ES2213485A1 - Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. - Google Patents
Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.Info
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Abstract
Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona de fórmula (1): *FIGURA*en la que R{sup,1} representa un grupo alquilo; R{sup,2} representa un grupo orgánico; R{sus,3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo orgánico, y X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo metileno; en forma de cualquiera de los posibles enantiomeros, cualquier mezcla de los mismos y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se describe un procedimiento para preparar dichos compuestos que son útiles como fármacos anti-inflamatorios.
Description
Derivados de la
2-fenilpiran-4-ona.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
la
2-fenilpiran-4-ona
terapéuticamente útiles, a procedimientos para su preparación y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se sabe que la inhibición no selectiva de la
enzima ciclooxigenasa (COX) evita la superproducción de
prostaglandinas asociadas a la inflamación, que está mediada por la
ciclooxigenasa-2 (COX-2) pero, al
mismo tiempo, priva a los tejidos de niveles basales de
prostaglandinas necesarios para la salud de ciertos tejidos
mediados ampliamente por la ciclooxigenasa-1
(COX-1). Los fármacos
anti-inflamatorios no esteroideos son inhibidores no
selectivos de la COX y por esta razón, tienen efectos secundarios
de disminución del flujo sanguíneo renal, disminución de la función
plaquetaria, dispepsia y ulceración gástrica.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
la
2-fenilpiran-4-ona
inhiben selectivamente la COX-2 dando preferencia a
la COX-1 y son útiles en el tratamiento de
enfermedades mediadas por la COX-2, tales como
inflamación, dolores, fiebre y asma, con pocos efectos
secundarios.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona un compuesto de la
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (1):
en la
que:
R^{1} representa un grupo alquilo;
R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo
de C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo,
tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede estar no
sustituido o sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos
alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o
di-alquilamino, hidroxialquilo o
hidroxicarbonilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede estar no sustituido
o sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
X representa un enlace sencillo o un átomo de
oxígeno o un grupo metileno, más preferiblemente un átomo de
oxígeno;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro
quiral en el átomo de azufre del grupo sulfóxido, señalado por un
asterisco (*) en la fórmula, y en consecuencia existen en forma de
los dos enantiómeros diferentes si no hay otros centros quirales en
los compuestos o en forma de diversos diastereoisómeros si hay otros
centros quirales en los compuestos. Todos estos compuestos
estereoisómeros y sus mezclas están incluidos en la presente
invención. Las fórmulas utilizadas en la presente descripción
representan todos los estereoisómeros posibles o cualquiera de sus
mezclas.
En una realización preferida la invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1}
representa un grupo alquilo no sustituido, más preferiblemente un
grupo metilo.
En otra realización la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que X representa un
enlace sencillo o un átomo de oxígeno, más preferiblemente un átomo
de oxigeno.
Todavía en otra realización, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-3} no sustituido, preferiblemente un átomo de
hidrógeno.
Todavía en otra realización, la presente
invención proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que
R^{2} representa un grupo alquilo ramificado, cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, naftilo, tetrahidronaftilo o
indanilo, un grupo fenilo no sustituido o un grupo fenilo
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos alquilo y/o
grupos alcoxi; más preferiblemente un grupo fenilo no sustituido o
un grupo fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, grupo metoxi o grupos
metilo; todavía más preferiblemente un grupo fenilo sustituido con 1
ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno y grupos metilo.
Más preferiblemente R^{2} representa un grupo
fenilo opcionalmente sustituido de fórmula:
en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan del
grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno,
grupos alquilo y/o grupos alcoxi, más preferiblemente átomos de
halógeno y todavía más preferiblemente R^{2} es un grupo
\hbox{2,4-difluorofenilo}, 4-cloro-2-fluorofenilo o 4-bromo-2-fluorofenilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquilo abarca radicales lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, preferiblemente de 1 a 12 átomos de carbono. Más preferiblemente,
los radicales alquilo son radicales "alquilo inferior" que
tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de
1 a 4, átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, n-pentilo,
\hbox{1-metilbutilo}, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo o 1-etilbutilo,
\hbox{2-etilbutilo}, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido
normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes
en un grupo alquilo no están sustituidos.
Cuando se menciona que los radicales alquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen
radicales alquilo lineales o ramificados como se han definido
antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en
cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2
ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes,
pueden ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquenilo abarca radicales mono- o
poli-insaturados, lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, preferiblemente, de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente los radicales alquenilo son radicales "alquenilo
inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6, y más
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. En particular se
prefiere que los radicales alquenilo sean mono- o
di-insaturados.
Los ejemplos incluyen radicales vinilo, alilo,
1-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, 1-pentenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo y
4-pentenilo.
Cuando se menciona que los radicales alquenilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen
radicales alquenilo lineales o ramificados como se han definido
antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en
cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2
ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes,
pueden ser iguales o diferentes.
Dicho grupo alquenilo opcionalmente sustituido
normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes
en el grupo alquenilo no están sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquinilo abarca radicales mono- o
poli-insaturados, lineales o ramificados,
opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono
o, preferiblemente, de 1 a 12 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alquinilo son radicales "alquinilo
inferior" que tienen de 2 a 8, preferiblemente de 2 a 6 y más
preferiblemente de 2 a 4, átomos de carbono. En particular, se
prefiere que los radicales alquinilo estén mono- o
di-insaturados.
Los ejemplos incluyen radicales
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
3-butinilo.
Cuando se menciona que los radicales alquinilo
pueden estar opcionalmente sustituidos se entiende que incluyen
radicales alquinilo lineales o ramificados como se han definido
antes, que pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en
cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2
ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes,
pueden ser iguales o diferentes.
Dicho grupo alquinilo opcionalmente sustituido
normalmente no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Típicamente, los sustituyentes
en el grupo alquinilo no están sustituidos.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alcoxi (o alquiloxi) abarca los radicales que contienen
oxígeno lineales o ramificados y opcionalmente sustituidos en los
que las porciones alquilo tienen de 1 a 10 átomos de carbono. Más
preferiblemente, los radicales alcoxi son radicales "alcoxi
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo alcoxi normalmente no está sustituido o
está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término monoalquilamino abarca radicalés que contienen un radical
alquilo lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, de 1 a 10
átomos de carbono unido a un radical -NH- divalente. Los radicales
monoalquilami- no más preferidos son radicales "monoalquilamino
inferior" que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono.
Un grupo monoalquilamino contiene típicamente un
grupo alquilo que no está sustituído o está sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. Los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que
tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales monoalquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metilamino, etilamino,
n-propilamino, i-propilamino,
n-butilamino, sec-butilamino,
t-butilamino, trifluorometilamino,
difluorometilamino, hidroximetilamino,
2-hidroxietilamino o
2-hidroxipropilamino.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término dialquilamino abarca los radicales que contienen átomos de
nitrógeno trivalente con dos radicales alquilo, lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos, de 1 a 10 átomos de carbono
unidos a ellos. Los radicales dialquilamino más preferidos son
radicales "dialquilamino inferior" que tienen de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de
carbono en cada radical alquilo.
Un grupo dialquilamino contiene típicamente dos
grupos alquilo, cada uno de los cuales o no está sustituido o está
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes. Los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, grupos hidroxi
y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales dialquilamino opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen dimetilamino, dietilamino,
metil(etil)amino,
di(n-propil)amino,
n-propil(metil)amino,
n-propil(etil)amino,
di(i-propil)amino,
i-propil(metil)amino,
i-propil(etil)amino,
di(sec-butil)amino,
n-butil(metil)amino,
n-butil(etil)amino,
n-butil(i-propil)amino,
di(sect-butil)amino,
sec-butil(metil)amino,
sec-butil(etil)amino,
sec-butil(n-propil)amino,
sec-butil(i-propil)amino,
di(t-butil)amino,
t-butil(metil)amino,
t-butil(etil)amino,
t-butil(n-propil)amino,
t-butil(i-propil)amino,
trifluorometil(metil)amino,
trifluorometil(etil)amino
trifluorometil(n-propil)amino,
trifluorometil(i-propil)amino,
trifluorometil(n-butil)amino
trifluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(metil)amino,
difluorometil(etil)amino,
difluorometil(n-propil)amino,
difluorometil(i-propil)amino,
difluorometil(n-butil)amino,
difluorometil(sec-butil)amino,
difluorometil(t-butil)amino,
difluorometil(trifluorometil)amino,
hidroximetil(metil)amino,
etil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(n-propil)amino,
hidroximetil(i-propil)amino,
n-butil(hidroximetil)amino,
sec-butil(hidroximetil)amino,
t-butil(hidroximetil)amino,
difluorometil(hidroximetil)amino,
hidroximetil(trifluorometil)amino,
hidroxietil(metil)amino,
etil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(n-propil)amino,
hidroxietil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxietil)amino,
sec-butil(hidroxietil)amino,
t-butil(hidroxietil)amino,
difluorometil(hidroxietil)amino,
hidroxietil(trifluorometil)amino,
hidroxipropil(metil)amino,
etil(hidroxipropil)amino,
hidroxipropil(n-propil)amino,
hidroxipropil(i-propil)amino,
n-butil(hidroxipropil)amino,
sec-butil(hidroxipropil)amino,
t-butil(hidroxipropil)amino,
difluorometil(hidroxipropil)amino y
hidroxipropil(trifluorometil)amino.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término hidroxialquilo abarca radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
de 1 a 6 átomos de carbono, uno cualquiera de los cuales puede
estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo.
Los ejemplos de dichos radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e
\hbox{hidroxihexilo.}
Como se utiliza en la presente memoria, el
término cicloalquilo abarca los radicales carbocíclicos saturados
y, salvo indicación especificada, un radical cicloalquilo
normalmente tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
Un radical cicloalquilo normalmente no está
sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que pueden
ser iguales o diferentes. Los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
flúor, grupos hidroxi y grupos alcoxi que tienen de 1 a 4 átomos de
carbono. Cuando un radical cicloalquilo lleva dos o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren
ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical
cicloalquilo lleva dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden
ser iguales o diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término átomo de halógeno abarca los átomos de cloro, flúor, bromo
o yodo, normalmente un átomo de flúor, cloro o bromo, más
preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se utiliza
como un prefijo tiene el mismo significado.
Como se utiliza en la presente memoria, la
expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca las sales con un
ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico,
bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por
ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico,
ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y de metales alcalino-térreos (por
ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
En un grupo fenilo sustituido con uno o más
átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluoroalquilo, hidroxi,
alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino,
hidroxialquilo o hidroxicarbonilo, el anillo fenilo puede estar
sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó
3 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente entre
los posibles sustituyentes antes citados. Es decir, el grupo fenilo
(unido a X o al anillo piran-4-ona
en su posición 1) puede estar sustituido en cualquiera de las
posiciones restantes, es decir las posiciones 2, 3, 4, 5 ó 6. Un
grupo fenilo que tenga más de un sustituyente puede estar
sustituido en cualquier combinación de posiciones. Por ejemplo, un
grupo fenilo que tiene dos sustituyentes puede estar sustituido en
las posiciones 2 y 3, 2 y 4, 2 y 5, 2 y 6, 3 y 4 ó 3 y 5.
Ejemplos específicos de los derivados de
2-fenilpiran-4-ona
de la presente invención incluyen:
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfinilfenil)-5-metil-4H-piran-4- ona;
- 3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran -4-ona;
- 3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2clorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
- 2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
- 3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de todos los enantiómeros posibles y
cualquiera de sus mezclas y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
De especial interés son los compuestos de
fórmula:
Ejemplo | R^{3} | R^{a} | R^{c} | Configuración |
1 | Me | F | F | Racémica |
2 | Me | F | F | Enantiómero 1a |
3 | Me | F | F | Enantiómero 1b |
4 | Me | F | Cl | Racémica |
5 | Me | F | Cl | Enantiómero 4a |
6 | Me | F | Cl | Enantiómero 4b |
7 | Me | F | Br | Racémica |
8 | Me | F | Br | Enantiómero 7a |
9 | Me | F | Br | Enantiómero 7b |
en forma de todos los enantiómeros posibles y
cualquiera de sus mezclas y sus salas farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención proporciona también
procedimientos para preparar un compuesto de fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como
se han definido antes haciendo reaccionar un derivado mercapto de
fórmula
(II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como
se han definido antes, con un agente oxidante, preferiblemente
metaperyodato de sodio cuando se desea obtener mezclas de
compuestos que tengan diferentes configuraciones en el centro quiral
del sulfóxido o utilizando una mezcla de tetraisopropóxido de
titanio, hidroperóxido de t-butilo y las formas
(R,R) o (S,S) del tartrato de dietilo cuando se desea obtener
mezclas de compuestos de fórmula (1) enriquecidas con compuestos
que tienen una configuración específica en el centro quiral del
sulfóxido.
La reacción entre el derivado de mercapto de
fórmula (II) y el agente oxidante se realiza preferiblemente en un
disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente clorado o una
mezcla de disolventes clorados y alcoholes de
\hbox{C _{1} -C _{4} }a una temperatura de –25ºC a 40ºC. Se prefiere que el disolvente clorado se seleccione del grupo que consiste en 1,2-dicloroetano, cloruro de metileno, cloroformo y sus mezclas. El alcohol de C_{1}-C_{4} se selecciona preferiblemente de metanol y etanol. Los sistemas disolventes preferidos son 1,2-dicloroetano o una mezcla de cloruro de metileno con metanol o etanol.
Los derivados de mercapto de fórmula (II) son
conocidos y pueden prepararse siguiendo las indicaciones del
documento WO 01/68633 A1.
Los derivados de
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (1) en la que existe la presencia de grupo básico,
pueden convertirse por métodos conocidos per se en sales
farmacéuticamente aceptables, preferiblemente sales de adición de
ácido, por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos como
ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico.
Los siguientes ensayos y datos biológicos
ilustran además esta invención.
En tubos heparinizados (20 unidades de heparina
por ml) se introdujo sangre recién extraída a voluntarios sanos que
no habían tomado ningún fármaco antiinflamatorio no esteroideo al
menos 7 días antes de la extracción de la sangre. Para la
determinación de la actividad de la COX-1, se
incubaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre bien con 5
\mul de vehículo (dimetilsulfóxido) o 5 \mul de un compuesto de
ensayo durante 24 h a 37ºC. Se añadió ionóforo de calcio A23187 (25
\muM) 20 minutos antes de detener la incubación. Se separó el
plasma por centrifugación (10 min a 13000 rpm) y se mantuvo a –30ºC
hasta que se midieron los niveles de TXB_{2} utilizando un kit
para inmunoensayo enzimático (EIA).
El efecto de los compuestos se evaluó incubando
cada compuesto de cinco a seis concentraciones diferentes con
determinaciones por triplicado. Se obtuvieron los valores de
Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot,
GraphPad en un ordenador IBM.
Para la determinación de la actividad de la
COX-2, se incubaron partes alícuotas de 500 \mul
de sangre en presencia de LPS (10 \mug/ml) durante 24 h a 37ºC
para inducir la expresión de la COX-2 (Patriagnani
et al., J. Pharm. Exper. Ther. 271; 1705-1712,
(1994)). Se separó el plasma por centrifugación (10 min a 13000
rpm) y se mantuvo a 30ºC hasta que se midieron los niveles de
PGE_{2} utilizando un kit para inmunoensayo enzimático (ELISA).
Los efectos de los inhibidores se estudiaron incubando cada
compuesto (partes alícuotas de 5 \mul) de cinco a seis
concentraciones diferentes con determinaciones por duplicado en
presencia de LPS durante 24 horas. Se obtuvieron los valores de
Cl_{50} por regresión no lineal utilizando el programa InPlot,
GraphPad en un ordenador IBM.
Los resultados obtenidos de los ensayos
biológicos se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo | COX-1 Cl_{50} (\muM) | COX-2 Cl_{50} (\muM) | Relación COX-1/COX-2 |
1 | 100 | 0,96 | 104 |
la | 100 | 2,1 | 48 |
lb | 86,6 | 0,27 | 321 |
4 | 81,1 | 0,37 | 219 |
4a | 72,9 | 2,47 | 30 |
4b | 100 | 0,25 | 400 |
7 | 77 | 0,57 | 135 |
7a | 32,1 | 1,58 | 20 |
7b | 73,1 | 0,17 | 430 |
Como se muestra en la Tabla 1, los derivados de
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (I) son potentes y selectivos inhibidores de la
COX-2. Por tanto los compuestos de la invención son
preferiblemente inhibidores selectivos de la COX-2
de mamíferos, por ejemplo la COX-2 humana.
Los compuestos de la invención tienen también
preferiblemente una baja actividad inhibidora de la
COX-1 de mamíferos, por ejemplo
COX-1 humana. La actividad inhibidora puede medirse
típicamente por ensayos in vitro, por ejemplo como se ha
descrito antes.
Los compuestos preferidos de la invención tienen
un valor de Cl_{50} para la COX-2 menor que 5
\muM, preferiblemente menor que 3, más preferiblemente menor que
2,5 \muM. Los compuestos preferidos de la invención tienen también
un valor Cl_{50} para la COX-1 mayor que 10
\muM, preferiblemente mayor que 20 \muM. Como un indicador de
la selectividad de la inhibición de la COX-2 con
relación a la COX-1, la relación de los valores de
Cl_{50} de COX-1/COX-2 es
preferiblemente mayor que 20 ó 30, más preferiblemente mayor que
50.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento
de seres humanos o animales por terapia, en particular para el
tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir la
contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la
prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal o enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de dolores, fiebre o inflamación, para inhibir
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides o para la
prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles para el
alivio de dolores, fiebre e inflamación en una variedad de estados
incluyendo fiebre reumática, síntomas asociados con la gripe u
otras infecciones virales, resfriado, lumbalgias y dolores
cervicales, dismenorrea, jaquecas, dolor de muelas, esguinces y
distensiones musculares, miositis, neuralgias, sinovitis, bursitis,
tendinitis, lesiones como consecuencia de procesos quirúrgicos y
dentales y artritis incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa, espondiloartropatías, lupus eritomatoso general y
artritis juvenil. También pueden utilizarse en el tratamiento de
alteraciones inflamatorias de la piel, tales como psoriasis,
eczema, quemaduras y dermatitis. Además, dichos compuestos pueden
utilizarse para la prevención o el tratamiento de cáncer colorrectal
o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer.
Los compuestos de fórmula (1) inhibirán también
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por
consiguiente pueden utilizarse en el tratamiento de la dismenorrea,
parto prematuro, asma y bronquitis.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse
como fármacos alternativos a los fármacos antiinflamatorios no
esteroideos convencionales, particularmente cuando dichos fármacos
antiinflamatorios no esteroideos pueden estar contraindicados, tal
como el tratamiento de pacientes con trastornos gastrointestinales
incluyendo úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis
ulcerosa, diverticulitis, enfermedad de Crohn síndrome de colon
inflamado y síndrome de colon irritable, hemorragia
gastrointestinal y alteraciones de la coagulación, nefropatías (por
ejemplo, insuficiencia renal), antes de cirugía o de la
administración de anticoagulantes y aquellos pacientes a los que los
fármacos antiinflamatorios no esteroideos inducen asma.
Los compuestos pueden utilizarse además para
tratar la inflamación en enfermedades, tales como angiopatías,
jaquecas, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica,
enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, diabetes tipo I, miastenia
grave, sarcoidosis síndrome nefrótico, síndrome de Behcet,
poliomiositis, hipersensibilidad, conjuntivitis gingivitis e
isquemia miocárdica.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores de la enzima ciclooxigenasa-2 y son por
tanto útiles para tratar las enfermedades mediadas por la
ciclooxigenasa-2 antes citadas.
Por consiguiente, los derivados de
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o
sus sales, pueden utilizarse en un método de tratamiento de
trastornos de los seres humanos que comprende administrar a un
paciente que requiera dicho tratamiento una cantidad eficaz de un
derivado de
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas, que comprenden, como principio activo,
al menos un derivado de
2-fenilpiran-4-ona
de fórmula (I) o una de sus sales farmacológicamente aceptables
asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un
vehículo o diluyente. El principio activo puede comprender de
0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la
composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se ha de diluir más antes de su aplicación.
Preferiblemente las composiciones están en una
forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, por
inhalación, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el principio activo o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes actuales utilizados dependen entre otros
del método de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En
este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar
forma de comprimidos, comprimidos de efecto retardado, comprimido
sublinguales, cápsulas, o preparaciones líquidas, tales como
mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todas el
compuesto de la invención; dichas preparaciones pueden realizarse
por métodos muy conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden utilizarse en la
preparación de las composiciones incluyen diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de
principio activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones
pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble otro derivado del
principio activo asociada con, por ejemplo, sacarosa para formar un
jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo
insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables asociado con agua, junto con un agente de puesta en
suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral
pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no
liofilizadas y que pueden disolverse en un medio acuoso exento de
pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el
intervalo de 10-600 mg de principio activo al día.
La dosificación diaria puede administrarse en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, al día.
La invención se ilustra con los siguientes
Ejemplos y Preparaciones, que de ningún modo limitan su
alcance.
a) A una solución de
2,4-difiuorofenol (1,04 g; 8 mmol) y
2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]etanona
(Ref.?) (1,96 g, 8 mmol) en cloruro de metileno (13 ml) se añadió
una solución de carbonato de potasio (1,66 g) e hidrogenosulfato de
tetrabutilamónio (0,14 g) en agua (5 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), se
decantó la fase orgánica y la fase alcalina se extrajo con cloruro
de metileno (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El
sólido resultante se lavó con éter etílico. Se obtuvo
2-(2,4-difluorofenoxi)-1-[4-(metiltio)fenil]etanona
(1,69 g, 72%) como un sólido
blancuzco.
b) Se añadió el compuesto anterior (1,68 g, 5,7
mmol) a una solución de poli(ácido fosfórico) (19 g) en anhídrido
acético (8,5 ml), precalentada a 95- 100°C. La mezcla se calentó a
la misma temperatura durante 5 horas. Después de enfriamiento, la
mezccla de reacción se vertió en agua-hielo, se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la solución orgánica se
lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 100 ml), agua y salmuera,
se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión
reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en
columna con gel de sílice y acetato de
etilo/n-hexano (1/1) como eluyente. Se obtuvo
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metiltio)
fenil]-
4H-piran-4-ona (0,37
g, 17%) como un sólido blancuzco.
\delta (DMSO): 2,41 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,40
(s, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (16% del total)
a partir de
2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]-etanona
y
4-cloro-2-fluorofenol
por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,30
(s, 1H), 6,73 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H),
7,14 (dd, J=10,5, 2.4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,82 (d,
J=8,7 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (17% del total)
a partir de
2-bromo-1-[4-(metiltio)fenil]-etanona
y
4-bromo-2-fluorofenol
por el procedimiento descrito en la Preparación 1.
\delta (DMSO): 2,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 6,31
(s, 1H), 6,68 (dd, J_{HH}=J_{HF}=8,7 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H),
7,26-7,30 (m, 3H), 7,82 (d, J=8,7 Hz, 2H).
A una solución del compuesto del epígrafe de la
Preparación 1 (1,36 g, 3,8 mmol) en metanol (17 ml) se añadió gota
a gota una solución de metaperyodato de sodio (0,80 g) en agua (10
ml) a 0ºC y esta mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 h y 3
días a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción
se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), la
solución orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna con gel de sílice y diclorometano/acetato de
etilo/metano/ácido acético (78/17/3/2) como eluyente. Se obtuvo
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsuifinil)fenil]-4H-piran-4-ona
(1,09 g, 77%) como un sólido blancuzco. p.f.:
158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32
(s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz 2H),
8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
A una solución agitada de tetraisopropóxido de
titanio (1,05 ml, 3,5 mmol) y tartrato de
(R,R)-dietilo (2,45 ml, 14,2 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro (25 ml) enfriado a -20ºC
se añadió sucesivamente hidroperóxido de t-butilo
5,5 M en nonano (1,29 ml, 7,1 mmol) y el compuesto del epígrafe de
la Preparación 1 (1,26 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó a -20ºC
durante 5 h, a continuación se lavó con una solución acuosa al 5%
de sulfito de sodio (50 ml) y salmuera. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se separó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido y como
eluyente acetato de etilo/metanol (95/5). Se obtuvo 3-(2,4::
difluorofenoxi)-6-metil-2-[4-(metilsulfinil)fenil]-4H-piran-4-ona
(0,18 g, 17%, 100% ee) como un sólido blancuzco.
[\alpha]_{D}^{22} = +82,3 (c 0,25,
MeOH)
p.f.: 158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32
(s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz, 2H),
8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (57%, 88,4% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 1 y de
tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -71,5 (c 0,25,
MeOH)
p.f.: 158-159ºC
\delta (DMSO): 2,44 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,32
(s, 1H), 6,67-6,92 (m, 3H), 7,74 (d, J=6,8 Hz, 2H),
8,08 (d, J=6,8 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (55%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y metaperyodato de
sodio por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 186-188ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4
Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (48%, 100% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y tartrato
de (R,R)-dietilo por el procedimiento descrito en
el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = +77,7 (c 0,25,
MeOH)
p.f.: 186-188°C
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4
Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H),
Obtenido como un sólido blancuzco (49%, 98,4% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 2 y de
tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -77,0 (c 0,25,
MeOH)
p.f.: 186-188°C
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,03-7,15 (m, 2H), 7,56 (dd, J=10,8,2,4
Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H),
Obtenido como un sólido blancuzco (43%) a partir
del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de metaperyodato
de sodio por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
p.f.: 201°C
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d,
J=8,7 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (48%, 98,8% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de
tartrato de (R,R)-dietilo por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = +68,0 (c 0,5,
MeOH)
p.f.: 201ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,O Hz, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d,
J=8,7 Hz, 2H).
Obtenido como un sólido blancuzco (53%, 98,2% ee)
a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 3 y de
tartrato de (S,S)-dietilo por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 2.
[\alpha]_{D}^{22} = -71,3 (c 0,5,
MeOH)
p.f.: 201ºC
\delta (DMSO): 2,43 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,47
(s, 1H), 7,01 (dd, J_{HH}=J_{HF}=9,0 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H),
7,66 (dd, J=10,8, 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,98 (d,
J=8,7 Hz, 2H).
Se prepararon 25.000 cápsulas conteniendo cada
una 100 mg de
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-metanosulfinilfenil)-4H-piran-4-ona
(principio activo) de acuerdo con la siguiente formulación:
Principio activo | 2,5 Kg | |
Lactosa monohidrato | 5 Kg | |
Dióxido de silicio coloidal | 0,05 Kg | |
Almidón de maíz | 0,5 Kg | |
Estearato de magnesio | 0,1 Kg |
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través
de un tamiz de malla 60 y se cargaron en un mezclador adecuado y se
introdujeron en 25.000 cápsulas de gelatina.
Se prepararon 100.000 comprimidos conteniendo
cada uno 50 mg de
3-(2,4-difluorofenoxi)-6-metil-2-(4-metanosulfinilfenil)-4H-piran-4-ona
(principio activo) a partir de la siguiente formulación:
\newpage
Principio activo | 5 Kg | |
Lactosa liofilizada | 19.9 Kg | |
Celulosa microcristalina | 3.9 Kg | |
Estearil-fumarato de sodio | 0.2 Kg | |
Dióxido de silicio coloidal | 0.2 Kg | |
Carboximetilalmidón | 0.8 Kg |
Todo el polvo se hizo pasar a través de un tamiz
con una abertura de 0,6 mm, se mezcló a continuación en un
mezclador adecuado durante 20 minutos y se comprimió en comprimidos
de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos.
El tiempo de desintegración de los comprimidos fue aproximadamente 3
minutos.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I):
- \bullet
- R^{1} representa un grupo alquilo;
- \bullet
- R^{2} representa un grupo alquilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, piridilo, tienilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más átomos de halógeno o grupos alquilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, metiltio, amino, mono- o di-alquilamino. hidroxialquilo o hidroxicarbonilo;
- \bullet
- R^{3} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
- \bullet
- X representa un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, o un grupo metileno;
en forma de cualquiera de los posibles
enantiomeros, cualquier mezcla de los mismos y sus sales
farmaceúticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} representa un grupo alquilo no sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1} es un grupo metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que X representa un átomo de
oxígeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} representa un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-3} no
sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{2} es un grupo alquilo
ramificado, cicloalquilo de C_{3}-C_{7},
naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo, o un grupo fenilo no
sustituido o un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de
halógeno, grupos alquilo y/o grupos alcoxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R^{2} es un grupo fenilo no sustituido o un grupo
fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de átomos de halógeno, grupo metoxi o grupos
metilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{2} representa un grupo fenilo sustituido con 1 ó
2 sustituyentes seleccionados independientemente de átomos de
halógeno y grupos metilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el que R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
sustituido de fórmula:
\newpage
en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan del
grupo que consiste en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno,
grupos alquilo y/o grupos
alcoxi.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan entre los átomos de
halógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
11, en el que R^{2} es un grupo
2,4-difluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo
o
4-bromo-2-fluorofenilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12,que es:
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-6-etil-2-(4-metanosulfinilfenil)-5-metil-4H-piran-4- ona;
- 3-(4-fluoro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-cloro-2-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2-cloro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran -4-ona;
- 3-(2-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(3-bromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2clorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-dibromofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(2-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
- 2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-3-(3-metilfenoxi)-4H-piran-4-ona;
- 3-(2-fluoro-4-metilfenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de cualquiera de los posibles
enantiomeros, cualquier mezcla de los mismo y sus sales
farmaceúticamente
aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, que es:
- 3-(2,4-difluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
- 3-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-2-(4-metanosulfinilfenil)-6-metil-4H-piran-4-ona;
en forma de los enantiomeros descritos en los
ejemplos 1 b, 4b y 7b y cualquier mezcla de los mismos o de sus
sales farmaceúticamente
aceptables.
15. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula (1) como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, que comprende:
(a) hacer reaccionar un derivado mercapto de
fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y X son como
se han definido anteriormente, con un agente
oxidante.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el agente oxidante es:
- (a)
- metaperyodato de sodio cuando se desean obtener mezclas racémicas de sulfóxido; o
- (b)
- una mezcla de tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de t-butilo y las formas (R,R) o (S,S) del tartrato de dietilo cuando se desea obtener un compuesto enantiómeramente enriquecido de fórmula (1).
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que la reacción se lleva a cabo en
disolventes clorados o una mezcla de disolventes clorados y
alcoholes de C_{1}-C_{4}.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que los disolventes clorados se
seleccionan de 1,2-dicloroetano, cloruro de
metileno, cloroformo y sus mezclas.
19. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclado con
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 o una composición de acuerdo con la
reivindicación 19 para utilizar en un método de tratamiento de
seres humanos o animales por terapia.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición de
acuerdo con la reivindicación 19, para la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de dolores, fiebre o
inflamación, para inhibir la contracción del músculo liso inducida
por prostanoides o para la prevención o tratamiento de cáncer
colorrectal o enfermedades neurodegenerativas.
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