CZ2000800A3 - 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých: R°je halogen, Ci_6alkyl, C1.6alkoxy, Ci.ůalkoxy substituovanýjedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH2)nNR4R5; R* 1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, C^ůalkyl, Ci_6alkyl substituovanýjednímnebo více atomy fluoru, Cj_6alkoxy, Ci.ghydroxyálkyl, SCi-ealkyl, C(O)H, C(O) « C1.6alkyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci_6alkoxy substituovanýjedním i nebo víc atomy fluoru, 0(01^0¾ C^alkyl, O(CH2)nSCi. 'j 6alkyl, (CH2)nNR4R5, (CHAS Cj^alkylů nebo C(O)NR4R5; * spodmínkou, žejestližeR0jevpoloze4aznamenáatom halogenu, alespoňjedna ze skupin R1 a R2 je Ci.6alkylsulfonyl, Ci.f^alkoxy substituovanýjedním nebo více atomy fluoru, OÍCHACO, Cj^alkyl, OÍCHASC^alkyl, (CH2)„NR4R5 nebo (CH2)nS C|.6alkyl, C(O)NR4R5; R3 je Ci.6alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterémujsou připojeny, tvoří 4 až 8 členný nasycený kruh; anje 1 až 4. Sloučeniny vzorce (I)jsou silné a selektivní inhibitory COX-2 ajsou použitelné při léčení bolesti, horečky, zánětu nebo řady dalších stavů a onemocnění.

Description

2,3-diarylpyrazolo[1,5-b]pyridazinové deriváty

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká pyrazolo[1,5-bjpyridazinovýoh derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.

í

J

Dosavadní stav techniky

V nedávné době bylo zjištěno, že enzym cyklooxygenáza (COX) existuje ve dvou izoformách, COX-1 a COX-2. COX-1 odpovídá původně identifikovanému konstitutivnímu enzymu, zatímco forma COX-2 je rychle a snadno indukovatelná velkým počtem látek, jako jsou například mitogeny, endotoxiny, hormony, cytokiny a růstové faktory. Prostaglainy vytvořené působením COX mají jak fyziologické, tak i patologické úlohy. Obecně se předpokládá, že COX-1 je odpovědná za důležité fyziologické funkce jako je udržování gastrointestinální integrity a průtok krve ledvinami. Naopak se předpokládá, že enzym COX-2 je odpovědný za patologické účinky prostaglandinů, při kterých dochází k rychlé indukci enzymu jako odezva na látky jako jsou látky vyvolávající záněty, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor COX-2 by tedy měl protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti, aniž by vyvolával í potenciální vedlejší účinky spojené s inhibici COX-1. Autoři předkládaného vynálezu nyní objevili novou skupinu sloučenin, které jsou jak silné, tak i selektivní inhibitory COX-2.

Podstata vynálezu

Vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (!)

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých:

R° je halogen, Ci_₆alkyl, Cv₆alkoxy, Ci__salkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH₂)_nNR⁴R⁵;

R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, Ci.6ajkyl, Ci-6alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, Cv6alkoxy, Cv 6hydroxyalkyl, SCi_6alkyl, C(O)H, C(O)Cv6alkyl, Cvealkylsulfonyl, Cvealkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)nCO2C1.6alkyl, O(CH2)nSCv6alkyl, (CH2)nNR⁴R⁵, (CH2)_nSCv ealkyl nebo C(O)NR⁴R⁵; s podmínkou, že jestliže R° je v poloze 4 a znamená atom halogenu, alespoň jedna ze skupin R¹ a R² je Cv ealkylsulfonyl, Cvealkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)nCO2Cv6alkyl, O(CH2)nSCv6alkyl, (CH2)nNR⁴R⁵ nebo (CH2)_nSCv₆alkyl, C(O)NR⁴R⁵;

R³ je Cv6alkyl nebo NH₂;

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo Cv6alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4 až 8 členný nasycený kruh; a n je 1 - 4.

Termínem farmaceuticky přijatelný derivát se míní jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo ester, nebo sůl nebo solvát takového esteru, sloučenin vzorce (I), nebo jakákoli jiná sloučenina, která je po podání příjemci schopna poskytnout (přímo nebo nepřímo) ~Η Μ • · ·

- 3 sloučeninu vzorce (I) nebo její aktivní metabolit nebo zbytek.

Bude zřejmé, že pro farmaceutické použití budou výše uvedené soli fyziologicky přijatelné soli, ale mohou být využity i jiné soli, například při výrobě sloučenin vzorce (I) a jejich fyziologických solí.

Mezi vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce (I) patří adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výhodou anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy a sulfáty.

Termín halogen označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Termín „alkyl“ jako skupina nebo část skupiny znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl nebo t-butyl.

R° je s výhodou navázána v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu, jak je definován ve vzorci (I).

R¹ je s výhodou v poloze 6 pyridazinového kruhu, jak je definován ve vzorci (I).

Skupina R° je s výhodou F, Ci.₃alkyl, C-i-3alkoxy, C^alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH2)i-3NR⁴R⁵. Výhodněji je skupina R° F, Ci-3alkoxy nebo. Ci_3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru.

R¹ je s výhodou C1-4alkylsulfonyí, Ci-4alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)i.3CO2Ci.4alkyl, O(CH2)1.3SCi-4alkyl, (CH2)i.3NR⁴R⁵, (CH2)i.₃SC₁.₄alkyl nebo C(O)NR⁴R⁵ nebo jestliže R° je C1.6alkyl, Ci-6alkoxy, O(CH2)nNR⁴R⁵, může také být H. Výhodněji je skupina R¹ C^alkylsulfonyl, C^alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo jestliže R° je Ci.6alkyl, Ci-6alkoxy, Ci-6alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH₂)_nNR⁴R⁵, může také být H.

R² je s výhodou H.

• ·

- 4 R³ je s výhodou methyl nebo NH2.

R⁴ a R⁵ jsou s výhodou nezávisle Ci_3alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-6 členný nasycený kruh.

n je s výhodou. 1 - 3, výhodněji 1 nebo 2.

V rámci vynálezu se poskytuje skupina sloučenin vzorce (I) (skupina A), kde: R° je F, C-i_3alkyl, Ci-3alkoxy, Ci-3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH₂)_nNR⁴R⁵; R¹ je Ci.₄alkylsulfonyl, Ci-4alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH₂)_nCO₂C₁.₄alkyl, O(CH₂)_nSC₁.₄alkyl, (CH₂)_nNR⁴R⁵, sl kyl,

4n5 „„u „ : „„* i; dO :_α p ~1-3‘ (CH^nSCí^alkyl nebo C(O)NR R , nebo jestliže R Ci-3alkoxy, Ci_3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH₂)_nNR⁴R⁵, může být také H; R² je H; R³ je methyl nebo NH2; R⁴ á R⁵ jsou nezávisle Ci_3alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-6 členný nasycený kruh; a n je 1 - 3.

V rámci skupiny A se poskytuje další skupina sloučenin (skupina

A1), kde R° je F, methyl, Ci_₂alkoxy, OCHF₂; nebo O(CH₂)_nNR⁴R⁵; R¹ je methylsulfonyl, OCHF2, O(CH2)nCO2C1-4alkyl, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR⁴R⁵, (CH2)_nSCH₃ nebo C(O)NR⁴R⁵, nebo jestliže R° je methyl, C1.2alkoxy, OCHF2, nebo O(CH2)nN(CH3)2, může také být H; R² je H; R³ je methyl nebo NH2; R⁴ a R⁵ jsou obě methyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5-6 členný nasycený kruh; a n je 1 - 2.

V rámci skupiny A se poskytuje další skupina sloučenin (skupina A2), kde R° je F, Cvsaíkoxy nebo Ci-₃alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru; R¹ je Ci^alkylsulfonyl, Ci.4alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo jestliže R° je Ci-3alkoxy nebo C-i-3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, může být také H; R² je H; a R³ je methyl nebo NH2.

V rámci skupin A, A1 a A2, je skupina R° s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu a R² je s výhodou v poloze 6 pyridazinového • ·· · 44··

- 5 kruhu.

Je zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny izoméry sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, včetně všech geometrických, tautomerních a optických forem a jejich směsi (např. racemické směsi).

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:

3- (4-methansulfonylfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin;

6-difluormethoxy-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin;

2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin; 2-(4-fluorfenyl)-6-methansulfonyl-3-(4-methansulfonyl-fenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin;

2-(4-difluormethoxyfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1,5-bjpyridazin;

4- [2-(4-ethoxyfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-yl]-benzensulfonamid;

6-difluormethoxy-2-(3-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazin;

a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Sloučeniny podle vynálezu jsou silné a selektivní inhibitory COX2. Tato aktivita je ilustrována jejich schopností selektivně inhibovat COX-2 proti COX-1.

Z hlediska své selektivní inhibiční aktivity vůči COX-2 jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu zajímavé pro použití v humánním a veterinárním lékařství, zvláště při léčení bolesti (jak chronické, tak i akutní), horečky a zánětů a řady stavů a onemocnění. Tyto stavy a onemocnění jsou v oboru dobře známy a zahrnují revmatickou horečku; příznaky spojené s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi jako je nachlazení; bolesti v kříži a bolesti krku; bolesti

- 6 hlavy; bolesti zubů; podvrtnutí a vymknutí; svalová bolest, neuralgie; synovitida; artritida včetně revmatoidní artritidy; degenerativní onemocnění kloubů včetně osteoartritidy; dna a ankylózní spondylitida, tendinitida; bursitida; stavy týkající se kůže jako je lupénka, ekzém, spáleniny a dermatitidy; poranění, jako jsou sportovní poranění a poranění vznikající při chirurgických a zubařských zákrocích.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pro léčení jiných stavů podmíněných selektivní inhibicí COX-2.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou například inhibovat buněčnou a neoplastickou transformaci a metastatický růst tumorů a mohou být tedy použitelné při léčení některých rakovinových onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva.

Sloučeniny podle vynálezu mohou také zabránit poškození neuronů inhibicí tvorby neuronálních volných radikálů (a tím oxidativnímu namáhání) a mohou být tedy použitelné při léčení mrtvice; epilepsie a epileptických záchvatů (včetně grand mal, petit mal, myoklonické epilepsie a částečných záchvatů).

Sloučeniny podle vynálezu také inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy a mohou být tedy použity při léčení bolestivé menstruace a předčasného porodu.

Sloučenin podle vynálezu inhibují zánětlivé procesy a mohou být proto využity při léčení onemocnění jako astma, alergická rýma a syndrom dechové nedostatečnosti; gastrointestinální stavy jako je zánětlivé onemocnění střev, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom dráždivého střeva a ulcerativní kolitida; a záněty při onemocněních jako jsou onemocnění cév, migréna, periarteritis nodosa, thyroiditida, aplastická anémie, Hodgkinova nemoc, skleroderma, diabetes typu I, myasthenia gravis, roztroušená skleróza, sarkoidóza, nefrotický syndrom, Bechetův syndrom, polymyositida, gingivitida, konjunktivitida a ischemie myokardu.

···· ····

- 7 Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné při léčení očních onemocnění, jako je retinitida, retinopatie, uveitida a akutní poranění oční tkáně.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použitelné pro léčení poruch poznávání, jako je demence, zvláště degenerativní demence (včetně senilní demence, Alzheimerovy choroby, Pickovy choroby, Huntingtonovy chorey, Parkinsonovy nemoci a Creutzfeldt-Jakobovy nemoci) a vaskulární demence (včetně multiinfarktové demence), stejně jako demence spojené s poškozeními, úrazy, infekcemi a s nimi spojenými stavy v intrakraniálním prostoru (včetně infekce HIV), metabolismem, toxiny, anoxií a nedostatkem vitaminů; a mírné kognitivní poruchy spojené s věkem, zvláště typu Age Associated Memory Impairment.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceutický, derivát pro použití při léčení stavu ovlivnitelného selektivní inhibici COX-2.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího stavem ovlivnitelným selektivní inhibici COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavu ovlivnitelného selektivní inhibici COX-2, jako je zánětlivé onemocnění.

Podle dalšího provedení vynálezu se poskytuje způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího zánětlivou poruchou, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího *

• ··· farmaceuticky přijatelného derivátu pacientovi.

Je třeba rozumět, že odkazy na léčení zahrnují jak léčbu již vyvinutých příznaků, tak i preventivní ošetření, pokud není výslovně uvedeno jinak.

Bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ve spojení s jednou nebo více jinými terapeutickými látkami. Příklady těchto látek pro adjunktivní terapii zahrnují látky zmírňující bolest, jako jsou látky s antagonistickým účinkem na glycin, inhibitor sodíkového kanálu (například lamotrigin), látka s antagonistickým účinkem na substanci P (například antagonista NKO, acetaminofen nebo fenacetin; inhibitor matricové metaloproteinázy; inhibitor syntázy oxidu dusnatého (NOS) (např. inhibitor iNOS nebo inhibitor nNOS); inhibitor uvolňování nebo působení tumorového nekrózního faktoru a; léčbu protilátkami (například léčbu monoklonální protilátkou); stimulancia včetně kofeinu; antagonisty H2, jako je ranitidin; inhibitory protonové pumpy jako je omeprazol; antacida jako je hydroxid hlinitý nebo hořečnatý; antiflatulenty jako je simethicon; dekongestancia, jako je fenylefrin, fenylpropanolamin, pseudoefedrin, oxymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylhexedrin nebo levo-desoxyefedrin; antitusika, jako je kodein, hydrokodon, carmiphen, carbetapentan nebo dextramethorfan; diuretika; nebo sedativní nebo nesedativní antihistaminika. Je třeba rozumět, že předkládaný vynález se týká i použití sloučeniny vzorce (1) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu v kombinaci s jedním nebo více dalšími terapeutickými látkami.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se vhodně podávají ve formě farmaceutických prostředků. V dalším provedení vynálezu se tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát upravený pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství. Tyto farmaceutické prostředky mohou být výhodně ve formě pro běžné

- 9 použití způsobem ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami. .

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být pro podávání vhodným způsobem formulovány. Mohou být například formulovány pro místní podávání nebo inhalační podávání nebo výhodněji pro orální, transdermální nebo parenterální podávání. Farmaceutický prostředek může být v takové formě, která může řídit uvolňování sloučenin vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných derivátů.

Pro orální podávání může být farmaceutický prostředek například ve formě tablet (včetně sublingválních tablet), kapslí, prášků, roztoků, sirupů nebo suspenzí vyrobených běžnými způsoby s přijatelnými pomocnými látkami.

Pro transdermální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě transdermální náplasti, jako je například transdermální iontoforetická náplast.

Pro parenterální podávání může být farmaceutický prostředek ve formě injekce nebo kontinuální infuze (například intravenózní, intravaskulární nebo subkutánní). Prostředky mohou být ve formě suspenzí, roztoků nebo emulzí nebo v olejovitých nebo vodných nosičích a mohou obsahovat formulační prostředky jako jsou suspendující, stabilizační a/nebo dispergační prostředky. Pro podávání injekcí mohou být ve formě jednotkové dávky nebo ve formě obsahující více dávek, s výhodou s přídavkem ochranné látky.

Alternativně může být pro parenterální podávání účinná složka ve formě prášku pro rekonstituci s vhodným vehikulem.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány jako depotní preparáty. Tyto dlouhodobě působící formulace mohou být podávány implantací (například subkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak mohou být například sloučeniny • · podle vynálezu formulovány s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například ve formě emulze ve farmaceuticky přijatelném oleji) nebo s iontoměničovými pryskyřicemi nebo jako omezeně rozpustné deriváty, například jako sůl s omezenou rozpustností.

Jak je uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu mohou být používány v kombinaci s jinými terapeutickými látkami. Vynález tedy v dalším provedení poskytuje kombinaci obsahující sloučeninu vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát spolu s dalším terapeutickým prostředkem.

Výše uvedené kombinace mohou být vhodně ve formě farmaceutického prostředku, a farmaceutické prostředky s obsahem výše uvedené kombinace spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou tvoří další provedení vynálezu. Jednotlivé složky těchto kombinací mohou být podávány buď postupně nebo současně v oddělených nebo kombinovaných farmaceutických prostředcích.

Jestliže se sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát používají v kombinaci s druhou terapeutickou látkou působící proti stejnému onemocnění, dávka každé sloučeniny se může lišit od dávky podávané v případě, jestliže se sloučenina použije samostatně. Vhodné dávky může snadno určit odborník v oboru.

Navrhovaná denní dávka sloučeniny vzorce (I) pro léčení člověka je 0,01 mg/kg až 500 mg/kg, jako 0,05 mg/kg až 100 mg/kg, například 0,1 mg/kg až 50 mg/kg, která může být vhodně podávána v jedné až čtyřech dávkách. Přesná použitá dávka bude záviset na věku a stavu pacienta a na cestě podávání. Pro systémové podávání může tedy být například vhodná dávka 0,25 mg/kg až 10 mg/kg.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty je možno připravit jakýmkoli v oboru známým způsobem pro výrobu sloučenin s analogickou strukturou.

• ···

- 11 Vhodné způsoby pro výrobu sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů se popisují dále. V následujících vzorcích jsou skupiny R° až R⁵ a n jak definováno ve vzorci (I) výše, pokud není uvedeno jinak; Hal je halogen jako Br nebo I; X' je protiiont, jako je Γ; a alkyl je jak definováno výše.

Podle prvního způsobu (A) mohou být tedy sloučeniny vzorce (I) vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (II) nebo vzorce (III)

(») derivátem kyseliny borité

(III) nebo jejím vhodným derivátem v přítomnosti vhodného katalyzátoru přechodového kovu. Mezi vhodné deriváty vzorce (III) patří estery kyseliny borité, které se popisují například v R. Miyaura a další, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508 - 7510. Reakce se vhodně provádí v rozpouštědle jako je ether (např. 1,2-dimethoxyethan); v přítomnosti báze jako je anorganická báze (například uhličitan sodný); a s použitím paladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trífenylfosfin)paladium(0).

Podle dalšího způsobu (B) je možno vyrobit sloučeniny vzorce (I), kde R³ je Ci_₆alkyl, oxidací sloučeniny vzorce (IV) r·—r • ··· ~W r ·· • · • ·

(IV) nebo jejího chráněného derivátu za běžných podmínek. Oxidace se pohodlně provádí použitím monopersulfátové sloučeniny, jako je peroxymonosulfát draselný (známý jako Oxone™) a reakce se provádí v rozpouštědle jako je vodný alkohol (např. vodný methanol) a při teplotě mezi -78 °C a teplotou okolí.

Podle dalšího způsobu (C) mohou být sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ci-ealkylsulfonyl, vyrobeny oxidací sloučeniny vzorce (V)

nebo jejího chráněného derivátu za běžných podmínek. Oxidace se vhodně provádí způsobem popsaným v předchozí . části pro způsob (B).

Podle dalšího způsobu (D) je možno vyrobit sloučeniny vzorce (I), kde R¹ je Ci.₆alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, reakcí alkoholu vzorce (VI) • ·

nebo jeho chráněného derivátu s halogenfluoralkanem za běžných podmínek. Reakce se pohodlně provádí v rozpouštědle jako je polární rozpouštědlo (např. Ν,Ν-dimethylformamid), v přítomnosti silné báze, jako je anorganický hydrid (například hydrid sodný), při teplotě přibližně stejné jako teplota okolí a s použitím příslušného bromfluoralkanu za poskytnutí požadované sloučeniny vzorce (!).

Podle dalšího způsobu (E) mohou být sloučeniny vzorce (I) vyrobeny interkonverzí použitím jiných sloučenin vzorce (I) jako prekurzorů. Vhodné interkonvérze jsou ilustrovány následujícími způsoby.

Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají Ci.6alkyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, mohou být vyrobeny z příslušné sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² je C-i-ehydroxyalkyl, C(O)H nebo C(O)Ci.6alkyl, působením vhodného zdroje fluoru. Mezi vhodné zdroje fluoru patří například trifluorid diethylaminosírový. Reakce se pohodlně provádí v přítomnosti rozpouštědla jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) při snížené teplotě, jako -78 °C.

Sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají C(O)H, mohou být vyrobeny z odpovídající sloučeniny vzorce (i), kde R nebo R znamenají CH2OH, oxidací. Mezi vhodná oxidační činidla patří například oxid manganičitý. Oxidace se pohodlně provádí v přítomnosti rozpouštědla jako je halogenovaný uhlovodík (např. chloroform) a při zvýšené teplotě (např. při teplotě varu pod zpětným chladičem).

Sloučeniny vzorce (1) kde R¹ nebo R² znamenají C-i₆hydroxyalkyl, a kde hydroxylová skupina je navázaná na atom uhiíku v

»·· · ····

- 14 připojený k pyridazinovému kruhu, mohou být vyrobeny redukcí sloučeniny vzorce (I), kde R¹ nebo R² znamenají odpovídající aldehyd nebo keton. Mezi vhodná redukční činidla patří redukční činidla na bázi hydridu, jako je diisobutylaluminiumhydrid.

Redukce se pohodlně provádí v přítomnosti rozpouštědla, jako je halogenovaný uhlovodík (např. dichlormethan) a při snížené teplotě, jako je -78 °C.

Jak bude odborníkům v oboru zřejmé, může být nezbytné nebo žádoucí chránit v některém stupni syntézy sloučenin vzorce (I) jednu nebo více citlivých skupin v molekule tak, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím.

Další způsob (F) výroby sloučenin vzorce (I) tedy zahrnuje odstranění ochranných skupin z chráněných derivátů sloučenin vzorce (I)·

Ochranné skupiny použité při výrobě sloučenin vzorce (I) mohou být použity běžným způsobem, viz například skupiny popsané v „Protective Groups in Organic Synthesis“, Theodora W. Green a Peter G. M. Wuts, druhé vydání, (John Wiley a Sons, 1991), kde se také popisují způsoby odstraňování těchto ochranných skupin.

Sloučeniny vzorce (II) mohou být vyrobeny halogenací sloučenin vzorce (VII)

běžnými způsoby ·

• ·00

0000 0000

Estery vzorce (VI) se nejprve hydrolyzují na odpovídající kyseliny, například působením silné báze (např. hydroxid sodný), v přítomnosti rozpouštědla (např. ethanol) a při zvýšené teplotě. Na odpovídající kyselinu se potom působí halogenačním činidlem, vhodně při pokojové teplotě a v rozpouštědle (například chlorovaný uhlovodík), přičemž za těchto podmínek probíhá jak halogenace, tak i dekarboxylace kyseliny. Halogenačním činidlem je vhodně bromační činidlo, jako je brom v přítomnosti silné kyseliny (například kyseliny bromovodíkové v kyselině octové) nebo N-bromsukcinimidu, za získání odpovídající sloučeniny vzorce (II), kde Hal je brom.

Estery vzorce (VII) mohou být vyrobeny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil)

s aminopyridaziniovým komplexem vzorce (IX)

za běžných podmínek. Reakce se pohodlně provádí v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný, rozpouštědla jako je N,Ndimethylformamid a při pokojové teplotě.

Kyseliny borité vzorce (III) jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře, jako jsou látky • · ♦ ·

· · • · ·· ··

- 16 popisované například ve zveřejnění EPA No. 533268.

' Sloučeniny vzorců (IV), (V) a (VI) mohou být vyrobeny způsoby analogickými se způsoby popsanými pro výrobu sloučenin vzorce (I) ze sloučenin vzorce (II).

Sloučeniny vzorce (Vlil) jsou buď známé látky, nebo mohou být vyrobeny způsoby popsanými v literatuře, jako například v D. H. Wadsworth a další, J. Org. Chem. (1987), 52(16), 3662 - 8 a J. Morris a D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43 - 6.

Sloučeniny vzorce (IX) jsou buď známé látky, nebo mohou být připraveny způsoby popsanými v literatuře, ja například v Y.

Kobayashi a další, Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106 - 15; T. Tsuchiya, J. Kurita a K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676 2681 (1980) a K. Novitskii a další, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57 - 62.

Některé výše popsané meziprodukty jsou nové sloučeniny a rozumí se, že všechny uvedené nové meziprodukty budou tvořit další provedení předkládaného vynálezu. Sloučeniny vzorce (II) jsou klíčové meziprodukty a představují zvláštní provedení předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu se vhodně izolují po zpracování ve formě volné báze. Zvláště farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu mohou být vyrobeny běžnými způsoby.

Solváty (např. hydráty) sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny v průběhu postupu zpracování podle některého z výše uvedených kroků.

Následující příklady ilustrují vynález, ale nemají jej jakýmkoli způsobem omezovat. Všechny teploty se uvádějí ve stupních Celsia. Blesková chromatografie na koloně byla prováděna použitím silikagelu typu Merck 9385 silica. Chromatografie na tenké vrstvě (Tle) byla • ·

prováděna na silikagelových deskách. NMR byla prováděna na spektrometru Brucker 250 MHz spectrometer. Chemické posuvy se uvádějí vzhledem k tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu chemického posuvu v δ ppm. Používají se následující zkratky: Me = methyl, s = singlet, d = dublet, t = triplet a m = multiplet. .

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-difluormethoxv-2-('4-řiuorfenyi)-3-(4-methansuifony!feny!)-pyrazolo[1,5-blpyridazin (i) methylester kyseliny 6-methoxv-2-(4-fluorfenylpyrazolof 1,5-bjpyridazin-3-karboxylové

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (3,39 ml) byl přidán ke směsi methylesteru kyseliny 3-(4-fluorfenyl)-prop-2-inové (3,36 g) a mesitylensulfonátu 1-amino-3-methoxypyridazin-1-ja (6,1419 g) v acetonitrilu (125 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 48 hod. V průběhu prvních 2 hod byl reakční směsí probubláván proud vzduchu. Směs byla koncentrována ve vakuu, rozpuštěna v ethylacetátu (150 ml), promyta vodou (3 x 25 ml), sušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědé pevné látky (4,77 g).

¹H NMR (CDCb): 8,4 (d, 1H, J=10 Hz) 7,85-7,90 (m, 2H) 7,1-7,2 (m, 2H) 6,9-7,0 (d, 1H, J=10 Hz) 4,1 (s, 3H) 3,9 (s, 3H)

MH⁺ 302 ·

Ref: ¹ T. Tsuchiya, J. Kurita a K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676 - 2681 (1980).

• · • · • · ·· ····· _ 18 -.................

(ii) kyselina 6-methoxv-2-(4-fluorfenvlpyrazolof 1,5-b1pyridazin-3karboxylová

Směs methylesteru kyseliny 6-methoxy-2-(4-fluorfenylpyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboxylové (4,469 g), 2N hydroxidu sodného (50 ml) a methanolu (90 ml) byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod. Ochlazený roztok byl přidán k 2N kyselině chlorovodíkové (200 ml) a v názvu uvedená sloučenina byla izolována filtrací jako béžová pevná látka (3,639 g).

¹H NMR (DMSO-d₆): 12,8 (široký s, 1H) 8,4 (d, 1H, J=10 Hz)

7,8-7,9 (m, 2H) 7,217,32 (m, 2H) 7,15-7,2 (d, 1H, J=10 Hz) 4,0 (s, 3H)

MH⁺ 288 (iii) 2-(4-fluorfenvl)-3-(4-methansulfonvlfenvl)-6-methoxypvrazolof1,5bjpyridazin

Směs * kyseliny 6-methoxy-2-(4-fluorfenylpyrazolo[1,5b]pyridazin-3-karboxylové (869 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (756 mg) v dimethylformamidu (10 ml) byla smísena s Nbromsukcinimidem (587 mg) a míchána při pokojové teplotě 1 hod, potom byla přidána do vody (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml), sušena (MgSO₄), a odpařena ve vakuu. Získaná hnědá pevná látka (1,612 g) byla rozpuštěna v 1,2dimethoxyethanu (20 ml). Byl přidán roztok 2N uhličitanu sodného ve vodě (10 ml) spolu s kyselinou 4-(methansulfonyl)fenylboritou (660 mg) a tetrakis(trifenylfosfín)paladiem(0) (100 mg) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 20 hod. Reakční směs byla vlita do vody (50 ml), extrahována dichlormethanem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO₄) a odpařeny ve vakuu za poskytnutí hnědé pevné látky (1,116 g), která byla čištěna bleskovou chromatografií na koloně silikagelu, s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (4:1, potom 2:1), za poskytnutí v názvu

- 19 uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (390 mg).

Tle, SiO₂, Rf 0,3 (1:1 cyklohexan/ethylacetát), detekce UV MH⁺ 398 (iv) 2-(4-fluorfenvl)-3-(4-methansulfonylfenvl)-pyrazolo[1,5-blpvridazin6-ol

Směs 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonyl-fenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazinu (321 mg) a hydrochloridu pyridinu (1,4 g) byla zahřívána na 200 °C v uzavřené nádobě (Reactivial®) 3 hod. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody (20 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty byly sušeny (MgSO₄), zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozetřena s diethyletherem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako béžové pevné látky (119 mg).

Tle, S1O2, Rf 0,07 (1:2 cyklohexan/ethylacetát), detekce UV

MH⁺384 (v) 6-difluormethoxv-2-(4-fluorfenvl)-3-(4-methansulfonvlfenyl)pyrazoloH ,5-bjpyridazin

Roztok 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-pyrazolo[1,5b]pyridazin-6-olu (0,2 g) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml) byl smíchán s hydridem sodným (0,046 g, 60% disperze v minerálním oleji), a po skončení šumění byl směsí při pokojové teplotě 30 min probubláván plynný bromdifluormetan. Reakční směs byla potom vlita do vody (50 ml) a extrahována ethylacetátem (50 ml), organický extrakt byl promyt vodou (3 x 50 ml), sušen a koncentrován ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky (0,17 g).

MH⁺ = 434 • · • · • · · · ····«

2q ···· ···· ·· ··· ·· ·· ¹HNMR(CDCI₃): δ 8,05-8,0 (d, J=10 Hz, 2H) 8,0-7,95(d, J=10 Hz, 1H) 7,6-7,5 (m, 4H) 7,8-7,2 (t,J=70 Hz, 1H)7,1-7,05 (t, J=11 Hz, 2H) 6,9-6,85 (d, J=10 Hz, 1H) 3,15 (s, 3H)

Tle, SiC>2, Rf 0,35 (ethylacetát/cyklohexan (1/1))

Příklad 2

3-(4-methansulfonvlfenvl)-2-(4-methoxvfenvl)pyrazolof1,5-b1-pyridazin <ΐ- (i) methylester kyseliny 2-(4-methoxvfenvl)-pyrazoloí1,5-blpyridazin-3karboylové

Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (22,76 ml, 2 ekv.) byl přidán po kapkách k roztoku kyseliny methyl 3-(4-methoxy-fenyl)-prop-2-inové¹ (14,46 g, 76 mM) a jodidu 1-aminopyridazinia² (2 ekv) v acetonitrilu v atmosféře dusíku a míchán 6 hod. Čištění chromatografií na silikagelu s eluci toluenem, potom směsí toluen:ethylacetát (9:1) poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (2,76 g) jako hnědou pevnou látku.

MH⁺ 284 ¹H NMR (CDCI₃) δ 3,87 (3H, s) 3,9 (3H, s) 7,0 (2H, d, J=9 Hz) 7,25 (1H, dd, J= 9 & 4 Hz) 7,90 (2H, d, J = 9 Hz) 8,45 (1H, dd, J=4 & 2 Hz) 8,55 (1H, dd, J=9 & 2 Hz)

Ref:¹ J.Morris a D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43 - 6

Ref: ² Kobayashi a další, Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), • 2106-15 (ii) 3-(4-methansulfonvlfenvl)-2-(4-methoxyfenvl)-pvrazoloF1,5blpyiridazin

Směs methylesteru kyseliny 2-(4-methoxyfenyl)-pyrazolo[1,5b]pyridazin-3-karboxylové (2,76 g) a vodného hydroxidu sodného (2N, ···· · · · I ml) v ethanolu (30 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 2 hod. Ochlazená směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (2N) a získaná bílá pevná látka (2,53 g) izolována filtrací. Tato pevná látka byla rozpuštěna v DMF a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (2,67 g, 3,3 ekv.), potom po částech Nbromsukcinimid (1,88 g, 1,1 ekv.). Po míchání 1 hod v atmosféře dusíku byla přidána voda a směs byla extrahována do ethylacetátu (2 x 25 ml). Usušená organická fáze byla koncentrována a zbytek převeden do DME (60 ml). Byl přidán vodný uhličitan sodný (2N, 95 ml), potom kyselina 4-methansulfonylfenylboritá (3,12 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (250 mg). Směs byia zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 18 hod, ochlazena, vlita do vody a extrahována do ethylacetátu (2 x 25 ml). Spojené organické fáze byly sušeny a koncentrovány na silikagelu. Chromatografie na silikagelu s elucí směsí toluen:ethylacetát (8:1) poskytla, po zakoncentrování, v názvu uvedenou sloučeninu (3,58 g) jako krémovou pevnou látku.

MH⁺ 380 ¹H NMR (DMSO) δ 3,25 (3H, s) 3,75 (3H, s) 6,95 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7,25 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,45 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7,60 (2H, d, J= 8Hz) 7,9 (2H, d, J= 8,5 Hz) 8,15 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz) 8,49 (1H, dd, J= 5 & 2 Hz)

Příklad 3

2-(4-ethoxvfenvl)-3-(4-methansulfonvlfenvl)-pyrazolof1,5-blpyridazin (i) 4-í3-(4-methansulfonylfenvl)pyrazolori,5-blpyridazin-2-vH-fenol

Bromid boritý (1M roztok v CH2CI2, 2,1 ekv.) byl přidán k 3-(4methansulfonylfenyl)-2-(4-methoxyfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazinu (3,58 g) v CH₂CI₂ při -70 °C. Směs byla míchána 10 min, potom ohřátá na 0 °C a míchána při 0 °C přes noc. Reakční směs byla zalkalizována uhličitanem draselným, potom okyselena kyselinou chlorovodíkovou (2M), vlita do vody a extrahována CH2CI2. Organická fáze byla sušena, zfiltrována a koncentrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,87 g) jako žluté pevné látky.

MH⁺ 366

1H NMR (DMSO) δ 3,30 (3H, s) 6,80 (2H, d, J= 8,5 Hz) 7,30 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,35 (2H, d, J=8,5 Hz) 7,60 (2H, d, J= 8 Hz) 8,0 (2H, d, J= 8,5 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz) 8,55 (1H, dd, J = 5 & 2 Hz) 9,75 (1H, s) (ii) 2-(4-ethoxvfenvl)-3-(4-methansulfonvlfenyl)pvrazolof1,5-blpyridazin

4-[3-(4-methansulfonylfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yl]-fenol (663 mg, 1,82), jodethan (1 ekv.) a uhličitan draselný (2 ekv.) v acetonitrilu (30 ml) byly zahřívány pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 18 hod. Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi vodu (30 ml) a ethylacetát (30 ml). Organická fáze byla oddělena, sušena a čištěna chromatografii za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (547 mg) jako krémové pěny.

MH⁺ 394 ¹H NMR (DMSO) δ 1,45 (3H, t, J=7Hz) 3,10 (3H, s) 4,1 (2H, q, J=7 Hz) 6,87 (2H, d, J= 9 Hz) 7,08 (1H, dd, J = 9 & 5 Hz) 7,55 (4H, t, J= 9 Hz) 7,92 (1H, dd, J= 9 & 2 Hz) 7,95 (2H, d, J= 9 Hz) 8,20 (1H, dd, J = 9 & 2 Hz) 8,32 (1H, dd, J = 5 & 2Hz)

Příklad 4

2-(4-fluorfenvl)-6-methansulfonvl-3-(4-methansulfonvlfenyl)pyrazolofl ,5-blpyridazin (i) methylester kyseliny 2-(4-fluorfenvl)-6-methvlsulfanvlpyrazolo[1,5blpvridazin-3-karboxylové

Pevný t-butoxykarbonyl-O-mesitylensulfonylhydroxylamin¹ (7,8 g) byl po částek za míchání přidán k TFA (25 ml) v průběhu 10 min, potom míchán dalších 20 min. Roztok byl vlit do ledu (-200 ml) a ponechán dokud led neroztál. Získaná pevná látka byla odfiltrována, promyta vodou a rozpuštěna v DME (100 ml). Roztok by! sušen nad molekulovými síty 4A 1,5 hod, zfiltrován, potom přidán k roztoku 3-methylthiopyridazinu² (2,6 g) v dichlormethanu (35 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 20 hod. Sůl meziproduktu byla izolována filtraci jako světle hnědé krystaly (3,87 g), suspendována v acetonitrilu (100 ml) a byl přidána kyselina methyl 3(4-fluorfenyl)-prop-2-inová (2,02 g). Po kapkách byl přidán 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (2,1 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 20 hod. Získaná krystalická sraženina byla odfiltrována, promyta a sušena (770 mg). Zakoncentrování filtrátu poskytlo druhý podíl výsledné sloučeniny (430 mg). Zbytek byl rozdělen mezi vodu a ethylacetát (vždy 100 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, roztokem soli a sušeny. Odstranění rozpouštědla poskytlo hnědý olej, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (300 g) s elucí směsí cyklohexan/ethylacetát (3:1) za získání dalšího produktu (247 mg). Tyto tři získané podíly byly spojeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1,45 g) jako světle hnědé pevné látky.

MH⁺318 ¹H NMR (CDCI₃) δ 2,70 (3H, s), 3,88 (3H, s) 7,08-7,18 (3H, m) 7,84 (2H, m) 8,31 (1H, d, J =10 Hz) ,Ref:¹ K. Novitskii a další, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57 62

Ref:² Barlin G. B., Brown, W. V., J. Chem. Soc. (1968), (12), 1435 - 45 (ii) 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonvlfenvl)-6-methvlsulfanvlpyrazolofl ,5-blpyridazin

Směs methylesteru kyseliny 2-(4-fluorfenyl)-6-(methylthio)pyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboxylové (1,45 g), uhličitanu draselného (690 mg) v methanolu (40 ml) a vody (14 ml) byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem 20 hod v atmosféře dusíku. Rozpouštědla byla odstraněna a získaná pevná látka byla rozdělena mezi ethylacetát (50 ml) a vodu (250 ml). Vodná vrstva byla okyselena na pH 1 (2M HCl) a pevná látka byla odfiltrována (1,0 g, MH⁺ 304). Směs pevné látky (1,0 g), hydrogenuhličitanu sodného (557 mg) a NBS (594 mg) byla míchána při pokojové teplotě 4 hod. Reakční směs byla vlita do vody (150 ml) a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly promyty vodou (50 ml), roztokem soli (20 ml), sušeny a zakoncentrovány. Získaná pevná látka (1,015 g, MH⁺ 338,340), kyselina 4-(methansulfonyl)fenylboritá (902 mg), uhličitan sodný (740 mg) a tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) (175 mg) byly míchány a zahřívány v atmosféře dusíku pod zpětným chladičem . v DMF (30 ml) a vodě (15 ml) 48 hod. Reakční směs byla vlita do vody a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty byly sušeny a rozpouštědlo bylo odstraněno za získání hnědé pevné látky. Ta byla čištěna na silikagelu (300 g) s elucí směsí cyklohexan, ethylacetát (1:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,713 g) jako žluté pevné látky.

MH⁺ 414 ¹H NMR δ (DMSO) 2,65 (3H, s) 3,28 (3H, s) 7,20 -7,30 (3H, m) * · • · » · •i • · ·

7,55 (2H, m) 7,62 (4H, d, J = 8,5Hz) 7,95-8,05 (3H, m) (iii) 2-(4-fluorfenvl)-6-methansulfonyl3-(4-methansulfonvlfenyl)pyrazoloH ,5-blpyridazin

Suspenze 2-(4-fluorofenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)-6(methylthio)-pyrazolo[1,5-b]pyridazinu (60 mg, 0,145) v MeOH (5 ml) a vodě (2 ml) byla míchána s oxonem (196 mg, 0,32) 20 hod. Získaný roztok byl vlit do vody (50 ml) a extrahován chloroformem (3 x 20 ml). Spojené extrakty byly sušeny a rozpoúštědlo odstraněno. Krystalizace zbytku z methanolu poskytla v názvu uvedenou sloučeninu (60 mg) jako bílou pevnou látku.

MH⁺446 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3,34 (3H, s) 3,53 (3H, s) 7,33 (2H, t, J = 9 Hz) 7,62 (2H, m) 7,68 (1H, d, J = 8,5 Hz) 8,04 (1H, d, J=10 Hz) 8,52 (1H, d, J = 9 Hz)

TLC SiO₂ hexan:ethylacetát (1:1) Rf 0,24 UV

Příklad 5

2-(4-difluormethoxvfenvl)-3-(4-methansulfonylfenvl)-pvrazolof1,5blpyridazin

Hydrid sodný (48 mg, 60% disperze v oleji, 1,2 mmol) byl přidán k roztoku 4-[3-(4-methansulfonylfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazin-2-yI]fenolu (200 mg, 0,55 mmol) v bezvodém dimethylformamidu (5 ml). Roztokem byl mírným proudem probubláván plynný bromdifluormethan 20 min, potom byl roztok zředěn CH₂CI₂ (30 ml). Zpracování vodou a následná chromatografie na silikagelu s použitím směsi CH₂CI₂:ethylacetát (3:1) jako eluentu a potom chromatografie s eluentem CH₂CI₂:ethylacetát (10:1) poskytly v názvu uvedenou sloučeninu (63 mg, 28 %) jako bílou pevnou látku.

- 26 MH⁺416

NMR (CDCb) δ 8,38 (1H, dd, J=4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, dd, J= 9 & 2 Hz), 7,65 (2H, d, J 8,5 Hz) 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,10 (3H, m), 6,87 - 6,27 (1H, t, J= 7,4 Hz) 3,15 (3H, s)

Příklad 6

4-[2-(4-ethoxvfenvl)-pyrazolof1,5-b1pyridazin-3-vn-benzensulfonamid (i) methylester kyseliny 2-(4-ethoxvfemvl)-pyrazoloí1,5-blpyridazin-3karboxyiové

Diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1,47 ml, 2 ekv.) byl po kapkách přidán k roztoku kyseliny methyl 3-(4-ethoxyfenyl)-prop-2-inové (1,0 g) a jodidu 1-aminopyridazinia² (2,19 g) v acetonitrilu (10 ml) v atmosféře dusíku a směs byla míchána 5 hod. Zakoncentrování směsi a zpracování pomocí vody poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu (1,2 g) jako lepkavou hnědou pevnou látku.

MH⁺298 (ii) kyselina 2-(4-ethoxvfenvl)-pyrazolo[1,5-blpvridazin-3-karboxylová

Směs methylesteru kyseliny 2-(4-ethoxyfenyl)-pyrazolo[1,5bjpyridazin-3-karboxylové (1,2 g), ethanolu (10 ml) a 2N hydroxidu sodného (10 ml) byla zahřívána na 80 °C 1,5 hod. Směs byla ponechána ochladit a byla okyselena na pH 1 2N kyselinou chlorovodíkovou. V názvu uvedená sloučenina byla izolována filtrací jako hnědá pevná látka (716 mg, 63 %).

MH⁺ 284 (iii) 2-(4-ethoxvfenvl)-3-iodpyrazolof1,5-blpyridazin

Směs kyseliny 2-(4-ethoxyfenyl)-pyrazolo[1,5-b)pyridazin-3- 27 - ···· ···’ « « karboxylové (710 mg), N-jodsukcinimidu (678 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (717 mg) v DMF (8 ml) byla míchána 4 hod. Bylo přidáno další množství N-jodsukcinimidu (100 mg) a míchání pokračovalo 2 hod. Zpracování vodou poskytlo tmavě hnědou pevnou látku, která byla čištěna SPE s dichlormethanem jako eluentem. Byla získána v názvu uvedená sloučenina jako oranžovohnědá pevná látka (429 mg, 47 %).

MH⁺ 366 (iv) 4-[2-(4-ethoxvfenvl)-pyrazoloí1,5-blpyridazin-3-vn-benzensuÍfonamid

Směs 4-jodbenzensulfonamidu (0,311 g), dipinakoldiboranu¹ (0,279 g), octanu draselného (486 mg) a komplexu [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]paladium(ll) chloridu s dichlormethanem (1:1) (0,45 g) v dimethylformamidu (8 ml) byla zahřívána v atmosféře dusíku při 80 °C 2 hod. Ochlazená reakční směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek suspendován v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml), byl přidán 2-(4ethoxyfenyl)-3-jodpyrazolo[1,5-b)pyridazin (0,4 g) spolu s 2N uhličitanem sodným (4 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)paladiem(0) (20 mg) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku 18 hod. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody (60 ml) a suspenze byla extrahována ethylacetátem (3 x 60 ml). Organické extrakty byly spojeny, sušeny (Na2SO₄) a koncentrovány. Zbytek byl čištěn chromatografií s elucí směsí dichlormethan/ethylacetát (3:1) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (0,116 g, 27%).

MH⁺ 395

NMR (CDCI₃) δ 8,32 (1H, dd, J=4 & 2 Hz), 7,97 (2H, d, J=8 Hz), 7,89 (1H, dd, J=9 & 2 Hz), 7,54 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J=9 & 4 Hz), 6,88 (2H, d, J=9 Hz),1,43 (3H, t, J=7 Hz) ·· ··' ·»·' '···'· »·' ·0 • · · · · « a ř · + i · · · · · · 0 0 0 ♦

- 28 Ref:¹ R. Miyaura a další, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508 - 7510

Příklad 7

6-difluormethoxv-2-(3-fluorfenvl)-3-(4-methansulfonylfenvl)pvrazolo[1,5-blpyridazin (i) 1-(2,2-dibromvinyl)-3-fluorbenzen

K míchanému chlazenému (led/sůl, 0 °C) roztoku tetrabromidu uhličitého (48,82 g) v bezvodém CH2CI2 (200 ml) byl po částech přidáván, v průběhu 3 min, trifenylfosfin (77,1 g), při udržování teploty pod 10 °C. Získaná oranžová suspenze byla míchána při 0 °C 1 hod před přidáním 3-fluorbenzaldehydu (7,8 ml). Po ukončení přidávání byla suspenze míchána při 0 °C 1 hod, potom byla reakce ukončena přidáním vody (75 ml). Organická fáze byla oddělena a promyta roztokem soli (75 ml), sušena (Na₂SO4) a odpařena do sucha. Získaná guma byla vlita do cyklohexanu (1 I) a míchána 30 min. Organická fáze byla dekantována a zbytek byl převeden CH2CI2 a vlit do cyklohexanu (1 l). Tento postup byl opakován ještě dvakrát a spojené organické fáze byly zakoncentrovány na -100 ml a převedeny přes silikagel. Filtrát byl zakoncentrován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako pohyblivého žlutého oleje (24 g, 100 %).

MH⁺ 280, MH' 279

NMR (CDCI3) δ 7,05 (1H, tm, J= 9 Hz) 7,3 (3H, m ) 7,45 (1H, s) (ii) methylester kyseliny (3-fluorfenyl)-propinové

K míchanému roztoku 1-(2,2-dibromvinyl)-3-fluorbenzenu (23,8 g) v bezvodém THF (350 ml), ochlazenému na -78 °C bylo po kapkách přidáváno v průběhu 30 min n-butyllithium (2,2 ekv., 1,6M v hexanech). Směs byla míchána dalších 30 min při -78 °C, před přidáním methylchloroformátu (11,6 g, 9,5 ml), a získaná směs byla ·♦ ···’· ♦ '· · 4 '· * • * » · ··» ·· ··' *“ · 1 • 4 4

-29 ponechána zahřát na 0 °C 1 hod, před zředěním 1:1 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitan sodný : chlorid amonný (100 ml) a extrahována etherem (2 x 100 ml). Spojený organický extrakt byl promyt roztokem soli (25 ml), sušen (Na₂SO₄) a odpařen do sucha za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje (16,7 g, 100%).

ΜΗ’ 173

NMR (CDCb) δ 7,4-7,1 (4H, m) 3,85 (3H, s, CO₂Me) (iii) methylester kyseliny 2-(3-fluorfenvl)-6-methoxypvrazolori ,5blpyridazin-3-karboxylové

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (5 ml) byl přidán k míchané chlazené směsi methylesteru kyseliny (3-fluorfenyl)-propinové (2,67 g) a mesitylensulfonátu 1-amino-3-methoxypyridazin-1-ía (4,89 g) v acetonitrilu (80 ml) a směs byla míchána při 0 °C 1 hod, potom při pokojové teplotě 18 hod. Směs byla koncentrována ve vakuu a rozdělena mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Vodná fáze byla oddělena a dále extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 50 ml), roztokem soli (25 ml), sušeny (MgSO₄), zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za získání pevné látky, která byla rozetřena s bezvodou směsí ether:petrolether (1:0,5) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědé pevné látky (2,4 g, 53 %)

MH⁺ 302 ¹H NMR (CDCb) δ 12,8 (1H, široký s) 8,4 (1H, d, J 10 Hz) 7,77,6 (2H, m) 7,42 (1H, q, J 8 Hz) 7,15 (1H, td, J 8 & 3 Hz) 6,95 (1H, d, J 10 Hz) 4,1 (3H, s) 3,88 (3H, s)

- 30 (iv) kyselina 2-(3-fluorfenvl)-6-methoxvpyrazoloí1,5-b1pyridazin-3karboxylová

2N hydroxid sodný (50 ml) byl přidán k roztoku methylesteru kyseliny 2-(3-fluorfenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3karboxylové (2,3 g) v absolutním ethanolu (50 ml) a získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem tři hodiny. Ochlazená reakční směs byla pomalu vlita do míchaného roztoku 2N kyseliny chlorovodíkové (300 ml). Získaná suspenze byla míchána při pokojové teplotě 1 hod, potom zfiltrována a filtrační koláč byl promyt vodou a sušen ve vakuu při 60 °C za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky (2,0 g, 91 %).

MH⁺ 288 ¹H NMR (DMSO) δ 8,45 (1H, d, J 10 Hz); 7,67 (2H, m) 7,5 (1H, q, J 7 Hz); 7,3 (1H, td, J 7 & 2 Hz); 7,21 (1H, d, J 10 Hz); 4,0 (3H, s) (v) 3-brom-2-(3-fluorfenvl)-6-methoxvpyrazolof1,5-bÍpyridazin

K míchanému roztoku kyseliny 2-(3-fluorfenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazin-3-karboxylové (2,0 g) v bezvodém DMF (20 ml) byl přidán n-bromsukcinimid (1,78 g) a získaný roztok byl míchán při pokojové teplotě 3 hod. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (800 ml) a promyta postupně vodou (10 x 100 ml) a nasyceným roztokem soli (25 ml), sušena (Na2SO4) a koncentrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žlutohnědé látky (2,1 g, 93 %).

MH⁺ 323, MH' 321 ¹H NMR (CDCb) 7,9 (2H, m) 7,8 (1H, d, J 10 Hz); 7,45 (1H, m)

7,1 91H, td, J 8 & 2 Hz) 6,78 (1H, d, J 10 Hz) 4,1 (3H, s) (vi) 6-difluormethoxv-2-(3-fluorfenvl)-pyrazolof1,5-blpvridazin

Části 3-brom-2-(3-fluorfenyl)-6-methoxypyrazolo[1,5-b]pyridazinu (400 mg, 2,1 g celkem) byly vloženy do jednotlivých nádobek Reactivials opatřených magnetickou míchací tyčinkou. Do každé nádobky byl přidán hydrochlorid pyridinu (10 ekv.) nádobky byly uzavřeny a zahřívány na 200 °C 3 hod. Nádobky byly ponechány před otevřením ochladit na -140 °C a jejich obsah byl vlit do směsi led/voda. Získaná směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené organické extrakty byly promyty vodou (7 x 75 ml), sušeny (Na₂SO₄) a odpařeny za získání des-bromfenolu jako hnědé pevné látky (1,0 g, MH⁺ 230). Tato pevná látka byla rozpuštěna v bezvodém DMF (10 ml) a po částech byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 200 mg). Po 20 min míchání při pokojové teplotě byl roztok převeden do malého chlazeného autoklávu a byl přidán bromdifluormethan (5 ml, xs, kondenzován při -30 °C). Autokláv byl potom uzavřen, ponechán ohřát na pokojovou teplotu a míchán 36 hod. Získaný roztok byl zředěn ethylacetátem (200 ml), promyt vodou (10 x 20 ml), sušen (Na₂SO₄), zakoncentrován a získaná guma byla čištěna bleskovou chromatografií směsí cyklohexan:ethylacetát (4:1) jako eluentem. Byla získána v názvu uvedená sloučenina jako pevná látka (652 mg, 60 %).

MH⁺ 280 MH' 278

NMR (DMSO) δ 8,42 (1H, d, J=10 Hz) 7,85 (1H, d, J 8 Hz) 7,78 (1H, t, J 70 Hz) 7,55 (1H, q, J 8 Hz) 7,38 (1H, s) 7,25 (1H, m) 7,17 (1H, d, J 10 Hz) (vii) 3-brom-6-difluormethoxv-2-(3-fluorfenvl)-pyrazoloí1,5-blpyridazin

N-bromsukcinimid (195 mg) byl přidán k roztoku 6difluormethoxy-2(3-fluorfenyl)-pyrazolo[1,5-b]pyridazinu (251 mg) a hydrogenuhličitanu sodného (185 mg) v bezvodém DMF (10 ml) a «-· ·♦, '·**· ·· ·· • · · · * *♦· · 9 •l·»·''· míchán 18 hod. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (300 ml) a promyta vodou (10 x 20 ml), roztokem soli (20 ml), sušena (Na₂SO₄) a koncentrována za získání v názvu uvedené sloučeniny jako pevné látky (293 mg, 91 %).

MH⁺ 359, MH‘ 356/357

NMR (DMSO) δ 8,36 (1H, d, J 10 Hz) 7,88 (1H, d, J 8Hz) 7,78 (1H, t, J 70 Hz, OCHF₂) 7,77 (1H, dm, J 10 Hz) 7,62 (1H, dt, J 8 & 6 Hz) 7,38 (1H, dt, J 9 & 2 Hz) 7,3 (1H, d, J 10 Hz) (viii) 6-difluormethoxv-2-(3-fluorfenvl)-3-(4-methansulfonylfenvl)pyrazolofl ,5-blpyridazin

K míchanému roztoku 3-brom-6-difluormethoxy-2-(3fluorfenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazinu (286 mg) v DMF (20 ml) byl přidán 2N vodný uhličitan sodný (10 ml). K této směsi byla přidána kyselina

4-methansulfonylfenylboritá (180 mg) a tetrakistrifenylfosfinpaladium (0) (34 mg). Získaná směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem 18 hod. Ochlazená reakční směs byla zředěna ethylacetátem (300 ml) a organický roztok byl promyt vodou (10 x 30 ml) a roztokem soli (30 ml), sušen (Na₂SO₄) a odpařen za získání gumy, která byla čištěna bleskovou chromatografií se směsí chlorofornrrethylacetát (50:1 až 5:1) jako eluentem. Spojení příslušných frakcí a zakoncentrování poskytly v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (132 mg, 37 %).

MH+ 434 ¹H NMR( CDCI₃) δ 8,02 (1H, d, J 9 Hz); 7,95 (2H, d, J 10 Hz);

7,58 (1H, d, 9 Hz); 7,52 (1H, t, J 70 Hz); 7,32 (3H, m); 7,08 (1H, m); 6,9 (1H, d, J 9 Hz); 3,15 (3H, s) ►’ ···« '· * · 4 0

4 4 44

Biologické údaje

Inhibiční aktivita proti lidské COX-1 a COX-2 byla hodnocena v buňkách COS, které byly stabilně transfekovány cDNA lidské COX-1 a lidské COX-2. 24 hod před experimentem byly buňky COS převedeny z lahví 175 cm², ve kterých byly pěstovány, na 24-jamkové kultivační desky s použitím následujícího postupu. Z lahve konfluentních buněk bylo odstraněno inkubační médium (Dulbecco's modified eagles medium (DMEM) doplněné fetálním telecím sérem inaktivovaným teplem (10 % obj/obj), penicilinem (100 lU/ml), streptomycinem (100 pg/ml) a geneticinem (600 pg/ml)) (první láhev při konfluenci obsahuje přibližně 1 x 10⁷ buněk). Do láhve bylo pro promytí buněk přidáno 10 ml fyziologického roztoku s fosfátovým pufrem (PBS). Po odlití PBS byly buňky máčeny v 10 ml trypsinu 20 s a potom byl trypsin odstraněn a láhev byla umístěna v inkubátoru (37 °C) na 1 až 2 min, dokud se buňky neuvolnily z láhve. Láhev byla potom odstraněna z inkubátoru a buňky byly resuspendovány 10 ml čerstvého inkubačního média. Obsah láhve byl převeden do sterilního zásobníku o objemu 250 ml a objem inkubačního média byl potom doplněn na 100 ml. Do každé jamky desek pro kultivaci buněk 4 x 24 jamek byl pipetován 1 ml buněčné suspenze. Desky byly potom vloženy do inkubátoru (37 °C, 95 % vzduch/5 % CO₂) přes noc. Pokud bylo potřeba více než jedna láhev buněk, buňky byly před rozplněním do 24-jamkových desek spojeny.

Po inkubaci přes noc bylo z 24-jamkových kultivačních desek úplně odstraněno médium, které bylo nahrazeno 250 pl čerstvého média DMEM (37 °C). Testované sloučeniny byly připraveny v koncentraci 250ti násobné než testovaná koncentrace v DMSO a byly přidány do jamek v objemu 1 pl. Desky potom byly mírně míchány naklápěním a potom umístěny do inkubátoru na 1 hod (37 °C, 95 % vzduch/5 % CO₂). Po inkubační době bylo do každé jamky přidáno 10 pl kyseliny arachidonové (750 pM) pro získání konečné koncentrace kyseliny arachidonové 30 pM. Desky byly potom fit • ft » ♦' • · ft ♦

- 34 • ft ···· ftft' ftft ft >♦ ft · ft · ·' ft · ··· « ft · ftl • · ftftft ftft · ♦ ft ft ftft·· • ft. ftft · '· ·' -ft ft' inkubovány dalších 15 min a potom bylo z každé jamky odstraněno inkubační médium, které bylo skladováno při -20 °C, před stanovením prostaglandinu E2 (PGE2) použitím enzymatického imunologického testu. Inhibiční schopnost testovaných sloučenin byla vyjádřena jako hodnota IC50, která je definována jako koncentrace sloučeniny nezbytná pro inhibici uvolňování PGE2 z buněk o 50%. Poměr selektivity inhibice COX-1 proti inhibici COX-2 byl vypočten porovnáním odpovídajících hodnot IC₅₀.

Pro sloučeniny podle vynálezu byly získány následující hodnoty IC₅₀ pro inhibici COX-2 a COX-1:

Příklad No.	COX-2: IC50 (nM)	COX-1: IC50 (nM)
1 (v)	35	>100 000
2 (ii)	<10	3 880
3 (ii)	3	>100 000
4 (iii)	370'	>100 000
5	21	>100 000
6 (iv)	0,44	3 828
7 (viii)	16	>55 200

Zastupuje:

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ··*« • ':♦·· · • ···· • · « (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, ve kterých:

   R° je halogen, Ci-ealkyl, C^ealkoxy, Ci-ealkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH2)_nNR⁴R⁵;

   R¹ a R² jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H, Ci-ealkyl, C-i-ealkyí substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, Ci-ealkoxy, Cv6hydroxyalkyl, SCi.6alkyl, C(O)H, C(O)Ci-6alkyl, C^alkylsulfonyl, CV6alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)nCO2Ci.6alkyl, O(CH2)nSCi-6alkyl, (CH2)nNR⁴R⁵, (CH2)_nSCi.₆alkyl nebo C(O)NR⁴R⁵; s podmínkou, že jestliže R° je v poloze 4 a znamená atom halogenu, alespoň jedna ze skupin R¹ a R² je Ci.ealkylsulfonyl, Ci-salkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)nCO2Ci.6alkyl, O(CH2)nSCi.6alkyl, (CH2)nNR⁴R⁵ nebo (CH2)_nSCi.₆alkyí, C(O)NR⁴R⁵;

   R³ je Cí.₆aikyi nebo NH₂;

   R⁴ a R⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny H nebo Ci-ealkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 4 až 8 členný nasycený kruh; a

   - 36 -···· ···' ·· «··· ··' «· • '9 * · · · * • · *·· · · 9 · • · ' * ·» · · · · • » · · · · · • r · · · · ·. · · n je 1 až 4.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých:

   R° je F, Ci-₃alkyl, Ci.₃alkoxy, Cv₃alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH₂)nNR⁴R⁵; R¹ je Ci-4alkylsulfonyl, Ci.4alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, O(CH2)nCO2C1.4alkyl, O(CH2)nSCi-4alkyl, (CH2)nNR⁴R⁵, (CH2)_nSC₁.₄alkyl nebo C(O)NR⁴R⁵, nebo jestliže R° je Cvsalkyl, Ci-3aíkoxy, Ci.3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo O(CH2)nNR**R⁵, může být také H; R² je H; R³ je methyl nebo NH2; R⁴ a R⁵ jsou nezávisle C1. 3alkyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh; a n je 1 až 3.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých:

   R° je F, methyl, C-i^alkoxy, OCHF₂; nebo O(CH₂)nNR⁴R⁵; R¹ je methylsulfonyl, OCHF2, O(CH2)nCO2Ci.4alkyl, O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR⁴R⁵, (CH2)_nSCH₃ nebo C(O)NR⁴R⁵, nebo jestliže R° je methyl, C^alkoxy, OCHF2, nebo O(CH2)nN(CH3)2, může také být H; R² je H; R³ je methyl nebo NH2; R⁴ a R⁵ jsou obě methyl, nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří 5 až 6 členný nasycený kruh; a n je 1 až 2.
4. 4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých:

   R° je F, Ci-₃alkoxy nebo C-|.₃alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru; R¹ je Ci.4alkylsulfonyl, Ci.4alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, nebo jestliže R° je Ci-3alkoxy nebo Cv3alkoxy substituovaný jedním nebo více atomy fluoru, může být také H; R² je H; a R³ je methyl nebo NH2.
5. 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 4, ve kterých: skupina R° je v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu.
6. 6. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, ve kterých: skupina R¹ je v poloze 6 pyridazinového kruhu.
7. 7. Sloučenina, kterou je

   2-(4-ethoxyfenyl)-3-(4-methansuifonylfenyl)-pyrazolo[1,5-bjpyridazin;

   6-difluormethoxy-2-(3-fluorfenyl)-3-(4-methansulfonylfenyl)pyrazolo-[1,5-b]pyridazin; a její farmaceuticky přijatelné deriváty.
8. 8. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných derivátů podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   (A) provede se reakce sloučeniny vzorce (II) nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou vzorce (III) nebo jejím chráněným derivátem; nebo (B) jestliže R³ je Ci_4alkyl, provede se reakce sloučeniny vzorce (IV) nebo jejího chráněného derivátu s oxidačním činidlem; nebo (C) jestliže R¹ je Ci-6alkylsulfonyl, provede se oxidace sloučeniny vzorce (V) nebo jejího chráněného derivátu; nebo (D) jestliže R¹ je skupina Ci-6alkoxy substituovaná jedním nebo více atomy fluoru, provede se reakce alkoholu vzorce (VI) (VI)

   00 00

   0 · φ ' 0

   00 0000 • Φ • · · ·

   - 39 - · · ^σ ·φ·· ···* nebo jeho chráněného derivátu s hexahalogenfluoralkanem; nebo (E) se provede interkonverze sloučeniny vzorce (I) na další sloučeninu vzorce (I); nebo (F) z chráněného derivátu sloučeniny vzorce (I) se odstraní ochranné skupiny;

   a popřípadě se sloučeniny vzorce (I) vyrobené některým ze způsobů (A) až (F) převedou na své farmaceuticky přijatelné deriváty.
9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle některého z nároků 1 až 7 ve směsi s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
10. 10. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle některého z nároků 1 až 7 pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství.
11. 11. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát podle některého z nároků 1 až 7 pro použití při léčení stavu ovlivnitelného selektivní inhibici COX-2.

    -40 ··· ···· v 9999 • 9 9 999

    99 99 • · · 9 • 9 9 · • · · · · · · · ·· ··
12. 12. Způsob léčení člověka nebo zvířete trpícího stavem ovlivnitelným selektivní inhibici COX-2, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 7 uvedenému subjektu.
13. 14. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavu ovlivnitelného selektivní inhibici COX-2, jako je zánětlivý stav.