JP2001515901A - ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用 - Google Patents

２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択され（ただし、Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少なくともＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）；Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物およびその薬学上許容される誘導体を提供する。式（Ｉ）の化合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的阻害剤であり、種々の症状および疾病の痛み、発熱、炎症の治療に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法、それらを
含有する医薬組成物および医薬におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 最近、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、２種のイソ型ＣＯＸ−１およ
びＣＯＸ−２で存在することが発見された。ＣＯＸ−１は当初確認された構成的
酵素に当てはまり、一方ＣＯＸ−２はマイトジェン、内毒素、ホルモン、サイト
カインおよび増殖因子をはじめとするいくつかの物質により迅速にかつ容易に誘
導されるものである。ＣＯＸの作用により生ずるプロスタグランジンは生理学上
および病理学上の双方の役割を有する。一般に、ＣＯＸ−１は胃腸の健全性およ
び腎臓血流の維持などの重要な生理学上の機能を担うと考えられている。これに
対し、誘導型であるＣＯＸ−２は炎症性物質、ホルモン、増殖因子およびサイト
カインなどの物質に応答して酵素の急速な誘導が起こる場合にプロスタグランジ
ンの病理学的作用を担うと考えられる。それゆえに、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤
はＣＯＸ−１の阻害に伴う副作用の可能性がなく、抗炎症性、解熱性、鎮痛性を
有するであろう。本発明者らは今般、ＣＯＸ−２の有効かつ選択的な阻害剤であ
る新規な化合物群を見出した。
【０００３】 従って、本発明は式（Ｉ）
【化７】 ｛式中、 Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり； Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｓ
Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル
スルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２ ）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２） ｎ ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から
選択され（ただし、Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少なくと
もＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２ ）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、 ｎは１〜４である｝ で示される化合物およびその薬学上許容される誘導体を提供する。
【０００４】 薬学上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩、溶媒
和物もしくはエステル、またはかかるエステルの塩もしくは溶媒和物のいずれも
、または受容者への投与の際に式（Ｉ）の化合物またはその有効な代謝物もしく
は残基を（直接的または間接的に）提供することが可能な他のいずれの化合物を
も意味する。
【０００５】 医薬用途では、前記の塩は生理学上許容される塩であるが、他の塩は、例えば
式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される塩の製造における使用を見出し
得るものと考えられよう。
【０００６】 式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される好適な塩としては、無機または有機酸で
形成される酸付加塩が挙げられ、好ましくは無機酸で形成され、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩および硫酸塩がある。
【０００７】 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すのに用いられる。 基または基の一部としての「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、またはｔ−ブチル基を意味する。
【０００８】 好ましくは、式（Ｉ）で定義されるように、Ｒ０がフェニル環の３または４位
にある。 好ましくは、式（Ｉ）で定義されるように、Ｒ１がピリダジン環の６位にある
。
【０００９】 好ましくは、Ｒ０はＦ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフ
ッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）１−３ＮＲ４Ｒ ５ である。さらに好ましくは、Ｒ０はＦ、Ｃ１−３アルコキシ、または１以上の
フッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシである。
【００１０】 好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−４アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（
ＣＨ２）１−３ＳＣ１−４アルキル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２） １−３ ＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０が
Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であ
るときにはＨであってもよい。さらに好ましくは、Ｒ１はＣ１−４アルキルスル
ホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであるか、あるい
はＲ０がＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるときにはＨで
あってもよい。
【００１１】 好ましくは、Ｒ２はＨである。 好ましくは、Ｒ３はメチルまたはＮＨ２である。
【００１２】 好ましくは、Ｒ４およびＲ５は独立にＣ１−３アルキルであるか、あるいはそ
れらが結合している窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成する。 好ましくは、ｎは１〜３、さらに好ましくは、ｎは１または２である。
【００１３】 本発明では、Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフ
ッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５で
あり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ １−４ アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳ
Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アルキル
またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１− ３ アルコキシ、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシ、またはＯ
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であるときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ ３ がメチルまたはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５が独立にＣ１−３アルキルであ
るか、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成
し；かつ、ｎが１〜３である、式（Ｉ）の１つの化合物群（Ａ群）が提供される
。
【００１４】 Ａ群では、Ｒ０がＦ、メチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（
ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１がメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ ２ ）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ ０ がメチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ ３ ）２であるときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたは
ＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５がともにメチルであるか、あるいはそれらが結合
している窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜２である
、式（Ｉ）のもう１つの化合物群（Ａ１群）が提供される。
【００１５】 Ａ群では、Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換
されたＣ１−３アルコキシであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以上
のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコキシであるか、あるいはＲ０がＣ１− ３ アルコキシまたは１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシである
ときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である
、さらなる化合物群（Ａ２群）が提供される。
【００１６】 Ａ、Ａ１およびＡ２群では、Ｒ０がフェニル環の３または４位にあることが好
ましく、Ｒ２がピリダジン環の６位にあることが好ましい。
【００１７】 本発明は幾何異性体、互変異性体および光学異性体およびその混合物（例えば
ラセミ混合物）の総てを含む、式（Ｉ）の化合物の総ての異性体およびその薬学
上許容される誘導体を包含するものと理解される。
【００１８】 本発明の特に好ましい化合物は： ３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタン
スルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−
フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド； ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタ
ンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； およびその薬学上許容される誘導体である。
【００１９】 本発明の化合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的な阻害剤である。この活性はＣ
ＯＸ−１に優先して、ＣＯＸ−２を選択的に阻害するその能力により示される。
【００２０】 そのＣＯＸ−２の選択的阻害活性の点で、本発明の化合物はヒト医薬または獣
医薬における使用、特に様々な症状および疾患での痛み（慢性および急性の両方
）、発熱および炎症の治療において注目されるものである。かかる症状および疾
患は当技術分野では周知であり、リウマチ熱、一般的な風邪などのインフルエン
ザまたは他のウイルス感染に関連する症状；腰痛および頸痛；頭痛；歯痛；捻挫
および挫傷（strains）；筋肉炎；神経痛；滑膜炎；慢性関節リウマチを含む関 節炎；骨関節症を含む変形性関節症；痛風および強直性脊椎炎；腱炎；滑液包嚢
炎；乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎などの皮膚関連疾患；スポーツ創傷などの創
傷、ならびに外科および歯科処置から発生するものが挙げられる。
【００２１】 本発明の化合物はＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される他の症状の治療
にも有用である。
【００２２】 例えば、本発明の化合物が細胞のおよび腫瘍性の形質転換ならびに転移性癌増
殖を阻害することから、結腸癌などのある癌疾患の治療に有用であると考えられ
る。
【００２３】 本発明の化合物はまた神経のフリーラジカルの発生（またゆえに酸化ストレス
）を抑制することによりニューロン損傷を妨げ、それゆえに脳卒中；癲癇および
癲癇の発作（大発作、小発作；筋間代癲癇および部分発作を含む）の治療に有用
であると考えられる。
【００２４】 本発明の化合物はまたプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害することから、月
経困難症および早期分娩の治療に有用であると考えられる。
【００２５】 本発明の化合物は炎症性の進行を阻害し、それゆえに喘息、アレルギー性鼻炎
、および呼吸障害症候群；炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群
および潰瘍性大腸炎などの胃腸疾患；および血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲
炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、硬皮症、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症
、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、
多発性筋炎、歯肉炎、結膜炎、および心筋虚血などの疾患における炎症の治療に
有用であると考えられる。
【００２６】 本発明の化合物はまた網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患および眼組織
の急性損傷の治療に有用であると考えられる。
【００２７】 本発明の化合物はまた、痴呆、特に退行性痴呆（老人性痴呆、アルツハイマー
病、ピック病、ハンティングトン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェル
ト−ヤーコプ病を含む）および血管性痴呆（多重梗塞性痴呆症を含む）などの知
的障害、並びに頭蓋内領域占有損傷、外傷、感染および関連疾患（ＨＩＶ感染を
含む）、代謝、毒素、無酸素症、ビタミン欠乏症に関連する痴呆；および老化に
関連する軽症知的障害、特に老化関連記憶障害の治療に有用であると考えられる
。
【００２８】 本発明のさらなる態様によれば、本発明者らはヒト医薬または獣医薬に用いら
れる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体を提供する。
【００２９】 本発明のもう１つの態様によれば、本発明者らはＣＯＸ−２の選択的阻害によ
って媒介される症状の治療に用いられる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許
容される誘導体を提供する。
【００３０】 本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは式（Ｉ）の化合物またはその薬
学上許容される誘導体の有効量を前記被験体に投与することを含んでなる、ＣＯ
Ｘ−２の選択的阻害によって媒介される症状を有するヒトまたは動物被験体を治
療する方法を提供する。
【００３１】 本発明のもう１つの態様によれば、本発明者らは炎症性疾患などのＣＯＸ−２
の選択的阻害によって媒介される症状を治療する治療薬の製造のための、式（Ｉ
）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の使用を提供する。 本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは式（Ｉ）の化合物またはその薬
学上許容される誘導体の有効量を前記被験体に投与することを含んでなる、炎症
性疾患を有するヒトまたは動物被験体を治療する方法を提供する。
【００３２】 特に断りのない限り、治療についての記載が一般に確認される症状の治療と予
防治療をともに含んでいることが理解されよう。
【００３３】 本発明の化合物は１以上の他の治療薬とともに用いられることが有利であると
考えられる。補助治療に好適な薬剤の例としては、グリシンアンタゴニスト、ナ
トリウムチャンネル阻害剤（例えばラモトリギン）、基質Ｐアンタゴニスト（例
えばＮＫ１アンタゴニスト）、アセトアミノフェン、またはフェナセチンなどの
鎮痛剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ
）阻害剤（例えばｉＮＯＳまたはｎＮＯＳ阻害剤）；腫瘍壊死因子αの放出また
は作用阻害剤；抗体治療（例えばモノクロナール抗体治療）；カフェインを含む
興奮薬；ラニチジンなどのＨ２アンタゴニスト；オメプラゾールなどのプロトン
ポンプ阻害剤；水酸化アルミニウムまたはマグネシウムなどの制酸薬；シメチコ
ンなどの抗鼓腸剤；フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、偽性エフェドリ
ン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロ
ピルヘキセドリン、または左旋性デソキシエフェドリンなどの鬱血除去剤；コデ
イン、ヒドロコドン、カーミフェン、カルベータペンタン、またはデキストラメ
トルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；もしくは鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬が
挙げられる。本発明が式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体の１
以上の他の治療薬と組み合わせての使用を包含していることが理解されよう。
【００３４】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は便宜には医薬組成物の
形で投与される。よって、本発明のもう１つの態様において、本発明者らはヒト
医薬または獣医薬における使用に適合した、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上
許容される誘導体を含んでなる、医薬組成物を提供する。かかる組成物は便宜に
は１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して通常の使用に提供さ
れ得る。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体はいずれの好適な方法に
よる投与のために処方され得る。それらは、例えば局所投与または吸入による投
与用に、またはさらに好ましくは経口、経皮または非経口投与用に処方され得る
。その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体の徐放
性をなし得るような形であると考えられる。
【００３６】 経口投与用には、医薬組成物は許容される賦形剤とともに、常法で製造される
例えば錠剤（舌下錠を含む）、カプセル剤、散剤、水剤、シロップ剤または懸濁
液の形をとってもよい。
【００３７】 経皮投与用には、医薬組成物を経皮イオン導入膏薬などの経皮膏薬の形で与え
てよい。
【００３８】 非経口投与用には、医薬組成物を注射または持続注入（例えば静脈内、血管内
または皮下）で与えてよい。組成物は油性または水性ビヒクル中の、懸濁液、水
薬または乳剤の形をとってよく、沈殿防止剤、安定剤および／または分散助剤な
どの配合剤を含んでよい。注射による投与では、これらは単位用量投与形または
好ましくは防腐剤を添加した複用量投与形をとってもよい。
【００３９】 あるいは非経口投与で、有効成分を好適なビヒクルと再構成して粉末状にして
もよい。
【００４０】 本発明の化合物はまたデポー剤として処方してもよい。かかる長時間作用製剤
は注入（例えば皮下または筋肉内に）によるか、または筋内注射により投与して
よい。従って、例えば本発明の化合物は好適な高分子または疎水性物質（例えば
許容される油状物質中の乳剤として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは
難溶性誘導体、例えば難溶性塩として処方してもよい。
【００４１】 前記のように、本発明の化合物は他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。よ
って、本発明はさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容
される誘導体ならびにさらなる治療剤を含んでなる配合剤を提供する。
【００４２】 前記の配合剤は便宜には医薬製剤の形で使用するために提供されてよく、よっ
て前記配合剤ならびに薬学上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬製剤
は本発明のさらなる態様を含む。かかる配合剤の各成分は、個別または組み合わ
せた医薬製剤で、逐次または同時のいずれで投与してもよい。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体が同じ病状に対して有効
な第２の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量はその化合物を
単独で用いる場合と異なる。当業者ならば適切な用量が容易に理解されよう。
【００４４】 ヒト治療用に提案される式（Ｉ）の化合物の１日の投与量は、０．０５ｍｇ／
ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇといった０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇであり
、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇを便宜には１〜４回で投与してよい
。使用される正確な投与量は受容者の年齢および病状ならびに投与経路によるで
あろう。従って、全身投与には、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの
１日の投与量が好適であろう。
【００４５】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体は類似構造を有する化合
物の製造についての当技術分野で公知ないずれの方法によっても製造できる。
【００４６】 式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容される誘導体を製造する好適な方法は
下記に記載される。下記の式では，Ｒ０〜Ｒ５およびｎは、特に断りのない限り
、前記の式（Ｉ）に記載の通りであり；ＨａｌはＢｒまたはＩなどのハロゲンで
あり；Ｘ−はＩ−などのカウンターイオンであり；アルキルは前記定義の通りで
ある。
【００４７】 よって、第１の工程（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）
【化８】 の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化３】 のホウ素酸（boronic acid）もしくは好適なその誘導体と好適な遷移金属触媒の
存在下で反応させることにより製造され得る。式（ＩＩＩ）の好適な誘導体とし
て、R.Miyaura et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510に記載されるもの
などのホウ素酸エステルが挙げられる。便宜には、この反応はエーテル（例えば
１，２ジメトキシエタン）などの溶媒中、無機塩基（例えば炭酸ナトリウム）な
どの塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
などのパラジウム触媒を使用して行われる。
【００４８】 もう１つの工程（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＣ１−６ア
ルキルである）は式（ＩＶ）
【化９】 の化合物もしくはその保護された誘導体を通常の条件下で酸化させることにより
製造され得る。便宜には、この酸化はペルオキソ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（
商標）として知られる）などの一過硫酸塩化合物を用いて実施され、さらにこの
反応は水性アルコール（例えば水性メタノール）などの溶媒中、−７８℃〜周囲
温度間で行われる。
【００４９】 もう１つの工程（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１はＣ１−６ア
ルキルスルホニルである）は式（Ｖ）
【化５】 の化合物もしくはその保護された誘導体を通常の条件下で酸化させることにより
製造され得る。便宜には、この酸化はすぐ上の工程（Ｂ）について記載されるよ
うに実施される。
【００５０】 もう１つの工程（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は１以上のフ
ッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシである）は式（ＶＩ）
【化６】 のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフルオロアルカンと通常の条
件下で反応させることにより製造され得る。便宜には、この反応は極性溶媒（例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、無機水素化物（例えば水素
化ナトリウム）などの強塩基の存在下、ほぼ周囲温度で、さらに所望の式（Ｉ）
の化合物を得るために適当なブロモフルオロアルカンを使用して実施される。
【００５１】 もう１つの工程（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は前駆体として式（Ｉ）の
別の化合物を使用して相互変換することにより製造され得る。次の手法は好適な
相互変換について示している。 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２は１以上のフッ素原子で置換された
Ｃ１−６アルキルを示す）は、適当な式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２ はＣ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルを
示す）から好適なフッ素源で処理することにより製造され得る。好適なフッ素源
としては、例えばジエチルアミノサルファトリフルオリドが挙げられる。便宜に
は、この反応はハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在
下、−７８℃といった低温で実施される。
【００５２】 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣ（Ｏ）Ｈを示す）は、対応する
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣＨ２ＯＨを示す）から酸化するこ
とにより製造され得る。好適な酸化剤としては、例えば四酸化マンガンが挙げら
れる。便宜には、この酸化はハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム）などの
溶媒の存在下、高温（例えば還流）で実施される。
【００５３】 式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１またはＲ２はＣ１−６ヒドロキシアルキルを示
し、かつ水酸基はピリダジン環に結合した炭素に結合する）は、式（Ｉ）の化合
物（式中、Ｒ１またはＲ２は対応するアルデヒドまたはケトンを示す）を還元す
ることにより製造され得る。好適な還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムなどの水素化還元剤が挙げられる。便宜には、この還元はハロゲン化炭化
水素（例えばジクロロメタン）などの溶媒の存在下、−７８℃といった低温で実
施される。
【００５４】 当業者には理解されるように、式（Ｉ）の化合物の合成のいずれの工程におい
ても望ましくない副反応を行わせないように、分子内の１以上の感受性基を保護
することが必要または望ましいと考えられる。
【００５５】 よって、式（Ｉ）の化合物を製造するためのもう１つの工程（Ｆ）は、式（Ｉ
）の化合物の保護された誘導体を脱保護することを含んでなる。
【００５６】 式（Ｉ）の化合物の製造に使用される保護基は常法で使用され得る。例えばか
かる基を除去するための方法もまた記載するTheodora W. Greene and Peter G.
M. Wutsによる'Protective Groups in Organic Synthesis', 第二版, (John Wil
ey and Sons, 1991)に記載されるものを参照。
【００５７】 式（ＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）
【化１０】 の化合物を常法によりハロゲン化することにより製造され得る。
【００５８】 従って、式（ＶＩ）のエステルはまず、例えば溶媒（例えばエタノール）の存
在下、高温で、強塩基（例えば水酸化ナトリウム）で処理することにより、その
対応する酸へ加水分解される。次いで、対応する酸をハロゲン化剤で、便宜には
周囲温度において、かつ溶媒中（例えば塩素化炭化水素）で処理する、その条件
下で酸はハロゲン化および脱炭酸反応がともに行われる。便宜には、そのハロゲ
ン化剤は強酸（例えば酢酸中の臭化水素酸）またはＮ−ブロモスクシンイミドの
存在下の臭素などの臭素化剤であり、式（ＩＩ）の対応する化合物（式中、Ｈａ
ｌは臭素である）を得る。
【００５９】 式（ＶＩＩ）のエステルは式（ＶＩＩＩ）
【化１１】 の化合物を、式（ＩＸ）
【化１２】 のアミノピリダジニウム複合体と通常の条件下で反応させることにより製造され
得る。便宜には、この反応は炭酸カリウムなどの塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどの溶媒の存在下、周囲温度で実施される。
【００６０】 式（ＩＩＩ）のホウ素酸は公知の化合物であるか、あるいは例えばＥＰＡ公報
第５３３２６８号に記載されるものなど文献にある方法により製造され得る。
【００６１】 式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩ
）の化合物からの製造法について記載されるものと類似の方法により製造され得
る。
【００６２】 式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは例えばD H Wadswo
rth et al, J Org Chem, (1987), 52(16), 3662-8およびJ. Morris and D. G. W
ishka, Synthesis (1994), (1), 43-6に記載されるものなど文献にある方法によ
り製造され得る。
【００６３】 式（ＩＸ）の化合物は公知の化合物であるか、あるいは例えばY Kobayashi et
al, Chem Pharm Bull, (1971), 19(10), 2106-15; T. Tsuchiya, J. Kurita an
d K.Takayama; Chem Pharm. Bull, 28(9) 2676-2681 (1980)およびK Novitskii
et al, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62に記載されるものなど文献に ある方法により製造され得る。
【００６４】 前記のある中間体は新規化合物であり、本明細書の新規中間体総てが本発明の
さらなる態様をなすことが理解されよう。式（ＩＩ）の化合物が重要な中間体で
あり、本発明の特殊な態様を示している。
【００６５】 便宜には、本発明の化合物は処理後、遊離塩基の形で単離される。本発明の化
合物の薬学上許容される酸付加塩は常法を用いて製造され得る。
【００６６】 本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）は前記の工程段階のうち１つの処
理進行中に形成される。
【００６７】 以下、実施例により本発明を説明するが、何ら本発明を限定するものではない
。総ての温度は℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ９
３８５シリカを用いて行った。薄層クロマトグラフィー（Ｔｌｃ）はシリカプレ
ートで行った。ＮＭＲはＢｒｕｃｋｅｒ２５０ＭＨｚ分光計で行った。化学シフ
トは、内部化学シフト基準としてのテトラメチルシランに関してδｐｐｍで示さ
れる。次の略語：Ｍｅ＝メチル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線およびｍ
＝多重線を用いる。
【００６８】実施例１ ６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタン スルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５ーｂ］ ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（１２５ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）−プロプ−
２−イオン酸メチルエステル（３．３６ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−ピリ
ダジン−１−イウムメシチレンスルホネート１（６．１４１９ｇ）の混合物に、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３９ｍｌ）を
加え、混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。最初の２時間は反応物に通気した
。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶かし、水洗し（３ｘ
２５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空蒸発させると、褐色の固体
として標題の化合物が得られた（４．７７ｇ）。１ HNMR(CDCl３):8.4(d, 1H, J=10Hz) 7.85-7.90(m, 2H) 7.1-7.2(m, 2H) 6.9-7.
0(d, 1H, J=10Hz) 4.1(s, 3H) 3.9 (s,3H) MH＋302 Ref:１T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pham. Bull. 28(9) 26
76-2681 (1980)
【００６９】（ii）６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ ピリダジン−３−カルボン酸 ６−メトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリ
ダジン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４６９ｇ）、２Ｎの水酸化ナトリ
ウム（５０ｍｌ）およびメタノール（９０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した
。冷却した溶液を２Ｎの塩酸（２００ｍｌ）に加え、濾過することにより固体と
して標題の化合物を単離した（３．６３９ｇ）。１ HNMR(DMSO-d６): 12.8 (br. s, 1H) 8.4(d, 1H, J=10Hz) 7.8-7.9(m, 2H) 7.2
1-7.32(m, 2H) 7.15-7.2(d, 1H, J=10Hz) 4.0(s, 3H) MH＋288
【００７０】（iii）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェ ニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６−メトキシ−２−（４−フルオロ−
フェニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（８６９ｍｇ）
と重炭酸ナトリウム（７５６ｍｇ）の混合物をＮ−ブロモスクシンイミド（５８
７ｍｇ）で処理し、周囲温度で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた
。得られた褐色の個体（１．６１２ｇ）を１，２ジメトキシエタン（２０ｍｌ）
に溶かした。２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍ）を４−（メタンスルホニル
）フェニルホウ素酸（６６０ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）（１００ｍｇ）とともに加え、混合物を２０時間加熱還流した。
反応物を水（５０ｍｌ）に入れてジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した
。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させると褐色の固体（
１．１１６ｇ）が得られ、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１次いで２
：１）で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製す
ると、黄色の固体として標題の化合物が得られた（３９０ｍｇ）。 Tlc, SiO２, Rf0.3（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）、検出ＵＶ MH＋398
【００７１】（iv）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニ ル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−オル ２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３２１ｍｇ）と塩酸ピリ
ダジン（１，４ｇ）の混合物を密閉容器（ＲｅａｃｔｉｖｉａｌＴＭ）中で２０
０℃で３時間加熱した。冷却した反応物を水（２０ｍｌ）に入れ、酢酸エチル（
３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過
して真空蒸発させると固体が得られ、これをジエチルエーテルでトリチュレート
すると、固体として標題の化合物が得られた（１．１９ｍｇ）。 Tlc, SiO２, Rf0.07（１：２シクロヘキサン／酢酸エチル）、検出ＵＶ MH＋384
【００７２】（ｖ）６−ジフルオロメトキシ−２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４− メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−
３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン
−６−オル（０．２ｇ）の溶液を水素化ナトリウム（０．０４６ｇ、鉱油中に６
０％分散）で処理し、発泡が終わった後、混合物にブロモジフルオロメタンガス
流を周囲温度で３０分通気した。次いで反応混合物を水（５０ｍ）に入れて酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を水洗し（３×５０ｍｌ）、乾燥させ
真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体とし
て標題の化合物が得られた（０．１７ｇ）。 MH＋=434１ HNMR(CDCl３):δ8.05-8.0 (d, J=10HZ, 2H) 8.0-7.95(d, J=10HZ, 1H) 7.6-7.
5(m, 4H) 7.8-7.2(t, J=70HZ, 1H) 7.1-7.05(t, J=11HZ, 2H) 6.9-6.85(d, J=10
HZ, 1H) 3.15(s, 3H) Tlc, SiO２, Rf0.35（酢酸エチル／シクロヘキサン（１：１））
【００７３】実施例２ ３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）− ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン− ３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル中のメチル３−（４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イ
オン酸１（１４．４６ｇ、７６ｍＭ）と１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２
当量）の溶液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（２２．７６
ｍｌ、２当量）を窒素下で滴下し、６時間攪拌した。トルエン、次いでトルエン
：酢酸エチル（９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
すると、褐色の固体として標題の化合物が得られた（２．７６ｇ）。 MH＋=284１ HNMR(CDCl３)δ3.87(3H, s) 3.9(3H, s) 7.0(2H, d, J=9Hz) 7.25(1H, dd, J=
9&4Hz) 7.90(2H, d, J=9Hz) 8.45(1H, dd, J=4 & 2Hz) 8.55(1H, dd, J=9 & 2Hz
) Ref:１J. Morris and D. G. Wishka, Synthesis (1994), (1), 43-6 Ref:２kobayashi et al Chem. Pharm. Bull. (1971), 19 (10), 2106-15
【００７４】（ii）３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニ ル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン エタノール（３０ｍｌ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１
，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２．７６ｇ）と水酸化
ナトリウムの水溶液（２Ｎ、３０ｍｌ）の混合物を窒素下で２時間還流した。冷
却した混合物を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、得られた白色固体（２．５３ｇ）を濾
過により単離した。この固体をＤＭＦに溶かし、重炭酸ナトリウム（２．６７ｇ
、３．３当量）とそれに次いでＮ−ブロモスクシンイミド（１．８８ｇ、１．１
当量）を少量ずつ加えた。窒素下で１時間攪拌後、水を加えて酢酸エチル（２×
２５ｍｌ）で抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、残渣をＤＭＥ（６０ｍｌ）
に溶かした。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５ｍｌ）とそれに次いで４−メタ
ンスルホニル−フェニルホウ素酸（３．１２ｇ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下
で１８時間加熱還流し、冷却して水に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出
した。合した有機相を乾燥させシリカゲルで濃縮した。トルエン：酢酸エチル（
８：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより濃縮すると、乳白色
の固体として標題の化合物が得られた（３．５８ｇ）。 MH＋380１ HNMR(DMSO)δ3.25(3H, s) 3.75(3H, s) 6.95(2H, d, J=8.5Hz) 7.25(1H, dd,
J=9 & 5Hz) 7.45(2H, d,J=8.5Hz) 7.60(2H, d, J=8Hz) 7.9(2H, d, J=8.5Hz) 8.
15(1H, dd, J=9 & 2Hz) 8.49(1H, dd, J=5 & 2Hz)
【００７５】実施例３ ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）− ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）４−[３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ ］ピリダジン−２−イル]−フェノール −７０℃でＣＨ２Ｃｌ２中の３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−
（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（３．５８ｇ
）に３臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液、２．１当量）を加えた。混合物
を１０分攪拌し、次いで０℃まで加温し、０℃で一晩攪拌した。反応混合物を炭
酸カリウムでアルカリ性にし、次いで塩酸（２Ｍ）で酸性にし、水に注いでＣＨ ２ Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色の固体とし
て標題の化合物が得られた（１．８７ｇ）。 MH＋366１ HNMR(DMSO)δ3.30(3H, s) 6.80(2H, d, J=8.5Hz) 7.30(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7
.35(2H, d, J=8.5Hz) 7.60(2H, d, J=8Hz) 8.0(2H, d, J=8.5Hz) 8.20(1H, dd,
J=9 & 2Hz) 8.55(1H, dd, J=5 & 2Hz) 9.75(1H, s)
【００７６】（ii）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニ ル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン アセトニトリル（３０ｍｌ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル−フェニ
ル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（６６３ｍ
ｇ、１．８２）、ヨードエタン（１当量）および炭酸カリウム（２当量）を窒素
下で１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル
（３０ｍｌ）で分液した。有機相を回収し、乾燥させてクロマトグラフィーによ
って精製すると、乳白色の発泡物質として標題の化合物が得られた（５４７ｍｇ
）。 MH＋394１ HNMR(DMSO)δ1.45 (3H, t, J=7Hz) 3.10(3H, s) 4.1(2H, q, J=7Hz) 6.87(2H,
d, J=9Hz) 7.08(1H, dd, J=9 & 5Hz) 7.55(4H, t, J=9Hz) 7.92(1H, dd,J=9 &
2Hz) 7.95(2H, d, J=9Hz) 8.20(1H, dd,J=9 & 2Hz) 8.32(1H, dd, J=5 & 2Hz)
【００７７】実施例４ ２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４−メタンス ルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［ １，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル ＴＦＡ（２５ｍｌ）に固体のｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−メシチレンスルホ
ニルヒドロキシルアミン１（７．８ｇ）を１０分間にわたって攪拌しながら少量
ずつ加え、次いでさらに２０分間攪拌した。溶液を氷上（〜２００ｍｌ）に注ぎ
、氷が溶けるまで放置した。得られた白色の固体を濾過して回収し、水洗し、Ｄ
ＭＥ（１００ｍｌ）に溶かした。溶液を４Ａモレキュラーシーブス上で１．５時
間乾燥させ、次いで濾過してジクロロメタン（３５ｍｌ）中の３−メチルチオ−
ピリダジン２（２．６ｇ）の溶液に加え、反応物を室温で２０時間攪拌した。中
間体の塩を濾過によって淡い褐色の結晶（３．８７ｇ）として単離し、アセトニ
トリル（１００ｍｌ）に懸濁し、メチル３−（４−フルオロ−フェニル）−プロ
プ−２−イオン酸（２．０２ｇ）を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデカ−７−エン（２．１ｍｌ）を滴下し、反応物を室温で２０時間攪拌
した。得られた結晶性の沈殿物を濾過して回収し、洗浄して乾燥させた（７７０
ｍｇ）。濾過物の濃縮により第２群が得られた（４３０ｍｇ）。残渣を水と酢酸
エチル（各々１００ｍｌ）で分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した
。合した有機物を水、ブラインで洗浄して乾燥させた。溶媒の除去により褐色の
油状物質が得られ、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシ
リカ（３００ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、さらな
る量の生成物（２４７ｍｇ）が得られた。３群を合して淡い褐色の固体として標
題の化合物が得られた（１．４５ｇ）。 MH＋318１ HNMR(CDCl３)δ2.70 (3H, s) 3.88(3H, s) 7.08-7.18(3H, m) 7.84(2H, m) 8.
31(1H, d, J=10Hz) Ref:１K Novitskii et al, khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57-62 Ref:２Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1968), (12), 1435-45
【００７８】（ii）２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニ ル）−６−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン メタノール（４０ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−６−（メチル
チオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（
１．４５ｇ）炭酸カリウム（６９０ｍｇ）と水（１４ｍｌ）の混合物を攪拌し、
窒素下で２０時間加熱還流した。溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチル（５
０ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）で分液した。水層をｐＨ１まで酸性化し（２ＭＨＣ
ｌ）、固体を濾過して回収した（１．０ｇ、ＭＨ＋３０４）。固体（１．０ｇ）
重炭酸ナトリウム（５５７ｍｇ）およびＮＢＳ（５９４ｍｇ）の混合物を室温で
４時間攪拌した。反応物を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ
）で抽出した。合した抽出物を水（５０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させて濃縮した。得られた固体（１．０１５ｇ、ＭＨ＋３３８，３４０）
、４−（メタンスルホニル）フェニルホウ素酸（９０２ｍｇ）、炭酸ナトリウム
（７４０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１７５ｍｇ）を攪拌し、ＤＭＥ（３０ｍｌｓ）および水（１５ｍｌ）中で窒素
下で４８時間加熱還流した。反応物を水に注いで酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で
抽出した。合した抽出物を乾燥させて溶媒を除去すると褐色の固体が得られた。
これをシクロヘキサンエチルアセトン（１：１）で溶出するシリカ（３００ｇ）
で精製すると、黄色の固体として標題の化合物が得られた（０．７１３ｇ）。 MH＋414１ HNMRδ(DMSO) 2.65(3H, s) 3.28(3H, s) 7.20-7.30(3H, m) 7.55(2H, m) 7.62
(4H, d, J=8.5Hz) 7.95-8.05(3H, m)
【００７９】（iii）２−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルホニル−３−（４− メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタン
スルホニル−フェニル）−６−（メチルチオ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ
ジン（６０ｍｇ ０．１４５）の懸濁液と水（２ｍｌ）をオキソン（１９６ｍｇ
０．３２）とともに２０時間攪拌した。得られた溶液を水（５０ｍｌ）に注い
でクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した抽出物を乾燥させて溶媒を
除去した。メタノールからの残渣の結晶化により白色の固体として標題の化合物
が得られた（６０ｍｇ）。 MH＋446１ HNMR(DMSO-d６)δ3.34(3H, s) 3.53(3H, s) 7.33(2H, t, J=9Hz) 7.62(2H, m)
7.68(1H, d, J=8.5Hz) 8.04(1H, d, J=10Hz) 8.52(1H, d, J=9Hz) TLC SiO２ヘキサン：酢酸エチル（１：１）Rf0.24UV
【００８０】実施例５ ２−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フ ェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４−［３−（４−メタンスルホニル
−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−２−イル］−フェノール（
２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（４８ｍｇ、油中に
６０％分散、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。ブロモジフルオロメタンガスを２０分
間溶液にゆっくりバブリングし、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈した。
水で後処理した後、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチル（３：１）を用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィー、さらに溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エ
チル（１０：１）を用いるクロマトグラフィーにより白色の固体として標題の化
合物が得られた（６３ｍｇ、２８％）。 MH＋416 NMR(CDCl３)δ8.38(1H, dd, J=4Hz) 8.01(2H, d, J=8.5Hz) 7.94(1H, dd, J=9 &
2Hz) 7.65(2H, d, J=8.5Hz) 7.57(2H, d, J=8Hz) 7.10(3H, m) 6.87-6.27(1H,
t,J=7.4Hz) 3.15(3H, s)
【００８１】実施例６ ４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン− ３−イル］−ベンゼンスルホンアミド （ｉ）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン− ３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（１０ｍｌ）中のメチル３−（４−エトキシ−フェニル）−プ
ロプ−２−イオン酸（１．０ｇ）と１−アミノヨー化ピリダジニウム２（２．１
９ｇ）の溶液にジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１．４７ｍ
ｌ、２当量）を窒素下で滴下し、５時間攪拌した。濃縮および水で後処理すると
、粘稠な褐色の固体として標題の化合物が得られた（１．２ｇ）。 MH＋298
【００８２】（ii）２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン− ３−カルボン酸 ２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−
カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）および２Ｎの
水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）の混合物を８０℃まで１．５時間加熱した。混合
物を放冷し、２Ｎの塩酸でｐＨ１まで酸性化した。濾過により褐色の固体として
標題の化合物を単離した（７１６ｍｇ、６３％）。 MH＋284
【００８３】（iii）２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ ］ピリダジン ＤＭＦ（８ｍｌ）中の２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−
ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（７１０ｍｇ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（
６７８ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（７１７ｍｇ）の混合物を４時間攪拌した
。さらなる量のＮ−ヨードスクシンイミド（１００ｍｇ）を加え、２時間攪拌を
続けた。水で後処理すると黒褐色の固体が得られ、これを溶出剤としてジクロロ
メタンを用いるＳＰＥによって精製した。これにより橙−褐色の固体として標題
の化合物が得られた（４２９ｍｇ、４７％）。 MH＋366
【００８４】（iv）４−［２−（４−エトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダ ジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−ヨードベンゼンスルホンアミド（０
．３１１ｇ）、ジピナコルジボラン１（０．２７９ｇ）、酢酸カリウム（４８６
ｍｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジ
ウム（II）クロリドのジクロロメタンとの複合物（１：１）（０．４５ｇ）の混
合物を窒素下で８０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空濃縮して残
渣を１，２ジメトキシエタン（１０ｍｌ）に懸濁し、２Ｎの炭酸ナトリウム（４
ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）
とともに２−（４−エトキシ−フェニル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ｂ
］ピリダジン（０．４ｇ）を加え、混合物を窒素下で１８時間加熱還流した。冷
却した反応混合物を水（６０ｍｌ）に注いで懸濁液を酢酸エチル（３×６０ｍｌ
）で抽出した。有機抽出物を合し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。残渣
をジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）で溶出するクロマトグラフィーによっ
て精製すると、黄色の固体として標題の化合物が得られた（０．１１６ｇ、２７
％）。 MH＋395 NMR(CDCl３)δ8.32(1H, dd, J=4 & 2Hz) 7.97(2H, d, J=8Hz) 7.89(1H, dd, J=9
& 2Hz) 7.54(4H, m) 7.04(1H, dd, J=9 & 4Hz) 6.88(2H, d, J=9Hz) 1.43(3H,
t,J=7Hz) Ref:１R. Miyaura et al J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
【００８５】実施例７ ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタン スルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン （ｉ）１−（２，２−ジブロモ−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン 攪拌し冷却した（氷／塩、０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の４臭化
炭素（４８．８２ｇ）の溶液に温度を１０℃以下に保ちながらトリフェニルホス
フィン（７７．１ｇ）を３分間にわたって少量ずつ加えた。得られた橙色の懸濁
液を０℃で１時間攪拌した後、それに３−フルオロベンズアルデヒド（７．８ｍ
ｌ）を加えた。添加が完了した後、懸濁液を０℃で１時間攪拌し、次いで水（７
５ｍｌ）を加えてクエンチした。有機相を分離してブライン（７５ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥させた。残ったゴム質をシクロヘキサ
ン（１Ｌ）に入れて３０分間攪拌した。有機相をデカントし、残渣をＣＨ２Ｃｌ ２ に溶かしてシクロヘキサン（１Ｌ）に入れた。この処理を２回以上繰り返し、
合した有機相を１００ｍｌまでに濃縮してシリカゲルに通した。濾液を濃縮する
と、流動性の黄色の油状物質として標題の化合物が得られた（２４ｇ、１００％
）。 MH＋280, MH−279 NMR(CDCl３)δ7.05(1H, tm, J=9Hz) 7.3(3H, m) 7.45(1H, s)
【００８６】（ii）（３−フルオロ−フェニル）−プロピノン酸メチルエステル −７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の１−（２，２−ジブロモ
−ビニル）−３−フルオロ−ベンゼン（２３．８ｇ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリ
チウム（２．２当量、ヘキサン中の１．６Ｍ）を３０分間にわたって滴下した。
混合物を−７８℃でさらに３０分間攪拌した後、メチルクロロホルメート（１１
．６ｇ、９．５ｍｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで１時間放置して温め、
その後１：１重炭酸ナトリウム飽和水溶液：塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で
希釈し、エーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出物をブライン
（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾燥させると、褐色の
油状物質として標題の化合物が得られた（１６．７ｇ、１００％）。 MH−173 NMR(CDCl３)δ7.4-7.1(4H, m) 3.85(3H, s, CO２Me)
【００８７】（iii）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５− ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル アセトニトリル（８０ｍｌ）中の（３−フルオロ−フェニル）−プロピノン酸
(propynoic acid)メチルエステル（２．６７ｇ）と１−アミノ−３−メトキシ−
ピリダジン−１−イウムメシチレンスルホネート（４．８９ｇ）の攪拌して冷却
した混合物に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（５ｍ
ｌ）を加え、混合物を０℃で１時間、次いで周囲温度で１８時間攪拌した。この
混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）で分液した
。水相を分離し、さらに酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機
抽出物を水（２×５０ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過して真空蒸発させると固体が得られ、これを無水エーテル：石油
エーテル（１：０．５）でトリチュレートすると、褐色の固体として標題の化合
物が得られた（２．４ｇ、５３％）。 MH＋302１ HNMR(CDCl３)δ12.8(1H, brs) 8.4(1H, d, J 10Hz) 7.7-7.6(2H, m) 7.42(1H,
q,J 8Hz) 7.15(1H, td, J=8 & 3Hz) 6.95(1H, d, J=10Hz) 4.1(3H, s) 3.88(3H
, s)
【００８８】（iv）２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ｂ ］ピリダジン−３−カルボン酸 無水エタノール（５０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メト
キシ−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（２
．３ｇ）の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、得られた混合物
を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物をゆっくり２Ｎの塩酸（３００ｍｌ
）の攪拌溶液に注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌し、次いで濾過
して濾過ケーキを水洗し、６０℃で真空乾燥させると、灰白色の固体として標題
の化合物が得られた（２．０ｇ、９１％）。 MH＋288１ HNMR(DMSO)δ8.45(1H, J=10Hz) 7.67(2H, m) 7.5(1H, q, J=7Hz) 7.3(1H, td,
J=7 & 2Hz) 7.21(1H, d, J=10Hz) 4.0(3H, s)
【００８９】（ｖ）３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ
−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（２．０ｇ）の攪拌溶液
にｎ−ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ）を加え、得られた溶液を周囲温度で
３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、次いで水（
１０×１００ｍｌ）および飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ２ ＳＯ４）、濃縮すると、淡黄褐色の固体として標題の化合物が得られた（２．
１ｇ、９３％）。 MH＋323, MH−321１ HNMR(CDCl３) 7.9(2H, m) 7.8(1H, d, J=10Hz) 7.45(1H, m) 7.19(1H, td, J=
8 & 2Hz) 6.78(1H, d, J=10Hz) 4.1(3H, s)
【００９０】（vi）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［ １，５−ｂ］ピリダジン ３−ブロモ−２−（３−フルオロ−フェニル）−６−メトキシ−ピラゾロ［１
，５−ｂ］ピリダジンの一部（４００ｍｇ、全部で２．１ｇ）を磁気攪拌子を入
れた個々の反応瓶に入れた。各ガラス瓶に塩酸ピリジン（１０当量）を加え、ガ
ラス瓶を密閉し、２００℃で３時間加熱した。ガラス瓶を１４０℃までに放冷し
た後、開封し内容物を氷／水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０
０ｍｌ）で抽出し、合した有機抽出物を水洗し（７×７５ｍｌ）、乾燥させて（
Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させると、褐色の固体としてデスブロモフェノールが得られ
た（１．０ｇ、ＭＨ＋２３０）。この固体を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、
水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、２００ｍｇ）を少量ずつ加えた。周囲
温度で２０分間攪拌後、溶液を小型の冷却したオートクレーブに入れ、ブロモジ
フルオロメタン（−３０℃で凝縮された５ｍｌ、ｘｓ）を加えた。次いでオート
クレーブを密閉し、放置して周囲温度まで温め、３６時間攪拌した。得られた溶
液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水洗し（１０×２０ｍｌ）、乾燥させ
て（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮し、残ったゴム質を溶出剤としてシクロへキサン：酢酸
エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し
た。これにより固体として標題の化合物が得られた（６５２ｍｇ、６０％）。 MH＋280MH−278 NMR(DMSO)δ8.42(1H, d, J=10Hz) 7.85(1H, d, J=8Hz) 7.78(1H, t, J=70Hz) 7.
55(1H, q, J=8Hz) 7.38(1H, s) 7.25(1H, m) 7.17(1H, d, J=10Hz)
【００９１】（vii）３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル ）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン 無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−
フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２５１ｍｇ）と重炭酸ナトリ
ウム（１８５ｍｇ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９５ｍｇ）を加え、
１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（１０
×２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮すると、固体として標題の化合物が得られた（２９３ｍｇ、９１％）。 MH＋359, MH−356/357 NMR(DMSO)δ8.36(1H, d, J=10Hz) 7.88(1H, d, J=8Hz) 7.78(1H, t, J=70Hz, OC
HF２) 7.77(1H, dm, J=10Hz) 7.62(1H, dt, J=8 & 6Hz) 7.38(1H, dt, J=9 & 2H
z)7.3(1H, d, J=10Hz)
【００９２】（viii）６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４ −メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−ブロモ−６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フ
ルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（２８６ｍｇ）の攪拌
溶液に２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。この混合物に４−メ
タンスルホニル−フェニルホウ素酸（１８０ｍｇ）とテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（０）（３４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、１
８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し
、有機溶液を水（１０×３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
て（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発させると、ゴム質が得られ、これを溶出剤としてクロロ
ホルム：酢酸エチル（５０：１〜５：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーによって精製した。適当な画分を合して濃縮すると、灰白色の固体とし
て標題の化合物が得られた（１３２ｍｇ、３７％）。 MH＋434１ HNMR(CDCl３)δ8.02(1H, d, J=9Hz) 7.95(2H, d, J=10Hz) 7.58(1H, d,J=9Hz)
7.52(1H, t, J=70Hz) 7.32(3H, m) 7.08(1H, m) 6.9(1H, d, J=9Hz) 3.15(3H,
s)
【００９３】生物学的データ ヒトＣＯＸ−１およびヒトＣＯＸ−２に関するｃＤＮＡで安定にトランスフェ
クトされたＣＯＳ細胞において、ヒトＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害
活性を評価した。実験の２４時間前に、以下の手順を用いて、ＣＯＳ細胞をその
中で増殖させた１７５ｃｍ２フラスコから２４ウェル細胞培養プレート上に移し
た。密集細胞塊のフラスコ（１フラスコは密集時に約１×１０７個の細胞を含む
）からインキュベーション培地（熱不活性化した胎児のウシ血清（１０％ｖ／ｖ
）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ/ｍｌ ）およびゲネチシン（６００μｇ／ｍｌ）を付加したダルベッコの改変イーグル
培地（ＤＭＥＭ））を除去した。フラスコに１０ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（
ＰＢＳ）を加えて細胞を洗浄した。ＰＢＳを廃棄し、次いで１０ｍｌのトリプシ
ン中で細胞を２０秒間すすぎ、その後トリプシンを除去して細胞がフラスコから
分離するまでフラスコをインキュベーター（３７℃）に１〜２分入れた。次いで
フラスコをインキュベーターから取り出し、細胞を１０ｍｌの新しいインキュベ
ーション培地に再懸濁した。フラスコの内容物を２５０ｍｌの滅菌容器に移し、
次いでインキュベーション培地の容量を１００ｍｌにした。１ｍｌの細胞懸濁液
をピペットで４×２４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次いで、こ
のプレートをインキュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に一晩置い
た。１個のフラスコの細胞以上が必要な場合には、２４ウェルプレート中に分配
する前に個々のフラスコの細胞を組み合わせた。
【００９４】 一晩のインキュベーション後、２４ウェル細胞培養プレートからインキュベー
ション培地を完全に除去し、２５０μｌの新しいＤＭＥＭ（３７℃）で置換した
。試験化合物をＤＭＳＯ中で必要とされる試験濃度２５０ｘとし、１μｌの容量
でウェルに加えた。次いでプレートを施回させてゆっくり混合し、次いでインキ
ュベーター（３７℃、９５％空気／５％ＣＯ２）に１時間入れた。インキュベー
ション期間の後、各ウェルに１０μｌのアラキドン酸（７５０μＭ）を加えて最
終アラキドン酸濃度を３０μＭとした。次いで、プレートをさらに１５分インキ
ュベートし、その後プレートの各ウェルからインキュベーション培地を採取し、
酵素免疫アッセイを用いるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レベルの検出に
先立って−２０℃で保存した。試験化合物の阻害能力は、細胞からのＰＧＥ２放
出を５０％まで阻害するのに必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値
として表した。ＣＯＸ−２に対するＣＯＸ−１阻害の選択比を各々のＩＣ５０値
を比較することにより計算した。
【００９５】 本発明の化合物に関して、以下のＣＯＸ−２およびＣＯＸ−１の阻害に関する
ＩＣ５０値が得られた。
【表１】
【手続補正書】
【提出日】平成１２年５月２５日（２０００．５．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｓ
Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル
スルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２ ）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２） ｎ ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から
選択され（ただし、Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少なくと
もＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２ ）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、
ｎは１〜４である｝
【化２】 の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化３】 の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させること；または （Ｂ）Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す場合には、式（ＩＶ）
【化４】 の化合物もしくはその保護された誘導体を酸化剤と反応させること；または （Ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキルスルホニルである場合には、式（Ｖ）
【化５】 の化合物もしくは保護された誘導体を酸化すること；または （Ｄ）Ｒ１が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシである場合
には、式（ＶＩ）
【化６】 のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフルオロアルカンと反応させ
ること；または （Ｅ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；または （Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること； および所望により前記（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかによって製造された式（Ｉ）の
化合物をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる方法。
【請求項１３】 ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状を有するヒトまたは動物被験
体を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化
合物またはその薬学上許容される誘導体の有効量を被験体に投与することを含ん
でなる方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月４日（２０００．１２．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換さ
れたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｓ
Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル
スルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２ ）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２） ｎ ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から
選択され（ただし、Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少なくと
もＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２ ）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
いはそれらが結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、
ｎは１〜４である｝
【化２】 の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化３】 の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させること；および保護基を除去
し、所望により上記の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物をその薬学上許
容される誘導体に変換することを含んでなる方法。
【化４】 の化合物もしくはその保護された誘導体を酸化剤と反応させること；および保護
基を除去し、所望により上記の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物をその
薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる方法。
【化５】 の化合物もしくは保護された誘導体を酸化すること；および保護基を除去し、所
望により上記の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物をその薬学上許容され
る誘導体に変換することを含んでなる方法。
【化６】 のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフルオロアルカンと反応させ
ること；および保護基を除去し、所望により上記の方法によって製造された式（
Ｉ）の化合物をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/06 19/06 25/06 25/06 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 35/00 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 イアン、キャンベル イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ネイル、マシューズ イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 アラン、ネイラー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルス、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE03 FF05 GG01 GG03 HH01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB05 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA33 ZA34 ZA36 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA94 ZB11 ZB13 ZC06 ZC20 ZC35 ZC41 ZC52 ZC75 【要約の続き】 Ｃ１−６アルキルから選択されるか、あるいはそれらが 結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成 し；かつ、ｎは１〜４である｝で示される化合物および その薬学上許容される誘導体を提供する。式（Ｉ）の化 合物はＣＯＸ−２の有効かつ選択的阻害剤であり、種々 の症状および疾病の痛み、発熱、炎症の治療に用いられ る。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学上許容される誘導体。 【化１】 ｛式中、 Ｒ０はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、１以上のフッ素原
    子で置換されたＣ１−６アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり、 Ｒ１およびＲ２は独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、１以上のフッ素原子で置換さ
    れたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｓ
    Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル
    スルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２ ）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２） ｎ ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から
    選択され（ただし、Ｒ０が４位にあり、かつハロゲンであるときには、少なくと
    もＲ１およびＲ２のうち１つはＣ１−６アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
    子で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
    Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、または（ＣＨ２ ）ｎＳＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である）； Ｒ３はＣ１−６アルキルまたはＮＨ２であり； Ｒ４およびＲ５は独立にＨ、またはＣ１−６アルキルから選択されるか、ある
    いはそれらが結合している窒素原子とともに４〜８員の飽和環を形成し；かつ、 ｎは１〜４である｝
  2. 【請求項２】 Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、１以上のフッ素原子で置
    換されたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１が
    Ｃ１−４アルキルスルホニル、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−４アルコ
    キシ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アル
    キル、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＳＣ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ
    ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ
    、１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシ、またはＯ（ＣＨ２）ｎ ＮＲ４Ｒ５であるときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルま
    たはＮＨ２であり；Ｒ４およびＲ５が独立にＣ１−３アルキルであるか、あるい
    はそれらが結合している窒素原子とともに５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎ
    が１〜３である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ０がＦ、メチル、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎ ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ１がメチルスルホニル、ＯＣＨＦ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ ２ Ｃ１−４アルキル、Ｏ（ＣＨ２）ｎＳＣＨ３、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ５、（Ｃ
    Ｈ２）ｎＳＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であるか、あるいはＲ０がメチル
    、Ｃ１−２アルコキシ、ＯＣＨＦ２、またはＯ（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であ
    るときにはＨであってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２であ
    り；Ｒ４およびＲ５がともにメチルであるか、あるいはそれらが結合している窒
    素原子とともに５〜６員の飽和環を形成し；かつ、ｎが１〜２である、請求項１
    または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ０がＦ、Ｃ１−３アルコキシ、または１以上のフッ素原子で置換されたＣ１ −３ アルコキシであり；Ｒ１がＣ１−４アルキルスルホニル、１以上のフッ素原
    子で置換されたＣ１−４アルコキシであるか、あるいはＲ０がＣ１−３アルコキ
    シまたは１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−３アルコキシであるときにはＨ
    であってもよく；Ｒ２がＨであり；Ｒ３がメチルまたはＮＨ２である、請求項１
    〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ０がフェニル環の３または４位にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ１がピリダジン環の６位にある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）
    −ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； ６−ジフルオロメトキシ−２−（３−フルオロ−フェニル）−３−（４−メタ
    ンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン； およびその薬学上許容される誘導体。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容
    される誘導体の製造方法であって、 （Ａ）式（ＩＩ） 【化２】 の化合物もしくはその保護された誘導体を、式（ＩＩＩ） 【化３】 の化合物もしくはその保護された誘導体と反応させること；または （Ｂ）Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す場合には、式（ＩＶ） 【化４】 の化合物もしくはその保護された誘導体を酸化剤と反応させること；または （Ｃ）Ｒ１がＣ１−６アルキルスルホニルである場合には、式（Ｖ） 【化５】 の化合物もしくは保護された誘導体を酸化すること；または （Ｄ）Ｒ１が１以上のフッ素原子で置換されたＣ１−６アルコキシである場合
    には、式（ＶＩ） 【化６】 のアルコールもしくはその保護された誘導体をハロフルオロアルカンと反応させ
    ること；または （Ｅ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換すること；または （Ｆ）式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体を脱保護すること； および所望により前記（Ａ）〜（Ｆ）のいずれかによって製造された式（Ｉ）の
    化合物をその薬学上許容される誘導体に変換することを含んでなる方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容
    される誘導体を１以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合して含んで
    なる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ヒト医薬または獣医薬に用いられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式
    （Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘導体。
  11. 【請求項１１】 ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状の治療に用いられる、請求項
    １〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容される誘
    導体。
  12. 【請求項１２】 ＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状を有するヒトまたは動物被験
    体を治療する方法であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化
    合物またはその薬学上許容される誘導体の有効量を被験体に投与することを含ん
    でなる方法。
  13. 【請求項１３】 炎症性疾患などのＣＯＸ−２の選択的阻害によって媒介される症状を治療する
    治療薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物
    またはその薬学上許容される誘導体の使用。
JP2000-510737A 1997-09-05 1998-09-03 ２，３−ジアリール−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン誘導体、その製造方法およびそのシクロオキシゲナーゼ２（ｃｏｘ−２）阻害剤としての使用 Expired - Lifetime JP3167700B1 (ja)

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