hidrocloruro de 1-etil-3-3-dimetilaminopropil)-carbodiimida) o N,N'-carbonildiimidazol.

(VII)HO-A-Y

Adicionalmente, los compuestos deseados de fórmulas II o V también se pueden preparar mediante reacción de dichos compuestos de fórmula VII con compuestos de fórmulas VIII, en la que R1, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, y Z representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, o IX, en la que R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados anteriormente, y Z representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de cloro, de una manera habitual per se por la persona experta.

3

Los compuestos de fórmula VII son conocidos o se pueden preparar según métodos conocidos.

Los compuestos de fórmulas VIII y IX se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la técnica a partir de los compuestos de ácidos libres correspondientes, que ya están descritos en la patente US nº 4.272.507.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I según la presente invención también se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula X, en la que A tiene los significados dados anteriormente, y W es un grupo saliente adecuado, por ejemplo cloro, yodo o, preferiblemente, bromo, y dichos compuestos de fórmulas III o VI, de manera conocida por la persona experta, o como se especifica anteriormente.

(X)W-A-O-NO_{2}

En alternativas adicionales, dichos derivados de ácidos libres de compuestos de fórmulas III o VI, o dichos compuestos de fórmulas VIII o IX, también se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula XI, en la que A tiene los significados mencionados anteriormente, para dar los compuestos deseados de fórmula I de una manera conocida en la técnica o análoga o similarmente a como se describe anteriormente.

(XI)HO-A-O-NO_{2}

Los compuestos de fórmulas X y XI son conocidos o se pueden preparar según métodos que son conocidos por la persona experta o se describen con mayor detalle anteriormente, o de forma análoga o similar a ellos.

Es evidente para la persona experta en la técnica que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear temporalmente uno o más centros reactivos mediante grupos protectores, a fin de permitir que la reacción transcurra específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores demostrados se encuentra, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3ª Ed.) o en P. Kocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000).

Las sustancias según la invención se aíslan y purifican de manera conocida per se, por ejemplo separando mediante destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido en un disolvente adecuado, o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tal como cromatografía en columna sobre un material soporte adecuado.

Las sales se obtienen disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo una cetona como acetona, metiletilcetona, o metilisobutilcetona, un éter, como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado, tal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular, tal como etanol, isopropanol) que contiene el ácido deseado, o al que se añade entonces el ácido deseado. Las sales se obtienen filtrando, reprecipitando, precipitando con un no disolvente para la sal de adición, o evaporando el disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir mediante basificación en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacológicamente no tolerables se pueden convertir en sales farmacológicamente tolerables.

La persona experta en la técnica sabe, en base a su conocimiento y en base a la descripción de la presente invención, cómo encontrar realizaciones alternativas adicionales según la presente invención. Todas estas otras realizaciones posibles y/o alternativas adecuadas también son parte del alcance de esta invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla. Asimismo, otros compuestos de fórmula I, cuya preparación no se describe explícitamente, se pueden preparar de forma análoga o similar, o en una manera que es conocida por la persona experta en la técnica, usando métodos de preparación habituales.

En los ejemplos, h representa hora(s), EF representa fórmula empírica, calc. representa calculado, enc. representa encontrado. Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos así como sus solvatos, son compuestos preferidos de la invención.

Ejemplos Productos finales 1. Éster 4-nitrooxibutílico del ácido [4-(2,6-diclorofenilamino)-tiofen-3-il]-acético

Se añadió una disolución de 1,75 g de nitrato de plata en 18 ml de acetonitrilo a 3,0 g de éster 4-bromobutílico del ácido [4-(2,6-diclorofenil-amino)-tiofen-3-il]-acético (compuesto A1) en 11 ml de acetonitrilo. La disolución se agitó a 85ºC durante 5 h, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con diclorometano, y se filtró. La capa orgánica se lavó con agua, se secó usando sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando una mezcla de éter de petróleo (bajo)/acetato de etilo = 5/1, para dar 2,1 g del compuesto del título como un aceite. EF: C_{16}H_{16}Cl_{2}N_{2}O_{5}S.

Análisis elemental:

	cal.:	C	45,83	H	3,85	N	6,68	S	7,65	Cl	16,91
	enc.:		46,05		3,94		6,71		7,41		17,08

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A1. Éster 4-bromobutílico del ácido [4-(2,6-diclorofenilamino)-tiofen-3-il]-acético

Se añadieron en porciones 5,0 g de [4-(2,6-dicloro-fenilamino)-tiofen-3-il]-acetato de sodio (preparación descrita en la patente US nº 4.272.507) a una disolución de 28,4 ml de 1,4-dibromobutano en 250 ml de acetona a temperatura ambiente. La disolución se puso a reflujo durante 5 h, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando éter de petróleo (bajo) y posteriormente una mezcla de éter de petróleo (bajo)/acetato de etilo = 7/1, para dar 3,0 g del compuesto del título como un aceite.

Aplicabilidad comercial

Los compuestos según la invención tienen diversas propiedades farmacológicas valiosas que los hacen comercialmente utilizables. De este modo, por ejemplo, sus excelentes propiedades como fármacos antiinflamatorios no esteroideos liberadores de óxido nítrico citoprotector (NO-NSAID) y como donantes de óxido nítrico que inhibe la ciclooxigenasa (CINOD) permitirán usarlos en medicina veterinaria y/o, particularmente, humana como principios activos para prevenir y/o tratar, por ejemplo, la inflamación, el dolor (tanto crónico como agudo), la fiebre y otros trastornos mediados por ciclooxigenasas, para facilitar la curación de heridas y como gastroprotectores, para disminuir o invertir la toxicidad renal u otra toxicidad (por ejemplo toxicidad del riñón), y para proporcionar medicamentos de tolerancia mejorada a nivel renal, a nivel respiratorio, a nivel del sistema nervioso central o del autónomo, o, en particular, a nivel gastrointestinal o cardiovascular.

Las isoformas especiales de la ciclooxigenasa mencionada anteriormente, que se prefieren mencionar a este respecto, incluyen en particular ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2), pero también la ciclooxigenasa-3 (COX-3). Cada una de estas isoformas de ciclooxigenasa (COX-1, COX-2 y COX-3) se pueden considerar como una diana farmacológica valiosa de los compuestos según esta invención.

Con respecto a los compuestos según la presente invención, una diana para la inhibición, que se ha de enfatizar con respecto a los efectos antiinflamatorios favorables, representa la ciclooxigenasa-2. Debido a sus excelentes capacidades donantes de NO, entre otras, los compuestos según la invención muestran también una tolerancia beneficiosa y/o un perfil terapéutico ventajoso y deseado.

Además, los compuestos según la presente invención se pueden usar para proporcionar agentes, los cuales tienen como rasgo, como un todo, la inhibición de ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 con poca selectividad por cualquier isoforma, pero sin los efectos secundarios asociados habitualmente con la inhibición de la ciclooxigenasa-1.

Todavía más, los compuestos según la invención se pueden usar como agentes que muestran - en comparación con los fármacos progenitores no nitrados subyacentes (por ejemplo Eltenac) - propiedades mejoradas.

De este modo, los compuestos según la invención se pueden usar, por ejemplo, como analgésicos en el tratamiento del dolor, incluyendo pero sin limitarse a cefaleas, migrañas, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor que resulta de cáncer, como antipiréticos en el tratamiento de fiebre, incluyendo pero sin limitarse a fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor de la parte inferior de la espalda y dolor de cuello, dismenorrea, cefalea, dolor de muelas, torceduras, torsiones, miositis, neuralgia y sinovitis, o como un antiinflamatorio en el tratamiento de artritis, incluyendo pero sin limitarse a artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones (osteoartritis), espondiloartritis, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, y artritis juvenil.

Además, entre otros, debido a su capacidad para liberar óxido nítrico citoprotector, los compuestos según la invención se pueden usar para facilitar la curación de heridas en la terapia y/o profilaxis de lesiones, tales como, por ejemplo, úlceras (por ejemplo úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis y similares), cortes, quemaduras y similares.

Adicionalmente, entre otros, debido a su capacidad para liberar óxido nítrico citoprotector, los compuestos según la invención se pueden usar en la profilaxis y terapia de enfermedades inflamatorias gastrointestinales y trastornos gastrointestinales tales como, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, úlceras pépticas, úlceras gástricas, úlceras duodenales, úlceras por estrés, hiperacidez gástrica, dispepsia, gastroparesis, síndrome de Zollinger Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofágico, infecciones bacterianas (incluyendo, por ejemplo, enfermedades asociadas con Helicobacter pylori), síndrome del intestino corto (anastomosis), estados hipersecretores asociados con mastocitosis sistémica o leucemia basofílica e hiperhistaminemia y úlceras pépticas sangrantes que resultan, por ejemplo, de neurocirugía, lesión de cabeza, trauma orgánico severo o quemaduras.

Existe un número de situaciones patofisiológicas que, entre otros, se caracterizan por niveles anormales y/o patológicos de ciclooxigenasa(s) (COX). A este respecto, se han de mencionar los trastornos mediados por ciclooxigenasa-1 (COX-1), ciclooxigenasa-2 (COX-2) y ciclooxigenasa-3 (COX-3), entre los cuales se han de indicar particularmente aquellos trastornos caracterizados por niveles elevados de COX-2. Teniendo en cuenta sus propiedades como donantes de óxido nítrico inhibidor de ciclooxigenasas, los compuestos según la invención se pueden emplear, sin limitarse a esto, para la terapia y/o profilaxis de las siguientes enfermedades: angiogénesis, artritis, asma, bronquitis, dismenorrea, parto prematuro, tendinitis, bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como, por ejemplo, psoriasis, eccema, heridas superficiales, quemaduras y dermatitis; inflamación post-operativa, incluyendo cirugía oftálmica, tal como, por ejemplo, cirugía de cataratas y cirugía refractaria, y similar; tratamiento de neoplasia, tal como, por ejemplo, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial), tal como, por ejemplo, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como, por ejemplo, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado y cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de la vejiga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer del cuello uterino, cáncer pulmonar, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo, tumores, crecimientos, pólipos, pólipos adenomatosos, benignos y cancerosos, incluyendo, pero sin limitarse a, poliposis adenomatosa familiar, fibrosis que resulta de terapia de radiación, y similar; tratamiento de procesos inflamatorios en enfermedades, tales como, por ejemplo, enfermedades vasculares, migraña, cefaleas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de articulación neuromuscular, incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento que se produce tras la lesión, isquemia del miocardio, y similar; tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos, tales como, por ejemplo, retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda del tejido ocular, glaucoma, inflamación del ojo y elevación de la presión intraocular, y similar; tratamiento de inflamación pulmonar, tal como, por ejemplo, aquellas asociadas con infecciones víricas y fibrosis cística, y similares; tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multiinfarto, demencia presenil, demencia por alcohol, demencia senil, daño del sistema nervioso central que resulta de apoplejía, isquemia y trauma, y similares; tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de disnea, síndrome de choque endotóxico, aterosclerosis, tratamiento de inflamaciones y/o infecciones microbianas, incluyendo, por ejemplo, inflamaciones y/o infecciones de los ojos, oídos, nariz, garganta, y/o piel; tratamiento y/o prevención de trastornos cardiovasculares, tales como, por ejemplo, arteriopatía coronaria, aneurisma, arteriosclerosis, aterosclerosis, incluyendo, pero sin limitarse a, aterosclerosis por trasplante cardíaco, infarto de miocardio, isquemia, embolia, apoplejía, trombosis, hipertensión, trombosis venosa, tromboembolia, oclusión y reclusión trombótica, restenosis, angina de pecho, angina inestable, choque, insuficiencia cardíaca, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida bacterianamente, tal como, por ejemplo, inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida víricamente, inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos, tales como, por ejemplo, injerto vascular, cirugía de bypass de arteria coronaria, procedimientos de revascularización, tales como, por ejemplo, angioplastia, colocación de un stent, endarterectomía, procedimientos vasculares que implican arterias, venas, capilares, y similares; tratamiento y/o prevención de trastornos urinarios y/o urológicos, tales como, por ejemplo, incontinencia y similares; tratamiento y/o prevención de disfunciones endoteliales, tales como, por ejemplo, enfermedades que acompañan a estas disfunciones, daño endotelial debido a hipercolesterolemia, daño endotelial debido a hipoxia, daño endotelial debido a agentes nocivos mecánicos y químicos, especialmente durante y tras el uso de fármacos, y reapertura mecánica de vasos a los que se les colocó un stent, por ejemplo, tras la angiografía transluminal percutánea (PTA) y angiografía coronaria transluminal percutánea (PTCA), daño endotelial en la fase tras el infarto, reoclusión mediada por el endotelio tras cirugía de bypass, perturbaciones del suministro sanguíneo en arterias periféricas, así como también enfermedades cardiovasculares, y similares; conservación de órganos y tejidos, tales como, por ejemplo, para trasplante de órganos, y similares; inhibición y/o prevención de la activación, adhesión e infiltración de neutrófilos en el sitio de la inflamación, inhibición y/o prevención de la agregación plaquetaria. Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden usar como una medicación preanestésica en operaciones de emergencia, para reducir el daño de la aspiración de los contenidos gástricos ácidos.

A este respecto, teniendo en cuenta sus excelentes propiedades farmacológicas, se ha de enfatizar particularmente el uso especial de los compuestos según la presente invención en el tratamiento y/o prevención del dolor, osteoartritis, artritis reumatoide y enfermedad de Alzheimer.

Además, en una realización adicional de la presente invención, merece la pena mencionar las propiedades no mediadas por ciclooxigenasas de los compuestos según la presente invención. En particular, a este respecto se han de enfatizar y acentuar como valiosos los efectos de los compuestos según esta invención sobre la modulación del patrón citoquínico (en particular sobre la inhibición de la inducción inflamatoria de las citoquinas), sobre el receptor alfa activado por el proliferador peroxisómico (PPARalfa), sobre el receptor gamma activado por el proliferador peroxisómico (PPARgamma) y sobre el receptor delta activado por el proliferador peroxisómico (PPARdelta), para terapia y/o profilaxis de las enfermedades, trastornos o males mencionados anteriormente.

Además, la invención se refiere a los compuestos según la invención para uso en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades, especialmente las enfermedades mencionadas.

La invención se refiere además al uso de los compuestos según la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas que se emplean para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias.

A este respecto, la expresión "enfermedades inflamatorias" se refiere, en el contexto de esta invención, a aquellas enfermedades, males o trastornos que son conocidos por la persona experta en la técnica y/o que se mencionan en la descripción de esta invención.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de las enfermedades, males o trastornos mencionados, que comprenden uno o más de los compuestos según la invención.

Los compuestos y composiciones de la presente invención también se pueden usar en una combinación fija o libre, junto con otras sustancias adecuadas, para coterapias y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente. Dichas sustancias adecuadas comprenden, por ejemplo - sin estar restringidas a las mismas - opioides y otros analgésicos, inhibidores de la oxidonitricosintasa inducible, esteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO), antagonistas del receptor B_{4} leucotriénico (LTB_{4}), inhibidores de leucotrieno A_{4} (LTA_{4}) hidrolasa, agonistas de 5-HT, inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), antagonistas de H2, agentes antineoplásicos, agentes antiplaquetarios, antitusivos, descongestionantes, diuréticos, antihistamínicos sedantes o no sedantes, inhibidores de la Helicobacter pylori, inhibidores reversibles e irreversibles de la bomba de protones (tales como los descritos en la bibliografía, por ejemplo en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª Edición, McGraw-Hill, 1995, p. 901-915 o en el Merck Index en CD-ROM, 12ª Edición, Versión 12:1, 1996, en los que se mencionan particularmente el omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol), inhibidores de isoprostano, y, opcionalmente, al menos un compuesto que dona, transfiere o libera óxido nítrico, o eleva los niveles de factor relajante derivado de endotelio endógeno (EDRF) u óxido nítrico, o es un sustrato para la oxidonitricosintasa. Los compuestos se pueden administrar separada, secuencial o simultáneamente.

A este respecto, la presente invención también proporciona kits farmacéuticos que comprenden uno o más de los compuestos según la invención, y una o más de las sustancias adecuadas mencionadas anteriormente, para coterapias. Asociados con tales kits pueden estar agentes terapéuticos o composiciones adicionales, dispositivos para administrar y notas en forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o productos biológicos, que reflejan la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para seres humanos.

Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos que son conocidos per se y familiares para la persona experta en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se emplean como tales, o preferiblemente en combinación con auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, obleas que recubren un medicamento, supositorios, parches (por ejemplo como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones, estando ventajosamente el contenido de compuesto activo entre 0,1 y 95%, y en las que, mediante la elección apropiada de los auxiliares y/o excipientes, se puede lograr una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación
retrasada o una forma entérica) exactamente adecuada para el compuesto activo y/o el comienzo deseado de acción.

La persona experta en la técnica está familiarizada con los auxiliares o excipientes que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas, teniendo en cuenta su conocimiento. Además de los disolventes, se pueden usar formadores de geles, bases para ungüentos y otros excipientes para el compuesto activo, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes, o promotores de la permeación.

La administración de las composiciones farmacéuticas según la invención se puede llevar a cabo en cualquiera de los modos generalmente aceptados de administración disponibles en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen el suministro intravenoso, oral, nasal, parenteral, tópico, transdérmico y rectal. Se prefiere el suministro oral e intravenoso.

Para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio, los compuestos según la invención se administran también preferiblemente mediante inhalación en forma de un aerosol; teniendo las partículas del aerosol de la composición sólida, líquida o mixta preferiblemente un diámetro de 0,5 a 10 \mum, ventajosamente de 2 a 6 \mum.

La generación del aerosol se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro accionados a presión o atomizadores ultrasónicos, pero ventajosamente mediante aerosoles medidos accionados por propelentes, o mediante la administración libre de propelentes de compuestos activos micronizados para cápsulas de inhalación.

Dependiendo del sistema inhalador usado, además de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como, por ejemplo, propelentes (por ejemplo Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensioactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, saborizantes, cargas (por ejemplo lactosa en el caso de inhaladores de polvo), o, si es apropiado, otros compuestos activos.

Para los fines de inhalación, existe un gran número de aparatos con los que se pueden generar y administrar aerosoles de tamaño óptimo de partículas, usando una técnica de inhalación que sea la más adecuada posible para el paciente. Además del uso de adaptadores (espaciadores, expansores) y recipientes con forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización de soplido (Autohaler®), para aerosoles medidos, en particular en el caso de inhaladores de polvo, existe un número de soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler®, o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 0505321), usando los cuales se puede lograr una administración óptima del compuesto activo.

Para el tratamiento de dermatosis, los compuestos según la invención se administran en particular en forma de aquellas composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la aplicación tópica. Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos según la invención (= compuestos activos) se mezclan preferiblemente con auxiliares farmacéuticos adecuados, y se procesan posteriormente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, polvos, emulsiones, suspensiones, pulverizaciones, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o disoluciones.

Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se. La dosificación de los compuestos activos se lleva a cabo en el orden de magnitud habitual per se. Las formas de aplicación tópica (tales como ungüentos) para el tratamiento de las dermatosis, contienen así los compuestos activos en una concentración de, por ejemplo, 0,1-99%. La dosis para administración mediante inhalación está habitualmente entre 0,1 y 10 mg por día. La dosis habitual en el caso de terapia sistémica (p.o.) está entre 0,3 y 30 mg/kg por día, (i.v.) está entre 0,3 y 30 mg/kg/h.

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Investigaciones Biológicas Ensayo de Cox-2 in vitro

Se recolectó sangre reciente en tubos heparinizados (8 U/ml, Roche, Suiza) mediante punción venosa de voluntarios tanto varones como hembras con su consentimiento. Los sujetos no tuvieron estados inflamatorios aparentes, y no tomaron ningún NSAID durante los últimos 7 días antes de la recogida de la sangre. Se incubaron alícuotas de 450 \mul de sangre en pocillos profundos, con 1 \mul de vehículo (DMSO) o 1 \mul de compuesto de ensayo, a una concentración final que varía desde 100 \muM-10 nM, durante 15 min. a 37ºC. A esto le siguió una incubación de la sangre con 50 \mul de lipopolisacárido (LPS, Sigma, Alemania), 10 \mug/ml, en 0,1% de hidroxilamina/PBS (Sigma), durante 24 h. Al final de la incubación, la sangre se centrifugó a 2000 g durante 5 min., y se ensayaron 100-150 ml del sobrenadante para determinar PGE_{2} usando un kit de inmunoensayo (RD Systems, Alemania).

Ensayo de Cox-1 in vitro

Se recogió sangre reciente en Vacutainers que no contienen anticoagulantes. Se transfirieron inmediatamente alícuotas de 450 \mul a placas con pocillos profundos precargadas con 1 \mul de DMSO o un compuesto de ensayo a concentración final de 100 \muM-10 nM. Además, se añadieron 50 \mul de hidroxilamina/PBS, y los tubos se sometieron a vórtice y se incubaron a 37ºC durante 1 h para permitir la coagulación de la sangre. Al final de la incubación, se obtuvo suero mediante centrifugación (2000 g/5 min.), y el sobrenadante se ensayó para determinar TxB_{2} usando un kit de inmunoensayo (RD Systems, Alemania) usando las instrucciones del fabricante.

Cálculo

Los datos se analizaron a partir de 2-3 curvas de dosis frente a respuesta independientes, con un programa de estimación no lineal usando GRAPHPAD/Prism, y dándolos como pIC_{50}.

Resultados

El valor inhibidor determinado para un compuesto ejemplar según la invención se da en la siguiente tabla A, en la que el número del compuesto corresponde al número del ejemplo.

Inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 [medida como pIC_{50}]:

4

Claims

1. Un compuesto de fórmula I

5

en la que

o

R1: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R4: tiene uno de los significados de R3,

R5: es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5,

o

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R2: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R4: tiene uno de los significados de R3,

R5: es hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-5,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

o

R1: es hidrógeno, cloro, bromo o metilo,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R3: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

o

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es alquileno de C2-7,

R2: es hidrógeno o metilo,

R3: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es hidrógeno, cloro, metilo o trifluorometilo,

R5: es hidrógeno o cloro

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

o

R1: es hidrógeno o cloro,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R3: es cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es cloro o metilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

o

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R2: es hidrógeno,

R3: es cloro, metilo o trifluorometilo,

R4: es cloro o metilo,

R5: es hidrógeno o cloro,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

o

R1: es hidrógeno,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R3: es cloro o metilo,

R4: es cloro,

R5: es hidrógeno,

o

R1: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es butileno,

R2: es hidrógeno,

R3: es cloro o metilo,

R4: es cloro,

R5: es hidrógeno,

y las sales, los solvatos y los solvatos de las sales de estos compuestos.

5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

R1: es hidrógeno,

R2: es -CH_{2}-C(O)-O-A-O-NO_{2}, en el que

A: es tetrametileno,

R3: es cloro,

R4: es cloro,

R5: es hidrógeno,

y los solvatos de este compuesto.

6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, para el tratamiento o prevención de enfermedades.

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, junto con los auxiliares y/o excipientes farmacéuticos habituales.

8. Uso de compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias.