PL194557B1 - Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL194557B1
PL194557B1 PL98339059A PL33905998A PL194557B1 PL 194557 B1 PL194557 B1 PL 194557B1 PL 98339059 A PL98339059 A PL 98339059A PL 33905998 A PL33905998 A PL 33905998A PL 194557 B1 PL194557 B1 PL 194557B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ceazhez
formula
6alkyl
pcnstzwican
compounds
Prior art date
Application number
PL98339059A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339059A1 (en
Inventor
Paul John Beswick
Ian Baxter Campbell
Alan Naylor
Neil Mathews
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9718792.6A external-priority patent/GB9718792D0/en
Priority claimed from GBGB9727116.7A external-priority patent/GB9727116D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL339059A1 publication Critical patent/PL339059A1/xx
Publication of PL194557B1 publication Critical patent/PL194557B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

1. Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny o wzorze (I): i jej farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, przy czym: R 0 oznacza atom chlorowca, C 1-6alkil, C 1-6alkoksyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru lub O(CH 2) nNR 4 R 5 ; R 1 i R 2 sa niezaleznie wybrane sposród grup takich jak atom wodoru, C 1-6alkil, C 1-6alkil podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru, C 1-6alkoksyl, C 1-6hydroksyalkil, SC 1-6alkil, C(O)H, C(O)C 1-6alkil, C 1-6alkilosulfonyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jed- nym lub wiecej atomami fluoru, O(CH 2) nCO 2C 1-6alkil, O(CH 2) nSC 1-6al-kil, (CH 2) nNR 4 R 5 , (CH 2) nSC 1-6alkil lub C(O)NR 4 R 5 ; z wylaczeniem, ze gdy R 0 znajduje sie w pozycji 4 i oznacza atom chlorowca, co najmniej jeden z R 1 i R 2 oznacza C 1-6alkilosulfonyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru, O(CH 2) nCO 2C 1-6alkil, O(CH 2) nSC 1-6alkil, (CH 2) nNR 4 R 5 lub (CH 2) nSC 1-6alkil, C(O)NR 4 R 5 ; R 3 oznacza C 1-6alkil lub NH 2; R 4 i R 5 sa nieza- leznie wybrane sposród grup takich jak atom wodoru lub C 1-6alkil lub razem z atomem azotu, do którego sa przy- laczone tworza 4-8 czlonowy pierscien nasycony; i n oznacza 1-4. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem tego wynalazku są pochodne pirazolo[1,5-b]pirydazyny, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania w medycynie.
Ostatnio stwierdzono, że cyklooksygenaza (COX) występuje w dwóch formach izomerycznych, COX-1 i COX-2. COX-1 odpowiada pierwotnie zidentyfikowanemu enzymowi konstytucyjnemu, podczas gdy COX-2 jest szybko i łatwo indukowany przez liczne środki, w tym mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. Prostaglandyny powstające w wyniku działania COX odgrywają rolę zarówno fizjologiczną, jak i patologiczną. Na ogół przyjmuje się, że COX-1 odpowiada za ważne funkcje fizjologiczne, takie jak utrzymanie integralności przewodu żołądkowo-jelitowego i nerkowego przepływu krwi. Przyjmuje się, że w przeciwieństwie do indukowalnej formy, COX-2 odpowiada za efekty patologiczne prostaglandyn, gdy występuje szybka indukcja enzymu w odpowiedzi na takie czynniki, jak środki przeciwzapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Selektywny inhibitor COX-2 posiadałby zatem właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i uśmierzające, bez silnych efektów ubocznych związanych z hamowaniem COX-1. Obecnie odkryto nową grupę związków będących zarówno silnymi, jak i selektywnymi inhibitorami COX-2.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze (I)
i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, przy czym:
Ro oznacza atom chlorowca, C1_6alkil, C1-6alkoksyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomairt fluoru tab °(CH2)nNR4R5;
R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru, C1_6alkil, C1-6alkil podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, C1-6alkoksyl, C1-6hydroksyalkil, SC1_6alkil, C(O)H, C(O)C1_6alkil, C1-6alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, O(CH2)nCO2C1-6alkil, O(CH2)nSC1-6alkil, (CH^NR^5, (CH^SC^alkil lrib C(O)NR4R5; z ograniczeniem, że gdy R0 znajduje się w pozycji 4 i oznacza atom chlorowca, co najmniej jeden z R1 i r2 oznacza C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, O(CH2)nCO2C1-6alkil, O(CH2)nSC1-6alkil, (CHz)nNR4R5 lrib (CH2)nSC1-6alkil, C(O)NR4R5; r3 oznacza Ci-6alkil lub NH2;
R4 i r5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-8 członowy pierścień nasycony; i n oznacza 1-4.
Za farmaceutycznie dopuszczalną pochodną uważa się dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub ester albo sól lub solwat takiego estru, związków o wzorze (I) lub dowolnego innego związku, który po podaniu biorcy zdolny jest do utworzenia (bezpośrednio lub pośrednio) związku o wzorze (I) lub aktywnego metabolitu, lub pochodnej.
Należy rozumieć, że w zastosowaniach farmaceutycznych, określone powyżej sole dotyczą fizjologicznie dopuszczalnych soli, ale można też stosować inne sole, np. do wytwarzania związków o wzorze (I) i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL 194 557 B1
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują sole addycyjne z kwasem utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie z kwasami nieorganicznymi, jak np. chlorowodorki, bromowodorki i siarczany.
Stosowany tu termin „atom chlorowca” reprezentuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Termin „alkil” jako grupa lub część grupy oznacza prosto łańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, np. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl lub t-butyl.
Korzystnie, R° znajduje się w pozycji 3- lub 4 pierścienia fenylowego, jak zdefiniowano we wzorze (I).
Korzystnie, Ri znajduje się w pozycji 6 pierścienia pirydazynowego, jak zdefiniowano w wzorze (I).
Korzystnie, R° oznacza atom fluoru, C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluorą lub o(cH2)]3Nr4r5.
Korzystniej, R° oznacza atom fluoru, C-.alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru.
Korzystnie, R1 oznacza C^alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru O(CH2)i_3CO2Ci_4alkil, OCCH^SCMalkil, (CH2)i-3NR4R5, (CH^SC^alkil lrib C(O)NR4R5 lub, gdy Ro oznacza C^alkil, C-.rolkoksyl, O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru.
Korzystniej, R- oznacza C1-4alkilosulfonyl, C-^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub, gdy R° oznacza C^alkil, C-.rolkoksyl, C-.rolkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, lub O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru.
Korzystnie, R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, r2 oznacza metyl lub NH2.
Korzystnie, R4 i r5 niezależnie oznaczają C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony.
Korzystnie, n oznacza 1-3, korzystniej 1 lub 2.
W ramach wynalazku opracowano grupę związków o wzorze (I) (grupa A), w którym: R° oznacza atom fluoru, C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub O(CH2)nNR4R5; Ri oznacza Ci-4alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru O^H^CO^^alkih O^H^SC^alkih (CHz)nNR4R5, (CH^SC^alkil lub C(O)NR4R5 lub, gdy Ro oznacza C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, lub O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru; r3 oznacza metyl lub NH2; R4 i r5 niezależnie oznaczają C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony; i n oznacza I-3.
W ramach grupy A opracowano inną grupę związków (grupa Ai), w której R° oznacza atom fluoriu metyf C^akoksyL ocHF2, lub o(cH2)-Nr4r5; Ri oznacza metytosufiOn^ ocHF2,o(cH2),-,-CO2C1.4alkil, O(CH2)nSCH3,(CH2)nNR4R5, (CH-L-SCH lrib C(O)NR4R5 lub, gdy R0 oznacza metyL C -alkoksyl, OCHF2, lub O(CH2)nN(CH3)2, może także oznaczać atom wodoru; r2 oznacza atom wodoru; r3 oznacza metyl lub NH2; R4 i r5 jednocześnie oznaczają metyl lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony; i n oznacza I-2.
W ramach grupy A opracowano inną grupę związków (grupa A2), w której R0 oznacza atom fluoru, Ci-3alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru; Ri oznacza Ci-4alkilosulfonyl, C—rolkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub, gdy R0 oznacza Ci-3alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru może także oznaczać atom wodoru; r2 oznacza atom wodoru; i r3 oznacza metyl lub NH2.
W ramach grup A, Ai i A2, R0 znajduje się korzystnie w pozycji 3 lub 4 pierścienia fenylowego i R znajduje się korzystnie w pozycji 6 pierścienia pirydazynowego.
Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie izomery związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, w tym wszystkie geometryczne, tautomeryczne i optyczne formy i ich mieszaniny (np. mieszaniny racemiczne).
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
3- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
6-difluorometoksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonylo-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-difluorometoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
4- [2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[i,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid;
PL 194 557 B1
6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna; i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Związki według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Tę aktywność ilustruje ich zdolność do selektywnego hamowania COX-2 w stosunku COX-1.
W świetle ich selektywnej aktywności hamowania COX-2, budzi zainteresowanie zastosowaniem związków niniejszego wynalazku w medycynie i weterynarii, szczególnie w leczeniu bólu (zarówno chronicznego, jak i ostrego), gorączki i różnych typów zapaleń i chorób. Takie stany i choroby są dobrze znane w dziedzinie i obejmują gorączki reumatyczne; objawy związane z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi, takimi jak przeziębienie; ból lędźwiowo-krzyżowy i ból szyi; ból głowy; ból zęba; skręcenia i uszkodzenia powysiłkowe; zapalenie mięśni; nerwobóle; zapalenie błony maziowej; zapalenie stawów, obejmujące reumatoidalne zapalenie stawów; choroby degeneracyjne stawów, obejmujące zapalenie kości i stawów; skazę moczanową i zesztywniające zapalenie kręgosłupa; zapalenie ścięgien; zapalenie kaletek; stany chorobowe skóry, takie jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry; urazy, takie jak urazy sportowe i wywołane zabiegami chirurgicznymi i dentystycznymi.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne do leczenia innych stanów, w których pośredniczy selektywne hamowanie COX-2.
Na przykład związki według wynalazku mogą hamować komórkową i nowotworową transformację i przerzutowy rozrost guza i zatem być przydatne w leczeniu pewnych chorób rakowych, takich jak rak jelita grubego.
Związki według wynalazku mogą także zapobiegać uszkodzeniom nerwowym, hamując wytwarzanie neuronowych wolnych rodników (i zatem obciążenie tlenem) i dlatego mogą być użyteczne w leczeniu udaru, padaczki i napadów padaczkowych (w tym padaczki z atakami pierwotnie uogólnionymi, padaczki z małymi atakami, padaczki mioklonicznej i napadów częściowych).
Związki według wynalazku także hamują wywoływany przez prostanoidy skurcz mięśni gładkich i zatem mogą być użyteczne w leczeniu bolesnego miesiączkowania i przedwczesnego porodu.
Związki według wynalazku hamują procesy zapalne i dlatego mogą być użyteczne w leczeniu astmy, alergicznego nieżytu nosa i zespołu zaburzeń oddechowych; stanów żołądkowo-jelitowych, takich jak choroba zapalna jelit, choroba Chrona, zapalenie żołądka, zespół drażliwego jelita i wrzodziejące zapalenie okrężnicy; i zapalenia w takich chorobach, jak choroby naczyniowe, migrena, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, anemia aplastyczna, choroba Hodgkina, twardzina skóry, typ I cukrzycy, osłabienie mięśni, stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Becheta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie spojówek i niedokrwienie mięśnia sercowego.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne w leczeniu chorób ocznych, takich jak zapalenie siatkówki, retinopatie, zapalenie błony naczyniowej oka i ostre uszkodzenie tkanek oka.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne w leczeniu zaburzeń poznawczych, takich jak otępienie, szczególnie otępienie degeneratywne (w tym otępienie starcze, choroba Alzheimera, choroba Picka, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona i choroba Creutzfeldt-Jakoba) i otępienie naczyniowe (obejmujące otępienie wielozawałowe), jak również otępienie związane z uszkodzeniami zajmującymi przestrzeń wewnątrzczaszkową, infekcje urazowe i pokrewne stany (obejmujące infekcję HIV), metabolizm, toksyny, niedotlenienie i niedobory witaminowe; i łagodne upośledzenie poznawcze związane z starzeniem, szczególnie związane z wiekiem upośledzenie pamięci.
Zgodnie z następnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna do zastosowania w medycynie lub weterynarii.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna do zastosowania w leczeniu stanu, w którym pośredniczy selektywne hamowanie COX-2.
Według innego aspektu wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do wytwarzania środka terapeutycznego w celu leczenia stanu, w którym pośredniczy selektywne hamowanie COX-2, takiego jak zaburzenie zapalne.
Należy rozumieć, że związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami terapeutycznymi. Przykłady odpowiednich środków do leczenia wspomagającego obejmują środki uśmierzające ból, takie jak antagoniści glicyny, bloker kanału sodowego (np. lamotrygina), antagonista substancji P (np. antagonista NK), paracetamol lub fenacetyna; inhibitor metaloproteinazy substancji międzykomórkowej; inhibitor azotowy syntazy tlenkowej (NOS) (np. inhibitor iNOS lub nNOS); inhibitor uwalniania lub działania czynnika wzrostu guza α; terapię
PL 194 557 B1 przeciwciałami (np. terapię przeciwciałami monoklonalnymi); środek pobudzający, w tym kofeina; antagonista receptora H2, taki jak ranitydyna; inhibitor pompy protonowej, taki jak omeprazol; związek zobojętniający kwas, taki jak wodorotlenek glinu lub magnezu; środek przeciw oddawaniu wiatrów, taki jak simetikon; środek zmniejszający przekrwienie, taki jak fenylefryna, fenylopropanoloamina, pseudoefedryna, oksymetazolina, adrenalina, nafazolina, ksylometazolina, propyloheksedryna lub lewodesoksyadrenalina; środek przeciwkaszlowy, taki jak kodeina, hydrokodon, karmifen, karbetapentan lub dekstrametorfan; środek moczopędny albo środek antyhistaminowy o działaniu uspokajającym lub bez tego działania. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków terapeutycznych.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne dogodnie podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej. Tak więc, w innym aspekcie wynalazku, jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna obejmującą związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną przystosowaną do użycia w medycynie lub weterynarii. Takie kompozycje mogą dogodnie występować typowo w mieszance z jednym lub więcej fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozczynnikami.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można skomponować do podawania w jakikolwiek dogodny sposób. Mogą one np. być skomponowane do podawania miejscowego lub podawania inhalacyjnego lub, korzystniej, do podawania doustnie, przezskórnie lub pozajelitowo. Kompozycja farmaceutyczna może występować w takiej postaci, która powoduje kontrolowane uwalnianie związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci np. tabletek (w tym tabletek podjęzykowych), kapsułek, proszków, roztworów, syropów lub zawiesin wytworzonych typowo z zastosowaniem dopuszczalnych rozczynników.
W celu podawania przezskórnie, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci plastra, takiego jak plaster jontoforetyczny.
W celu podawania pozajelitowo, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci zastrzyku lub ciągłego wlewu (np. dożylnie, donaczyniowo lub podskórnie). Kompozycja może występować w postaci zawiesiny, roztworów lub emulsji w olejowych lub wodnych rozczynników i może zawierać środki formujące, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub środki dyspergujące. Do podawania w formie zastrzyku mogą one występować jako preparat w dawkach jednostkowych lub preparat wielodawkowy, korzystnie z dodanym środkiem konserwującym.
Alternatywnie, w celu podawania pozajelitowe aktywny składnik może występować w postaci proszku do odtworzenia z odpowiednimi rozczynnikami.
Związki według wynalazku mogą także być skomponowane jako preparat typu depot. Takie długo działające preparaty można podawać metodą implantacji (np. podskórnie lub domięśniowo) lub metodą domięśniowej iniekcji. Tak więc, np. związki według wynalazku można skomponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi substancjami (jak np. emulsja w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, lub w postaci trudno rozpuszczalnych pochodnych, np. w postaci trudno rozpuszczalnej soli.
Jak stwierdzono powyżej, związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi. Tak więc, wynalazek dotyczy także kombinacji obejmującej związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną razem z innym środkiem terapeutycznym.
Takie kombinacje można dogodnie stosować w postaci preparatu farmaceutycznego i tak farmaceutyczne preparaty zawierające zdefiniowaną powyżej kombinację razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem stanowią następny aspekt wynalazku. Poszczególne składniki takiej kombinacji można podawać albo kolejno lub jednocześnie w oddzielnych lub połączonych preparatach farmaceutycznych.
Gdy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną stosuje się w połączeniu z drugim środkiem terapeutycznym aktywnym wobec tego samego stanu chorobowego, dawka każdego związku może różnić się od dawki związku stosowanego oddzielnie. Fachowcy w dziedzinie łatwo ustalą odpowiednie dawki.
Proponowana dzienna dawka związku o wzorze (I) do leczenia człowieka wynosi 0,01 mg/kg do 500 mg/kg, tj. 0,05 mg/kg do 100 mg/kg, np. 0,1 mg/kg do 50 mg/kg i można ją dogodnie podawać w 1 do4 porcjach. Dokładna stosowana dawka będzie zależeć od wieku i stanu pacjenta i od sposobu
PL 194 557 B1 podawania. Tak więc, do podawania systemicznego odpowiednia będzie np. dzienna dawka 0,25 mg/kg do 10 mg/kg.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można wytworzyć dowolną metodą znaną w dziedzinie otrzymywania związków o analogicznej budowie.
Odpowiednie metody otrzymywania związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych opisano poniżej. W poniższych wzorach R° do R5 i n mają znaczenie zdefiniowane w powyższym wzorze (I), jeśli nie stwierdzono inaczej; Hal oznacza atom chlorowca, taki jak Br lub L; X oznacza przeciwjon, taki jak I; i alkil ma powyżej opisane znaczenie.
Zgodnie z pierwszym sposobem (A), związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze (II)
lub jego zabezpieczonej pochodnej z kwasem boronowym o wzorze (III)
lub jego odpowiedniej pochodnej w obecności odpowiedniego katalizatora na bazie metalu przejściowego. Odpowiednie pochodne o wzorze (III) obejmują estry kwasu boronowego, takie jak opisane przez R. Miyaura'a i in., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Dogodnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak eter (np. 1,2-dimetoksyetan); w obecności zasady, takiej jak zasada nieorganiczna (np. węglan sodu); i stosując katalizator palladowy, taki jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0).
Zgodnie z innym sposobem (B), związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza C^alkil można wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze (IV)
PL 194 557 B1 lub jego zabezpieczonej pochodnej w typowych warunkach. Utlenienie przeprowadza się dogodnie z zastosowaniem mononadsiarczanu, takiego jak nadoksymonosiarczan potasu (znany jako Oksone™) i reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. wodny roztwór metanolu) i w temperaturze pomiędzy -78°C i temperaturą otoczenia.
Zgodnie z innym sposobem (C), związki o wzorze (I), w którym R- oznacza C1-6alkilosulfonyl można wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze (V)
lub jego zabezpieczonej pochodnej, w typowych warunkach. Dogodnie utlenienie przeprowadza się sposobem opisanym powyżej dla sposobu (B).
Zgodnie z innym sposobem (D); związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C-.-relkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru można wytwarzać na drodze reakcji alkoholu o wzorze (VI)
lub jego zabezpieczonej pochodnej z chlorowcofluoroalkanem, w typowych warunkach. Dogodnie reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik polarny (np. N,N-dimetyloformamid), w obecności silnej zasady, takiej jak nieorganiczny wodorek (np. wodorek sodu), w temperaturze około temperatury otoczenia i stosując odpowiedni bromofluoroalkan z wytworzeniem pożądanego związku o wzorze (I).
Zgodnie z innym sposobem (E) związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze wewnętrznej konwersji, z zastosowaniem innych związków o wzorze (I) jako prekursorów. Następujące procedury ilustrują odpowiednie wewnętrzne konwersje.
Związki o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznaczają C-i_6alk.il podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznacza C-^hydroksyalkil, C(O)H lub C(O)C--6alkil, działając stosownym związkiem dostarczającym fluoru. Odpowiednie związki dostarczające fluor obejmują np. trifluorek dietyloaminosiarki. Dogodnie reakcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) i w obniżonej temperaturze, takiej jak -78°C.
Związki o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznaczają C(O)H można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznacza CH2OH, przez utlenianie. Odpowiednie środki utleniające obejmują np. tlenek manganu (IV). Dogodnie utlenienie przeprowadza się w obecności roz8
PL 194 557 B1 puszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. chloroform) i w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia).
Związki o wzorze (I), w którym R1 lut) R2 oznaczają C1_6hydroksyalkil i w którym grupa hydroksylowa jest przyłączona do atomu węgla związanego z pierścieniem pirydazyny, można wytwarzać metodą redukcji związku o wzorze (I), w którym R1 lub R) oznaczają odpowiedni aldehyd lub keton. Odpowiednie czynniki redukujące obejmują środki wodorkowe, takie jak wodorek diizobutyloglinu.
Dogodnie redukcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) i w obniżonej temperaturze, takiej jak -78°C.
Jak wiadomo fachowcom w dziedzinie konieczne lub pożądane na dowolnym etapie syntezy związków o wzorze (I) jest zabezpieczenia jednej lub więcej wrażliwych grup w cząsteczce w celu ochrony przed przebiegiem niepożądanych reakcji ubocznych.
Inny sposób (F) wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje zatem odbezpieczenie zabezpieczonych pochodnych związków o wzorze (I).
Grupy zabezpieczające używane do wytwarzania związków o wzorze (I) można stosować typowym sposobem, patrz np. wymienione w „Protective Groups in Organic Synthesis” przez Theodora W. Greene'a i Petera G. M. Wuts'a, drugie wydanie (John Wiley and Sons, 1991), w którym także opisano sposoby usuwania takich grup.
Związki o wzorze (II) możną wytwarzać metodą chlorowcowania związków o wzorze (VII)
Rl R2
(VII) typowymi sposobami.
Tak więc, estry o wzorze (VI) hydrolizuje się najpierw do odpowiadających im kwasów, np. działając silną zasadą (np. wodorotlenek sodu); w niniejszym wynalazku rozpuszczalnik (np. etanol) i w podwyższonej temperaturze. Odpowiedni kwas następnie traktuje się czynnikiem chlorowcującym, dogodnie w temperaturze otoczenia i w rozpuszczalniku (np. chlorowany węglowodór), w których to warunkach kwas ulega zarówno chlorowcowaniu, jak i dekarboksylacji. Dogodnie, czynnikiem chlorowcującym jest środek bromujący, taki jak brom w obecności silnego kwasu (np. kwas bromowodorowy w kwasie octowym) lub N-bromosukcynimid, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (II), w którym Hal oznacza atom bromu.
Estry o wzorze (VII) można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze (VIII)
PL 194 557 B1 z kompleksem aminopirydazyniowym o wzorze (IX)
w typowych warunkach. Dogodnie reakcję przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid i w temperaturze otoczenia.
Kwasy boronowe o wzorze (III) są albo znanymi związkami, albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. w publikacji EPA nr 533 268.
Związki o wzorach (IV), (V) i (VI) można wytwarzać metodami analogicznymi do opisanych dla wytwarzania związku o wzorze (I) ze związków o wzorze (II).
Związki o wzorze (VIII) są albo znanymi związkami lub można je wytwarzać metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. przez D. H. Wadsworth'a i in., J. Org. Chem, (1987), 52 (16), 3662-8 i J. Morris i D. G. Wshka, Synthesis (1994), (1), 43-6.
Związki o wzorze (IX) są albo znanymi związkami lub można wytwarzać je metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. przez Y. Kobayashi'ego i in., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19 (10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita i K. Takayamę, Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2676-2681 (1980) i K. Novitskii'ego i in., Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62.
Pewne związki pośrednie opisane powyżej są nowymi związkami i należy rozumieć, że wszystkie nowe związki pośrednie podane w tym opisie tworzą następne aspekty niniejszego wynalazku. Związki o wzorze (II) są kluczowymi związkami pośrednimi i są szczególnym aspektem niniejszego wynalazku.
Dogodnie, związki według wynalazku wydziela się stosując obróbkę w formie wolnej zasady. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związków według wynalazku możną wytwarzać typowymi metodami. Solwaty (np. hydraty) związku według wynalazku mogą powstawać podczas obróbki według jednego z wcześniej wymienionych etapów procesu.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Szybką chromatografię kolumnową prowadzono z zastosowaniem krzemionki Merck 9385. Cienkowarstwową chromatografię (Tlc) prowadzono na płytkach krzemionkowych. Widmo NMR określano na spektrometrze Brucker 250 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w odniesieniu do tetrametylosilanu jako wewnętrznego wzorca przesunięcia chemicznego, w δ ppm.
Stosuje się następujące skróty: Me = metyl, s = singlet, d = dublet, t = triplet i m = multiplet.
P r z y k ł a d 1
6-difluorometoksy-2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) EEter metylowy kwasu 6-metokky-2--4-fluorofenylopiraaolo-[1,5-b]pirydazyno-3-kkrboksylowego
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (3,39 ml) dodano do mieszaniny estru metylowego kwasu 3-(4-fluorofenylo)-prop-2-inowego (3,36 g) i mezytylenosulfonian 1-amino-3-metoksypirydązyniowy-11 (6,1419 g) w acetonitrylu (125 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Podczas pierwszych 2 godzin strumień powietrza przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w octanie etylu (150 ml), przemyto wodą (3 x 25 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku w postaci brunatnego ciała stałego (4,77 g).
1H NMR (CDC13 ): 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,85-7,90 (m, 2H) 7,1-7,2 (m, 2H) 6,9-7,0 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,1 3H) 3,9 ¢, 3H). MH+ 302.
Odsyłacz:1 T Tsuchiya, J. ^rrta i K. Takayama, Chem. Pharm. bu11. 28 (9) 2676-2681 (1980).
PL 194 557 B1 (ii) Kwas 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
Mieszaninę estru metylowego kwasu 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (4,469 g), 2N wodorotlenku sodu (50 ml) i metanolu (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Ochłodzony roztwór dodano do 2N kwasu chlorowodorowego (200 ml) i tytułowy związek wydzielono przez odsączenie w postaci beżowego ciała stałego (3,639 g).
1H NMR (DMSO-d6): 12,8 (br. s, 1H), 8,4 fr 1H, J = 10 Hfr 7,8-7,9 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,15-7,20 fr 1H J = 10 Hfr 4,0 fr 3H). MH+ 288.
(iii) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę kwasu 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (869 mg) i wodorowęglanu sodu (756 mg) w dimetyloformamidzie (10 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (587 mg) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, następnie dodano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brunatne ciało stałe (1,612 g) rozpuszczono w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml). Dodano 2N wodny roztwór węglanu sodu (10 ml) razem z kwasem 4-(metanosulfonylo)-fenyloboronowym (660 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0) (100 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego ciała stałego (1,116 g), które oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (4:1 następnie 2:1), z wytworzeniem tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego (390 mg).
Tfr SiO2, Rf 0,3 (1:1 cykloheksan/octan etyki) wykrywame UV. MH+ 398.
(iv) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyn-6-ol
Mieszaninę 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyny (321 mg) i chlorowodorek pirydyny (1,4 g) ogrzewano do i w temperaturze 200°C w uszczelnionym naczyniu (Reactivial™) przez 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego, które roztarto z eterem dietylu z wytworzeniem tytułowego związku w postaci beżowego ciała stałego (119 mg).
Tfr SiO2, Rf 0,07 (1:2 cykloheksan/octan etylu) wykrywame UV. MH+ 384.
(v) 6-difluorometoksy-2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Roztwór 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-6-olu (0,2 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) potraktowano wodorkiem sodu (0,046 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i gdy burzenie się ustało, przez mieszaninę przepuszczono strumień gazowego bromodifluorometanu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (50 ml), organiczny ekstrakt przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę oczyszczono metodą chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,17 g). MH+ = 434.
1H NMR(CDCl3) δ 8,05-8,00 fr J = 10 Hz, 2H), 8,00-7,95 fr J = 10 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,80-7,20 (t, J = 70 Hz, 1H), 7,10-7,05 (t, J = 11 Hz, 2H), 6,90-6,85 (d, J = 10Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Tlc, SiO2, Rf 0,35 (octan etylu/cykloheksan (1/1)).
Pr zy kł a d 2
3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]-pirydazyno-3-karboksylowego
Diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (22,76 ml, 2 równoważniki) dodano kroplami do roztworu kwasu metylo-3-(4-metoksyfenylo)pro>p-2-inowego1 (14,46 g, 76 mM) i jodku 1-aminopirydazyniowy2 (2 równoważniki) w acetonitrylu w atmosferze azotu i mieszano przez 6 godzin. Oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, następnie mieszaniną toluen:octan etylu (9:1) uzyskano tytułowy związek (2,76 g) w postaci brunatnego ciała stałego. MH+ 284 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (3fr s), 3,9 (3fr s), 7,0 (2fr d, J = 9 Hfr 7,25 (1fr dd, J = 9 & 2 Hfr 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz).
Odsyłacz: ' J. IMorris i D. G. Wishka, Syntheste (1994), (1), 43-6 Odsyłacz: 2 Kobayashi i in. Chem. pharm. BuN. (1971) 19 (10), 2106-15 (ii) 3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,76 g) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 N, 30 ml) w etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2 godziny. Ochłodzoną miePL 194 557 B1 szaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2N) i uzyskane białe ciało stałe (2,53 g) odsączono. Ciało stałe rozpuszczono w DMF i dodano wodorowęglan sodu (2,67 g, 3,3 równoważnika), a następnie dodano porcjami N-bromosukcynimid (1,88 g, 1,1 równoważnika). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w atmosferze azotu, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość rozpuszczono w DME (60 ml). Dodano wodny roztwór węglanu sodu (2N, 15 ml), a następnie kwas 4-metanosulfonylofenyloboronowy (3,12 g) i tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0) (250 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin, ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono na żelu krzemionkowym. Chromatografia na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną toluen:octan etylu (8:1) dała, po zatężeniu, tytułowy związek (3,58 g) w postaci kremowego ciała stałego. MH+ 380.
1H NMR (DMSO): δ 3,25 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,95 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).
P r z y k ł a d 3
2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) 4-(3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-2-ylo)fenol
Do 3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (3,58 g) w CH2Ch dodano tribromek boru (1M roztwór w CH2Ch, 2,1 równoważnika) w temperaturze -70°C. Mieszano przez 10 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C i mieszano w temperaturze 0° przez noc. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano węglanem potasu, a następnie zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2M), wylano do wody i ekstrahowano CH-Cl·. Fazę organiczną osuszono, przesączono i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku (1,87 g) w postaci żółtego ciała stałego. MH+ 366.
1H NMR (DMSO): δ 3,30 (3H, s), 6,80 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,35 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz), 9,75 (1H, s).
(ii) 2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna
4-[3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-2-ylo]fenol (663 mg, 1,82), jodoetan (1 równoważnik) i węglan potasu (2 równoważniki) w acetonitrylu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę (30 ml) i octan etylu (30 ml). Fazę organiczną zebrano, osuszono i oczyszczono metodą chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (547 mg) w postaci kremowej pianki. MH+ 394.
1H NMR (DMSO): δ 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 3,10 (3H, s), 4,1 (2H q, J = 7 Hz), 6,87 (2H d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,55 (4H, t, J = 9 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).
P r z y k ł a d 4
2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonyl-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirazolo[1,5-b]piridazino-3-karboksylowego
Stałą t-butoksykarbonylo-O-mesitylenosulfonylohydroksyloaminę1 (7,8 g) dodano porcjami, mieszając, do TFA (25 ml) w czasie 10 minut, po czym mieszano przez następne 20 minut. Roztwór wylano do lodu (~200 ml) i pozostawiono aż do stopienia lodu. Uzyskane białe ciało stałe odsączono, przemyto wodą, i rozpuszczono w DME (100 ml). Roztwór suszono stosując sita 4A przez 1,5 godziny, przesączono następnie dodano do roztworu 3-metylotiopirydazyny2 (2,6 g) w dichlorometanie (35 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Pośrednią sól wydzielono przez odsączenie w postaci jasnych brunatnych kryształów (3,87 g), zawieszono w acetonitrylu (100 ml) i dodano kwas metylo-3-(4-fluorofenylo)prop-2-inowy (2,02 g). Dodano kroplami 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (2,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Uzyskany krystaliczny osad odsączono, przemyto i osuszono (770 mg). Przesącz zatężono uzyskując drugi rzut (430 mg).
Pozostałości rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu (po 100 ml) i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Połączone części organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano brunatny olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (300 g) eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (3:1) z wytworzeniem następnej ilości produktu (247 mg). Trzy rzuty połączono uzyskując tytułowego związku (1,45 g) w postaci jasnego brunatnego ciała stałego. MH+ 318.
PL 194 557 B1 1H NMR (CDCla): δ 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,08-7,18 (3H, m), 7,84 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 10 Hz).
Odsyłacz: 1 K Novitskii i in. Khim GeterotskH Soetfn, 1970 2, 57-62
Odsyłacz 2 Barlin G. B., Brow^ W. V., J. Chem. Soc. (1968), (12), 1435-45 (ii) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metylosulfanylopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-fluorofenylo)-6-(metylotio)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (1,45 g), węglanu potasu (690 mg) w metanolu (40 ml) i wody (14 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki usunięto i uzyskane ciało stałe podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (250 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 (2M HCl) i ciało stałe odsączono (1,0 g, MH+ 304). Mieszaninę ciała stałego (1,0 g), wodorowęglanu sodu (557 mg) i NBS (594 mg) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (150 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml), solanką (20 ml), osuszono i zatężono. Uzyskane ciało stałe (1,015 g, MH+ 338,340), kwas 4-(metanosulfonylo)fenyloboronowy (902 mg), węglan sodu (740 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (175 mg) mieszano i ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia w DME (30 ml) i wodę (15 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty osuszono i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem brunatnego ciała stałego. Oczyszczono na krzemionce (300 g) eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (1:1) z wytworzeniem tytułowego związku (0,713 g) w postaci żółtego ciała stałego. MH+ 414.
1H NMR δ (DMSO): 2,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,20-7,30 (3H, m), 7,55 (2H m), 7,62 (4H d, J =
8.5 Hz), 7,95-8,05 (3H, m).
(iii) 2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonylo-3-(4-metanosulfonylofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Zawiesinę 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-(metylotio)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (60 mg 0,145) w MeOH (5 ml) i wody (2 ml) mieszano z oksonem (196 mg 0,32) przez 20 godzin. Uzyskany roztwór wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono i rozpuszczalnik usunięto. Po krystalizacji pozostałości z metanolu uzyskano tytułowy związek (60 mg) w postaci białego ciała stałego. MH+ 446.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,34 (3H, s), 3,53 (3H, s), 7,33 (2H t, J = 9 Hz) 7,62 (2H m), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 10 Hz), 8,52 (1H, d, J = 9 Hz).
TLC SiO2 heksan:octan etylu (1:1) Rf 0,24 UV.
P r z y k ł a d 5
2-(4-difluorometoksyfenylo-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Wodorek sodu (48 mg, 60% dyspersja w oleju, 1,2 mmol) dodano do roztworu 4-[3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyn-2-ylo]fenolu (200 mg, 0,55 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml). Przez ten roztwór barbotowano łagodnie gazowy bromodifluorometan przez 20 minut, a następnie rozcieńczono CH2Ch (30 ml). Część po obróbce wodą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Ch:octan etylu (3:1) jako eluentu, następnie chromatografii z zastosowaniem mieszaniny CH2Ch:octan etylu (10:1) jako eluentu i uzyskano tytułowy związek (63 mg, 28%) w postaci białego ciała stałego. MH+ 416.
1H NMR (CDCl3 ): δ 8,38 (1H, dd, J = 4Hz) 8,01 (2H d, J = 8,5Hz), 7,94 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz0 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (3H, m), 6,87-6,27 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (3H, s).
P r z y k ł a d 6
4-[2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego
Diazabicyklo[5,4.0]undek-7-en (1,47 ml, 2 równoważniki) dodano kroplami do roztworu kwasu metylo-3-(4-etoksyfenylo)prop-2-inowego (1,0 g) i jodku 1-amino pirydazyniowego2 (2,19 g) w acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu i mieszano przez 5 godzin. Zatężenie i obróbka wodą dały tytułowy związek (1,2 g) w postaci lepkiego brunatnego ciała stałego. MH+ 298.
(ii) Kwas 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (1,2 g), etanolu (10 ml) i 2N wodorotlenku sodu (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez
1.5 godziny.
Mieszaninę pozostawiono do oziębienia i zakwaszono do pH 1 z zastosowaniem 2N kwas chlorowodorowego. Tytułowy związek wydzielono przez odsączenie w postaci brunatnego dala stałego (716 mg 63%). MH+ 284.
PL 194 557 B1 (iii) 2-(4-etoksyfenylo)-3-jodopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (710 mg), N-jodosukcynimidu (678 mg) i wodorowęglanu sodu (717 mg) w DMF (8 ml) mieszano przez 4 godziny. Następnie dodano N-jodosukcynimid (100 mg) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Obróbka wodą dała ciemnobrunatne ciało stałe, które oczyszczono metodą SPE z zastosowaniem dichlorometanu jako eluentu. Uzyskano tytułowy związek w postaci pomarańczowo-brunatnego ciała stałego (429 mg, 47%). MH+ 366.
(iv) 4-[2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid
Mieszaninę 4-jodobenzenosulfonamidu (0,311 g), diboranu dipinakolu1 (0,279 g), octanu potasu (486 mg) i kompleksu chlorku [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]palladu(II) z dichlorometanem (1:1) (0,45 g) w dimetyloformamidzie (8 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml), po czym dodano 2-(4-etoksyfenylo)-3-jodopirazolo[1,5-b]-pirydazynę (0,4 g) razem z 2N roztworem węglanu sodu (4 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0) (20 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (60 ml) i zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu (3:1), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,116 g, 27%). MH+ 395.
NMR (CDCls): δ 8,32 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9 & 4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz).
Odsyłacz:1 R. Miyaura i in. J. °rg. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Pr zy kł a d 7
6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) 1-(2,2-dibromowinylo)-3-fluorobenzen
Do mieszanego i oziębionego (lód/sól, 0°C) roztworu tetrabromku węgla (48,82 g) w bezwodnym CH2Cl2 (200 ml) dodano porcjami w czasie 3 minut trifenylofosfinę (77,1 g), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Uzyskaną pomarańczową zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym dodano do niej 3-fluorobenzaldehyd (7,8 ml). Po zakończeniu dodawania, zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję zatrzymano dodając wodę (75 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (75 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy. Pozostałą żywicę wylano do cykloheksanu (1 l) i mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną zdekantowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Ch i wylano do cykloheksanu (1 l). Tę metodę powtórzono dwukrotnie i połączone fazy organiczne zatężono do ~100 ml i przepuszczono przez żel krzemionkowy. Przesącz zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci ruchliwego żółtego oleju (24 g, 100%). MH+ 280, MH 279.
NMR (CDCla): δ 7,05 (1H, tm, J = 9Hz) 7,3 (3H, m) 7,45 (1H, s).
(ii) Ester metylowy kwasu (3-fluorofenylo)propinowego
Do mieszanego roztworu 1-(2,2-dibromowinylo)-3-fluorobenzenu (23,8 g) w bezwodnym THF (350 ml) ochłodzonego do temperatury -78° dodano kroplami n-butylolit (2,2 równoważnika, 1,6 M w heksanach) w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 30 minut w temperaturze -78 °C, po czym dodano chloromrówczan metylu (11,6 g, 9,5 ml) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono mieszaniną 1:1 nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu:chlorek amonu (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączony ekstrakt organiczny przemyto solanką (25 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy z wytworzeniem tytułowego związku w postaci brunatnego oleju (16,7 g, 100%). MH 173.
NMR (CDCls): δ 7,4-7,1 (4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
(ii) Ester metylowy kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (5 ml) dodano do mieszanej, oziębionej mieszaniny estru metylowego kwasu (3-fluorofenylo)propinowego (2,67 g) i metylenosulfonianu 1-amino-3-metoksypirydazyniowego-1 (4,89 g) w acetonitrylu (80 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy octan etylu (150 ml) i wodę (150 ml). Fazę wodną oddzielono i następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (25 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wy14
PL 194 557 B1 tworzeniem ciała stałego, które roztarto z mieszaniną bezwodny eter:benzyna (1:0,5) uzyskując tytułowy związek w postaci brunatnego ciała stałego (2,4 g, 53%). MH+ 302.
1H NMR (CDCl3 ): δ 12,8 (1H, br s) 8,4 (1H, d, J = 10 Hz), 7,7-7,6 (2H m), 7,42 (1H, q, J = 8 Hz),
7,15 (1H, td, J = 8 & 3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 10 Hz) 4,10 (3H, s), 3,88 (3H, s).
(iv) Kwas 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
2N roztwór wodorotlenku sodu (50 ml) dodano do roztworu estru metylowego kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo-[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,3 g) w absolutnym etanolu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano powoli do mieszanego roztworu 2N kwasu chlorowodorowego (300 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, następnie przesączono i placek filtracyjny przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białawego ciała stałego (2,0 g, 91%). MH+ 288.
1H NMR (DMSO): δ 8,45 (1H, d, J = 10 Hz) 7,67 (2H m), 7,50 (1H, q, J = 7 Hz) 7,30 (1H, td, J = 7 & 2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 10 Hz), 4,0 (3H, s).
(v) 3-bromo-2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyna
Do mieszanego roztworu kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,0 g) w bezwodnym DMF (20 ml) dodano n-bromosukcynimid (1,78g) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (800 ml) i przemyto kolejno wodą (10 x 100 ml) i nasyconą solanką (25 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci błyszczącego ciała stałego (2,1 g, 93%). MH+ 323, MH 321.
1H NMR (CDCl3 ): 7,9 (2H m), 7,8 (1H, d, J = 10Hz) 7,45 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 8 & 2 Hz) 6,78 (1H, d, J = 10 Hz), 4,1 (3H, s).
(vi) 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Porcje 3-bromo-2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyny (400 mg, 2,1 g ogółem) umieszczono w indywidualnych fiolkach reakcyjnych zaopatrzonych w mieszadło magnetyczne. Do każdej fiolki wprowadzono chlorowodorek pirydyny (10 równoważników), fiolki uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 200°C przez 3 godziny. Przed otwarciem fiolki pozostawiono do oziębienia do temperatury ~140°C i zawartość wylano do mieszaniny lód/woda. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemyto woda (7 x 75 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem desbromofenolu w postaci brunatnego ciała stałego (1,0 g, MH+ 230).
Ciało stałe rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml) i dodano porcjami wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 200 mg). Po wymieszaniu przez 20 minut w temperaturze otoczenia roztwór przeniesiono do małego chłodzonego autoklawu i dodano bromodifluorometan (5 ml, xs, skroplony w temperaturze -30°C). Autoklaw uszczelniono, pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 36 godzin. Uzyskany roztwór rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przemyto wodą (10 x 20 ml), osuszono (Na2SO4), zatężono i pozostającą żywicę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny cykloheksan:octan etylu (4:1) jako eluentu. Uzyskano tytutowy związek w piostad date statego (652 mg 60%). MH+ 280 MH 278.
NMR (DMSO): δ 8,42 (1H, d, J = 10 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 70 Hz), 7,55 (1H, q, J = 8 Hz), 7,38 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 10 Hz).
(vii) 3-bromo-6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
N-bromosukcynoimid (195 mg) dodano do roztworu 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (251 mg) i wodorowęglanu sodu (185 mg) w bezwodnym DMF (10 ml) i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (10 x 20 ml), solanką (20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w piostad date statego (293 mg 91%). MH+ 359, MH 356/357.
NMR (DMSO): δ 8,36 (1H, d, J = 10 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 70 Hz, OCHF2), 7,77 (1H, dm, J = 10 Hz), 7,62 (1H, dt, J = 8 & 6 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 9 & 2 Hz), 7,3 (1H, d, J = 10Hz).
(viii) 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Do mieszanego roztworu 3-bromo-6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (286 mg) w DMF (20 ml) dodano 2N wodny roztwór węglanu sodu (10 ml). Do tej mieszaniny dodano kwas 4-metanosulfonylofenyloboronowy (180 mg) i tetrakistrifenylofosfinopallad(0) (34 mg). Uzyskaną mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin.
PL 194 557 B1
Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i organiczny roztwór przemyto wodą (10 x 30 ml) i solanką (30 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem żywicy, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny chloroform:octan etylu (50:1 to 5:1) jako eluentu. Po połączeniu odpowiednich frakcji i zatężeniu uzyskano tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (132 mg, 37%). MH+ 434.
1H NMR (CDCl3 ): δ 8,02 (1H, d, J = 9 Hz) 7,95 (2H d, J = 10 Hz) 7,58 (1H, d, 9 Hz) 7,52 (1H, t, J = 70 Hz), 7,32 (3H, m), 7,08 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 9 Hz), 3,15 (3H, s).
Dane biologiczne
Aktywność inhibitorową wobec ludzkiej COX-1 i COX-2 oszacowano w komórkach COS, które stale transfekowano cDNA dla ludzkiej COX-1 i ludzkiej COX-2. 24 godziny przed doświadczeniem, komórki COS przeniesiono z kolb o objętości 175 cm2, w których były hodowane na 24-studzienkowe płytki do hodowli komórek, stosując następującą metodę.
Ośrodek inkubacyjny (zmodyfikowany ośrodek Dulbecco (DMEM) uzupełniony unieczynnioną ciepłem surowicą płodu cielęcia (10% objętościowych), penicyliną (100 LU/ml), streptomycyną (100 pg/ml) i genetycyną (600 pg/ml)) usunięto z kolby z łączącymi się komórkami (1 taka kolba zawiera w przybliżeniu 1 x 107 komórek). Do kolby dodano 10 ml solanki zbuforowanej fosforanem (PBS), w celu przemycia komórek. Po odrzuceniu PBS, komórki następnie płukano 10 ml trypsyny przez 20 sekund, po czym trypsynę usunięto i kolbę umieszczono w inkubatorze (37°C) na 1-2 minuty, aż do oddzielenia się komórek od kolby. Kolbę następnie usunięto z inkubatora i komórki ponownie zawieszono w 10 ml świeżego ośrodka inkubacyjnego. Zawartość kolby przeniesiono do 250 ml sterylnego pojemnika i objętość inkubacyjnego ośrodka następnie powiększono do 100 ml. 1 ml zawiesiny komórkowej odmierzono pipetą do każdej studzienki 4 x 24-studzienkowej płytki do hodowli komórek. Płytki następnie umieszczono w inkubatorze (37°C, 95% powietrza/5% CO2) przez noc. Jeśli potrzebna była więcej niż 1 kolba komórek, komórki z poszczególnych kolb połączono przed ich umieszczeniem na 24-studzienkowych płytkach.
Po trwającej przez noc inkubacji, ośrodek inkubacyjny z 24-studzienkowych płytek do hodowli komórek całkowicie usunięto i zastąpiono 250 pl świeżego DMEM (37°C). Związki próbne zagęszczono 250 x bardziej niż wymagało tego próbne stężenie w DMSO i dodano do studzienek po 1 pl. Płytki następnie delikatnie mieszano wirując i następnie umieszczono w inkubatorze na 1 godzinę (37°C, 95% powietrza/5% CO2).
Po okresie inkubacyjnym, do każdej studzienki dodano 10 pl kwasu arachidonowego (750 pM), uzyskując końcowe stężenie kwasu arachidonowego 30 pM. Płytki następnie inkubowano przez następne 15 minut, po czym z każdej studzienki usunięto ośrodek inkubacyjny i przechowywano w temperaturze -20°C, zanim określono poziomy prostaglandyny E2 (PGE2), stosując enzymatyczną próbę immunologiczną. Zdolność hamującą związku próbnego wyrażono jako wartość IC50, która jest definiowana jako stężenie związku konieczne do 50% zahamowania uwalniania PGE2 z komórek. Wskaźnik selektywności hamowania COX-1 w stosunku do COX-2 obliczono porównując odpowiednie wartości IC50.
Dla związków według wynalazku otrzymano następujące wartości IC50 dla hamowania COX-2 i COX-1.
Nr przykładu COX-2: IC50 (nM) COX-1: IC50 (nM)
1 (v) 35 >100000
2 (ii) < 10 3880
3 (ii) 3 >100000
4 (iii) 370 >100000
5 21 >100000
6 (iv) 0,44 3828
7 (viii) 16 > 55200

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazynyo wzorze( I):
    i jej fzzmzheutnhoaie ncpusohozlae pchOcnae, proy czym: R° ceazcez ztcm hOlcacwhz, Ci-6zlkil, Cid6zlkcksnl, Cid6zlkcksnl pcnstzwican jedaym lub więhej ztcmzmi fluczu lub O(CH2)aNR4R-; R, i R2 są aieezleżaie wybzzae spcśaón grup tzkihO jzk ztcm wcncau, Ci-zlkil, Ci-zlkil pcnstzwican jenaym lub więhej ztcmzmi fluczu, Ci-6zlkcksyl, Ci-6Onnzcksyzlkil, SCi-6Zlkil, C(O)H, C(O)Ci-6Zlkil, Ci-6zlkilcsulfcayl, Cid6zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, O(CH2)aCO2Ci-6Zlkil, O(CH2)aSCi-6Zlbl (CH2)aNR4R- (CH2)aSCid6zlkil lub c(o)nr4r-; o wnłąheeaiem, że gnn R° eazjnuje się w ^o^i 4 i ceazhez ztcm hOlcacwhz, hc azjmaiej jenea e R1 i R, ceazhez C^zlkilcsulfcanl, C^zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztomzmi Aucy^ ^c^^c^z^1, (CH2)aNR4R- lub (CH2)aSC1d6Z|ki|, c(o)nr4r-; r- ceazhez O^sIkN lub NH,; r4 i R- są abezbme w^zzae spcśzón gzup tzkihO jzk ztcm wcnczu lub Ci-zlkil lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae twczeą 4-8 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez I-4.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R° oznacza atom fluom, CCi-alkiL CCidalkoksyh CCi-alkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, lub O(CH2)aNR4R-; Ri ceazhez Ci-4zlkilcsulfcanl, Ci-4zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, O(CH2)aCO2Ci-4zlkil, O(CH2)aS-Ci-4zlkiL (CH2)aNR4R- ^H^SC^lkil lijb C(O)NR4R- lub gnn R° ceazhez C1-3zIkiI,
    Ci-3zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, lub O(CH2)aNR4R-, mcże tzkże ceazhezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; R- ceazhez metyl lub NH2; r4 i R aieezleżaie ceazhezją Ci-3zlkil lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae twczeą 5-6 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez i-3.
  3. 3. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R° oznacza atom TIuoi^ metyL CCi-a^cksyll OCHF2 lub O(CH2)aNR4R5; Ri peazhez metylcsulfcanl, OCHF2, Ο^^^Ο2^-4^^ O(CH2)aSCH3, (CH2)aNR4R5, (CH2)aSCH- tób C(O)NR4R5 tób gnn R° peazhez metyl Ci-2zlkpksnL OCHF2, tób O(CH2)aN(CH-)2, mcże tzkże ceazhezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; R- ceazhez metyl lub NH2; r4 i R- jenacheeśaie ceazhezją metyl lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae, twczoą 5-6 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez i-2.
  4. 4. Związekwedług zasstz. 1 albo2, przoczym R° oznacza atomOluoru. C11dalkoksyl I ub (Ci-alkoksyl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu; Ri ceazhez Ci-4zlkilcsulfcanl, Ci-4zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu lub gnn R° ceazhez Ci-3zlkcksnl lub Ci-3zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, Ri mcże tzkże ceazoezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; i r3 ceazhez metyl lub NH2.
  5. 5. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R° znajduje się w pozycji 3 Iub 4 pieeścienia (eanlcwegc.
  6. 6. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R1 znajduje się w 6 pierścienia pirydazyacwegc.
  7. 7. Związek według 1, który sSanowi 2-(4-etóksy-enylo--3--4-metanosul-onytó-enyΙο-ρη zeclc1i,5-b]pirynzenaz i fzzmzheutnhoaie ncpusohozlae pchOcnae.
  8. 8. Związek według 1, który sSanowi 6-difluorometoksy-2--3--luororenylo--3--4-metanosulfcanlcfeanlc)pizzeclc1i,5-b]piznnzenaz i fzzmzheutyheaie ncpusohozlae pchOcnae.
    PL 194 557 B1
  9. 9. Sposób wytwarzania związkuo wzorze(l) i jegofarmaceutyczmedopuszczalnychpochodnych ckruślcyyhO w mistrz. 1, znamienny tym, żu:
    )A) kwiąkuk s wksrmu )II) lsb jugc mcbukojuckcnz pcchc-ną pcO-cju się runkcji mu związkiua s wzcrmu )III) lsb jugc knbukoiuckcnz occhcOną nlbc )B) o-y R3 cknnckn Ci_4nlkil, kwiąkuk c wkcrku )IV) lsb jugc knbukoiuckcną occhcOną ocOOnju się runkcji k ckynnikiua stluninjącya; lsb )C) o-y R1 cknnckn Ci-enlkilcsslfcnyl, stlunin się kwiąkuk c wkcrku )V) lsb jugc knbukoiuckcnz occhcOną.
    PL 194 557 B1 (D) gdy R1 oznacza C-i_6alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, alkohol o wazund (VI) lob jego acbdaoidzazaą ozzOzyaą ooSScjd się udcOzji a zOIzzwzzflozuzcIOcadm.
    (E) awiąadO z wazuad (I) ozSScjd się Ozawdusji wdwacOuaadj Sz iaaddz awiąaOo z wazuad (I); lob (F) ozybdaiedzasię caCbdaiedzanypozeoZsyzwiąąnso zAwarza d l(i i dwdatoclaid awiąaOi z wazuad (i) zOuaymcad OtórymOzlwidO ad sozszbów (A) Sz (F), ouadouzwcyac się w izO fcumczdoOyzaaid Szoosazaclad ozzOzSad.
  10. 10. Komaozayjatatmaczubyyznyι znamiennatym, że zawieracwiąąak o rΛwarzaj l( luojedd 1mczdoOyzaaid Szoosazaclaą ozzOzSaą, zOudślzaą w acsOua. 1, w midsacaiaid a jdSaym lob wiczdj fiajzlzdizaaid Szoosazaclaymi azśaiOcmi lob uzazayaaiOcmi.
  11. 12. Związakowzarzaj l( lubjeddra-maczkbyyznied szuoyazalny pozeoZsy c kreklony w ζ^ΐ^Ι , Sz oeyOOo w mdSyzyaid lob wdOduyacuii.
  12. 13. Związakowzarzaj l( lubjeddra-maczktyyznied szuoyazalny pozeoZsy o kseklony w ζ^ΐ^Ι , Sz ożytOo w ldzadaio sOcaów, w OtóiyzO ozśudSaizay sdldOOywad Ocmzwcaid COX-2.
  13. 14. Zawtonywzwiezwiąznso wzarzadl( ) uo b eddra-maczkbyyzniedszuoyazalnej pozeoZsej, jaC zOudślzaz w acsOua. 1, Sz wyOwcuncaic śuzSOc Oducodoayzaaddz w zdlo ldzadaic sOcao, w OOóuym ozśudSaizay sdldOOywad Ocmzwcaid COX-2, OcOiddz jcO sOca acoclay.
PL98339059A 1997-09-05 1998-09-03 Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie PL194557B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Chemical compounds
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds
PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) 1997-09-05 1998-09-03 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339059A1 PL339059A1 (en) 2000-12-04
PL194557B1 true PL194557B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=26312181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98339059A PL194557B1 (pl) 1997-09-05 1998-09-03 Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6451794B1 (pl)
EP (3) EP1510519B1 (pl)
KR (1) KR100382619B1 (pl)
CN (1) CN1155600C (pl)
AP (1) AP1354A (pl)
AT (3) ATE245649T1 (pl)
AU (1) AU744997B2 (pl)
BG (1) BG64420B1 (pl)
BR (1) BR9812046A (pl)
CA (1) CA2303152A1 (pl)
DE (3) DE69833464T2 (pl)
DK (1) DK1032575T3 (pl)
EA (1) EA002775B1 (pl)
EE (1) EE04617B1 (pl)
ES (3) ES2231757T3 (pl)
HR (1) HRP20000122B1 (pl)
HU (1) HUP0003644A3 (pl)
IL (1) IL134688A (pl)
IS (1) IS5389A (pl)
NO (1) NO315559B1 (pl)
NZ (1) NZ502985A (pl)
PL (1) PL194557B1 (pl)
PT (1) PT1032575E (pl)
SK (1) SK283922B6 (pl)
TR (1) TR200000595T2 (pl)
TW (1) TW570922B (pl)
WO (1) WO1999012930A1 (pl)
YU (1) YU11900A (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69833464T2 (de) * 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
US7223772B1 (en) * 1998-11-03 2007-05-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6498166B1 (en) 1999-02-27 2002-12-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines
GB9929039D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9930358D0 (en) * 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
ATE366569T1 (de) 2000-07-20 2007-08-15 Lauras As Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0025449D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1377573B1 (en) 2000-12-15 2005-07-27 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
AU2002239344A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridines
US7153855B2 (en) 2001-03-08 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
WO2002083672A1 (en) 2001-04-10 2002-10-24 Smithkline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
WO2002088124A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
JP2005500315A (ja) 2001-06-21 2005-01-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ヘルペスウイルス感染の予防および治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
ES2262893T3 (es) 2001-10-05 2006-12-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes.
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003050120A1 (en) 2001-12-11 2003-06-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
JP2005524609A (ja) * 2001-12-17 2005-08-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリダジン誘導体
KR100840907B1 (ko) * 2001-12-28 2008-06-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체
KR100686537B1 (ko) 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
DK1474395T3 (da) * 2002-02-12 2008-02-11 Smithkline Beecham Corp Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003258630A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
ATE342722T1 (de) 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
MX2007007830A (es) 2004-12-23 2007-07-25 Glaxo Group Ltd Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina.
EP2425846A1 (en) * 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2012004604A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
JP6058556B2 (ja) 2011-01-19 2017-01-11 クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド ＣａＶ２．２カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115611901B (zh) * 2021-07-16 2024-04-30 华南理工大学 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
AU6355190A (en) 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IL95031A (en) * 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
KR930700104A (ko) 1990-06-12 1993-03-13 원본미기재 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
WO1995018799A1 (en) 1994-01-10 1995-07-13 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) * 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
AU5276696A (en) * 1995-04-04 1996-10-23 Glaxo Group Limited Imidazo{1,2-a}pyridine derivatives
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
CA2224517A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
EP0833664A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
GB9513508D0 (en) * 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
DE69833464T2 (de) * 1997-09-05 2006-08-24 Glaxo Group Ltd., Greenford Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1032575A1 (en) 2000-09-06
NZ502985A (en) 2002-04-26
YU11900A (sh) 2002-11-15
DE69827419D1 (de) 2004-12-09
US20050113377A1 (en) 2005-05-26
EA002775B1 (ru) 2002-08-29
JP2001515901A (ja) 2001-09-25
DE69827419T2 (de) 2005-10-27
DE69833464T2 (de) 2006-08-24
EP1032575B1 (en) 2003-07-23
DE69816651T2 (de) 2004-04-01
AP2000001753A0 (en) 2000-03-31
ATE245649T1 (de) 2003-08-15
EE200000113A (et) 2000-12-15
AU744997B2 (en) 2002-03-07
US20030008872A1 (en) 2003-01-09
PT1032575E (pt) 2003-11-28
DE69833464D1 (de) 2006-04-20
KR100382619B1 (ko) 2003-05-09
AP1354A (en) 2004-12-29
BR9812046A (pt) 2000-09-26
NO315559B1 (no) 2003-09-22
ES2256817T3 (es) 2006-07-16
JP3167700B2 (pl) 2001-05-21
KR20010023669A (ko) 2001-03-26
TR200000595T2 (tr) 2000-12-21
US20030040517A1 (en) 2003-02-27
HUP0003644A2 (hu) 2001-09-28
HUP0003644A3 (en) 2002-11-28
NO20001102L (no) 2000-05-03
EP1510519B1 (en) 2006-02-15
EP1369421A1 (en) 2003-12-10
IL134688A0 (en) 2001-04-30
EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
ES2203985T3 (es) 2004-04-16
DK1032575T3 (da) 2003-10-20
IL134688A (en) 2005-05-17
HRP20000122B1 (en) 2003-06-30
CN1278263A (zh) 2000-12-27
US6861429B2 (en) 2005-03-01
ATE281458T1 (de) 2004-11-15
CN1155600C (zh) 2004-06-30
EE04617B1 (et) 2006-04-17
EP1510519A1 (en) 2005-03-02
CA2303152A1 (en) 1999-03-18
NO20001102D0 (no) 2000-03-03
SK283922B6 (sk) 2004-05-04
ATE317845T1 (de) 2006-03-15
PL339059A1 (en) 2000-12-04
DE69816651D1 (de) 2003-08-28
HRP20000122A2 (en) 2001-02-28
WO1999012930A1 (en) 1999-03-18
ES2231757T3 (es) 2005-05-16
EP1369421B1 (en) 2004-11-03
BG64420B1 (bg) 2005-01-31
BG104279A (en) 2000-12-29
SK2942000A3 (en) 2001-03-12
US6831097B2 (en) 2004-12-14
US6451794B1 (en) 2002-09-17
IS5389A (is) 2000-02-25
AU9439598A (en) 1999-03-29
TW570922B (en) 2004-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194557B1 (pl) Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
US6498166B1 (en) Pyrazolopyridines
JPH11501049A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP2005511485A6 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
CZ2000800A3 (cs) 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty
MXPA00002203A (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
MXPA97007379A (en) Derivatives of imidazo [1,2-a] pirid
ZA200103344B (en) Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors.