PL194557B1 - Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie - Google Patents
Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL194557B1 PL194557B1 PL98339059A PL33905998A PL194557B1 PL 194557 B1 PL194557 B1 PL 194557B1 PL 98339059 A PL98339059 A PL 98339059A PL 33905998 A PL33905998 A PL 33905998A PL 194557 B1 PL194557 B1 PL 194557B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ceazhez
- formula
- 6alkyl
- pcnstzwican
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title claims 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 title 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 title 1
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 title 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 title 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 24
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007373 indentation Methods 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- -1 C1-6alkylsulphonyl Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 229940126121 sodium channel inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XQLBZTCUEJYJOB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-methylsulfonyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC(S(C)(=O)=O)=NN2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 XQLBZTCUEJYJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 VDUKDQTYMWUSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANTSWWWZZVXJCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ANTSWWWZZVXJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKHWJJXDAAGQML-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]phenol Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC=NN2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 LKHWJJXDAAGQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WENBZMSCUCYCFV-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-(3-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC(OC(F)F)=NN2N=C1C1=CC=CC(F)=C1 WENBZMSCUCYCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCNCVBQHKZCYRF-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC(OC(F)F)=NN2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 SCNCVBQHKZCYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N bromodifluoromethane Chemical compound FC(F)Br GRCDJFHYVYUNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKYBTNENFEUME-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dibromoethenyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(C=C(Br)Br)=C1 WEKYBTNENFEUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEDVBLZVTVOYIA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1N2N=C(OC)C=CC2=C(C(O)=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 MEDVBLZVTVOYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOYBFJMMPBEINZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-iodopyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1I IOYBFJMMPBEINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSPBLBIFPYVTNU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C(O)=O YSPBLBIFPYVTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPJGTZLTCAAVID-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-7h-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC(O)=NN2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 UPJGTZLTCAAVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIFVBRWFVXOKP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-methoxy-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N=1N2N=C(OC)C=CC2=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 TZIFVBRWFVXOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVLUQWJAQSEKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1N2N=CC=CC2=C(C(=O)O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 ZVLUQWJAQSEKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQMPAZWRRHKSOF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C2C=CC=NN2N=C1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 AQMPAZWRRHKSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENMXQOSBOKMNY-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(3-fluorophenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N=1N2N=C(OC)C=CC2=C(Br)C=1C1=CC=CC(F)=C1 LENMXQOSBOKMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYMXWBJHUCIYTB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(difluoromethoxy)-2-(3-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N=1N2N=C(OC(F)F)C=CC2=C(Br)C=1C1=CC=CC(F)=C1 BYMXWBJHUCIYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSYDZNIYSFRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 JWSYDZNIYSFRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- YCHKWLKKQJCLNM-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-(3-fluorophenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N=1N2N=C(OC(F)F)C=CC2=CC=1C1=CC=CC(F)=C1 YCHKWLKKQJCLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHRUMWCBGSARNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluorophenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound N=1N2N=C(OC)C=CC2=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=CC(F)=C1 MHRUMWCBGSARNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S([O-])(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHBZMQRYYLSIKR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-methylsulfanyl-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound N=1N2N=C(SC)C=CC2=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 PHBZMQRYYLSIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZGZKCVGGUOGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-6-methylsulfanylpyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound N=1N2N=C(SC)C=CC2=C(C(O)=O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 VBZGZKCVGGUOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- MXMJHNGIWGMNIG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpyridazine Chemical compound CSC1=CC=CN=N1 MXMJHNGIWGMNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- YUEGUGJBSDIVFY-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NN2N=CC=CC2=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=NN2N=CC=CC2=C1 YUEGUGJBSDIVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKMRYWLKOIHQV-UHFFFAOYSA-N C1=CN[NH+](C=C1)N.[I-] Chemical compound C1=CN[NH+](C=C1)N.[I-] IGKMRYWLKOIHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- YBARBFHQDFGJEX-UHFFFAOYSA-N N=1N2N=CC=CC2=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound N=1N2N=CC=CC2=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=C(F)C=C1 YBARBFHQDFGJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006790 cellular biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010276 inorganic hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- SLPXNGBCAZZLGW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-fluorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC(F)=C1 SLPXNGBCAZZLGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNCWZWGOCONISX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-ethoxyphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C(=O)OC RNCWZWGOCONISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODMQHJOZGHCMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-6-methylsulfanylpyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound N=1N2N=C(SC)C=CC2=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=C(F)C=C1 HODMQHJOZGHCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEURCXVOMLVLNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound N=1N2N=CC=CC2=C(C(=O)OC)C=1C1=CC=C(OC)C=C1 JEURCXVOMLVLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRFTYVLYFNRMK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-ethoxyphenyl)prop-2-ynoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C#CC(=O)OC)C=C1 QLRFTYVLYFNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CXHVEWNQMCXEGM-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical class C1=CC=NN2N=CC=C21 CXHVEWNQMCXEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
1. Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny o wzorze (I): i jej farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, przy czym: R 0 oznacza atom chlorowca, C 1-6alkil, C 1-6alkoksyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru lub O(CH 2) nNR 4 R 5 ; R 1 i R 2 sa niezaleznie wybrane sposród grup takich jak atom wodoru, C 1-6alkil, C 1-6alkil podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru, C 1-6alkoksyl, C 1-6hydroksyalkil, SC 1-6alkil, C(O)H, C(O)C 1-6alkil, C 1-6alkilosulfonyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jed- nym lub wiecej atomami fluoru, O(CH 2) nCO 2C 1-6alkil, O(CH 2) nSC 1-6al-kil, (CH 2) nNR 4 R 5 , (CH 2) nSC 1-6alkil lub C(O)NR 4 R 5 ; z wylaczeniem, ze gdy R 0 znajduje sie w pozycji 4 i oznacza atom chlorowca, co najmniej jeden z R 1 i R 2 oznacza C 1-6alkilosulfonyl, C 1-6alkoksyl podstawiony jednym lub wiecej atomami fluoru, O(CH 2) nCO 2C 1-6alkil, O(CH 2) nSC 1-6alkil, (CH 2) nNR 4 R 5 lub (CH 2) nSC 1-6alkil, C(O)NR 4 R 5 ; R 3 oznacza C 1-6alkil lub NH 2; R 4 i R 5 sa nieza- leznie wybrane sposród grup takich jak atom wodoru lub C 1-6alkil lub razem z atomem azotu, do którego sa przy- laczone tworza 4-8 czlonowy pierscien nasycony; i n oznacza 1-4. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem tego wynalazku są pochodne pirazolo[1,5-b]pirydazyny, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania w medycynie.
Ostatnio stwierdzono, że cyklooksygenaza (COX) występuje w dwóch formach izomerycznych, COX-1 i COX-2. COX-1 odpowiada pierwotnie zidentyfikowanemu enzymowi konstytucyjnemu, podczas gdy COX-2 jest szybko i łatwo indukowany przez liczne środki, w tym mitogeny, endotoksyny, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu. Prostaglandyny powstające w wyniku działania COX odgrywają rolę zarówno fizjologiczną, jak i patologiczną. Na ogół przyjmuje się, że COX-1 odpowiada za ważne funkcje fizjologiczne, takie jak utrzymanie integralności przewodu żołądkowo-jelitowego i nerkowego przepływu krwi. Przyjmuje się, że w przeciwieństwie do indukowalnej formy, COX-2 odpowiada za efekty patologiczne prostaglandyn, gdy występuje szybka indukcja enzymu w odpowiedzi na takie czynniki, jak środki przeciwzapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Selektywny inhibitor COX-2 posiadałby zatem właściwości przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i uśmierzające, bez silnych efektów ubocznych związanych z hamowaniem COX-1. Obecnie odkryto nową grupę związków będących zarówno silnymi, jak i selektywnymi inhibitorami COX-2.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze (I)
i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, przy czym:
Ro oznacza atom chlorowca, C1_6alkil, C1-6alkoksyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomairt fluoru tab °(CH2)nNR4R5;
R1 i R2 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru, C1_6alkil, C1-6alkil podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, C1-6alkoksyl, C1-6hydroksyalkil, SC1_6alkil, C(O)H, C(O)C1_6alkil, C1-6alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, O(CH2)nCO2C1-6alkil, O(CH2)nSC1-6alkil, (CH^NR^5, (CH^SC^alkil lrib C(O)NR4R5; z ograniczeniem, że gdy R0 znajduje się w pozycji 4 i oznacza atom chlorowca, co najmniej jeden z R1 i r2 oznacza C1-6alkilosulfonyl, C1-6alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, O(CH2)nCO2C1-6alkil, O(CH2)nSC1-6alkil, (CHz)nNR4R5 lrib (CH2)nSC1-6alkil, C(O)NR4R5; r3 oznacza Ci-6alkil lub NH2;
R4 i r5 są niezależnie wybrane spośród takich jak atom wodoru lub C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-8 członowy pierścień nasycony; i n oznacza 1-4.
Za farmaceutycznie dopuszczalną pochodną uważa się dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, solwat lub ester albo sól lub solwat takiego estru, związków o wzorze (I) lub dowolnego innego związku, który po podaniu biorcy zdolny jest do utworzenia (bezpośrednio lub pośrednio) związku o wzorze (I) lub aktywnego metabolitu, lub pochodnej.
Należy rozumieć, że w zastosowaniach farmaceutycznych, określone powyżej sole dotyczą fizjologicznie dopuszczalnych soli, ale można też stosować inne sole, np. do wytwarzania związków o wzorze (I) i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
PL 194 557 B1
Odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) obejmują sole addycyjne z kwasem utworzone z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, korzystnie z kwasami nieorganicznymi, jak np. chlorowodorki, bromowodorki i siarczany.
Stosowany tu termin „atom chlorowca” reprezentuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Termin „alkil” jako grupa lub część grupy oznacza prosto łańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową, np. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl lub t-butyl.
Korzystnie, R° znajduje się w pozycji 3- lub 4 pierścienia fenylowego, jak zdefiniowano we wzorze (I).
Korzystnie, Ri znajduje się w pozycji 6 pierścienia pirydazynowego, jak zdefiniowano w wzorze (I).
Korzystnie, R° oznacza atom fluoru, C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluorą lub o(cH2)]3Nr4r5.
Korzystniej, R° oznacza atom fluoru, C-.alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru.
Korzystnie, R1 oznacza C^alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru O(CH2)i_3CO2Ci_4alkil, OCCH^SCMalkil, (CH2)i-3NR4R5, (CH^SC^alkil lrib C(O)NR4R5 lub, gdy Ro oznacza C^alkil, C-.rolkoksyl, O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru.
Korzystniej, R- oznacza C1-4alkilosulfonyl, C-^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub, gdy R° oznacza C^alkil, C-.rolkoksyl, C-.rolkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, lub O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru.
Korzystnie, R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, r2 oznacza metyl lub NH2.
Korzystnie, R4 i r5 niezależnie oznaczają C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony.
Korzystnie, n oznacza 1-3, korzystniej 1 lub 2.
W ramach wynalazku opracowano grupę związków o wzorze (I) (grupa A), w którym: R° oznacza atom fluoru, C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub O(CH2)nNR4R5; Ri oznacza Ci-4alkilosulfonyl, C^alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru O^H^CO^^alkih O^H^SC^alkih (CHz)nNR4R5, (CH^SC^alkil lub C(O)NR4R5 lub, gdy Ro oznacza C^alkil, C-.alkoksyl, C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, lub O(CH2)nNR4R5, może także oznaczać atom wodoru; R2 oznacza atom wodoru; r3 oznacza metyl lub NH2; R4 i r5 niezależnie oznaczają C^alkil lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony; i n oznacza I-3.
W ramach grupy A opracowano inną grupę związków (grupa Ai), w której R° oznacza atom fluoriu metyf C^akoksyL ocHF2, lub o(cH2)-Nr4r5; Ri oznacza metytosufiOn^ ocHF2,o(cH2),-,-CO2C1.4alkil, O(CH2)nSCH3,(CH2)nNR4R5, (CH-L-SCH lrib C(O)NR4R5 lub, gdy R0 oznacza metyL C -alkoksyl, OCHF2, lub O(CH2)nN(CH3)2, może także oznaczać atom wodoru; r2 oznacza atom wodoru; r3 oznacza metyl lub NH2; R4 i r5 jednocześnie oznaczają metyl lub razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą 5-6 członowy pierścień nasycony; i n oznacza I-2.
W ramach grupy A opracowano inną grupę związków (grupa A2), w której R0 oznacza atom fluoru, Ci-3alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru; Ri oznacza Ci-4alkilosulfonyl, C—rolkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru lub, gdy R0 oznacza Ci-3alkoksyl lub C-.alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru może także oznaczać atom wodoru; r2 oznacza atom wodoru; i r3 oznacza metyl lub NH2.
W ramach grup A, Ai i A2, R0 znajduje się korzystnie w pozycji 3 lub 4 pierścienia fenylowego i R znajduje się korzystnie w pozycji 6 pierścienia pirydazynowego.
Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie izomery związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne, w tym wszystkie geometryczne, tautomeryczne i optyczne formy i ich mieszaniny (np. mieszaniny racemiczne).
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
3- (4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
6-difluorometoksy-2-(4-fluoro-fenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonylo-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
2-(4-difluorometoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[I,5-b]pirydazyna;
4- [2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[i,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid;
PL 194 557 B1
6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna; i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne.
Związki według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami COX-2. Tę aktywność ilustruje ich zdolność do selektywnego hamowania COX-2 w stosunku COX-1.
W świetle ich selektywnej aktywności hamowania COX-2, budzi zainteresowanie zastosowaniem związków niniejszego wynalazku w medycynie i weterynarii, szczególnie w leczeniu bólu (zarówno chronicznego, jak i ostrego), gorączki i różnych typów zapaleń i chorób. Takie stany i choroby są dobrze znane w dziedzinie i obejmują gorączki reumatyczne; objawy związane z grypą lub innymi infekcjami wirusowymi, takimi jak przeziębienie; ból lędźwiowo-krzyżowy i ból szyi; ból głowy; ból zęba; skręcenia i uszkodzenia powysiłkowe; zapalenie mięśni; nerwobóle; zapalenie błony maziowej; zapalenie stawów, obejmujące reumatoidalne zapalenie stawów; choroby degeneracyjne stawów, obejmujące zapalenie kości i stawów; skazę moczanową i zesztywniające zapalenie kręgosłupa; zapalenie ścięgien; zapalenie kaletek; stany chorobowe skóry, takie jak łuszczyca, egzema, oparzenia i zapalenie skóry; urazy, takie jak urazy sportowe i wywołane zabiegami chirurgicznymi i dentystycznymi.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne do leczenia innych stanów, w których pośredniczy selektywne hamowanie COX-2.
Na przykład związki według wynalazku mogą hamować komórkową i nowotworową transformację i przerzutowy rozrost guza i zatem być przydatne w leczeniu pewnych chorób rakowych, takich jak rak jelita grubego.
Związki według wynalazku mogą także zapobiegać uszkodzeniom nerwowym, hamując wytwarzanie neuronowych wolnych rodników (i zatem obciążenie tlenem) i dlatego mogą być użyteczne w leczeniu udaru, padaczki i napadów padaczkowych (w tym padaczki z atakami pierwotnie uogólnionymi, padaczki z małymi atakami, padaczki mioklonicznej i napadów częściowych).
Związki według wynalazku także hamują wywoływany przez prostanoidy skurcz mięśni gładkich i zatem mogą być użyteczne w leczeniu bolesnego miesiączkowania i przedwczesnego porodu.
Związki według wynalazku hamują procesy zapalne i dlatego mogą być użyteczne w leczeniu astmy, alergicznego nieżytu nosa i zespołu zaburzeń oddechowych; stanów żołądkowo-jelitowych, takich jak choroba zapalna jelit, choroba Chrona, zapalenie żołądka, zespół drażliwego jelita i wrzodziejące zapalenie okrężnicy; i zapalenia w takich chorobach, jak choroby naczyniowe, migrena, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, anemia aplastyczna, choroba Hodgkina, twardzina skóry, typ I cukrzycy, osłabienie mięśni, stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Becheta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie spojówek i niedokrwienie mięśnia sercowego.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne w leczeniu chorób ocznych, takich jak zapalenie siatkówki, retinopatie, zapalenie błony naczyniowej oka i ostre uszkodzenie tkanek oka.
Związki według wynalazku mogą także być przydatne w leczeniu zaburzeń poznawczych, takich jak otępienie, szczególnie otępienie degeneratywne (w tym otępienie starcze, choroba Alzheimera, choroba Picka, pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona i choroba Creutzfeldt-Jakoba) i otępienie naczyniowe (obejmujące otępienie wielozawałowe), jak również otępienie związane z uszkodzeniami zajmującymi przestrzeń wewnątrzczaszkową, infekcje urazowe i pokrewne stany (obejmujące infekcję HIV), metabolizm, toksyny, niedotlenienie i niedobory witaminowe; i łagodne upośledzenie poznawcze związane z starzeniem, szczególnie związane z wiekiem upośledzenie pamięci.
Zgodnie z następnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna do zastosowania w medycynie lub weterynarii.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna do zastosowania w leczeniu stanu, w którym pośredniczy selektywne hamowanie COX-2.
Według innego aspektu wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej do wytwarzania środka terapeutycznego w celu leczenia stanu, w którym pośredniczy selektywne hamowanie COX-2, takiego jak zaburzenie zapalne.
Należy rozumieć, że związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z jednym lub więcej innymi środkami terapeutycznymi. Przykłady odpowiednich środków do leczenia wspomagającego obejmują środki uśmierzające ból, takie jak antagoniści glicyny, bloker kanału sodowego (np. lamotrygina), antagonista substancji P (np. antagonista NK), paracetamol lub fenacetyna; inhibitor metaloproteinazy substancji międzykomórkowej; inhibitor azotowy syntazy tlenkowej (NOS) (np. inhibitor iNOS lub nNOS); inhibitor uwalniania lub działania czynnika wzrostu guza α; terapię
PL 194 557 B1 przeciwciałami (np. terapię przeciwciałami monoklonalnymi); środek pobudzający, w tym kofeina; antagonista receptora H2, taki jak ranitydyna; inhibitor pompy protonowej, taki jak omeprazol; związek zobojętniający kwas, taki jak wodorotlenek glinu lub magnezu; środek przeciw oddawaniu wiatrów, taki jak simetikon; środek zmniejszający przekrwienie, taki jak fenylefryna, fenylopropanoloamina, pseudoefedryna, oksymetazolina, adrenalina, nafazolina, ksylometazolina, propyloheksedryna lub lewodesoksyadrenalina; środek przeciwkaszlowy, taki jak kodeina, hydrokodon, karmifen, karbetapentan lub dekstrametorfan; środek moczopędny albo środek antyhistaminowy o działaniu uspokajającym lub bez tego działania. Należy rozumieć, że niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej w kombinacji z jednym lub większą liczbą innych środków terapeutycznych.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne dogodnie podaje się w postaci kompozycji farmaceutycznej. Tak więc, w innym aspekcie wynalazku, jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna obejmującą związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną przystosowaną do użycia w medycynie lub weterynarii. Takie kompozycje mogą dogodnie występować typowo w mieszance z jednym lub więcej fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozczynnikami.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można skomponować do podawania w jakikolwiek dogodny sposób. Mogą one np. być skomponowane do podawania miejscowego lub podawania inhalacyjnego lub, korzystniej, do podawania doustnie, przezskórnie lub pozajelitowo. Kompozycja farmaceutyczna może występować w takiej postaci, która powoduje kontrolowane uwalnianie związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych.
Do podawania doustnego, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci np. tabletek (w tym tabletek podjęzykowych), kapsułek, proszków, roztworów, syropów lub zawiesin wytworzonych typowo z zastosowaniem dopuszczalnych rozczynników.
W celu podawania przezskórnie, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci plastra, takiego jak plaster jontoforetyczny.
W celu podawania pozajelitowo, kompozycja farmaceutyczna może występować w postaci zastrzyku lub ciągłego wlewu (np. dożylnie, donaczyniowo lub podskórnie). Kompozycja może występować w postaci zawiesiny, roztworów lub emulsji w olejowych lub wodnych rozczynników i może zawierać środki formujące, takie jak środki zawieszające, stabilizujące i/lub środki dyspergujące. Do podawania w formie zastrzyku mogą one występować jako preparat w dawkach jednostkowych lub preparat wielodawkowy, korzystnie z dodanym środkiem konserwującym.
Alternatywnie, w celu podawania pozajelitowe aktywny składnik może występować w postaci proszku do odtworzenia z odpowiednimi rozczynnikami.
Związki według wynalazku mogą także być skomponowane jako preparat typu depot. Takie długo działające preparaty można podawać metodą implantacji (np. podskórnie lub domięśniowo) lub metodą domięśniowej iniekcji. Tak więc, np. związki według wynalazku można skomponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi substancjami (jak np. emulsja w dopuszczalnym oleju) lub żywicami jonowymiennymi, lub w postaci trudno rozpuszczalnych pochodnych, np. w postaci trudno rozpuszczalnej soli.
Jak stwierdzono powyżej, związki według wynalazku można także stosować w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi. Tak więc, wynalazek dotyczy także kombinacji obejmującej związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną razem z innym środkiem terapeutycznym.
Takie kombinacje można dogodnie stosować w postaci preparatu farmaceutycznego i tak farmaceutyczne preparaty zawierające zdefiniowaną powyżej kombinację razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozczynnikiem stanowią następny aspekt wynalazku. Poszczególne składniki takiej kombinacji można podawać albo kolejno lub jednocześnie w oddzielnych lub połączonych preparatach farmaceutycznych.
Gdy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną pochodną stosuje się w połączeniu z drugim środkiem terapeutycznym aktywnym wobec tego samego stanu chorobowego, dawka każdego związku może różnić się od dawki związku stosowanego oddzielnie. Fachowcy w dziedzinie łatwo ustalą odpowiednie dawki.
Proponowana dzienna dawka związku o wzorze (I) do leczenia człowieka wynosi 0,01 mg/kg do 500 mg/kg, tj. 0,05 mg/kg do 100 mg/kg, np. 0,1 mg/kg do 50 mg/kg i można ją dogodnie podawać w 1 do4 porcjach. Dokładna stosowana dawka będzie zależeć od wieku i stanu pacjenta i od sposobu
PL 194 557 B1 podawania. Tak więc, do podawania systemicznego odpowiednia będzie np. dzienna dawka 0,25 mg/kg do 10 mg/kg.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne można wytworzyć dowolną metodą znaną w dziedzinie otrzymywania związków o analogicznej budowie.
Odpowiednie metody otrzymywania związków o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych opisano poniżej. W poniższych wzorach R° do R5 i n mają znaczenie zdefiniowane w powyższym wzorze (I), jeśli nie stwierdzono inaczej; Hal oznacza atom chlorowca, taki jak Br lub L; X oznacza przeciwjon, taki jak I; i alkil ma powyżej opisane znaczenie.
Zgodnie z pierwszym sposobem (A), związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze (II)
lub jego zabezpieczonej pochodnej z kwasem boronowym o wzorze (III)
lub jego odpowiedniej pochodnej w obecności odpowiedniego katalizatora na bazie metalu przejściowego. Odpowiednie pochodne o wzorze (III) obejmują estry kwasu boronowego, takie jak opisane przez R. Miyaura'a i in., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510. Dogodnie, reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak eter (np. 1,2-dimetoksyetan); w obecności zasady, takiej jak zasada nieorganiczna (np. węglan sodu); i stosując katalizator palladowy, taki jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0).
Zgodnie z innym sposobem (B), związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza C^alkil można wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze (IV)
PL 194 557 B1 lub jego zabezpieczonej pochodnej w typowych warunkach. Utlenienie przeprowadza się dogodnie z zastosowaniem mononadsiarczanu, takiego jak nadoksymonosiarczan potasu (znany jako Oksone™) i reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak wodny roztwór alkoholu (np. wodny roztwór metanolu) i w temperaturze pomiędzy -78°C i temperaturą otoczenia.
Zgodnie z innym sposobem (C), związki o wzorze (I), w którym R- oznacza C1-6alkilosulfonyl można wytwarzać przez utlenianie związku o wzorze (V)
lub jego zabezpieczonej pochodnej, w typowych warunkach. Dogodnie utlenienie przeprowadza się sposobem opisanym powyżej dla sposobu (B).
Zgodnie z innym sposobem (D); związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C-.-relkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru można wytwarzać na drodze reakcji alkoholu o wzorze (VI)
lub jego zabezpieczonej pochodnej z chlorowcofluoroalkanem, w typowych warunkach. Dogodnie reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik polarny (np. N,N-dimetyloformamid), w obecności silnej zasady, takiej jak nieorganiczny wodorek (np. wodorek sodu), w temperaturze około temperatury otoczenia i stosując odpowiedni bromofluoroalkan z wytworzeniem pożądanego związku o wzorze (I).
Zgodnie z innym sposobem (E) związki o wzorze (I) można wytwarzać na drodze wewnętrznej konwersji, z zastosowaniem innych związków o wzorze (I) jako prekursorów. Następujące procedury ilustrują odpowiednie wewnętrzne konwersje.
Związki o wzorze (I), w którym R1 lub R2 oznaczają C-i_6alk.il podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznacza C-^hydroksyalkil, C(O)H lub C(O)C--6alkil, działając stosownym związkiem dostarczającym fluoru. Odpowiednie związki dostarczające fluor obejmują np. trifluorek dietyloaminosiarki. Dogodnie reakcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) i w obniżonej temperaturze, takiej jak -78°C.
Związki o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznaczają C(O)H można wytwarzać z odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R- lub R2 oznacza CH2OH, przez utlenianie. Odpowiednie środki utleniające obejmują np. tlenek manganu (IV). Dogodnie utlenienie przeprowadza się w obecności roz8
PL 194 557 B1 puszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. chloroform) i w podwyższonej temperaturze (np. w temperaturze wrzenia).
Związki o wzorze (I), w którym R1 lut) R2 oznaczają C1_6hydroksyalkil i w którym grupa hydroksylowa jest przyłączona do atomu węgla związanego z pierścieniem pirydazyny, można wytwarzać metodą redukcji związku o wzorze (I), w którym R1 lub R) oznaczają odpowiedni aldehyd lub keton. Odpowiednie czynniki redukujące obejmują środki wodorkowe, takie jak wodorek diizobutyloglinu.
Dogodnie redukcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak chlorowcowany węglowodór (np. dichlorometan) i w obniżonej temperaturze, takiej jak -78°C.
Jak wiadomo fachowcom w dziedzinie konieczne lub pożądane na dowolnym etapie syntezy związków o wzorze (I) jest zabezpieczenia jednej lub więcej wrażliwych grup w cząsteczce w celu ochrony przed przebiegiem niepożądanych reakcji ubocznych.
Inny sposób (F) wytwarzania związków o wzorze (I) obejmuje zatem odbezpieczenie zabezpieczonych pochodnych związków o wzorze (I).
Grupy zabezpieczające używane do wytwarzania związków o wzorze (I) można stosować typowym sposobem, patrz np. wymienione w „Protective Groups in Organic Synthesis” przez Theodora W. Greene'a i Petera G. M. Wuts'a, drugie wydanie (John Wiley and Sons, 1991), w którym także opisano sposoby usuwania takich grup.
Związki o wzorze (II) możną wytwarzać metodą chlorowcowania związków o wzorze (VII)
Rl R2
(VII) typowymi sposobami.
Tak więc, estry o wzorze (VI) hydrolizuje się najpierw do odpowiadających im kwasów, np. działając silną zasadą (np. wodorotlenek sodu); w niniejszym wynalazku rozpuszczalnik (np. etanol) i w podwyższonej temperaturze. Odpowiedni kwas następnie traktuje się czynnikiem chlorowcującym, dogodnie w temperaturze otoczenia i w rozpuszczalniku (np. chlorowany węglowodór), w których to warunkach kwas ulega zarówno chlorowcowaniu, jak i dekarboksylacji. Dogodnie, czynnikiem chlorowcującym jest środek bromujący, taki jak brom w obecności silnego kwasu (np. kwas bromowodorowy w kwasie octowym) lub N-bromosukcynimid, z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze (II), w którym Hal oznacza atom bromu.
Estry o wzorze (VII) można wytwarzać na drodze reakcji związku o wzorze (VIII)
PL 194 557 B1 z kompleksem aminopirydazyniowym o wzorze (IX)
w typowych warunkach. Dogodnie reakcję przeprowadza się w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid i w temperaturze otoczenia.
Kwasy boronowe o wzorze (III) są albo znanymi związkami, albo można je wytwarzać metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. w publikacji EPA nr 533 268.
Związki o wzorach (IV), (V) i (VI) można wytwarzać metodami analogicznymi do opisanych dla wytwarzania związku o wzorze (I) ze związków o wzorze (II).
Związki o wzorze (VIII) są albo znanymi związkami lub można je wytwarzać metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. przez D. H. Wadsworth'a i in., J. Org. Chem, (1987), 52 (16), 3662-8 i J. Morris i D. G. Wshka, Synthesis (1994), (1), 43-6.
Związki o wzorze (IX) są albo znanymi związkami lub można wytwarzać je metodami znanymi z literatury, takimi jak opisane np. przez Y. Kobayashi'ego i in., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19 (10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita i K. Takayamę, Chem. Pharm. Bull. 28 (9) 2676-2681 (1980) i K. Novitskii'ego i in., Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62.
Pewne związki pośrednie opisane powyżej są nowymi związkami i należy rozumieć, że wszystkie nowe związki pośrednie podane w tym opisie tworzą następne aspekty niniejszego wynalazku. Związki o wzorze (II) są kluczowymi związkami pośrednimi i są szczególnym aspektem niniejszego wynalazku.
Dogodnie, związki według wynalazku wydziela się stosując obróbkę w formie wolnej zasady. Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem związków według wynalazku możną wytwarzać typowymi metodami. Solwaty (np. hydraty) związku według wynalazku mogą powstawać podczas obróbki według jednego z wcześniej wymienionych etapów procesu.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, lecz w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu. Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza. Szybką chromatografię kolumnową prowadzono z zastosowaniem krzemionki Merck 9385. Cienkowarstwową chromatografię (Tlc) prowadzono na płytkach krzemionkowych. Widmo NMR określano na spektrometrze Brucker 250 MHz. Przesunięcia chemiczne podano w odniesieniu do tetrametylosilanu jako wewnętrznego wzorca przesunięcia chemicznego, w δ ppm.
Stosuje się następujące skróty: Me = metyl, s = singlet, d = dublet, t = triplet i m = multiplet.
P r z y k ł a d 1
6-difluorometoksy-2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) EEter metylowy kwasu 6-metokky-2--4-fluorofenylopiraaolo-[1,5-b]pirydazyno-3-kkrboksylowego
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (3,39 ml) dodano do mieszaniny estru metylowego kwasu 3-(4-fluorofenylo)-prop-2-inowego (3,36 g) i mezytylenosulfonian 1-amino-3-metoksypirydązyniowy-11 (6,1419 g) w acetonitrylu (125 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin. Podczas pierwszych 2 godzin strumień powietrza przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w octanie etylu (150 ml), przemyto wodą (3 x 25 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku w postaci brunatnego ciała stałego (4,77 g).
1H NMR (CDC13 ): 8,4 (d, 1H, J = 10 Hz) 7,85-7,90 (m, 2H) 7,1-7,2 (m, 2H) 6,9-7,0 (d, 1H, J = 10 Hz) 4,1 3H) 3,9 ¢, 3H). MH+ 302.
Odsyłacz:1 T Tsuchiya, J. ^rrta i K. Takayama, Chem. Pharm. bu11. 28 (9) 2676-2681 (1980).
PL 194 557 B1 (ii) Kwas 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
Mieszaninę estru metylowego kwasu 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (4,469 g), 2N wodorotlenku sodu (50 ml) i metanolu (90 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Ochłodzony roztwór dodano do 2N kwasu chlorowodorowego (200 ml) i tytułowy związek wydzielono przez odsączenie w postaci beżowego ciała stałego (3,639 g).
1H NMR (DMSO-d6): 12,8 (br. s, 1H), 8,4 fr 1H, J = 10 Hfr 7,8-7,9 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,15-7,20 fr 1H J = 10 Hfr 4,0 fr 3H). MH+ 288.
(iii) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę kwasu 6-metoksy-2-(4-fluorofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (869 mg) i wodorowęglanu sodu (756 mg) w dimetyloformamidzie (10 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (587 mg) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, następnie dodano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brunatne ciało stałe (1,612 g) rozpuszczono w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml). Dodano 2N wodny roztwór węglanu sodu (10 ml) razem z kwasem 4-(metanosulfonylo)-fenyloboronowym (660 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0) (100 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (50 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem brunatnego ciała stałego (1,116 g), które oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (4:1 następnie 2:1), z wytworzeniem tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego (390 mg).
Tfr SiO2, Rf 0,3 (1:1 cykloheksan/octan etyki) wykrywame UV. MH+ 398.
(iv) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyn-6-ol
Mieszaninę 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyny (321 mg) i chlorowodorek pirydyny (1,4 g) ogrzewano do i w temperaturze 200°C w uszczelnionym naczyniu (Reactivial™) przez 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (20 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciała stałego, które roztarto z eterem dietylu z wytworzeniem tytułowego związku w postaci beżowego ciała stałego (119 mg).
Tfr SiO2, Rf 0,07 (1:2 cykloheksan/octan etylu) wykrywame UV. MH+ 384.
(v) 6-difluorometoksy-2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Roztwór 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-6-olu (0,2 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml) potraktowano wodorkiem sodu (0,046 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym) i gdy burzenie się ustało, przez mieszaninę przepuszczono strumień gazowego bromodifluorometanu w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano octanem etylu (50 ml), organiczny ekstrakt przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę oczyszczono metodą chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (0,17 g). MH+ = 434.
1H NMR(CDCl3) δ 8,05-8,00 fr J = 10 Hz, 2H), 8,00-7,95 fr J = 10 Hz, 1H), 7,60-7,50 (m, 4H), 7,80-7,20 (t, J = 70 Hz, 1H), 7,10-7,05 (t, J = 11 Hz, 2H), 6,90-6,85 (d, J = 10Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Tlc, SiO2, Rf 0,35 (octan etylu/cykloheksan (1/1)).
Pr zy kł a d 2
3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]-pirydazyno-3-karboksylowego
Diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (22,76 ml, 2 równoważniki) dodano kroplami do roztworu kwasu metylo-3-(4-metoksyfenylo)pro>p-2-inowego1 (14,46 g, 76 mM) i jodku 1-aminopirydazyniowy2 (2 równoważniki) w acetonitrylu w atmosferze azotu i mieszano przez 6 godzin. Oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując toluenem, następnie mieszaniną toluen:octan etylu (9:1) uzyskano tytułowy związek (2,76 g) w postaci brunatnego ciała stałego. MH+ 284 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (3fr s), 3,9 (3fr s), 7,0 (2fr d, J = 9 Hfr 7,25 (1fr dd, J = 9 & 2 Hfr 7,90 (2H, d, J = 9 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz).
Odsyłacz: ' J. IMorris i D. G. Wishka, Syntheste (1994), (1), 43-6 Odsyłacz: 2 Kobayashi i in. Chem. pharm. BuN. (1971) 19 (10), 2106-15 (ii) 3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-metoksyfenylo)-pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,76 g) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 N, 30 ml) w etanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 2 godziny. Ochłodzoną miePL 194 557 B1 szaninę zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2N) i uzyskane białe ciało stałe (2,53 g) odsączono. Ciało stałe rozpuszczono w DMF i dodano wodorowęglan sodu (2,67 g, 3,3 równoważnika), a następnie dodano porcjami N-bromosukcynimid (1,88 g, 1,1 równoważnika). Po wymieszaniu przez 1 godzinę w atmosferze azotu, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Osuszoną fazę organiczną zatężono i pozostałość rozpuszczono w DME (60 ml). Dodano wodny roztwór węglanu sodu (2N, 15 ml), a następnie kwas 4-metanosulfonylofenyloboronowy (3,12 g) i tetrakis(trifenylofosfino)-pallad(0) (250 mg). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin, ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (2 x 25 ml). Połączone fazy organiczne osuszono i zatężono na żelu krzemionkowym. Chromatografia na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną toluen:octan etylu (8:1) dała, po zatężeniu, tytułowy związek (3,58 g) w postaci kremowego ciała stałego. MH+ 380.
1H NMR (DMSO): δ 3,25 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,95 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,9 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,49 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).
P r z y k ł a d 3
2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) 4-(3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-2-ylo)fenol
Do 3-(4-metanosulfonylofenylo)-2-(4-metoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (3,58 g) w CH2Ch dodano tribromek boru (1M roztwór w CH2Ch, 2,1 równoważnika) w temperaturze -70°C. Mieszano przez 10 minut, następnie ogrzano do temperatury 0°C i mieszano w temperaturze 0° przez noc. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano węglanem potasu, a następnie zakwaszono kwasem chlorowodorowym (2M), wylano do wody i ekstrahowano CH-Cl·. Fazę organiczną osuszono, przesączono i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku (1,87 g) w postaci żółtego ciała stałego. MH+ 366.
1H NMR (DMSO): δ 3,30 (3H, s), 6,80 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,35 (2H d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 8,0 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz), 9,75 (1H, s).
(ii) 2-(4-etoksyfenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyna
4-[3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-2-ylo]fenol (663 mg, 1,82), jodoetan (1 równoważnik) i węglan potasu (2 równoważniki) w acetonitrylu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy wodę (30 ml) i octan etylu (30 ml). Fazę organiczną zebrano, osuszono i oczyszczono metodą chromatografii z wytworzeniem tytułowego związku (547 mg) w postaci kremowej pianki. MH+ 394.
1H NMR (DMSO): δ 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 3,10 (3H, s), 4,1 (2H q, J = 7 Hz), 6,87 (2H d, J = 9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz), 7,55 (4H, t, J = 9 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz).
P r z y k ł a d 4
2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonyl-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-fluorofenylo)-6-metylosulfanylopirazolo[1,5-b]piridazino-3-karboksylowego
Stałą t-butoksykarbonylo-O-mesitylenosulfonylohydroksyloaminę1 (7,8 g) dodano porcjami, mieszając, do TFA (25 ml) w czasie 10 minut, po czym mieszano przez następne 20 minut. Roztwór wylano do lodu (~200 ml) i pozostawiono aż do stopienia lodu. Uzyskane białe ciało stałe odsączono, przemyto wodą, i rozpuszczono w DME (100 ml). Roztwór suszono stosując sita 4A przez 1,5 godziny, przesączono następnie dodano do roztworu 3-metylotiopirydazyny2 (2,6 g) w dichlorometanie (35 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Pośrednią sól wydzielono przez odsączenie w postaci jasnych brunatnych kryształów (3,87 g), zawieszono w acetonitrylu (100 ml) i dodano kwas metylo-3-(4-fluorofenylo)prop-2-inowy (2,02 g). Dodano kroplami 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (2,1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Uzyskany krystaliczny osad odsączono, przemyto i osuszono (770 mg). Przesącz zatężono uzyskując drugi rzut (430 mg).
Pozostałości rozdzielono pomiędzy wodę i octan etylu (po 100 ml) i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (20 ml). Połączone części organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano brunatny olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce (300 g) eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (3:1) z wytworzeniem następnej ilości produktu (247 mg). Trzy rzuty połączono uzyskując tytułowego związku (1,45 g) w postaci jasnego brunatnego ciała stałego. MH+ 318.
PL 194 557 B1 1H NMR (CDCla): δ 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 7,08-7,18 (3H, m), 7,84 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 10 Hz).
Odsyłacz: 1 K Novitskii i in. Khim GeterotskH Soetfn, 1970 2, 57-62
Odsyłacz 2 Barlin G. B., Brow^ W. V., J. Chem. Soc. (1968), (12), 1435-45 (ii) 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-metylosulfanylopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-fluorofenylo)-6-(metylotio)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (1,45 g), węglanu potasu (690 mg) w metanolu (40 ml) i wody (14 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin w atmosferze azotu. Rozpuszczalniki usunięto i uzyskane ciało stałe podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i wodę (250 ml). Warstwę wodną zakwaszono do pH 1 (2M HCl) i ciało stałe odsączono (1,0 g, MH+ 304). Mieszaninę ciała stałego (1,0 g), wodorowęglanu sodu (557 mg) i NBS (594 mg) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (150 ml) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (50 ml), solanką (20 ml), osuszono i zatężono. Uzyskane ciało stałe (1,015 g, MH+ 338,340), kwas 4-(metanosulfonylo)fenyloboronowy (902 mg), węglan sodu (740 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0) (175 mg) mieszano i ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze wrzenia w DME (30 ml) i wodę (15 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty osuszono i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem brunatnego ciała stałego. Oczyszczono na krzemionce (300 g) eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (1:1) z wytworzeniem tytułowego związku (0,713 g) w postaci żółtego ciała stałego. MH+ 414.
1H NMR δ (DMSO): 2,65 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,20-7,30 (3H, m), 7,55 (2H m), 7,62 (4H d, J =
8.5 Hz), 7,95-8,05 (3H, m).
(iii) 2-(4-fluorofenylo)-6-metanosulfonylo-3-(4-metanosulfonylofenylopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Zawiesinę 2-(4-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)-6-(metylotio)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (60 mg 0,145) w MeOH (5 ml) i wody (2 ml) mieszano z oksonem (196 mg 0,32) przez 20 godzin. Uzyskany roztwór wylano do wody (50 ml) i ekstrahowano chloroformem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty osuszono i rozpuszczalnik usunięto. Po krystalizacji pozostałości z metanolu uzyskano tytułowy związek (60 mg) w postaci białego ciała stałego. MH+ 446.
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,34 (3H, s), 3,53 (3H, s), 7,33 (2H t, J = 9 Hz) 7,62 (2H m), 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 10 Hz), 8,52 (1H, d, J = 9 Hz).
TLC SiO2 heksan:octan etylu (1:1) Rf 0,24 UV.
P r z y k ł a d 5
2-(4-difluorometoksyfenylo-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Wodorek sodu (48 mg, 60% dyspersja w oleju, 1,2 mmol) dodano do roztworu 4-[3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo-[1,5-b]pirydazyn-2-ylo]fenolu (200 mg, 0,55 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (5 ml). Przez ten roztwór barbotowano łagodnie gazowy bromodifluorometan przez 20 minut, a następnie rozcieńczono CH2Ch (30 ml). Część po obróbce wodą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny CH2Ch:octan etylu (3:1) jako eluentu, następnie chromatografii z zastosowaniem mieszaniny CH2Ch:octan etylu (10:1) jako eluentu i uzyskano tytułowy związek (63 mg, 28%) w postaci białego ciała stałego. MH+ 416.
1H NMR (CDCl3 ): δ 8,38 (1H, dd, J = 4Hz) 8,01 (2H d, J = 8,5Hz), 7,94 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz0 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (3H, m), 6,87-6,27 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (3H, s).
P r z y k ł a d 6
4-[2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid (i) Ester metylowy kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego
Diazabicyklo[5,4.0]undek-7-en (1,47 ml, 2 równoważniki) dodano kroplami do roztworu kwasu metylo-3-(4-etoksyfenylo)prop-2-inowego (1,0 g) i jodku 1-amino pirydazyniowego2 (2,19 g) w acetonitrylu (10 ml) w atmosferze azotu i mieszano przez 5 godzin. Zatężenie i obróbka wodą dały tytułowy związek (1,2 g) w postaci lepkiego brunatnego ciała stałego. MH+ 298.
(ii) Kwas 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (1,2 g), etanolu (10 ml) i 2N wodorotlenku sodu (10 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez
1.5 godziny.
Mieszaninę pozostawiono do oziębienia i zakwaszono do pH 1 z zastosowaniem 2N kwas chlorowodorowego. Tytułowy związek wydzielono przez odsączenie w postaci brunatnego dala stałego (716 mg 63%). MH+ 284.
PL 194 557 B1 (iii) 2-(4-etoksyfenylo)-3-jodopirazolo[1,5-b]pirydazyna
Mieszaninę kwasu 2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (710 mg), N-jodosukcynimidu (678 mg) i wodorowęglanu sodu (717 mg) w DMF (8 ml) mieszano przez 4 godziny. Następnie dodano N-jodosukcynimid (100 mg) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Obróbka wodą dała ciemnobrunatne ciało stałe, które oczyszczono metodą SPE z zastosowaniem dichlorometanu jako eluentu. Uzyskano tytułowy związek w postaci pomarańczowo-brunatnego ciała stałego (429 mg, 47%). MH+ 366.
(iv) 4-[2-(4-etoksyfenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyn-3-ylo]benzenosulfonamid
Mieszaninę 4-jodobenzenosulfonamidu (0,311 g), diboranu dipinakolu1 (0,279 g), octanu potasu (486 mg) i kompleksu chlorku [1,1'-bis(difenylofosfino)ferroceno]palladu(II) z dichlorometanem (1:1) (0,45 g) w dimetyloformamidzie (8 ml) ogrzewano w atmosferze azotu w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawieszono w 1,2-dimetoksyetanie (10 ml), po czym dodano 2-(4-etoksyfenylo)-3-jodopirazolo[1,5-b]-pirydazynę (0,4 g) razem z 2N roztworem węglanu sodu (4 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)palladem(0) (20 mg) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody (60 ml) i zawiesinę ekstrahowano octanem etylu (3 x 60 ml). Organiczne ekstrakty połączono, osuszono (Na2SO4) i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu (3:1), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,116 g, 27%). MH+ 395.
NMR (CDCls): δ 8,32 (1H, dd, J = 4 & 2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8Hz), 7,89 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 9 & 4 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9Hz), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz).
Odsyłacz:1 R. Miyaura i in. J. °rg. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Pr zy kł a d 7
6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna (i) 1-(2,2-dibromowinylo)-3-fluorobenzen
Do mieszanego i oziębionego (lód/sól, 0°C) roztworu tetrabromku węgla (48,82 g) w bezwodnym CH2Cl2 (200 ml) dodano porcjami w czasie 3 minut trifenylofosfinę (77,1 g), utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Uzyskaną pomarańczową zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym dodano do niej 3-fluorobenzaldehyd (7,8 ml). Po zakończeniu dodawania, zawiesinę mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie reakcję zatrzymano dodając wodę (75 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto solanką (75 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy. Pozostałą żywicę wylano do cykloheksanu (1 l) i mieszano przez 30 minut. Fazę organiczną zdekantowano i pozostałość rozpuszczono w CH2Ch i wylano do cykloheksanu (1 l). Tę metodę powtórzono dwukrotnie i połączone fazy organiczne zatężono do ~100 ml i przepuszczono przez żel krzemionkowy. Przesącz zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci ruchliwego żółtego oleju (24 g, 100%). MH+ 280, MH 279.
NMR (CDCla): δ 7,05 (1H, tm, J = 9Hz) 7,3 (3H, m) 7,45 (1H, s).
(ii) Ester metylowy kwasu (3-fluorofenylo)propinowego
Do mieszanego roztworu 1-(2,2-dibromowinylo)-3-fluorobenzenu (23,8 g) w bezwodnym THF (350 ml) ochłodzonego do temperatury -78° dodano kroplami n-butylolit (2,2 równoważnika, 1,6 M w heksanach) w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez następne 30 minut w temperaturze -78 °C, po czym dodano chloromrówczan metylu (11,6 g, 9,5 ml) i uzyskaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono mieszaniną 1:1 nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu:chlorek amonu (100 ml) i ekstrahowano eterem (2 x 100 ml). Połączony ekstrakt organiczny przemyto solanką (25 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano do suchej masy z wytworzeniem tytułowego związku w postaci brunatnego oleju (16,7 g, 100%). MH 173.
NMR (CDCls): δ 7,4-7,1 (4H, m), 3,85 (3H, s, CO2Me).
(ii) Ester metylowy kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en (5 ml) dodano do mieszanej, oziębionej mieszaniny estru metylowego kwasu (3-fluorofenylo)propinowego (2,67 g) i metylenosulfonianu 1-amino-3-metoksypirydazyniowego-1 (4,89 g) w acetonitrylu (80 ml) i mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy octan etylu (150 ml) i wodę (150 ml). Fazę wodną oddzielono i następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty przemyto wodą (2 x 50 ml), solanką (25 ml), osuszono (MgSO4), przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wy14
PL 194 557 B1 tworzeniem ciała stałego, które roztarto z mieszaniną bezwodny eter:benzyna (1:0,5) uzyskując tytułowy związek w postaci brunatnego ciała stałego (2,4 g, 53%). MH+ 302.
1H NMR (CDCl3 ): δ 12,8 (1H, br s) 8,4 (1H, d, J = 10 Hz), 7,7-7,6 (2H m), 7,42 (1H, q, J = 8 Hz),
7,15 (1H, td, J = 8 & 3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 10 Hz) 4,10 (3H, s), 3,88 (3H, s).
(iv) Kwas 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowy
2N roztwór wodorotlenku sodu (50 ml) dodano do roztworu estru metylowego kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo-[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,3 g) w absolutnym etanolu (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano powoli do mieszanego roztworu 2N kwasu chlorowodorowego (300 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę, następnie przesączono i placek filtracyjny przemyto wodą i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C z wytworzeniem tytułowego związku w postaci białawego ciała stałego (2,0 g, 91%). MH+ 288.
1H NMR (DMSO): δ 8,45 (1H, d, J = 10 Hz) 7,67 (2H m), 7,50 (1H, q, J = 7 Hz) 7,30 (1H, td, J = 7 & 2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 10 Hz), 4,0 (3H, s).
(v) 3-bromo-2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyna
Do mieszanego roztworu kwasu 2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyno-3-karboksylowego (2,0 g) w bezwodnym DMF (20 ml) dodano n-bromosukcynimid (1,78g) i uzyskany roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (800 ml) i przemyto kolejno wodą (10 x 100 ml) i nasyconą solanką (25 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w postaci błyszczącego ciała stałego (2,1 g, 93%). MH+ 323, MH 321.
1H NMR (CDCl3 ): 7,9 (2H m), 7,8 (1H, d, J = 10Hz) 7,45 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 8 & 2 Hz) 6,78 (1H, d, J = 10 Hz), 4,1 (3H, s).
(vi) 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Porcje 3-bromo-2-(3-fluorofenylo)-6-metoksypirazolo[1,5-b]pirydazyny (400 mg, 2,1 g ogółem) umieszczono w indywidualnych fiolkach reakcyjnych zaopatrzonych w mieszadło magnetyczne. Do każdej fiolki wprowadzono chlorowodorek pirydyny (10 równoważników), fiolki uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 200°C przez 3 godziny. Przed otwarciem fiolki pozostawiono do oziębienia do temperatury ~140°C i zawartość wylano do mieszaniny lód/woda. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml) i połączone organiczne ekstrakty przemyto woda (7 x 75 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem desbromofenolu w postaci brunatnego ciała stałego (1,0 g, MH+ 230).
Ciało stałe rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml) i dodano porcjami wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 200 mg). Po wymieszaniu przez 20 minut w temperaturze otoczenia roztwór przeniesiono do małego chłodzonego autoklawu i dodano bromodifluorometan (5 ml, xs, skroplony w temperaturze -30°C). Autoklaw uszczelniono, pozostawiono do ogrzania do temperatury otoczenia i mieszano przez 36 godzin. Uzyskany roztwór rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przemyto wodą (10 x 20 ml), osuszono (Na2SO4), zatężono i pozostającą żywicę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny cykloheksan:octan etylu (4:1) jako eluentu. Uzyskano tytutowy związek w piostad date statego (652 mg 60%). MH+ 280 MH 278.
NMR (DMSO): δ 8,42 (1H, d, J = 10 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 70 Hz), 7,55 (1H, q, J = 8 Hz), 7,38 (1H, s), 7,25 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 10 Hz).
(vii) 3-bromo-6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
N-bromosukcynoimid (195 mg) dodano do roztworu 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (251 mg) i wodorowęglanu sodu (185 mg) w bezwodnym DMF (10 ml) i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i przemyto wodą (10 x 20 ml), solanką (20 ml), osuszono (Na2SO4) i zatężono z wytworzeniem tytułowego związku w piostad date statego (293 mg 91%). MH+ 359, MH 356/357.
NMR (DMSO): δ 8,36 (1H, d, J = 10 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,78 (1H, t, J = 70 Hz, OCHF2), 7,77 (1H, dm, J = 10 Hz), 7,62 (1H, dt, J = 8 & 6 Hz), 7,38 (1H, dt, J = 9 & 2 Hz), 7,3 (1H, d, J = 10Hz).
(viii) 6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)-3-(4-metanosulfonylofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyna
Do mieszanego roztworu 3-bromo-6-difluorometoksy-2-(3-fluorofenylo)pirazolo[1,5-b]pirydazyny (286 mg) w DMF (20 ml) dodano 2N wodny roztwór węglanu sodu (10 ml). Do tej mieszaniny dodano kwas 4-metanosulfonylofenyloboronowy (180 mg) i tetrakistrifenylofosfinopallad(0) (34 mg). Uzyskaną mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin.
PL 194 557 B1
Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (300 ml) i organiczny roztwór przemyto wodą (10 x 30 ml) i solanką (30 ml), osuszono (Na2SO4) i odparowano z wytworzeniem żywicy, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem mieszaniny chloroform:octan etylu (50:1 to 5:1) jako eluentu. Po połączeniu odpowiednich frakcji i zatężeniu uzyskano tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (132 mg, 37%). MH+ 434.
1H NMR (CDCl3 ): δ 8,02 (1H, d, J = 9 Hz) 7,95 (2H d, J = 10 Hz) 7,58 (1H, d, 9 Hz) 7,52 (1H, t, J = 70 Hz), 7,32 (3H, m), 7,08 (1H, m), 6,9 (1H, d, J = 9 Hz), 3,15 (3H, s).
Dane biologiczne
Aktywność inhibitorową wobec ludzkiej COX-1 i COX-2 oszacowano w komórkach COS, które stale transfekowano cDNA dla ludzkiej COX-1 i ludzkiej COX-2. 24 godziny przed doświadczeniem, komórki COS przeniesiono z kolb o objętości 175 cm2, w których były hodowane na 24-studzienkowe płytki do hodowli komórek, stosując następującą metodę.
Ośrodek inkubacyjny (zmodyfikowany ośrodek Dulbecco (DMEM) uzupełniony unieczynnioną ciepłem surowicą płodu cielęcia (10% objętościowych), penicyliną (100 LU/ml), streptomycyną (100 pg/ml) i genetycyną (600 pg/ml)) usunięto z kolby z łączącymi się komórkami (1 taka kolba zawiera w przybliżeniu 1 x 107 komórek). Do kolby dodano 10 ml solanki zbuforowanej fosforanem (PBS), w celu przemycia komórek. Po odrzuceniu PBS, komórki następnie płukano 10 ml trypsyny przez 20 sekund, po czym trypsynę usunięto i kolbę umieszczono w inkubatorze (37°C) na 1-2 minuty, aż do oddzielenia się komórek od kolby. Kolbę następnie usunięto z inkubatora i komórki ponownie zawieszono w 10 ml świeżego ośrodka inkubacyjnego. Zawartość kolby przeniesiono do 250 ml sterylnego pojemnika i objętość inkubacyjnego ośrodka następnie powiększono do 100 ml. 1 ml zawiesiny komórkowej odmierzono pipetą do każdej studzienki 4 x 24-studzienkowej płytki do hodowli komórek. Płytki następnie umieszczono w inkubatorze (37°C, 95% powietrza/5% CO2) przez noc. Jeśli potrzebna była więcej niż 1 kolba komórek, komórki z poszczególnych kolb połączono przed ich umieszczeniem na 24-studzienkowych płytkach.
Po trwającej przez noc inkubacji, ośrodek inkubacyjny z 24-studzienkowych płytek do hodowli komórek całkowicie usunięto i zastąpiono 250 pl świeżego DMEM (37°C). Związki próbne zagęszczono 250 x bardziej niż wymagało tego próbne stężenie w DMSO i dodano do studzienek po 1 pl. Płytki następnie delikatnie mieszano wirując i następnie umieszczono w inkubatorze na 1 godzinę (37°C, 95% powietrza/5% CO2).
Po okresie inkubacyjnym, do każdej studzienki dodano 10 pl kwasu arachidonowego (750 pM), uzyskując końcowe stężenie kwasu arachidonowego 30 pM. Płytki następnie inkubowano przez następne 15 minut, po czym z każdej studzienki usunięto ośrodek inkubacyjny i przechowywano w temperaturze -20°C, zanim określono poziomy prostaglandyny E2 (PGE2), stosując enzymatyczną próbę immunologiczną. Zdolność hamującą związku próbnego wyrażono jako wartość IC50, która jest definiowana jako stężenie związku konieczne do 50% zahamowania uwalniania PGE2 z komórek. Wskaźnik selektywności hamowania COX-1 w stosunku do COX-2 obliczono porównując odpowiednie wartości IC50.
Dla związków według wynalazku otrzymano następujące wartości IC50 dla hamowania COX-2 i COX-1.
Nr przykładu | COX-2: IC50 (nM) | COX-1: IC50 (nM) |
1 (v) | 35 | >100000 |
2 (ii) | < 10 | 3880 |
3 (ii) | 3 | >100000 |
4 (iii) | 370 | >100000 |
5 | 21 | >100000 |
6 (iv) | 0,44 | 3828 |
7 (viii) | 16 | > 55200 |
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazynyo wzorze( I):i jej fzzmzheutnhoaie ncpusohozlae pchOcnae, proy czym: R° ceazcez ztcm hOlcacwhz, Ci-6zlkil, Cid6zlkcksnl, Cid6zlkcksnl pcnstzwican jedaym lub więhej ztcmzmi fluczu lub O(CH2)aNR4R-; R, i R2 są aieezleżaie wybzzae spcśaón grup tzkihO jzk ztcm wcncau, Ci-zlkil, Ci-zlkil pcnstzwican jenaym lub więhej ztcmzmi fluczu, Ci-6zlkcksyl, Ci-6Onnzcksyzlkil, SCi-6Zlkil, C(O)H, C(O)Ci-6Zlkil, Ci-6zlkilcsulfcayl, Cid6zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, O(CH2)aCO2Ci-6Zlkil, O(CH2)aSCi-6Zlbl (CH2)aNR4R- (CH2)aSCid6zlkil lub c(o)nr4r-; o wnłąheeaiem, że gnn R° eazjnuje się w ^o^i 4 i ceazhez ztcm hOlcacwhz, hc azjmaiej jenea e R1 i R, ceazhez C^zlkilcsulfcanl, C^zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztomzmi Aucy^ ^c^^c^z^1, (CH2)aNR4R- lub (CH2)aSC1d6Z|ki|, c(o)nr4r-; r- ceazhez O^sIkN lub NH,; r4 i R- są abezbme w^zzae spcśzón gzup tzkihO jzk ztcm wcnczu lub Ci-zlkil lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae twczeą 4-8 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez I-4.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R° oznacza atom fluom, CCi-alkiL CCidalkoksyh CCi-alkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, lub O(CH2)aNR4R-; Ri ceazhez Ci-4zlkilcsulfcanl, Ci-4zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, O(CH2)aCO2Ci-4zlkil, O(CH2)aS-Ci-4zlkiL (CH2)aNR4R- ^H^SC^lkil lijb C(O)NR4R- lub gnn R° ceazhez C1-3zIkiI,Ci-3zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, lub O(CH2)aNR4R-, mcże tzkże ceazhezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; R- ceazhez metyl lub NH2; r4 i R aieezleżaie ceazhezją Ci-3zlkil lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae twczeą 5-6 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez i-3.
- 3. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R° oznacza atom TIuoi^ metyL CCi-a^cksyll OCHF2 lub O(CH2)aNR4R5; Ri peazhez metylcsulfcanl, OCHF2, Ο^^^Ο2^-4^^ O(CH2)aSCH3, (CH2)aNR4R5, (CH2)aSCH- tób C(O)NR4R5 tób gnn R° peazhez metyl Ci-2zlkpksnL OCHF2, tób O(CH2)aN(CH-)2, mcże tzkże ceazhezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; R- ceazhez metyl lub NH2; r4 i R- jenacheeśaie ceazhezją metyl lub zzeem e ztcmem zectu, nc któzegc są pzenłąhecae, twczoą 5-6 hełcacwn piezśhień azsnhcan; i a ceazhez i-2.
- 4. Związekwedług zasstz. 1 albo2, przoczym R° oznacza atomOluoru. C11dalkoksyl I ub (Ci-alkoksyl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu; Ri ceazhez Ci-4zlkilcsulfcanl, Ci-4zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu lub gnn R° ceazhez Ci-3zlkcksnl lub Ci-3zlkcksnl pcnstzwican jenanm lub więhej ztcmzmi fluczu, Ri mcże tzkże ceazoezć ztcm wcnczu; r2 ceazhez ztcm wcnczu; i r3 ceazhez metyl lub NH2.
- 5. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R° znajduje się w pozycji 3 Iub 4 pieeścienia (eanlcwegc.
- 6. Związek według zas^z. 1 albo 2, w którym R1 znajduje się w 6 pierścienia pirydazyacwegc.
- 7. Związek według 1, który sSanowi 2-(4-etóksy-enylo--3--4-metanosul-onytó-enyΙο-ρη zeclc1i,5-b]pirynzenaz i fzzmzheutnhoaie ncpusohozlae pchOcnae.
- 8. Związek według 1, który sSanowi 6-difluorometoksy-2--3--luororenylo--3--4-metanosulfcanlcfeanlc)pizzeclc1i,5-b]piznnzenaz i fzzmzheutyheaie ncpusohozlae pchOcnae.PL 194 557 B1
- 9. Sposób wytwarzania związkuo wzorze(l) i jegofarmaceutyczmedopuszczalnychpochodnych ckruślcyyhO w mistrz. 1, znamienny tym, żu:)A) kwiąkuk s wksrmu )II) lsb jugc mcbukojuckcnz pcchc-ną pcO-cju się runkcji mu związkiua s wzcrmu )III) lsb jugc knbukoiuckcnz occhcOną nlbc )B) o-y R3 cknnckn Ci_4nlkil, kwiąkuk c wkcrku )IV) lsb jugc knbukoiuckcną occhcOną ocOOnju się runkcji k ckynnikiua stluninjącya; lsb )C) o-y R1 cknnckn Ci-enlkilcsslfcnyl, stlunin się kwiąkuk c wkcrku )V) lsb jugc knbukoiuckcnz occhcOną.PL 194 557 B1 (D) gdy R1 oznacza C-i_6alkoksyl podstawiony jednym lub więcej atomami fluoru, alkohol o wazund (VI) lob jego acbdaoidzazaą ozzOzyaą ooSScjd się udcOzji a zOIzzwzzflozuzcIOcadm.(E) awiąadO z wazuad (I) ozSScjd się Ozawdusji wdwacOuaadj Sz iaaddz awiąaOo z wazuad (I); lob (F) ozybdaiedzasię caCbdaiedzanypozeoZsyzwiąąnso zAwarza d l(i i dwdatoclaid awiąaOi z wazuad (i) zOuaymcad OtórymOzlwidO ad sozszbów (A) Sz (F), ouadouzwcyac się w izO fcumczdoOyzaaid Szoosazaclad ozzOzSad.
- 10. Komaozayjatatmaczubyyznyι znamiennatym, że zawieracwiąąak o rΛwarzaj l( luojedd 1mczdoOyzaaid Szoosazaclaą ozzOzSaą, zOudślzaą w acsOua. 1, w midsacaiaid a jdSaym lob wiczdj fiajzlzdizaaid Szoosazaclaymi azśaiOcmi lob uzazayaaiOcmi.
- 12. Związakowzarzaj l( lubjeddra-maczkbyyznied szuoyazalny pozeoZsy c kreklony w ζ^ΐ^Ι , Sz oeyOOo w mdSyzyaid lob wdOduyacuii.
- 13. Związakowzarzaj l( lubjeddra-maczktyyznied szuoyazalny pozeoZsy o kseklony w ζ^ΐ^Ι , Sz ożytOo w ldzadaio sOcaów, w OtóiyzO ozśudSaizay sdldOOywad Ocmzwcaid COX-2.
- 14. Zawtonywzwiezwiąznso wzarzadl( ) uo b eddra-maczkbyyzniedszuoyazalnej pozeoZsej, jaC zOudślzaz w acsOua. 1, Sz wyOwcuncaic śuzSOc Oducodoayzaaddz w zdlo ldzadaic sOcao, w OOóuym ozśudSaizay sdldOOywad Ocmzwcaid COX-2, OcOiddz jcO sOca acoclay.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | Chemical compounds |
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Chemical compounds |
PCT/EP1998/005558 WO1999012930A1 (en) | 1997-09-05 | 1998-09-03 | 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their prepa ration and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL339059A1 PL339059A1 (en) | 2000-12-04 |
PL194557B1 true PL194557B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=26312181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL98339059A PL194557B1 (pl) | 1997-09-05 | 1998-09-03 | Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6451794B1 (pl) |
EP (3) | EP1510519B1 (pl) |
KR (1) | KR100382619B1 (pl) |
CN (1) | CN1155600C (pl) |
AP (1) | AP1354A (pl) |
AT (3) | ATE245649T1 (pl) |
AU (1) | AU744997B2 (pl) |
BG (1) | BG64420B1 (pl) |
BR (1) | BR9812046A (pl) |
CA (1) | CA2303152A1 (pl) |
DE (3) | DE69833464T2 (pl) |
DK (1) | DK1032575T3 (pl) |
EA (1) | EA002775B1 (pl) |
EE (1) | EE04617B1 (pl) |
ES (3) | ES2231757T3 (pl) |
HR (1) | HRP20000122B1 (pl) |
HU (1) | HUP0003644A3 (pl) |
IL (1) | IL134688A (pl) |
IS (1) | IS5389A (pl) |
NO (1) | NO315559B1 (pl) |
NZ (1) | NZ502985A (pl) |
PL (1) | PL194557B1 (pl) |
PT (1) | PT1032575E (pl) |
SK (1) | SK283922B6 (pl) |
TR (1) | TR200000595T2 (pl) |
TW (1) | TW570922B (pl) |
WO (1) | WO1999012930A1 (pl) |
YU (1) | YU11900A (pl) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69833464T2 (de) * | 1997-09-05 | 2006-08-24 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate |
US7223772B1 (en) * | 1998-11-03 | 2007-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
US6498166B1 (en) | 1999-02-27 | 2002-12-24 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridines |
GB9929039D0 (en) * | 1999-12-08 | 2000-02-02 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB9930358D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of chemical compounds |
EP1246621A4 (en) | 1999-12-23 | 2004-11-24 | Nitromed Inc | NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE |
GB0002312D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
ATE366569T1 (de) | 2000-07-20 | 2007-08-15 | Lauras As | Verwendung von cox-2 inhibitoren als immunostimulantien zur behandlung von hiv oder aids |
PE20020506A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-07-09 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa |
GB0021494D0 (en) * | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
GB0025449D0 (en) * | 2000-10-17 | 2000-11-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
EP1377573B1 (en) | 2000-12-15 | 2005-07-27 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridine derivatives |
AU2002239344A1 (en) | 2000-12-15 | 2002-06-24 | Glaxo Group Limited | Pyrazolopyridines |
US7153855B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds |
JP4237497B2 (ja) | 2001-03-30 | 2009-03-11 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用 |
WO2002083672A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Antiviral pyrazolopyridine compounds |
WO2002088124A2 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolo'1,5-a!pyridine derivatives |
US6756498B2 (en) | 2001-04-27 | 2004-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of chemical compounds |
GB0112810D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0112802D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
JP2005500315A (ja) | 2001-06-21 | 2005-01-06 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ヘルペスウイルス感染の予防および治療用イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
ES2262893T3 (es) | 2001-10-05 | 2006-12-01 | Smithkline Beecham Corporation | Derivados de imidazo-piridina para su uso en el tratamiento de infeccion virica por herpes. |
GB0124941D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124936D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124934D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124939D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124938D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124933D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124931D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0124932D0 (en) * | 2001-10-17 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
WO2003050120A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents |
JP2005524609A (ja) * | 2001-12-17 | 2005-08-18 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ピラゾロピリダジン誘導体 |
KR100840907B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2008-06-24 | 씨제이제일제당 (주) | 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체 |
KR100686537B1 (ko) | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
DK1474395T3 (da) * | 2002-02-12 | 2008-02-11 | Smithkline Beecham Corp | Nicotinamidderivater, der er nyttige som p38-inhibitorer |
GB0206200D0 (en) * | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2003258630A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
WO2004033454A1 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-22 | Smithkline Beecham Corporation | Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
ES2214129B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 3-fenilfuran-2-onas. |
ES2213485B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona. |
ES2214130B1 (es) * | 2003-02-13 | 2005-12-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | 2-3'-bipiridinas. |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
GB0308185D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308186D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0308201D0 (en) * | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
GB0318814D0 (en) * | 2003-08-11 | 2003-09-10 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
GB0319037D0 (en) * | 2003-08-13 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | 7-Azaindole Derivatives |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
US20050113409A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-26 | Pharmacia Corporation | Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith |
GB0402143D0 (en) * | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
US20080051416A1 (en) * | 2004-10-05 | 2008-02-28 | Smithkline Beecham Corporation | Novel Compounds |
MX2007007830A (es) | 2004-12-23 | 2007-07-25 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de piridina para el tratamiento de enfermedades mediadas por prostaglandina. |
EP2425846A1 (en) * | 2004-12-23 | 2012-03-07 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease |
US20060269579A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Musculoskeletal Research Llc | Compositions for treating osteoarthritis |
US7767710B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-08-03 | Calosyn Pharma, Inc. | Method for treating osteoarthritis |
GB0512429D0 (en) * | 2005-06-17 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Novel compound |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US7943658B2 (en) | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
US20090163440A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-06-25 | Waddell David D | Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same |
UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2012004604A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
JP6058556B2 (ja) | 2011-01-19 | 2017-01-11 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | CaV2.2カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体 |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
CN115611901B (zh) * | 2021-07-16 | 2024-04-30 | 华南理工大学 | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5002941A (en) | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
US4925849A (en) | 1987-06-15 | 1990-05-15 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pharmaceutically useful pyrazolopyridines |
US5155114A (en) | 1989-01-23 | 1992-10-13 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Method of treatment using pyrazolopyridine compound |
GB8901423D0 (en) | 1989-01-23 | 1989-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
AU6355190A (en) | 1989-06-13 | 1991-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
IL95031A (en) * | 1989-07-18 | 2007-03-08 | Amgen Inc | A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber |
KR930700104A (ko) | 1990-06-12 | 1993-03-13 | 원본미기재 | 5-리프옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 경로 개재된 질병의 억제 |
GB9015764D0 (en) | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
US5300478A (en) | 1993-01-28 | 1994-04-05 | Zeneca Limited | Substituted fused pyrazolo compounds |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
WO1995018799A1 (en) | 1994-01-10 | 1995-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5521213A (en) * | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
AU5276696A (en) * | 1995-04-04 | 1996-10-23 | Glaxo Group Limited | Imidazo{1,2-a}pyridine derivatives |
US5700816A (en) | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
CA2224517A1 (en) | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor |
EP0833664A1 (en) * | 1995-06-12 | 1998-04-08 | G.D. SEARLE & CO. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations |
GB9513508D0 (en) * | 1995-07-03 | 1995-09-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
DE69833464T2 (de) * | 1997-09-05 | 2006-08-24 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 2,3-Diaryl-PyrazoloÄ1,5-bÜPyridazin Derivate |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
-
1998
- 1998-09-03 DE DE69833464T patent/DE69833464T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 NZ NZ502985A patent/NZ502985A/en unknown
- 1998-09-03 PT PT98947502T patent/PT1032575E/pt unknown
- 1998-09-03 ES ES03077298T patent/ES2231757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 YU YU11900A patent/YU11900A/sh unknown
- 1998-09-03 AT AT98947502T patent/ATE245649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 TR TR2000/00595T patent/TR200000595T2/xx unknown
- 1998-09-03 AT AT04025990T patent/ATE317845T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 AU AU94395/98A patent/AU744997B2/en not_active Ceased
- 1998-09-03 ES ES04025990T patent/ES2256817T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 CA CA002303152A patent/CA2303152A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-03 IL IL13468898A patent/IL134688A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 BR BR9812046-8A patent/BR9812046A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-03 WO PCT/EP1998/005558 patent/WO1999012930A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-03 EA EA200000188A patent/EA002775B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 US US09/508,029 patent/US6451794B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-03 EP EP04025990A patent/EP1510519B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 HU HU0003644A patent/HUP0003644A3/hu unknown
- 1998-09-03 AT AT03077298T patent/ATE281458T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 EP EP03077298A patent/EP1369421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 SK SK294-2000A patent/SK283922B6/sk unknown
- 1998-09-03 KR KR10-2000-7002322A patent/KR100382619B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 EE EEP200000113A patent/EE04617B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-03 CN CNB988108763A patent/CN1155600C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-03 DE DE69827419T patent/DE69827419T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 PL PL98339059A patent/PL194557B1/pl unknown
- 1998-09-03 DK DK98947502T patent/DK1032575T3/da active
- 1998-09-03 AP APAP/P/2000/001753A patent/AP1354A/en active
- 1998-09-03 DE DE69816651T patent/DE69816651T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 ES ES98947502T patent/ES2203985T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-03 EP EP98947502A patent/EP1032575B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 TW TW088102423A patent/TW570922B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-25 IS IS5389A patent/IS5389A/is unknown
- 2000-03-03 HR HR960321A patent/HRP20000122B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-03 NO NO20001102A patent/NO315559B1/no unknown
- 2000-03-28 BG BG104279A patent/BG64420B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-05 US US10/212,513 patent/US6861429B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-05 US US10/212,514 patent/US6831097B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-27 US US10/974,893 patent/US20050113377A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL194557B1 (pl) | Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie | |
US6498166B1 (en) | Pyrazolopyridines | |
JPH11501049A (ja) | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 | |
JP4291688B2 (ja) | Cox−2選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体 | |
JP2005511485A6 (ja) | Cox−2選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体 | |
JP3167700B1 (ja) | 2,3−ジアリール−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ2(cox−2)阻害剤としての使用 | |
CZ2000800A3 (cs) | 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty | |
MXPA00002203A (en) | 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors | |
MXPA97007379A (en) | Derivatives of imidazo [1,2-a] pirid | |
ZA200103344B (en) | Pyrazolopyridine derivatives as selective COX-2 inhibitors. |