BG64420B1 - 2,3-диарилпиразоло[1,5-в]пиридазини, метод за тяхното получаване, фармацевтичен състав и използването им - Google Patents

2,3-диарилпиразоло[1,5-в]пиридазини, метод за тяхното получаване, фармацевтичен състав и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG64420B1
BG64420B1 BG104279A BG10427900A BG64420B1 BG 64420 B1 BG64420 B1 BG 64420B1 BG 104279 A BG104279 A BG 104279A BG 10427900 A BG10427900 A BG 10427900A BG 64420 B1 BG64420 B1 BG 64420B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
formula
alkoxy
fluorine atoms
compound
Prior art date
Application number
BG104279A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104279A (bg
Inventor
Paul Beswick
Ian Campbell
Neil Mathews
Alan Naylor
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9718792.6A external-priority patent/GB9718792D0/en
Priority claimed from GBGB9727116.7A external-priority patent/GB9727116D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of BG104279A publication Critical patent/BG104279A/bg
Publication of BG64420B1 publication Critical patent/BG64420B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до 2,3-диарилпиразоло[1,5-B]пиридазинови съединения и до техни фармацевтично приемливи производни. Те са силни селективни инхибитори на СОХ-2 и се използват за лечение на болка, треска и възпаления при различни състояния и заболявания. Съединенията имат обща формула@в която R0 е халоген, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, С1-6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или О(СН2)nNR4R5; R1 и R2 са избрани независимо един от друг от Н, С1-6-алкил, С1-6-алкил, заместен с един или повече флуорни атоми, С1-6-алкокси, С1-6-хидроксиалкил, SС1-6-алкил, С(О)Н, С(О)С1-6-алкил,С1-6-алкилсулфонил, С1-6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, О(СН2)nCO2C1-6-алкил, О(СН2)nSC1-6-алкил, (СН2)nNR4R5, (CH2)nSC1-6-алкил или С(О)-NR4R5, при условие, че когато R0 е в 4-тапозиция и е халоген, поне един от R1 и R2 е С1-6-алкилсулфонил, С1-6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, О(СН2)nCO2C1-6-алкил, О(СН2)nSC1-6 алкил, (СН2)nNR4R5 или (CH2)nSC1-6-алкил, С(О)-NR4R5; R3 е С1-6-алкил или NH2; R4 и R5 са избрани независимо един от друг от Н или С1-6-алкил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4- или 8-членен наситен пръстен; и n има стойност от 1 до 4. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до 2,3-диарилпиразоло[1,5-Ь]-пиридазинови съединения, до метод за тяхното получаване, до фармацевтични състави, които ги съдържат и до тяхното използване в медицината.
Предшестващо състояние на техниката
Неотдавна беше открито, че ензимът циклооксигеназа (СОХ) съществува в две изоформи - СОХ-1 и СОХ-2. СОХ-1 съответства на първоначално определения съставен ензим, докато СОХ-2 лесно и бързо се индуцира от ре дица агенти, включващи митогени, ендотоксин, хормони, цитокини и фактори на растежа. Простагландини, генерирани от действието на СОХ, имат както физиологична така и патологична роля. Обикновено се счита, че СОХ-1 е отговорен за важните физиологични функции като запазване на гастроинтестиналния интегритет и бъбречния кръвен поток. Противно на това, индуцируемата форма, СОХ-2, се счита, че е отговорна за патологичните ефекти на простагландини, където се явява бързо индуциране на ензима в отговор на такива агенти като възпалителни агенти, хормони, фактори на растежа и цитокини. Следователно, един селективен инхибитор на СОХ-2 би имал противовъзпалителни, антипиретични и аналгетични свойства без потенциалните странични ефекти, свързани с инхибирането на СОХ-1. Открихме нова група съединения, които са и силни и селективни инхибитори на СОХ-2.
Техническа същност на изобретението
Изобретението осигурява 2,3-диарилпиразоло[ 1,5-Ь]пиридазинови съединения с фор-
и техни фармацевтично приемливи производни, където
R0 е халоген, С] 6-алкил, С] 6-алкокси, 5 Cj 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)nNR4R5;
R1 и R2 са избрани независимо един от друг от Н, Cj 6-алкил, Cj 6-алкил, заместен с един или повече флуорни атоми, С16-алкокси, 10 С( 6-хидроксиалкил, SCj 6-алкил С(О)Н, С(О)С, 6-алкил, Cj 6-алкилсулфонил, С^-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, О(СН2)пСО2С] 6-алкил, O(CH2)nSC,6-алкил, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSC( 6-алкил или 15 C(O)NR4R5, при условие, че, когато R0 е в 4-та позиция и е халоген, поне един от R1 и R2 е С, 6алкилсулфонил, С| 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атома, О(СН2)пСО2С, 6-алкил, O(CH2)nSC) 6-алкил, (CH2)nNR4R5 или 20 (CH2)nSC, 6-алкилj C(O)NR4R5;
R3 е С] 6-алкил или NH2;
R4 и R5 са избрани независимо един от друг от Н или С] 6-алкил, или заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 4- или 825 членен наситен пръстен; и η е 1-4.
Под фармацевтично приемливо производно се разбира всяка фармацевтично приемлива сол, солват или естер, или сол или сол30 ват на такъв естер, на съединенията с формула I или всяко друго съединение, което при прилагане към приемника може да осигури (директно или индиректно) съединение с формула I или негов активен метаболит или ради35 кал.
Понятно е, че за фармацевтично приложение солите, споменати по-горе, са физиологично приемливи соли, но други соли могат да намерят приложение, например за по40 лучаване на съединения с формула I и на техните физиологично приемливи соли.
Подходящи фармацевтично приемливи соли на съединенията с формула I са киселиноприсъединителни соли, образувани с неор45 ганични или органични киселини, предимно неорганични киселини, например хидрохлориди, хидробромиди и сулфати.
Понятието халоген означава флуор, хлор, бром или йод.
Понятието “алкил” като група или част от група означава линейна или разклонена алкилова група, например метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, втор-бутил или трет-бутил.
R0 е предимно в 3-та или 4-та позиция на фениловия пръстен, както е показано във формула I.
R1 е предимно в 6-та позиция на пиридазиновия пръстен, както е показано във формула I.
R0 е предимно F, Cf 3-алкил, Ct 3-алкокси, Ct 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)1.3NR‘,R5. По-специално, R° е F, Cj 3-алкокси или С, 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми.
R1 е предимно С, 4-алкилсулфонил, С] 4-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, О(СН2)] 3СО2С, 4-алкил, О(СН2), 3SC, 4-алкил, ' (CH2)’.3NR4R5, (СН2)( jSCj 4-алкил или C(O)NR4R5, или когато R° е Ct 6-алкил, С1 6-алкокси, (CH2)nNR4R5 може да бъде и Н. По-специално R1 е С, 4-алкилсулфонил, С( 4 алкокси, заместен с един или повече флуорни атома, или когато R0 е Ct 6-алкил, С, 6-алкокси, С, 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атома или O(CH2)nNR4Rs, може да бъде и Н.
R2 е предимно Н.
R3 е предимно метил или NHj.
R4 и R5 са предимно независимо един от друг С, 3-алкил или, заедно с азотния атом с който са свързани, образуват 5-6-членен наситен пръстен.
η е предимно 1-3, особено 1 или 2.
Изобретението осигурява група съединения с формула I (група А), в която: R° е F, С, 3-алкил, С1 3-алкокси, Cj 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)nNR4R5; R1 е С] 4-алкилсулфонил, Ц 4 -алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, O(CH2)nCO2Cj 4-алкил, СКСНДБС, 4 -алкил, (CH2)nNR4R5, (CH^SC, 4-алкил или C(O)NR4R5, или когато R° е С, 3-алкил, С, 3 -алкокси, С, 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми или O(CH2)nNR4R5, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NHj; R4 и R5 са независимо един от друг Ц 3-алкил или, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-6-членен наситен пръстен; и η е 1-3.
Група А осигурява друга група съединения (група А1), в която: R° е F, метил, С, 2 -алкокси, OCHF2; или O(CH2)nNR4R5; R1 е метилсулфонил, OCHF2, Ο(0Η2)η0Ο2^ 4-алкил,
O(CH2)nSCH3, (CH2)nNR4R5, (CH2)nSCH3 или C(O)NR4R5, или когато R° е метил, С12-алкокси, OCHF2 или O(CH2)nN(CH3)2, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NH2; R4 и R5 означават метил или, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-6-членен наситен пръстен;и η е 1-2.
Група А осигурява друга група съединения (група А2), в която: R° е F, С( 3-алкокси или С, 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми; R1 е Cj 4-алкилсулфонил, Смалкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или когато R° е Ct 3-алкокси или, С] 3алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NH2.
В групите А, А! и А2, R0 е предимно в 3или 4-та позиция на фениловия пръстен, a R2 е предимно в 6-та позиция на пиридазиновия пръстен.
Настоящото изобретение включва всички изомери на съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи производни, включващи всички геометрични, тавтомерни и оптични форми и техни смеси (напр. рацемични смеси).
Особено предпочитани съединения от изобретението са:
3- (4-метансулфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин;
6-дифлуорометокси-2-(4-флуорофенил)-
3-(4-метансулфонилфенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин;
2-(4-етоксифенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин;
2-(4-флуорофенил)-6-метансулфонил-3(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин;
2-(4-дифлуорометоксифенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин;
4- [2-(4-етоксифенил)пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-ил]-бензенсулфонамид;
6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)-
3-(4-метансулфонилфенил)пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин; и техни фармацевтично приемливи производни.
Съединенията от изобретението са силни селективни инхибитори на СОХ-2. Тази активност се илюстрира чрез тяхната способност да инхибират селективно СОХ-2 повече от COX-1.
Поради тяхната селективна инхибиторна активност спрямо СОХ-2, съединенията от нас тоящото изобретение представляват интерес за приложение в хуманитарната и ветеринарната медицина, по-специално за лечение на болка (както хронична, така и остра), треска и възпаление при различни състояния и заболявания. Такива състояния и заболявания са добре известни и включват ревматична треска, симптоми, свързани с грип или други вирусни инфекции, като обикновена простуда; болки в гърба и врата; главоболие; зъбобол; дисторзии и навяхвания; миозит; невралгия; синовит; артрит, включително ревматоиден артрит; дегенеративни ставни заболявания, включително остеоартрит; подагра и анкилозен стондилит; тендинит; бурсит; състояния, свързани с кожата, като например псориазис, екзема, изгаряния и дерматити; наранявания като нараняване при спортуване и такива, възникнали при хирургични и зъболекарски процедури.
Съединенията от изобретението могат да бъдат полезни също за лечение на други състояния, чрез селективно инхибиране наСОХ-2.
Съединенията от изобретението например могат да инхибират клетъчна и неопластична трансформация и метастазно разрастване на тумори и по този начин да са полезни при лечение на някои ракови заболявания като рак на дебелото черво.
Съединенията от изобретението могат да предотвратят нервни увреждания чрез инхибиране натрупването на свободни радикали в нервните клетки (и оттук оксидативен стрес) и следователно могат да бъдат полезни при лечение на удар; епилепсия; и епилептични припадъци (включително голям епилептичен припадък, малък епилептичен припадък, миоклоническа епилепсия и частични припадъци).
Съединенията от изобретението инхибират простаноидно-индуцирана контракция на гладкия мускул и оттук могат да са полезни при третирането на дисменорея и преждевременно раждане.
Съединенията от изобретението инхибират възпалителни процеси и, следователно, могат да се използват при лечение на астма, алергичен ринит и задух у новородени; гастроинтестинални състояния като възпалени черва, болест на Chron, гастрит, синдром на възпалени черва и улцерозен колит; и възпалението при такива заболявания като съдово заболяване, мигрена, периартрит нодоза, тироидит, апластична анемия, болест на Hodkin, склеродома, диабет тип I, миастения гравис, мултиплена склероза, соркоидоза, нефротичен синдром, синдром на Bechet, полимиозит, гингивит, конюнктивит и исхемия на миокарда.
Съединенията от изобретението могат също така да бъдат полезни при лечение на очни заболявания като ретинит, ретинопатия, увеит и акутно нараняване на очната тъкан.
Съединенията от изобретението могат да бъдат също полезни при лечение на когнитивни смущения като деменция, особено на дегенеративна деменция (включително сенилна деменция, Алцхаймер, болест на Pick, хореа на Huntigton, Паркинсон и болест на Creutzfeldt-Jakob) и съдова деменция (включително мултиинфарктна деменция), както и деменция, свързана с лезии на вътречерепното пространство, травма инфекции и сродни състояния (включително HIV инфекция), метаболизъм, токсини, аноксия, витаминен недостиг; и слабо когнитивно влошаване, свързано със стареене, особено възрастово отслабване на паметта.
Съгласно друг вариант на изобретението се осигурява съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно за приложение в хуманитарната или ветеринарната медицина.
Съгласно друг вариант на изобретението се осигурява съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно за приложение при лечение на състояние, което се постига чрез селективно инхибиране на СОХ-2.
Съгласно друг вариант на изобретението се осигурява метод за лечение на хора и животни чрез селективно инхибиране на СОХ-2, което включва прилагане към споменатия субект на ефективно количество от съединение с формула I или на фармацевтично приемливо производно.
Съгласно друг вариант на изобретението се осигурява използването на съединение с формула I или на негово фармацевтично приемливо производно за получаване на лекарствено средство за лечение на състояние като възпалително заболяване чрез селективно инхибиране на СОХ-2.
Съгласно друг вариант на изобретението се осигурява метод за лечение на хора и животни, страдащи от възпалително заболяване, който метод включва прилагане към спо менатия субект на ефективно количество от съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно.
Лечение означава както лечение, така и профилактика, ако не е указано друго.
Благоприятно е използването на съединенията от изобретението заедно с едно или повече терапевтични средства. Примери за подходящи средства за допълнителна терапия включват болкоуспокояващи като глицинов антагонист, инхибитор на натриевия канал (напр. ламотригин), антагонист на субстанция Р (напр. NK) антагонист), ацетаминофен или фенацетин; инхибитор на матриксна металопротеиназа; инхибитор на азотноокисна синтаза (NOS) (напр. инхибитор на iNOS или на nNOS); инхибитор на освобождаването или действието на тумор некрозис фактора; терапия с антитела (напр. терапия с моноклонални антитела); стимулант, включително кофеин; Цантагонист, като ранитидин; инхибитор на протонна помпа, като омепразол; антиацид като алуминиев или магнезиев хидроксид; антифлатулент като симетикон; деконгестант, като фенилефрин, фенилпропаноламин, псевдоефедрин; оксиметазолин, епинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилхекседрин или леводезоксиефедрин; против кашлица, като кодеин, хидрокодон, кармифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; успокояващ или неуспокояващ антихистамин. Ясно е, че настоящото изобретение включва приложението на съединение с формула I или на негово фармацевтично приемливо производно в комбинация с едно или повече други лекарствени вещества.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи производни е удобно да се прилагат под формата на фармацевтични състави. Така в друг вариант на изобретението се осигурява фармацевтичен състав, включващ съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно, пригоден за използване в хуманитарната и ветеринарната медицина. Такива състави могат да се предлагат за приложение по обичаен начин в смес с един или повече физиологично приемливи носители или ексципиенти.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи производни могат да се формулират за приложение по подходящ начин. Например те могат да се формулират за топично приложение или приложение чрез инхалиране, или по-предпочитано за орално, трансдермално или парентерално приложение. Фармацевтичният състав може да бъде в такава форма, че да предизвиква контролирано освобождаване на съединенията с формула I и техните фармацевтично приемливи производни.
За орално приложение фармацевтичният състав може да бъде под формата на напр. таблетки (включително лингвети), капсули, прахове, разтвори, сиропи или суспензии, приготвени по обичаен начин с приемливи ексципиенти.
За трансдермално приложение фармацевтичният състав може да бъде под формата на трансдермален пластир, като трансдермален йонофорезен пластир.
За парентерално приложение фармацевтичният състав може да се прилага под формата на инжекции или на непрекъсната инфузия (напр. интравенозно, интраваскуларно или субкутанно). Съставите могат да бъдат под формата на суспензии, разтвори или емулсии в маслен или воден разтворител и могат да съдържат формулиращи вещества като суспендиращи, стабилизиращи и/или диспергиращи вещества. При инжекционно приложение те могат да бъдат под формата на единична доза или многократна доза предимно с добавка от консерванти.
Алтернативно за парентерално приложение активният компонент може да бъде под формата на прах за разтваряне с подходящ разтворител.
Съединенията от изобретението могат да се формулират и като депо препарати. Такива дългодействащи препарати могат да се прилагат чрез имплантиране (например субкутанно или интрамускулно) или чрез интрамускулни инжекции. Така например съединенията от изобретението могат да се формулират с подходящи полимерни или хидрофобни материали (например като емулсия в приемливо масло) или йонообменни смоли, или като малкоразтворими производни, например като малкоразтворима сол.
Както е посочено по-горе, съединенията от изобретението могат да се използват и в комбинация с други лекарствени вещества. Така в един друг вариант изобретението осигурява комбинация, включваща съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно заедно с друго лекарствено вещество.
Комбинациите, цитирани по-горе, могат удобно да се представят за приложение под формата на фармацевтичен състав и такива фармацевтични състави, включващи комбинация, както е дефинирана по-горе, заедно с фармацевтично приемлив носител или ексципиент, представлява друг вариант на изобретението. Отделните компоненти на такива комбинации могат да се прилагат или последователно или едновременно в отделни или комбинирани фармацевтични препарати.
Когато съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно се използва в комбинация с друго лекарствено средство, активно спрямо същото болестно състояние, дозата на всяко съединение може да се различава от тази, когато съединението се използва самостоятелно. Подходящата доза може лесно да се прецени от специалиста в областта. Предлаганата дневна доза на съединение с формула I за лечение на човек е 0.01 mg/kg до 500 mg/kg, като 0.05 mg/kg до 100 mg/kg, например 0.1 mg/kg до 50 mg/kg, която може да се даде на 1 до 4 дози. Точната доза, която се прилага, ще зависи от възрастта и състоянието на пациента и от схемата на приложение. Така например, дневна доза от 0.25 mg/kg до 10 mg/kg може да бъде подходяща за системно приложение.
Съединения с формула 1 или техни фармацевтично приемливи производни могат да се получат по всеки метод, известен в областта за получаване на съединения с аналогична структура.
Подходящи методи за получаване на съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи производни са описани по-долу. Във формулите, които следват, R° до R5 и η са дефинирани във формула I, ако не е указано друго; Hal е халоген като Вг или I; X е противойон като I; а алкил е дефиниран преди.
Съгласно първия метод (А), съединения с формула 1 могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
или негово защитено производно, с борна киселина с формула R3<^S—(Ш) или с нейно подходящо производно в присъствие на подходящ катализатор от преходен метал. Подходящи производни с формула III включват естери на борна киселина като този, описан в Miyaura et al., J. Org. Chem., 195, 60, 7508-7510. Реакцията се провежда удобно в разтворител като етер (например 1,2-диметоксиетан) в присъствие на база като неорганична база (например натриев карбонат) и прилагайки паладиев катализатор като тетракис(трифенилфосфин)паладий (0).
Съгласно друг метод (В) съединения с формула I, където R3 е С] 6-алкил, могат да се получат чрез окисление на съединение с формула
или негово защитено производно при обичайните условия. Обикновено окислението се осъществява, като се използва моноперсулфат като калиев пероксимоносулфат (известен като Oxone ™) и реакцията се провежда в разтворител като воден алкохол (например воден метанол) при температура между 78°С и стайна температура.
Съгласно друг метод (С) съединения с формула I, където R1 е Cj 6-алкилсулфонил, могат да се получат чрез окисление на съединение с формула
или негово защитено производно при обичайните условия. Обикновено окислението се осъществява по начин, описан по-горе за метод (В).
Обикновено окислението се осъществява по начин, описан по-горе за метод (В).
Съгласно друг метод (D), съединения с формула I, където R1 е Ct 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, могат да се получат чрез взаимодействие на алкохол с формула
или негово защитено производно с халогенофлуороалкан при подходящи условия. Подходящо е провеждането на реакцията в разтворител, като полярен разтворител (напр. Ν,Ν-диметилформамид), в присъствието на силна база като неорганичен хидрид (напр. натриев хидрид) при около стайна температура и като се използва подходящ бромофлуороалкан се получава желаното съединение с формула I.
Съгласно друг метод (Е) съединения с формула I могат да се получат чрез прегрупиране, като прекурсори се използват други съединения с формула I. Следващите процедури илюстрират подходящи вътрешни превръщания.
Съединения с формула I, в която R1 или R2 представляват С] 6-алкил, заместен с един или повече флуорни атома, С, 6-алкокси, могат да се получат от подходящото съединение с формула I, в която R1 или R2 е Cf 6-хидрок сиалкил, С(О)Н или, С(О)С] 6-алкил, чрез обработка с подходящ източник на флуор. Подходящи източници на флуор включват напр. диетиламино-серен трифлуорид. Реакцията се провежда в присъствието на разтворител, като халогениран въглеводород (напр. дихлорометан) и при понижена температура, напр. -78°С.
Съединения с формула I, в която R1 или R2 представляват С(О)Н, могат да се получат чрез окисление от съответното съединение с формула I, в която R1 или R2 представляват СН2ОН. Подходящи окислители са например манган(1 У)оксид. Подходящо е окислението да се провежда в присъствието на разтворител, като халогениран въглеводород (напр. хлороформ) и при повишена температура (напр. под обратен хладник).
Съединения с формула I, в която R1 или R2 представляват С| 6-хидроксиалкил, и където хидроксилната група е свързана с въглеродния атом, свързан с пиридазиновия пръстен, могат да се получат чрез редукция на съединението с формула I, в която R1 или R2 представлява съответния алдехид или кетон. Подходящи редуктори включват хидриди като диизобутиламониев хидрид.
Подходящо е провеждането на редукцията в присъствието на разтворител като халогениран въглеводород (напр. дихлорометан) и при понижена температура като -78°С.
Както ще се оцени от специалистите в областта, може да е необходимо или желателно в който и да е етап от синтеза на съединенията с формула I да се защитят една или повече чувствителни групи в молекулата, така че да се предотврати нежелана странична реакция.
Друг метод (F) за получаване на съединения с формула I включва отстраняване на защитата от защитени производни на съединения с формула I.
Защитните групи, използвани при получаването на съединения с формула I, могат да се използват по обичайния начин. Виж, например, описаните в “Protective Groups in Organic Synthesis” Theododra W. Greene and Peter G. M. Wutsq second edition, (John Wiley and Sons, 1991), където се описват и методи за отстраняване на такива групи.
Съединения с формула II могат да се получат чрез халогениране на съединения с формула
по обичайни методи.
Така естери с формула VI първо се хидролизират до съответните киселини, например чрез обработка със силна база (например натриев хидроксид) в присъствие на разтворител (например етанол) и при повишена температура. След това съответната киселина се третира с халогениращ агент, удобно при стайна температура и в разтворител (например хлориран въглеводород), при които условия киселината претърпява както халогениране, така и декарбоксилиране. Удобно е халогениращият агент да е бромиращ агент като бром в присъствие на силна киселина (например бромоводородна киселина в оцетна киселина) или N-бромосукцинимид, при което се получава съответното съединение с формула II, където Hal е бром.
Естери с формула VII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с фор-
с аминопиридазиниев комплекс с фор-
при обичайни условия. Удобно е реакцията да се осъществи в присъствие на база като калиев карбонат, разтворител като Ν,Νдиметилформамид и при стайна температура.
Борни киселини с формула III са известни съединения или могат да се получат по известни от литературата методи, като тези, описани например в ЕР 533268.
Съединения с формули IV, V и VI могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани за получаването на съединението с формула I от съединения с формула II.
Съединения с формула VIII са известни съединения или могат да се получат по известни от литературата методи, като тези, описани например в DH Wadsworth et al., J. Org. Chem. (1987), 52 (16), 3662-8 and D. G. Wishka Synthesis (1994), (1), 43-6.
Съединения c формула IX са известни съединения или могат да се получат по методи от литературата като тези, описани например в Y Kabayashi et al., Chem. Pharm. Bull., (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676-2681 (1980) and K. Nowitskii et al., Khim. Geteratskil Soedin, 1970, 2, 57-62.
Някои междинни съединения, описани по-горе, са нови съединения и е ясно, че всички нови междинни съединения тук представляват друг вариант на настоящото изобретение. Съединения с формула II са ключови междинни съединения и представляват специален вариант на настоящото изобретение.
Удобно е съединенията на изобретението да се изолират, следвайки процедурата под формата на свободната база. Фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли на съединенията от изобретението могат да се получат по обичайните начини.
Солвати (напр. хидрати) на съединение на изобретението може да се получат по време на обработката на един от посочените етапи.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават по никакъв начин. Всички температури са в °C. Бърза колонна хроматография се извършва, като се използва силикагел Merck 9385. Тънкослойна хроматография (Tie) се провежда върху плочки със силикагел. Измерванията с NMR се провеждат на спектрометър Brucker 250 MHz. Химическите отмествания са по отношение на тетраметилсилан като вътрешен стандарт вбррт. Използват се следните съкращения: Ме = метил, s = синглет, d = дублет, t = триплет и m = мултиплет.
Пример 1.
6-дифлуорометокси-2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5Ь]пиридазин (i) метилов естер на 6-метокси-2-(4-флуорофенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-карбоксилна киселина
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3.39 ml) се прибавя към смес на метилов естер на
3-(4-флуорофенил)-проп-2-инова киселина (3.36 g) и 1-амино-3-метоксипиридазин-1-иев мезитиленсулфонат1 (6.1419 g) в ацетонитрил (125 ml) и сместа се бърка 48 h при стайна температура. През първите 2 h се продухва въздух през реакционната смес. Сместа се концентрира под вакуум, разтваря се в етилацетат (150 ml), промива се с вода (3 х 25 ml), суши се (MgSO4), филтрува се и се изпарява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието като кафяво твърдо вещество (4.77 g).
Ή NMR (CDClj): δ 8.4 (d, 1Н, J=10 Hz), 7.85-7.90 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 2H), 6.9-7.0 (d, 1H, J=10 Hz), 4.1 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
MH+ 302 литер.: 1 T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull., 28(9), 26762681 (1980).
(ii) 6-метокси-2-(4-флуорофенилпиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин-карбоксилна киселина
Смес на метилов естер на 6-метокси-2(4-флуорофенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-
3-карбоксилна киселина (4.469 g), 2N натриев хидроксид (50 ml) и метанол (90 ml) се загрява 2 h под обратен хладник. Охладеният разтвор се прибавя към 2N солна киселина (200 ml) и съединението от заглавието се изолира чрез филтруване като бежово твърдо вещество (3.639 g).
Ή NMR (DMSO-d6): δ 12.8 (br, s, 1H),
8.4 (d, 1H, J=10 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.217.32 (m, 2H), 7.15-7.2 (d, 1H, J=10 Hz), 4.0 (s, 3H).
MH+ 288 (iii) 2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-6-метоксипиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин
Към смес на 6-метокси-2-(4-флуорофенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина (869 mg) и натриев бикарбонат (756 mg) в диметилформамид (10 ml) се прибавя N-бромсукцинамид (587 mg) и се бърка h при стайна температура, след това се изсипва във вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml), суши се (MgSO4) и се изпарява под вакуум. Полученото кафяво твърдо вещество (1.612 g) се разтваря в 1,2-диметоксиетан (20 ml). Прибавя се 2N воден разтвор на натриев карбонат (10 ml) заедно с 4(метансулфонил)фенилборна киселина (660 mg) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (100 mg) и сместа се загрява 20 h под обратен хладник. Реакционната смес се изсипва във вода (50 ml), екстрахира се с дихлорометан (3 х 100 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4) и се изпаряват под вакуум, при което се получава кафяво твърдо вещество (1.116 g), което се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент циклохексан/етилацетат (4:1 след това 2:1), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (390 mg).
Tic, SiO2, Rf 0.3 (1:1 циклохексан/етилацетат) открива се с UV
МН+ 398.
(iv) 2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин-6-ол
Смес на 2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-6-метокси-пиразоло[ 1,5Ь]пиридазин (321 mg) и пиридин хидрохлорид (1.4 g) се загрява до и при 200°С в херметически затворен съд (reactivial™) в продължение на 3 h. Охладената реакционна смес се изсипва във вода (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 30 ml). Обединените органични екстракти се сушат (MgSO4), филтруват се и се изпаряват под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се стрива с диетилетер, при което се получава съединението от заглавието като бежово твърдо вещество (119 g).
Tic, SiO2, Rf0.07 (1:2 циклохексан/етилацетат) открива се с UV.
МН+ 394.
(ν) 6-дифлуорометокси-2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)пиразоло[1,5Ь]-пиридазин
Разтвор на 2-(4-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-6-ол (0.2 g) в безводен диметилформамид (5 ml) се третира с натриев хидрид (0.046 g, 60% дисперсия в минерално масло), след като приключи отделянето на газ през сместа, се барбутира бромодифлуорометан при стайна температура в продължение на 30 min. След това реакционната смес се изсипва във вода (50 ml) и се екстрахира с етилацетат (50 ml), органичният екстракт се промива с вода (3 х 50 ml), суши се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматография, при което се получава съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (0.17 g).
МН+ = 434.
Ή NMR (CDClj): δ 8.05-8.0 (d, J= 10 Hz, 2H), 8.0-7.95 (d, J=10 Hz, 1H), 7.6-7.5 (m, 4H),
7.8-7.2 (t, J=70 Hz, 1H), 7.1-7.05 (t, J=11 Hz, 2H), 6.9-6.85 (d, J=10 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H).
Tic, SiO2, Rf0.35 (етилацетат/циклохексан (1:1)).
Пример 2.
3-(4-метансулфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин (i) метилов естер на 2-(4-метоксифенил)пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина
Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (22.76 ml, 2 екв.) се прибавя на капки към разтвор на метил-3-(4-метоксифенил)проп-2-инова киселина1 (14.46 g, 76 тМ) и 1-аминопиридазиниев одид2 (2 екв.) в ацетонитрил под азотна атмосфера и се бърка 6 h. След пречистване с хроматография върху силикагел с елуент толуен, след това толуен/етилацетат (9:1) се получава съединението от заглавието (2.76 g) като кафяво твърдо вещество.
МН+ = 284.
Ή NMR (CDCQ: δ 3.87 (ЗН, s), 3.9 (ЗН, s), 7.0 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (1H, dd, J=9 Hz & 4 Hz), 7.90 (2H, d, J = 9 Hz), 8.45 (1H, dd, J=4 & 2 Hz), 8.55 (1H, dd, J=9 & 2 Hz).
литер.: 1 J. Morris and D. G. Wishka, Synthsesis (1994), (1), 43-6 литер.: 2 Kobayashi et al., Chem. Pharm. Bull. (1971), 19(10), 2106-15.
(ii) 3-(4-метансулфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин
Смес на метилов естер на 2-(4-метоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина (2.76 g) и воден разтвор на натриев хидроксид (2N, 30 ml) в етанол (30 ml) се загрява под азотна атмосфера под обратен хладник в продължение на 2 h. Охладената смес се подкислява със солна киселина (2N) и полученото бяло твърдо вещество (2.53 g) се отделя чрез филтруване. Твърдото вещество се разтваря в DMF и се прибавя натриев бикарбонат (2.67 g, 3.3. екв.), след това на порции - N-бромосукцинимид (1.88 g, 1.1 екв.). След 1 h бъркане под азот се прибавя вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Изсушената органична фаза се концентрира и остатъкът се разтваря в DME (60 ml). Прибавя се воден разтвор на натриев карбонат (2N, 15 ml), а след това 4-метансулфонилфенилборна киселина (3.12 g) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (250 mg). Сместа се загрява под азот под обратен хладник в продължение на 18 h, охлажда се, изсипва се във вода и се екстрахира с етилацетат (2 х 25 ml). Обединените органични фази се сушат и се концентрират върху силикагел. След хроматография върху силикагел с елуент толуен:етилацетат (8:1) се получава след концентриране съединението от заглавието (3.58 g) като кремаво твърдо вещество.
МН+ = 380
Ή NMR (DMSO): δ 3.25 (ЗН, s), 3.75 (ЗН, s), 6.950 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J=9 Hz & 5 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 7.9 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8.49 (1H, dd, J=5 & 2 Hz).
Пример 3.
2-(4-етоксифенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин (i) 4-[3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин-2-ил]-фенол
Борен трибромид (1М разтвор в СЦС12, 2.1 екв.) се прибавя при -70°С към 3-(4-метансулфонилфенил)-2-(4-метоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин (3.58 g) в CHjCIj. Сместа се бърка 10 min и след това се затопля до 0°С и при 0°С се бърка през нощта. Реакционната смес се прави алкална с калиев карбонат, след това се подкислява със солна киселина (2М), изсипва се във вода и се екстрахира с СН2С12. Органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието (1.87 g) като жълто твърдо вещество.
МН+ = 366.
Ή NMR (DMSO): δ 3.30 (ЗН, s), 6.80 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J=9 Hz & 5 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J=8 Hz), 8.0 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8.55 (1H, dd, J=5 & 2 Hz), 9.75 (1H, s).
(п)2-(4-етоксифенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин
4-[3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-2-ил]-фенол (663 mg, 1.82 екв.), йодоетан (1 екв.) и калиев карбонат (2 екв.) в ацетонитрил (30 ml) се загряват под обратен хладник под азот в продължение на 18 h. Охладената реакционна смес се разпределя между вода (30 ml) и етилацетат (30 ml). Органичната фаза се суши и се пречиства чрез хроматография, при което се получава съединението от заглавието (547 mg) като кремава пяна.
МН+ = 394.
'HNMR(DMSO):5 1.45 (ЗН, t, J = 7Hz), 3.10 (ЗН, s), 4.1 (2Н, q, J = 7Hz), 6.87 (2Н, d, J=9Hz), 7.08 (1Н, dd, J=9Hz & 5Hz), 7.55 (4H, t, J=9Hz), 7.92 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7.95 (2H, d, J=9 Hz), 8.20 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 8.32 (1H, dd, J=5 & 2 Hz).
Пример 4.
2-(4-флуорофенил)-6-метансулфонил-3(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин (i) метилов естер на 2-(4-флуорофенил)-
6-метилсулфанил-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин-
3-карбоксилна киселина
Твърд трет-бутоксикарбонил-О-мезитиленсулфонил-хидроксиламин1 (7.8 g) се прибавя на порции при разбъркване към TFA (25 ml) в продължение на 10 min и след това се бърка още 20 min. Разтворът се изсипва върху лед (~ 200 ml) и се оставя, докато ледът се стопи. Полученото бяло твърдо вещество се филтрува, промива се с вода и се разтваря в DME (100 ml). Разтворът се суши над 4А молекулно сито в продължение на 1.5 h, филтрува се и след това се прибавя към разтвор на 3метилтиопиридазин2 (2.6 g) в дихлорометан (35 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 20 h. Междинната сол се отделя чрез филтруване като светлокафяви кристали (3.87 g), суспендира се в ацетонитрил (100 ml) и се прибавя метил-3-(4флуорофенил)проп-2-инова киселина (2.02 g).
1,8-диазобицикло[4.0]ундец-7-ен (2.1 ml) се прибавя на капки и реакционната смес се бърка 20 h при стайна температура. Получената кристалинна утайка се филтрува, промива се и се суши (770 mg). Концентрирането на филтрата дава втори добив (430 mg). Остатъците се разпределят между вода и етилацетат (по 100 ml всяко) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (20 ml). Обединените органични фа зи се промиват с вода и солев разтвор и се сушат. След отстраняване на разтворителя се получава кафяво масло, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (300 g) с елуент циклохексан/етилацетат (3:1), при което се получава допълнително количество от продукта (247 mg). Трите добива се обединяват и се получава съединението от заглавието (1.45 g) като светлокафяво твърдо вещество.
МН+318.
Ή NMR (CDClj): δ 2.70 (ЗН, s), 3.88 (ЗН, s), 7.08-7.18 (ЗН, m), 7.84 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=10Hz).
литер.: 1 K. Noviyskii et al., Khim. Geterotskil Soedin, 1970, 2, 57-62 литер.: 2 Barlin G. B., Brown W. V., J. Chem. Soc. (1968), (12), 1435-45.
(ii) 2-(4-флуорофенил)-3 -(4-метансулфонилфенил)-6-метилсулфанил-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин
Смес на метилов естер на 2-(4-флуорофенил)-6-метилтио-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина (1.45 g) и калиев карбонат (690 mg) в метанол (40 ml) и вода (14 ml) се бърка и загрява под обратен хладник под азот в продължение на 20 h. Разтворителите се отстраняват и полученото твърдо вещество се разпределя между етилацетат (50 ml) и вода (250 ml). Водната фаза се подкислява до pH 1 (2М, НС1) и твърдото вещество се филтрува (1.0 g, МН+ 304). Смес от твърдото вещество (1.0 g), натриев бикарбонат (557 mg) и NBS (594 mg) се бърка 4 h при стайна температура. Реакционната смес се изсипва във вода (150 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 55 ml). Обединените екстракти се промиват с вода (50 ml) и солев разтвор (20 ml), сушат се и се концентрират. Полученото твърдо вещество (1.015 g, МН+ 338, 340), 4-(метансулфонил)фенилборна киселина (902 mg), натриев карбонат (740 mg) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (175 mg) се бъркат и загряват под азот под обратен хладник в DME (30 ml) и вода (15 ml) в продължение на 48 h. Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Обединените екстракти се сушат и разтворителят се отстранява, при което се получава кафяво твърдо вещество. То се пречиства върху силикагел (300 g) с елуент циклохексан/етилацетат (1:1), при което се получава съединението от заглавието (0.713 g) като жълто твърдо вещество. МН+414.
Ή NMR (DMSO): δ 2.65 (ЗН, s), 3.28 (ЗН, s), 7.20-7.30 (ЗН, m), 7.55 (2H, m), 7.62 (4H, d, J=8.5 Hz), 7.95-8.05 (3H, m).
(iii) 2-(4-флуорофенил)-6-метансулфонил-3-(4-метансулфонил-фенил)-пиразоло[1,5Ь]-пиридазин
Суспензия на 2-(4-флуорофенил)-3-(4метансулфонилфенил)-6-метилтио-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин (60 mg, 0.145) в МеОН 5 ml) и вода (2 ml) се бърка с оксон (196 mg, 0.32) в продължение на 20 h. Полученият разтвор се изсипва във вода (50 ml) и се екстрахира с хлороформ (3 х 20 ml). Обединените екстракти се сушат и разтворителят се отстранява. Прекристализиране от метанол дава съединението от заглавието (60 mg) като бяло твърдо вещество.
МН+ 446.
Ή NMR (DMSO-d6): δ 3.34 (ЗН, s), 3.53 (ЗН, s), 7.33 (2H, t, J=lHz), 7.62 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 8.04 (1H, d, J = 10 Hz), 8.52 (1H, d, J=9 Hz).
Tic, SiO2, хексан/етилацетат (1:1) Rf 0.24 U V. Пример 5.
2-(4-дифлуорометоксифенил)-3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло-[ 1,5-Ь]пиридазин
Натриев хидрид (48 mg, 60% дисп. в масло, 1.2 mmol) се прибавя към разтвор на 4-[3-(4-метансулфонилфенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-2-ил]фенол (200 mg, 0.55 mmol) в безводен диметилформамид (5 ml). През разтвора се барбутира внимателно бромодифлуорометан в продължение на 20 min, след това се разрежда с СН2С12 (30 ml). Обработва се с вода, след това хроматография върху силикагел с СН2С12:етилацетат (3:1) като елуент, след това хроматография с СЬ^С^етилацетатОО:!) като елуент и се получава съединението от заглавието (63 mg, 28%) като бяло твърдо вещество.
МН+416.
'HNMRiCDCQ: δ 8.38 (1Н, dd, J=4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9 & 2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.5 Hz).
Пример 6.
4-[2-(4-етоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3-ил]-бензенсулфонамид (i) метилов естер на 2-(4-етоксифенил)пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина
Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1.47 ml, 2 екв.) се прибавя на капки към разтвор на метил-3-(4-етоксифенил)-проп-2-инова киселина (1.0 g) и 1 -аминопиридазиниев йодид2 (2.19 g) в ацетонитрил (10 ml) под азот и се бърка 5 h. След концентриране и водна обработка се получава съединението от заглавието (1.2 g) като лепливо кафяво твърдо вещество.
МН+ 298.
(ii) 2-(4-етоксифенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин-3-карбоксилна киселина
Смес от метилов естер на 2-(4-етоксифенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина (1.2 g), етанол (10 ml) и 2N натриев хидроксид (10 ml) се загрява 1.5 h до 80°С. Сместа се оставя да се охлади и се подкислява до pH 1 с 2N солна киселина. Съединението от заглавието се изолира чрез филтруване като кафяво твърдо вещество (716 mg, 63%).
МН+ 284.
(iii) 2-(4-етоксифенил)-3-йодо-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин
Смес от 2-(4-етоксифенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин-3-карбоксилна киселина (710 mg), N-йодосукцинимид (678 mg) и натриев бикарбонат (717 mg) в DMF (8 ml) се бърка 4 h. Добавя се допълнително количество N-йодосукцинимид (100 mg) и бъркането продължава 2 h. След водна обработка се получава тъмнокафяво твърдо вещество, което се пречиства чрез твърдофазна екстракция (SPE) с дихлорометан като елуент. Получава се съединението от заглавието като оранжевокафяво вещество (429 mg, 47%).
МН+ 366.
(iv) 4-[2-(4-етоксифенил)-пиразоло[ 1,5Ь]-пиридазин-3-ил]-бензенсулфонамид
Смес на 4-йодобензенсулфонамид (0.311 g), дипинаколдиборан1 (0.279 g), калиев ацетат (486 mg) и комплекс на [1,1'-бис(дифенилфосфино)фероцен]паладиев(П) хлорид с дихлорометан (1:1) (0.45 g) в диметилформамид (8 ml) се загрява под азот при 80°С в продължение на 2 h. Охладената реакционна смес се концентрира под вакуум и остатъкът се суспендира в 1,20 диметоксиетан (10 ml), прибавя се 2-(4-етоксифенил)-3-йодопиразоло[1,5-Ь]пиридазин (0.4 g) заедно с 2N натриев карбонат (4 ml) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (20 mg) и сместа се загрява под азот под обратен хладник в продължение на 18 h. Охладената реакционна смес се изсипва във вода (60 ml) и суспензията се екстрахира с етилацетат (3 х 60 ml). Органичните екстракти се обединяват, сушат се (Na^SO^ и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез хроматография с елуент дихлорометан/етилацетат (3:1), при което се получава съединението от заглавието като жълто твърдо вещество (0.116 g, 27%).
МН+ 395.
Ή NMR (CDClj): δ 8.32 (1Η, dd, J=4 & 2Hz), 7.97 (2H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, dd, J=9 & 2Hz), 7.54 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=9 & 4Hz), 6.87 (2H, d, J=9 Hz), 1.43 (3H, t, J=7 Hz).
литер.: 1 R. Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Пример 7.
6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)-3-(4-метансулфонилфенил)пиразоло[1,5Ь]пиридазин (i) 1 -(2,2-дибромовинил)-3-флуоробензен
При разбъркване към охладен (лед/сол, 0°С) разтвор на тетрабромометан (48.82 g) в безводен CHjCl2 (200 ml) се прибавя на порции в продължение на 3 min трифенилфосфин (77.1 g), като температурата се поддържа под 10°С. Получената оранжева суспензия се бърка 1 h при 0°С преди да се прибави към нея 3флуоробензалдехид (7.8 ml). След като прибавянето приключи, суспензията се бърка 1 h при 0°С, след това се гаси чрез прибавяне на вода (75 ml). Органичната фаза се отделя и се промива със солев разтвор (75 ml), суши се (Na2SO4) и се изпарява до сухо. Получената смола се изсипва в циклохексан (1 1) и се бърка 30 min. Органичната фаза се отдекантира и остатъкът се разтваря в СЬ^С^ и се изсипва в циклохексан (1 1). Тази процедура се повтаря още 2 пъти и обединените органични фази се концентрират до ~ 100 ml и се пропускат през силикагел. Филтратът се концентрира и се получава съединението от заглавието като подвижно жълто масло.
МН+ 280, ΜΗ’ 279.
Ή NMR (CDCL,): δ 7.05 (1 Η, tm, J=9Hz),
7.3 (ЗН, m), 7.45 (1Н, s) (ii) метилов естер на (3-флуорофенилпропинова киселина
При разбъркване към разтвор на 1 -(2,2дибромовинил)-3-флуоробензен (23.8 g) в без воден THF (350 ml), охладен до -78°С, се прибавя на капки в продължение на 30 min п-бутиллитий (2.2 екв., 1.6М в хексан). Сместа се бърка още 30 min при -78°С преди да се прибави метилхлороформиат (11.6 g, 9.5 ml) и получената смес се оставя да се затопли за 1 h до 0°С преди да се разреди с 1:1 наситен воден разтвор на натриев бикарбонат:амониев хлорид (100 ml) и се екстрахира с етер (2 х 100 ml). Обединените органични екстракти се промиват със солев разтвор (25 ml), сушат се (Na2SO4) и се изпаряват до сухо, при което се получава съединението от заглавието като кафяво масло (16.7 g, 100%).
ΜΗ- 173.
Ή NMR (CDCL,): δ 7.4-7.1 (4H, m), 3.85 (ЗН, s, CO2Me) (iii) метилов естер на 2-(3-флуорофенил)-6-метоксипиразоло[1,5-Ь]пиридазин-3карбоксилна киселина
1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (5 ml) се прибавя при разбъркване към охладена смес на метилов естер на (3-флуорофенил)пропинова киселина (2.67 g) и 1-амино-
3-метоксипиридазин-1 -иев мезитиленсулфонат (4.89 g) в ацетонитрил (80 ml) и сместа се бърка 1 h при 0°С и след това 18 h при стайна температура. Сместа се концентрира под вакуум и се разпределя между етилацетат (150 ml) и вода (150 ml). Водната фаза се отделя и допълнително се екстрахира с етилацетат (2 х 100 ml). Обединените органични екстракти се промиват с вода (2 х 50 ml) и солев разтвор (25 ml), сушат се (MgSO4), филтруват се и се изпаряват под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се стрива с безводен етер:петролев етер (1:0.5), при което се получава съединението от заглавието като кафяво твърдо вещество (2.4 g, 53%).
МН+ 302.
Ή NMR (CDClj): δ 12.8 (1Η, br s), 8.4 (1H, d, J=10 Hz), 7.7-7.6 (2H, m), 7.42 (1H, q, J = 8Hz), 7.15 (1H, td, J = 8 & 3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 10 Hz), 4.1 (3H, s), 3.88 (3H, s).
(iv) 2-(3-флуорофенил)-6-метоксипиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин-3-карбоксилна киселина
2N натриев хидроксид (50 ml) се прибавя към разтвор на метилов естер на 2-(3-флуорофенил)-6-метоксипиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин-3-карбоксилна киселина (2.3 g) в абсолютен етанол (50 ml) и получената смес се загрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Охладената реакционна смес се изсипва бавно при разбъркване към разтвор на 2N солна киселина (300 ml). Получената суспензия се бърка 1 h при стайна температура, след това се филтрува и филтърният кейк се промива с вода и се суши под вакуум при 60°С, при което се получава съединението от заглавието като мръсно бяло твърдо вещество (2.0 g, 91%).
МН+ 288.
'HNMR(DMSO): δ 8.45 (1Н, d, J=10 Hz), 7.67 (2H, m), 7.5 (1H, q, J=7 Hz), 7.3 (1H, td, J=7 & 2Hz), 7.21 (1H, d, J=10 Hz), 4.0 (3H, s).
(v) 3-бромо-2-(3-флуорофенил)-6-метоксипиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин
При разбъркване към разтвор на 2-(3флуорофенил)-6-метоксипиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин-3-карбоксилна киселина (2.0 g) в безводен DMF (20 ml) се прибавя п-бромсукцинимид (1.78 g) и полученият разтвор се бърка при стайна температура в продължение на 3 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (800 ml) и се промива последователно с вода (10 х 100 ml) и наситен солев разтвор (25 ml), суши се (Na2SO4) и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като жълтеникавокафяво твърдо вещество (2.1 g, 93%).
МН+ 323, МН 321.
Ή NMR (CDClj): δ 7.9 (2Η, m), 7.8 (1H, d, J=10 Hz), 7.45 (1H, m), 7.1 (1H, td, J=8 & 2 Hz), 6.78 (1H, d, J=10 Hz), 4.1 (3H, s).
(vi) 6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин
Порции от 3-бромо-2-(3-флуорофенил)-
6-метоксипиразоло[1,5-Ь]-пиридазин (400 mg, 2.1 g общо) се поставят в отделни съдчета Reactivial, снабдени с магнитни бъркалки. Към всяко съдче се прибавя пиридинхидрохлорид (10 екв.), съдчетата се затварят херметически и се загряват 3 h до 200°С. Съдчетата се оставят да се охладят до около 140°С преди да се отворят и съдържанието да се изсипе в лед/ вода. Получената смес се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml) и обединените органични екстракти се промиват с вода (7 х 75ml), сушат се (Na2SO4) и се изпаряват, при което се получава дес-бромофенол като кафяво твърдо вещество (1.0 g, МН+ 230). Това твърдо вещество се разтваря в безводен DMF (10 ml) и на порции се прибавя натриев хидрид (60%-на дисперсия в минерално масло, 200 mg). След min бъркане при стайна температура разтворът се прехвърля в малък охладен автоклав и се прибавя бромодифлуорометан (5 ml, xs, кондензирано при -30°С). След това автоклавът се затваря, оставя се да се затопли до стайна температура и се бърка 36 h. Полученият разтвор се разрежда с етилацетат (200 ml), промива се с вода (10 х 20 ml), суши се (Na2SO4), концентрира се и получената смола се пречиства чрез бърза колонна хроматография с циклохексан:етилацетат (4:1) като елуент. Получава се съединението от заглавието като твърдо вещество (652 mg, 60%).
МН+ 280, МН- 278.
ΉNMR(DMSO): δ 8.42(1Н, d, J = 10 Hz), 7.85 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, dt, J=70 Hz), 7.55 (1H, q, J=8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.17 (1H, d, J=10 Hz).
(vii) 3-бромо-6-дифлуорометокси-2-(3флуорофенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин
N-бромосукцинимид (195 mg) се прибавя към разтвор на 6-дифлуорометокси-2-(3флуорофенил)-пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин (251 mg) и натриев бикарбонат (185 mg) в безводен DMF (10 ml) и се бърка 18 h. Реакционната смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и се промива с вода (10 х 20 ml) и солев разтвор (20 ml), суши се (Na^O^ и се концентрира, при което се получава съединението от заглавието като твърдо вещество (293 mg, 91%).
МН+ 359, МН 356/357.
Ή NMR (DMSO): δ 8.36 (1Η, d, J=10 Hz), 7.88 (1H, d, J=8 Hz), 7.78 (1H, t, J=70 Hz, OCHF2), 7.77 (1H, dm, J= 10 Hz), 7.62 (1H, dt, J=8 & 6 Hz), 7.38 (1H, dt, J=9 & 2 Hz), 7.3 (1H, d, J=10 Hz).
(viii) 6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)-3-(4-метансулфонил-фенил)пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин
При разбъркване към разтвор на 3-бромо-6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)пиразоло[1,5-Ь]-пиридазин (286 mg) в DMF (20 ml) се прибавя 2М воден разтвор на натриев карбонат (10 ml). Към тази смес се прибавя 4-метансулфонилфенилборна киселина (180 mg) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (34 mg). Получената смес се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Охладената реакционна смес се разрежда с етилацетат (300 ml) и органичният разтвор се промива с вода (10 х 30 ml) и солев разтвор (30 ml), суши се (Na,SO4) и се изпарява, получава се смола, която се пречиства чрез бърза колонна хроматография с елуент хлороформ:етилацетат (50:1 до 5:1). След обединяване на подходящите фракции и концентриране се получава съединението от заглавието като мръснобяло твърдо вещество (132 mg, 37%).
МН+ 434.
Ή NMR (CDCy: δ 8.02 (1Η, d, J=9 Hz), 7.95 (2H, d, J=10 Hz), 7.58 (1H, d, J=9 Hz), 7.52 (1H, t, J=70 Hz), 7.32 (3H, m), 7.08 (1H, m), 6.9 (1H, d, J=9 Hz), 3.15 (3H, s).
Биологични данни
Инхибиращата активност спрямо човешки СОХ-1 и СОХ-2 се изследва в COS клетки, които са устойчиво трансфектирани с кДНК за човешки СОХ-1 и човешки СОХ-2.24 h преди началото на експеримента COS клетките се прехвърлят от матраците с обем 175 cm2, в които са отгледани в 24-ямкови плаки, като се използва следната процедура. Инкубационната среда (Dulbecco модифицирана Eagles среда (DMEM) с топлинно дезактивиран ембрионален телешки серум (10% v/v), пеницилин (100 IU/ml), стрептомицин (100 gg/ml) и генетицин (600 pg/ml) се отстранява от матрак с конфлуиращи (сливащи се) клетки (1. матрак съдържа приблизително 1 х 107 клетки. За измиване на клетките към матрака се добавят 10 ml физиологичен разтвор с фосфатен буфер (PBS). След като PBS се отстрани, клетките се промиват с 10 ml трипсин за 20 s, след което трипсинът се отстранява и матракът се поставя в инкубатор (37°С) за 1-2 min, докато клетките се отделят от матрака. След това матракът се изважда от инкубатора и клетките се ресуспендират в 10 ml свежа инкубационна среда. Съдържанието на матрака се прехвър ля в 250 ml стерилен съд и обемът на инкубационната среда се допълва до 100 ml. Отпипетирва се 1 ml клетъчна суспензия във всяка ямка на 4 х 24 ямковите културални плаки. След това плаките се оставят през нощта в инкубатор (37°С, 95% въздух/5% CQ). Ако са необходими повече от 1 матрак клетки, клетките от отделните колби се обединяват преди да се разпределят в 24 ямкови плаки.
След инкубацията през нощта, инкубационната среда се отстранява напълно от 24 ямковите културални плаки и се замества с 250 μΐ свеж DMEM (37°С). Изследваните съединения се приготвят до 250х необходимата концентрация в DMSO и се прибавят към ямките в обем от 1 μΐ. Плаките се разбъркват внимателно чрез въртеливо движение и след това се поставят в инкубатор за 1 h (37°С, 95% въздух/СО2). След инкубационния период във всяка ямка се прибавят 10 μΙ арахидонова киселина (750 μΜ), за да се получи крайна концентрация на арахидоновата киселина от 30 μΜ. След това плаките се инкубират още 15 min, след което се отстранява инкубационната среда от всяка ямка на плаките и се съхранява при -20°С преди да се определят нивата на простагландин Е2 (PGE2) като се използва ензимен имунен анализ. Инхибиращата способност на изследваното съединение се изразява като 1С50, която се дефинира като концентрацията на съединението, необходима за инхибиране на 50% освобождаването на PGE2 от клетките. Съотношението на селективност за инхибиране на СОХ-1 спрямо СОХ-2 се изчислява чрез сравняване на съответните 1С50 стойности.
Следните 1С50 стойности за инхибиране на СОХ-2 и СОХ-1 са получени за съединения на изобретението
Следните IC50 стойности за инхибиране на СОХ-2 и СОХ-1 са получени за съединения на изобретението
пример No. COX-2:IC5o (nM) COX-lrlCsf) (nM)
l(v) 35 >100,000
2(ii) <10 3880
3(ii) 3 >100,000
4(iii) 370 >100,000
5 21 > 100,000
6<iv) 0.44 3828
7(viii) 16 >55,200
Патентни претенции

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. 2,3-диарилпиразоло[1,5-Ь]пиридазинови съединения с формула (I) 30 и техни фармацевтично приемливи производни, където
    R° е халоген, С, 6-алкил, С, 6-алкокси, С, 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)nNR4R5;
    R1 и R2 са избрани независимо един от друг от Н, С16-алкил, С, 6-алкил, заместен с един или повече флуорни атоми, С3 6-алкокси, С, 6-хидроксиалкил, SC, 6-алкил С(О)Н, С(О)С, 6-алкил, С( 6-алкилсулфонил, С, 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, О(СН2)пСО2С16-алкил, OiCH^SC,6-алкил, (CH2)nNR4R5, (СН2)п8С| 6-алкил или C(O)NR4R5, при условие, че, когато R0 е в 4-та позиция и е халоген, поне един от R1 и R2 е С, 6-алкилсулфонил, С( 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, (XCHj^COjC^-anкил, О(СН2)п8С, 6-алкил, (CH2)nNR4R5 или (CH2)nSC, 6-алкил, C(O)NR4R5;
    R3 е С, 6-алкил или NH,;
    R4 и R5 са избрани независимо един от друг от Н или Cj 6-алкил, или заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват 4- или 8-членен наситен пръстен; и η е 1-4.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1, където R° е F, Cj 3-алкил, С( 3-алкокси, С, 3 -алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)nNR4R5; R1 е Cj 4-алкилсулфонил, Cj 4-алкокси, заместен с един или повече флуорни атома, О(СН2)пСО2С14-алкил, О(СН2)п8С|Ч-алкил, (СН,) NR4R5, (CH,)nSC,.4 -алкил или C(O)NR4R5, или когато R° е Ct 3 -алкил, С| 3-алкокси, Cj 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или O(CH2)nNR4R5, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NH,; R4 и Rs са независимо един от друг С, 3-алкил или, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-6-членен наситен пръстен;и η е 1-3.
  3. 3. Съединения съгласно претенция 1 или 2, където R° е F, метил, С,,-алкокси, OCHF2; или O(CH2)nNR4Rs; R1 е метилсулфонил, OCHF2, О(СН,)пСО2С| 4-алкил, O(CH,)nSCH3, (СН,) NR4R5, (CH2)nSCH3 или C(O)NR4R5, или когато R0 е метил, Cj,-алкокси, OCHF, или O(CH2)nN(CH3)2, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NH2; R4 и R5 означават метил или, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват 5-6-членен наситен пръстен; и η е 1-2.
  4. 4. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 3, където R° е F, С(_3-алкокси или С( 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми; R1 е С|4-алкилсулфонил, С|4-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, или когато R0 е С| 3-алкокси, или С| 3-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, може да бъде и Н; R2 е Н; R3 е метил или NH2.
  5. 5. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, където R0 е в 3-та или 4та позиция на фениловия пръстен.
  6. 6. Съединения съгласно която и да е от претенциите от 1 до 5, където R1 е в 6-та позиция на пиридазиновия пръстен.
  7. 7. 2-(4-етоксифенил)-3-(4-метансулфонил-фенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]-пиридазин;
    6-дифлуорометокси-2-(3-флуорофенил)-3-(4-метансулфонил-фенил)-пиразоло[ 1,5-Ь]пиридазин;
    и техни фармацевтично приемливи производни.
  8. 8. Метод за получаване на съединение с формула I и негови фармацевтично приемливи производни съгласно която и да е от претенциите от 1 до 7, характеризиращ се с това, че или негово защитено производно, взаимодейства със съединение с формула или с негово защитено производно; или (В) където R3 е С 6-алкил, съединение с формула или негово защитено производно взаимодейства с окислител; или (С) където R1 е С| 6-алкилсулфонил, се окислява съединение с формула или негово защитено производно;
    (D) където R1 е С, 6-алкокси, заместен с един или повече флуорни атоми, алкохол с формула или негово защитено производно взаимодейства с халогенофлуороалкан;
    (E) съединение с формула I се прегрупира в друго съединение с формула I; или (F) се премахва защитата от защитено производно на съединение с формула I;
    и евентуално превръщане на съединения с формула I, получени по който и да е от методите от (А) до (F) в техни фармацевтично приемливи производни.
  9. 9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно съгласно която и да е от претен циите от 1 до 7 в смес с един или повече физиологично приемливи носители или ексципиенти.
  10. 10. Използване на съединение с формула I или негово фармацевтично приемливо производно съгласно която и да е от претенциите от 1 до 7 при лечение на състояние чрез селективно инхибиране на СОХ-2.
BG104279A 1997-09-05 2000-03-28 2,3-диарилпиразоло[1,5-в]пиридазини, метод за тяхното получаване, фармацевтичен състав и използването им BG64420B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9718792.6A GB9718792D0 (en) 1997-09-05 1997-09-05 Chemical compounds
GBGB9727116.7A GB9727116D0 (en) 1997-12-23 1997-12-23 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104279A BG104279A (bg) 2000-12-29
BG64420B1 true BG64420B1 (bg) 2005-01-31

Family

ID=26312181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104279A BG64420B1 (bg) 1997-09-05 2000-03-28 2,3-диарилпиразоло[1,5-в]пиридазини, метод за тяхното получаване, фармацевтичен състав и използването им

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6451794B1 (bg)
EP (3) EP1032575B1 (bg)
KR (1) KR100382619B1 (bg)
CN (1) CN1155600C (bg)
AP (1) AP1354A (bg)
AT (3) ATE245649T1 (bg)
AU (1) AU744997B2 (bg)
BG (1) BG64420B1 (bg)
BR (1) BR9812046A (bg)
CA (1) CA2303152A1 (bg)
DE (3) DE69833464T2 (bg)
DK (1) DK1032575T3 (bg)
EA (1) EA002775B1 (bg)
EE (1) EE04617B1 (bg)
ES (3) ES2231757T3 (bg)
HR (1) HRP20000122B1 (bg)
HU (1) HUP0003644A3 (bg)
IL (1) IL134688A (bg)
IS (1) IS5389A (bg)
NO (1) NO315559B1 (bg)
NZ (1) NZ502985A (bg)
PL (1) PL194557B1 (bg)
PT (1) PT1032575E (bg)
SK (1) SK283922B6 (bg)
TR (1) TR200000595T2 (bg)
TW (1) TW570922B (bg)
WO (1) WO1999012930A1 (bg)
YU (1) YU11900A (bg)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL194557B1 (pl) 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
DE69919887T2 (de) 1998-11-03 2005-09-15 Glaxo Group Ltd., Greenford Pyrazolopyridin derivative als selektive cox-2 inhibitoren
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
ATE261444T1 (de) 1999-02-27 2004-03-15 Glaxo Group Ltd Pyrazolopyridine
GB9929039D0 (en) * 1999-12-08 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
IL150368A0 (en) 1999-12-23 2002-12-01 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2-inhibitors, compositions and methods of use
GB0002312D0 (en) * 2000-02-01 2000-03-22 Glaxo Group Ltd Medicaments
AU7090201A (en) 2000-07-20 2002-02-05 Lauras As Method
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
GB0025449D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
US7153855B2 (en) 2001-03-08 2006-12-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyrimidine therapeutic compounds
WO2002078700A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Pyralopyridines, process for their preparation and use as therapteutic compounds
EP1377575B1 (en) 2001-04-10 2006-07-05 SmithKline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
US6962914B2 (en) 2001-04-27 2005-11-08 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
EP1401836B1 (en) 2001-06-21 2006-08-23 SmithKline Beecham Corporation Imidazo¬1,2-a|pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1453830B1 (en) 2001-12-11 2007-09-12 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
AU2002357164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridazine derivatives
KR100840907B1 (ko) * 2001-12-28 2008-06-24 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난바이피리디닐 유도체
KR100686537B1 (ko) 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
MXPA04007838A (es) 2002-02-12 2004-10-15 Smithkline Beecham Corp Derivados de nicotamida utiles como inhibidores p38.
GB0206200D0 (en) * 2002-03-15 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
JP2006504728A (ja) 2002-10-03 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラソロピリジン誘導体系治療用化合物
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
GB0227443D0 (en) * 2002-11-25 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
ES2214129B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 3-fenilfuran-2-onas.
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
PL1745791T3 (pl) 2003-05-07 2013-11-29 Osteologix As Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0319037D0 (en) * 2003-08-13 2003-09-17 Glaxo Group Ltd 7-Azaindole Derivatives
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
US20060142186A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
US8933132B2 (en) 2011-01-19 2015-01-13 Convergence Pharmaceuticals Limited Tricyclic substituted benzenesulfonamide piperazine derivatives as CAV2.2 calcium channel blockers
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US20240165148A1 (en) 2021-03-15 2024-05-23 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115611901B (zh) * 2021-07-16 2024-04-30 华南理工大学 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5002941A (en) 1985-12-12 1991-03-26 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
US4925849A (en) 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
US5155114A (en) 1989-01-23 1992-10-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Method of treatment using pyrazolopyridine compound
GB8901423D0 (en) 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
AU6355190A (en) 1989-06-13 1991-01-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of interleukin-1 and tumor necrosis factor production by monocytes and/or macrophages
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IL95031A (en) * 1989-07-18 2007-03-08 Amgen Inc A method of producing a recombinant human necrotic factor absorber
WO1991019497A1 (en) 1990-06-12 1991-12-26 Smithkline Beecham Corporation Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases
GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-09-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US5300478A (en) 1993-01-28 1994-04-05 Zeneca Limited Substituted fused pyrazolo compounds
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
EP0739340A1 (en) 1994-01-10 1996-10-30 Merck Frosst Canada Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
NZ304886A (en) 1995-04-04 1998-11-25 Glaxo Group Ltd Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
ES2247604T3 (es) 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
WO1996041645A1 (en) 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
GB9513508D0 (en) * 1995-07-03 1995-09-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives
PL194557B1 (pl) * 1997-09-05 2007-06-29 Glaxo Group Ltd Pochodna 2,3-diarylopirazolo[1,5-b]pirydazyny, jej wytwarzanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną i jej zastosowanie
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1032575A1 (en) 2000-09-06
NO315559B1 (no) 2003-09-22
EP1510519B1 (en) 2006-02-15
SK283922B6 (sk) 2004-05-04
PL339059A1 (en) 2000-12-04
IS5389A (is) 2000-02-25
PT1032575E (pt) 2003-11-28
ATE317845T1 (de) 2006-03-15
CA2303152A1 (en) 1999-03-18
AU744997B2 (en) 2002-03-07
TW570922B (en) 2004-01-11
ATE281458T1 (de) 2004-11-15
IL134688A0 (en) 2001-04-30
DE69816651T2 (de) 2004-04-01
KR20010023669A (ko) 2001-03-26
US20030008872A1 (en) 2003-01-09
EA200000188A1 (ru) 2000-10-30
EP1369421A1 (en) 2003-12-10
SK2942000A3 (en) 2001-03-12
JP3167700B2 (bg) 2001-05-21
NZ502985A (en) 2002-04-26
BG104279A (bg) 2000-12-29
HUP0003644A3 (en) 2002-11-28
WO1999012930A1 (en) 1999-03-18
DE69827419D1 (de) 2004-12-09
DE69827419T2 (de) 2005-10-27
NO20001102L (no) 2000-05-03
CN1278263A (zh) 2000-12-27
US20030040517A1 (en) 2003-02-27
DE69816651D1 (de) 2003-08-28
YU11900A (sh) 2002-11-15
IL134688A (en) 2005-05-17
ES2231757T3 (es) 2005-05-16
TR200000595T2 (tr) 2000-12-21
JP2001515901A (ja) 2001-09-25
EP1510519A1 (en) 2005-03-02
HRP20000122A2 (en) 2001-02-28
DE69833464T2 (de) 2006-08-24
EP1032575B1 (en) 2003-07-23
HUP0003644A2 (hu) 2001-09-28
KR100382619B1 (ko) 2003-05-09
EP1369421B1 (en) 2004-11-03
ES2203985T3 (es) 2004-04-16
DK1032575T3 (da) 2003-10-20
NO20001102D0 (no) 2000-03-03
EA002775B1 (ru) 2002-08-29
DE69833464D1 (de) 2006-04-20
AP1354A (en) 2004-12-29
US20050113377A1 (en) 2005-05-26
US6831097B2 (en) 2004-12-14
US6861429B2 (en) 2005-03-01
BR9812046A (pt) 2000-09-26
CN1155600C (zh) 2004-06-30
EE200000113A (et) 2000-12-15
AU9439598A (en) 1999-03-29
HRP20000122B1 (en) 2003-06-30
AP2000001753A0 (en) 2000-03-31
ATE245649T1 (de) 2003-08-15
PL194557B1 (pl) 2007-06-29
ES2256817T3 (es) 2006-07-16
EE04617B1 (et) 2006-04-17
US6451794B1 (en) 2002-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64420B1 (bg) 2,3-диарилпиразоло[1,5-в]пиридазини, метод за тяхното получаване, фармацевтичен състав и използването им
TW542836B (en) Pyrazolopyridine derivatives
DE69915519T2 (de) Pyrazolopyridine
JPH11501049A (ja) イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
JP2003522761A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP2003514898A (ja) Ｃｏｘ−２の選択的阻害剤としてのピリミジン誘導体
JP4291688B2 (ja) Ｃｏｘ−２選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体
CN115724857A (zh) 一种芳杂环类化合物、含其的药物组合物及其应用
JP2024505912A (ja) 連環を含むｔｙｋ２阻害剤化合物
JP3167700B1 (ja) ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用
CZ2000800A3 (cs) 2,3-diarylpyrazolo /1,5 - b/ pyridazinové deriváty
MXPA00002203A (en) 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors
TW472057B (en) Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
MXPA97007379A (en) Derivatives of imidazo [1,2-a] pirid