CN1278263A - 2,3－二芳基－吡唑并[1,5－b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox－2)抑制剂的用途 - Google Patents

2,3－二芳基－吡唑并[1,5－b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2(cox－2)抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其可药用的衍生物。式(Ⅰ)中,其中R0为卤素,C1－6烷基,C1－6烷氧基,被一个或多个氟原子取代的C1－6烷氧基,或O(CH2)nNR4R5;R1和R2各独立地选自H,C1－6烷基,被一个或多个氟原子取代的C1－6烷基,C1－6烷氧基,C1－6羟烷基,SC1－6烷基,C(O)H,C(O)C1－6烷基,C1－6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1－6烷氧基,O(CH2)nCO2C1－6烷基,O(CH2)nSC1－6烷基,(CH2)nNR4R5,(CH2)nSC1－6烷基或C(O)NR4R5;条件是,当R0在4位且为卤素时,R1和R2中至少有一个为C1－6烷基磺酰基,被一个或多个氟原子取代的C1－6烷氧基,O(CH2)nCO2C1－6烷基,O(CH2)nSC1－6烷基,(CH2)nNR4R5或(CH2)nSC1－6烷基或C(O)NR4R5;R3为C1－6烷基或NH2;R4和R5各选自H或C1－6烷基,或与所连的氮原子一起形成4－8元饱和环;和n为1－4。式(Ⅰ)化合物是COX－2的有效的和选择性的抑制剂,用于治疗多种疾病引起的疼痛,发烧和炎症。

Description

2，3-二芳基-吡唑并[1，5-B]哒嗪衍生物， 其制备方法和用作环氧酶2(COX-2)抑制剂的用途
本发明涉及吡唑并[1，5-b]哒嗪衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物及其医药用途。
最近发现环氧酶(COX)以COX-1和COX-2两种异构形式存在。COX-1相应于原先确认的组成酶，而COX-2能够迅速而容易地被一些包括促细胞分裂剂，内毒素，荷尔蒙，胞质分裂素和生长因子在内的物质诱导。由COX作用而生成的前列腺素具有生理和病理作用。一般认为COX-1与一些重要的生理功能例如维持胃肠功能的完整和肾脏血流有关。相反地，诱导形式COX-2被认为是与前列腺素的病理作用有关，即酶的快速诱导以应答炎症物质，荷尔蒙，生长因子和胞质分裂素。因此COX-2的选择性抑制剂具有消炎，解热和镇痛作用，没有与抑制COX-1相关的潜在的副作用。现已发现一组新化合物，它们为COX-2的有效的选择性抑制剂。
因此，本发明提供了式(I)化合物及其可药用的衍生物：
Figure A9881087600061
其中
R0为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，或O(CH2)nNR4R5；
R1和R2各选自H，C1-6烷基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，SC1-6烷基，C(O)H，C(O)C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，O(CH2)nCO2C1-6烷基，O(CH2)nSC1-6烷基，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSC1-6烷基或C(O)NR4R5；条件是，当R0在4位且为卤素时，R1和R2中至少有一个为C1-6烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，O(CH2)nCO2C1-6烷基，O(CH2)nSC1-6烷基，(CH2)nNR4R5或(CH2)nSC1-6烷基，C(O)NR4R5；
R3为C1-6烷基或NH2；
R4和R5各独立地选自H，或C1-6烷基，或与所连的氮原子一起形成4-8元饱和环；和
n为1-4。
可药用的衍生物是指式(I)化合物的可药用盐，溶剂化物或酯，或该酯的盐或溶剂化物，或给患者服用后能够(直接或间接)提供式(I)化合物或其活性代谢物或其残余物的任何其它化合物。
作为药用，应理解上述盐是生理上可接受的盐，但其它盐也可用于例如制备式(I)化合物及其生理可接受的盐。
适宜的式(I)化合物的可药用盐包括与有机或无机酸形成的酸加成盐，优选无机酸的，例如盐酸盐，氢溴酸盐和硫酸盐。
术语卤素代表氟，氯，溴或碘。
术语‘烷基’作为基团或基团的一部分是指直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。
优选R0在苯环的3或4位，如在式(I)中所定义。
优选R1在哒嗪环的6位，如在式(I)中所定义。
优选R0为F，C1-3烷基，C1-3烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，或O(CH2)1-3NR4R5。更优选的R0为F，C1-3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基。
优选R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基，O(CH2)1-3CO2C1-4烷基，O(CH2)1-3SC1-4烷基，(CH2)1-3NR4R5，(CH2)1-3SC1-4烷基或C(O)NR4R5或，当R0为C1-6烷基，C1-6烷氧基，O(CH2)nNR4R5时，它也可以是H。更优选地R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基或，当R0为C1-6烷基，C1-6烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，或O(CH2)nNR4R5时，它也可以是H。
优选R2为H。
优选R3为甲基或NH2。
优选R4和R5各自独立地为C1-3烷基，或与所连的氮原子一起形成5-6元饱和环。
优选n为1-3，更优选1或2。
本发明提供了一组式(I)化合物(A组)，其中：R0为F，C1-3烷基，C1-3烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，或O(CH2)nNR4R5；R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基，O(CH2)nCO2C1-4烷基，O(CH2)nSC1-4烷基，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSC1-4烷基或C(O)NR4R5或，当R0为C1-3烷基，C1-3烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，或O(CH2)nNR4R5时，它也可以是H；R2为H；R3为甲基或NH2；R4和R5各自独立地为C1-3烷基，或与所连的氮原子一起形成5-6元饱和环；和n为1-3。
A组中提供了另一组化合物(A1组)，其中R0为F，甲基，C1-2烷氧基，OCHF2；或O(CH2)nNR4R5；R1为甲基磺酰基，OCHF2，O(CH2)nCO2C1-4烷基，O(CH2)nSCH3，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSCH3或C(O)NR4R5或，当R0为甲基，C1-2烷氧基，OCHF2，或O(CH2)nN(CH3)2时，它也可以是H；R2为H；R3为甲基或NH2；R4和R5均为甲基或，与所连的氮原子一起形成5-6元饱和环；和n为1-2。
A组中提供了另一组化合物(A2组)，其中R0为F，C1-3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基；R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基或，当R0为C1-3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基时，它也可以是H；R2为H；和R3为甲基或NH2。
A，A1和A2组中，R0优选在苯环的3位或4位和R2优选在哒嗪环的6位。
应当理解，本发明包括式(I)化合物的所有异构体和它们的可药用的衍生物，包括所有的几何异构体，互变异构体和光学形式及它们的混合物(例如外消旋混合物)。
特别优选的本发明的化合物是：
3-(4-甲基磺酰基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；
6-二氟甲氧基-2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；
2-(4-氟-苯基)-6-甲基磺酰基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；
2-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；
4-[2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺；
6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；及其可药用的衍生物。
本发明的化合物是有效的、选择性的COX-2抑制剂。该活性可由它们相对于COX-1对COX-2选择性抑制来说明。
由于它们选择性的COX-2抑制活性，本发明的化合物可用于人用药和兽药，特别是治疗多种疾病的疼痛(慢性和急性)，发热和炎症。这些疾病是本领域已知的，包括风湿热；与流感或其它病毒感染如感冒有关的症状；下背和脖子痛；头痛；牙痛；扭伤和拉伤；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括风湿关节炎；变性关节病，包括骨关节炎；痛风和关节僵硬脊椎炎；腱炎；滑囊炎；皮肤病，例如牛皮癣，湿疹，灼伤和皮炎；损伤，如运动损伤及外科和牙科治疗引起的损伤。
本发明的化合物也可用于治疗其它可通过选择性抑制COX-2来介导的(mediated)疾病。
例如，本发明的化合物可抑制细胞和瘤转化和异位肿瘤的生长，因此可用于治疗某些癌症如结肠癌。
本发明的化合物也可防止由于抑制神经游离基的生成(并因此氧化应力)而造成的神经损伤，因此可用于治疗中风；癫痫；和癫痫发作(包括大发作，小发作，肌阵挛癫痫和部分发作)。
本发明的化合物也抑制前列腺素(prostanoid)诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经和早产。
本发明的化合物抑制炎症过程，因此可用于治疗哮喘，过敏性鼻炎和呼吸困难综合症；胃肠道疾病如肠炎，节段性回肠炎，胃炎，过敏性肠道综合症和溃疡性肠炎；和下列疾病中的炎症，如脉管炎，偏头痛，结节性动脉周炎，甲状腺炎，再生障碍性贫血，Hodgkin氏病，sclerodoma，I型糖尿病，重症肌无力，多发性硬化症，sorcoidosis，肾病综合症，Bechet氏综合症，多发性肌炎，齿龈炎，结膜炎和心肌缺血。
本发明的化合物也可用于治疗眼科疾病例如视网膜炎，视网膜病，对眼组织急性伤害造成的眼色素层炎。
本发明的化合物也可用于治疗认知紊乱例如痴呆，特别是退化性痴呆(包括老年痴呆，Alzheimer氏病，Pick氏病，Huntington氏舞蹈病，帕金森病和Creutzfeldt-Jakob病)，和血管性痴呆(包括多梗塞痴呆)，以及与颅内空间占有损害、外伤、感染和相关疾病(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧症和维生素缺乏症有关的痴呆；及与年龄、特别是与年龄相关的记忆损害有关的温和认知损害。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于人药或兽药的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗通过选择性抑制COX-2来介导的疾病的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗患有可通过选择性抑制COX-2来介导的人或动物疾病的方法，该方法包含给所述患者施用有效量的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
根据本发明的另一方面，提供了用于制备治疗可通过选择性抑制COX-2来介导的疾病如炎症的治疗剂的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗患有炎症的人或动物的方法，该方法包含给所述受体施用有效量的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
应当理解，除非另外明确指明，所提及的治疗包括已确认疾病的治疗和预防性治疗。
要意识到本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂一起使用，适宜的辅助治疗剂的例子包括止痛药如甘氨酸拮抗剂，钠通道抑制剂(如拉莫三嗪)，P物质拮抗剂(如NK1拮抗剂)，乙酰氨基酚或非那西汀；基质金属蛋白酶抑制剂；氮氧化物合成酶(NOS)抑制剂(如iNOS或nNOS抑制剂)；肿瘤坏死因子α释放或作用抑制剂；抗体治疗(例如单克隆抗体治疗)；兴奋剂，包括咖啡因；H2拮抗剂，如雷尼替丁；质子泵抑制剂，如奥美拉唑；解酸剂，如氢氧化铝或氢氧化镁；排气剂，如消泡净；减充血剂，如苯福林，苯丙醇胺，右旋麻黄碱，羟间唑啉，肾上腺素，鼻眼净，丁苄唑啉，环己丙甲胺，或左旋去氧麻黄碱；镇咳药，如可待因，二氢可待因酮，carmiphen，咳必清，或右旋甲吗喃；利尿剂；或镇静或非镇静抗组胺剂。应当理解，本发明包括式(I)化合物或其可药用的衍生物与一种或多种治疗剂的联合使用。
式(I)化合物或其可药用的衍生物可以方便地以药物组合物的形式服用。因而，本发明的另一方面提供了一种含有式(I)化合物或其可药用的衍生物的用于人药或兽药的药物组合物。该组合物可方便地按常规方法与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合给出。
式(I)化合物及其可药用的衍生物可以任何适宜的方式给药。例如可以局部给药或吸入给药，或更优选地口服，透皮或非肠道给药。药物组合物可以是这种形式，即控制释放式(I)化合物及其可药用的衍生物。
为了口服，药物组合物可以按惯例与可接受的赋形剂制成下列形式，例如片剂(包括舌下片剂)，胶囊，粉末，溶液，糖浆或悬浮液。
为透皮给药，药物组合物可以以透皮斑贴片形式存在，例如透皮离子电渗疗法贴片。
为非肠道给药，药物组合物可以是注射剂或输液(例如静脉，血管内或皮下)。组合物可以是油或水赋形剂中的悬浮液、溶液或乳剂，可含有配制剂，例如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。为了注射给药，可以是单位剂量制剂或最好是加有防腐剂的多剂量制剂。
或者非肠道给药时，活性成分可以是与适宜赋形剂重组的粉末。
本发明的化合物也可制成储存(depot)制剂。该长效制剂可植入给药(例如皮下或肌肉内)或肌肉注射。因此，本发明的化合物可以例如用适宜的聚合或疏水物质(例如可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物如微溶盐。
如上所述，本发明的化合物也可与其它治疗剂联合使用。因而本发明另一方面提供了一种含有式(I)化合物或其可药用的衍生物与另一种治疗剂的联合体。
上述联合体可以是常规使用的药物配方，该药物配方含有上述结合体和药用载体或赋形剂，这是本发明的另一方面。该联合体中的各组分可以顺序或同时以分开的或结合的药物制剂给药。
当式(I)化合物或其可药用的衍生物与对同种疾病有效的第二种治疗剂联合使用时，各化合物的剂量可以不同于其单独使用时的剂量。适宜的剂量是很容易被本领域技术人员了解的。
用于人类治疗时，式(I)化合物的推荐日剂量为0.01mg/kg-500mg/kg，例如0.05mg/kg-100mg/kg，如0.1mg/kg-50mg/kg，可方便地分成1-4次的剂量给药。具体剂量取决于病人的年龄及病情和给药途径。因而，例如0.25mg/kg-10mg/kg的剂量适于全身给药。
式(I)化合物及其可药用的衍生物可用本领域技术人员已知的制备类似结构的化合物的方法进行制备。
以下将描述制备式(I)化合物及其可药用的衍生物的适宜方法。除非另外指明，式中R0-R5和n的定义与式(I)中相同；Hal为卤素，如Br或I；X-为抗衡离子，如I-；烷基的定义同前。
因而，按照第一种方法(A)，式(I)化合物可通过式(II)化合物或其被保护的衍生物与式(III)的硼酸或其适宜的衍生物在适宜的过渡金属催化剂存在下反应进行制备：
适宜的式(III)衍生物包括硼酸酯，例如R.Miyaura等在J.Org.Chem.，1995，60，7508-7510中所述的硼酸酯。反应可方便地在溶剂例如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷)中，在碱例如无机碱(例如碳酸钠)的存在下，用钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)进行。
按照另一种方法(B)，其中R3为C1-6烷基的式(I)化合物可在常规条件下，通过氧化式(IV)化合物或其被保护的衍生物进行制备：
Figure A9881087600131
该氧化反应在溶剂例如含水醇(例如含水甲醇)中在-78℃至室温下，用单过硫酸盐化合物例如过一硫酸钾(叫作OxoneTM)方便地进行。
按照另一种方法(C)，其中R1为C1-6烷基磺酰基的式(I)化合物可通过式(V)化合物或其被保护的衍生物在常规条件下氧化进行制备。按上述对(B)法所述方法方便地进行氧化。
Figure A9881087600132
按照另一种方法(D)，其中R1为被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基的式(I)化合物可通过式(VI)的醇或其被保护的衍生物与卤代氟烷烃在常规条件下反应进行制备。
Figure A9881087600133
该反应方便地在溶剂例如极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在强碱例如无机氢化物(如氢化钠)存在下，在约室温下用适宜的溴代氟烷进行，生成所需的式(I)化合物。
按照另一种方法(E)，可用其它式(I)化合物作前体，通过相互转化制备式(I)化合物。下列步骤用来举例说明适宜的相互转化。
其中R1或R2代表被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基的式(I)化合物可通过其中R1或R2为C1-6羟烷基，C(O)H或C(O)C1-6烷基的式(I)化合物与适宜的氟源反应进行制备。适宜的氟源包括，例如二乙氨基硫三氟化物。该反应在溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)存在下，在低温例如-78℃进行。
其中R1或R2代表C(O)H的式(I)化合物可由其中R1或R2代表CH2OH的相应的式(I)化合物氧化进行制备。适宜的氧化剂包括，例如，氧化镁(IV)。该氧化可方便地在溶剂，例如卤代烃(例如氯仿)存在下，在升高的温度(如回流)进行。
其中R1或R2代表C1-6羟烷基，且其中羟基与连接哒嗪环的碳原子相连的式(I)化合物可通过其中R1或R2代表相应的醛或酮的式(I)化合物还原进行制备。适宜的还原剂包括氢化物还原剂，例如二异丁基铝氢化物。该还原可方便地在溶剂，例如卤代烃(例如二氯甲烷)存在下，在低温例如-78℃进行。
正如本领域技术人员所熟知的，在合成式(I)化合物的任何阶段有必要或需要保护分子中的一个或多个敏感基团，以防止不需要的副反应。
因而，制备式(I)化合物的另一种方法(F)包含被保护的式(I)化合物的脱保护。
用于制备式(I)化合物的保护基可以常规方法使用。参见例如，Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts在‘Protective Groupsin Organic Synthesis’ Second Edition(John Wiley and Sons，1991)中所述的方法，其中也描述了除去这些保护基的方法。
式(II)化合物可通过式(VII)化合物的常规卤化进行制备。
Figure A9881087600151
因而，式(VI)的酯先水解成相应的酸，例如用强碱(如氢氧化钠)在溶剂(例如乙醇)存在下在较高温度下反应。然后将相应的酸用卤化剂方便地在室温在溶剂(例如氯化烃)中反应，在此条件下，酸将进行卤化和脱羧反应。方便地，卤化剂为溴化剂，例如在强酸存在下用溴(如氢溴酸溶于乙酸)或N-溴代琥珀酰亚胺，生成相应的其中Hal为溴的式(II)化合物。
式(VII)的酯可通过式(VIII)化合物与式(IX)的氨基哒嗪鎓配合物在常规条件下反应进行制备。
该反应方便地在室温下，在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行。
式(III)的硼酸是已知物或可用文献例如EPA出版物No.533268中所述方法制备。
式(IV)，(V)和(VI)化合物可从式(II)化合物开始，用类似于制备式(I)化合物的方法进行制备。
式(VIII)化合物是已知化合物或可用文献例如D H Wadsworth等在J.Org.Chem，(1987)，52(16)，3662-8和J.Morris和D.G.Wishka，Synthesis(1994)，(1)，43-6中所述方法进行制备。
式(IX)化合物是已知化合物或可用文献例如Y Kobayashi等在Chem Pharm Bull，(1971)，19(10)，2106-15；T.Tsuchiya，J.Kurita和K.Takayama.Chem.Pharm.Bull，28(9)2676-2681(1980)和K Novitskii等在Khim Geterotskil Soedin，1970 2，57-62中所述方法进行制备。
上述某些中间体是新化合物，应当理解，所有这些新中间体在此构成本发明的另一方面。式(II)化合物是关键中间体，代表本发明的特殊方面。
在进行后处理之后本发明的化合物可以游离碱的形式被方便地分离出来。可用常规方法制备本发明化合物的可药用酸加成盐。
在上述方法之一的后处理过程中可形成本发明化合物的溶剂化物(如水合物)。
下列实施例用于说明本发明但不限制本发明。所有温度为℃。用Merck 9385硅胶进行闪式柱层析。在硅胶板上进行薄层层析(Tlc)。在Brucker 250MHz光谱仪上测定NMR。化学位移是以四甲基硅作内标，单位为δppm。使用下列缩写：Me＝甲基，s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰。
实施例1
6-二氟甲氧基-2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
(i)6-甲氧基-2-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.39ml)加到3-(4-氟苯基)-丙-2-酸甲酯(3.36g)和1-氨基-3-甲氧基-哒嗪-1-鎓磺酸盐1(6.1419g)溶于乙腈(125ml)的混合物中，将混合物在室温下搅拌48小时。开始2小时时向反应液中通入空气。将混合物真空浓缩，溶于乙酸乙酯(150ml)，用水洗涤(3×25ml)，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，生成标题化合物，为棕色固体(4.77g)。
1H NMR(CDCl3)：8.4(d，1H，J＝10Hz) 7.85-7.90(m，2H) 7.1-7.2(m，2H)6.9-7.0
(d，1H，J＝10Hz) 4.1(s，3H) 3.9(s，3H)
MH+302参考：1T.Tsuchiya，J.Kurita and K.Takayama，Chem.Pharm.Bull.28(9)2676-2681(1980).
(ii)6-甲氧基-2-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸
将6-甲氧基-2-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(4.469g)，2N氢氧化钠(50ml)和甲醇(90ml)的混合物加热回流2小时。向冷却的溶液中加入2N盐酸(200ml)，过滤分离出标题化合物，为米色固体(3.639g)。
1H NMR(DMSO-d6)：12.8(br.s，1H)8.4(d，1H，J＝10Hz) 7.8-7.9(m，2H) 7.21-
7.32(m，2H) 7.15-7.2(d，1H，J＝10Hz) 4.0(s，3H)
MH+288
(iii)2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪
6-甲氧基-2-(4-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸(869mg)和碳酸氢钠(756mg)溶于二甲基甲酰胺(10ml)的混合物与N-溴代琥珀酰亚胺(587mg)反应，室温搅拌1小时，然后将其加到水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取，干燥(MgSO4)，真空蒸发。所得棕色固体(1.612g)溶于1，2-二甲氧基乙烷(20ml)。加入2N碳酸钠水溶液(10ml)和4-(甲磺酰基)苯基硼酸(660mg)和四(三苯基膦)钯(O)(100mg)，将混合物加热回流20小时。将反应物倾入水(50ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机提取液，干燥(MgSO4)，真空蒸发，生成棕色固体(1.116g)，用闪式硅胶柱层析纯化，以环己烷/乙酸乙酯洗脱(4∶1然后2∶1)，生成标题化合物，为黄色固体(390mg)。
Tlc，SiO2，Rf 0.3(1∶1环己烷/乙酸乙酯)，UV检测。
MH+398
(iv)2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-6-酚
在密闭容器(ReactivialTM)中将2-(4-氟-苯基)-3-(4-(甲磺酰基-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪(321mg)与盐酸吡啶(1.4g)的混合物加热至200℃反应3小时。将冷却的反应液倾入水(20ml)中，用乙酸乙酯(3×30ml)提取。合并有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，得到固体，用乙醚研磨，得到标题化合物，为米色固体(119mg)。
Tlc，SiO2，Rf 0.07(1∶2环己烷/乙酸乙酯)，UV检测。
MH+384
(v)6-二氟甲氧基-2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-6-酚(0.2g)溶于无水二甲基甲酰胺(5ml)的溶液用氢化钠(0.046g，60％的矿物油分散液)处理，气泡停止放出后，于室温下向混合物中通入溴代二氟甲烷气体30分钟。然后将反应混合物倾入水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml)提取，用水(3×50ml)洗涤有机提取液，干燥，真空浓缩。将残余物层析纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.17g)。MH+＝4341HNMR(CDCl3)：δ8.05-8.0(d，J＝10HZ，2H) 8.0-7.95(d，J＝10HZ，1H) 7.6-7.5(m，4H) 7.8-7.2(t，J＝70HZ，1H) 7.1-7.05(t，J＝11HZ，2H) 6.9-6.85(d，J＝10HZ，1H) 3.15(s，3H)Tlc，SiO2，Rf 0.35(乙酸乙酯/环己烷(1/1))
实施例2
3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
(i)2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-羧酸甲酯
氮气保护下，将二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(22.76ml，2eq)滴加到3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-酸甲酯1(14.46g，76mM)和1-氨基哒嗪鎓碘化物2(2eq)溶于乙腈的溶液中，搅拌6小时。硅胶层析纯化，用甲苯洗脱，然后用甲苯∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(2.76g)，为棕色固体。
MH+284
1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H，s) 3.9(3H，s) 7.0(2H，d，J＝9Hz) 7.25(1H，dd，J＝9
& 4Hz) 7.90(2H，d，J＝9Hz) 8.45(1H，dd，J＝4 & 2Hz) 8.55(1H，dd，J＝9 & 2Hz)
参考：1 J：Morris and D.G.Wishka，Synthesis(1994)，(1)，43-6
参考：2 Kobayashi et al Chem.Pharm.Bull(1971)，19(10)，2106-15
(ii)3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
氮气保护下，将2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(2.76g)和氢氧化钠水溶液(2N，30ml)溶于乙醇(30ml)的混合物回流反应2小时。用盐酸(2N)将冷却的混合物酸化，过滤分离出所得白色固体(2.53g)。将该固体溶于DMF，加入碳酸氢钠(2.67g，3.3eq)，然后分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.88g，1.1eq)。在氮气保护下搅拌1小时后，加水，用乙酸乙酯(2×25ml)提取。将干燥后的有机层浓缩，残余物溶于DME(60ml)。加入碳酸钠水溶液(2N，15ml)，然后加入4-甲磺酰基-苯基硼酸(3.12g)和四(三苯基膦)钯(O)(250mg)。在氮气保护下，将混合物加热回流反应18小时，冷却，倾入水中，用乙酸乙酯(2×25ml)提取。合并有机层，干燥，浓缩到硅胶上。用硅胶层析，以甲苯∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱，浓缩后得到标题化合物(3.58g)，为奶油色固体。MH+3801H NMR(DMSO)δ3.25(3H，s) 3.75(3H，s) 6.95(2H，d，J＝8.5Hz) 7.25(1H，dd，J＝9 & 5Hz) 7.45(2H，d，J＝8.5Hz) 7.60(2H，d，J＝8Hz) 7.9(2H，d，J＝8.5Hz) 8.15(1H，dd，J＝9 & 2Hz) 8.49(1H，dd，J＝5 & 2Hz)
实施例3
2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
(i)4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]-苯酚
-70℃下，将三溴化硼(溶于CH2Cl2的1M溶液，2.1eq)加到3-(4-甲磺酰基-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(3.58g)溶于CH2Cl2的溶液。将混合物搅拌10分钟，然后加热至0℃，于0℃搅拌过夜。用碳酸钾碱化反应混合物，然后用盐酸(2M)酸化，倾入水中，用CH2Cl2提取。干燥有机层，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.87g)，为黄色固体。MH+3661H.NMR(DMSO)δ3.30(3H，s) 6.80(2H，d，J＝8.5Hz) 7.30(1H，dd，J＝9 &5Hz) 7.35(2H，d，J＝8.5Hz) 7.60(2H，d，J＝8Hz) 8.0(2H，d，J＝8.5Hz) 8.20(1H，dd，J＝9 & 2Hz) 8.55(1H，dd，J＝5 & 2Hz) 9.75(1H，s)
(ii)2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
在氮气保护下，将4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]-苯酚(663mg，1.82eq)，碘乙烷(1eq)和碳酸钾(2eq)溶于乙腈(30ml)的混合物加热回流18小时。冷却后的反应混合物在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)中分配。收集有机层，干燥，层析纯化，得到标题化合物(547mg)，为奶油色泡沫。MH+3941H NMR(DMSO)δ1.45(3H，t，J＝7Hz) 3.10(3H，s) 4.1(2H，q，J＝7Hz) 6.87(2H，d，J＝9Hz) 7.08(1H，dd，J＝9 & 5Hz) 7.55(4H，t，J＝9Hz) 7.92(1H，dd，J＝9 & 2Hz) 7.95(2H，d，J＝9Hz) 8.20(1H，dd，J＝9 & 2Hz) 8.32(1H，dd，J＝5 & 2Hz)
实施例4
2-(4-氟-苯基)-6-甲磺酰基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
(i)2-(4-氟-苯基)-6-甲硫烷基-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
搅拌下，在10分钟内将固体叔丁氧羰基-O-基磺酰基羟胺1(7.8g)分批加到TFA(25ml)中，然后继续搅拌20分钟。将溶液倾入冰(约200ml)，放置至冰全部熔化。过滤所得白色固体，用水洗涤，溶于DME(100ml)。将溶液用4A分子筛干燥1.5小时，过滤，然后加到3-甲硫基-哒嗪2(2.6g)溶于二氯甲烷(35ml)的溶液中，将反应液室温搅拌20小时。过滤分离出中间体盐，为浅棕色结晶(3.87g)，悬浮于乙腈(100ml)，加入3-(4-氟-苯基)-丙-2-酸甲酯(2.02g)。滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.1ml)，将反应液室温搅拌20小时。过滤所得结晶沉淀，洗涤，干燥(770mg)。滤液浓缩，得到第二批产物(430mg)。残余物在水和乙酸乙酯(各100ml)间分配，水层用乙酸乙酯(20ml)提取。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥。除去溶剂，得到棕色油，闪式硅胶(300g)层析纯化，用环己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到另一批产物(247mg)。三批合并，得到标题化合物(1.45g)，为浅棕色固体。
MH+318
1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，3.88(3H，s) 7.08-7.18(3H，m) 7.84(2H，m)
8.31(1H，d，J＝10Hz)
参考：1 K Novitskii et al，Khim Geterotskil Soedin，1970 2，57-62
参考：2 Barlin G.B.，Brown，W.V.，J Chem Soc(1968)，(12)，1435-45
(ii)2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-甲硫烷基-吡唑并[1，5-b]哒嗪
在氮气保护下，将2-(4-氟-苯基)-6-(甲硫基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.45g)，碳酸钾(690mg)溶于甲醇(40ml)和水(14ml)的混合物搅拌，加热回流20小时。除去溶剂，所得固体在乙酸乙酯(50ml)和水(250ml)间分配。将水层酸化至pH1(2M HCl)，过滤固体(1.0g，MH+304)。将该固体(1.0g)，碳酸氢钠(557mg)和NBS(594mg)的混合物室温搅拌4小时。将反应液倾入水(150ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并提取液，用水(50ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥，浓缩。在氮气保护下，将所得固体(1.015g，MH+338，340)，4-(甲磺酰基)苯基硼酸(902mg)，碳酸钠(740mg)和四(三苯基膦)钯(O)(175mg)在DME(30mls)和水(15ml)中搅拌加热回流48小时。将反应液倾入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并提取液，干燥，除去溶剂，得到棕色固体。用硅胶(300g)纯化，以环己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到标题化合物(0.713g)，为黄色固体。MH+4141H NMRδ(DMSO)2.65(3H，s) 3.28(3H，s) 7.20-7.30(3H，m) 7.55(2H，m)7.62(4H，d，J＝8.5Hz) 7.95-8.05(3H，m)
(iii)2-(4-氟-苯基)-6-甲磺酰基-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将2-(4-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-6-(甲硫基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(60mg，0.145)溶于甲醇(5ml)和水(2ml)的悬浮液与过硫酸氢钾(oxone)(196mg，0.32)搅拌20小时。将所得溶液倾入水(50ml)中，用氯仿(3×20ml)提取。合并提取液，干燥，除去溶剂。残余物自甲醇中结晶，得到标题化合物(60mg)，为白色固体。MH+4461H NMR(DMSO-d6)δ3.34(3H，s) 3.53(3H，s) 7.33(2H，t，J＝9Hz) 7.62(2H，m) 7.68(1H，d，J＝8.5Hz) 8.04(1H，d，J＝10Hz) 8.52(1H，d，J＝9Hz)TLC SiO2 己烷∶乙酸乙酯(1∶1) Rf 0.24 UV
实施例5
2-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将氢化钠(48mg，60％的油分散液，1.2mmol)加到4-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-2-基]-苯酚(200mg，0.55mmol)溶于无水二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中。向溶液中慢慢通入溴代二氟甲烷气体20分钟，然后用CH2Cl2(30ml)稀释。水层进行后处理，然后硅胶层析，用CH2Cl2∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，然后层析，用CH2Cl2∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到标题化合物(63mg，28％)，为白色固体。MH+416NMR(CDCl3)δ8.38(1H，dd，J＝4Hz)，8.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，dd，J＝9& 2Hz)，7.65(2H，d，J 8.5Hz)7.57(2H，d，J＝8Hz)，7.10(3H，m)，6.87-6.27(1H，t，J＝7.4Hz) 3.15(3H，s)
实施例6
4-[2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺
(i)2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
氮气保护下，将二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.47ml，2eq)滴加到3-(4-乙氧基-苯基)-丙-2-酸甲酯(1.0g)和1-氨基哒嗪鎓碘化物2(2.19g)溶于乙腈(10ml)的溶液中，搅拌5小时。浓缩，水层进行后处理，得到标题化合物(1.2g)，为粘稠棕色固体。
MH+298
(ii)2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸
将2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(1.2g)，乙醇(10ml)和2N氢氧化钠(10ml)的混合物加热至80℃反应1.5小时。将混合物冷却，用2N盐酸酸化至pH 1。过滤分离出标题化合物，为棕色固体(716mg，63％)。
MH+284
(iii)2-(4-乙氧基-苯基)-3-碘代-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸(710mg)，N-碘代琥珀酰亚胺(678mg)和碳酸氢钠(717mg)溶于DMF(8ml)的混合物搅拌4小时。然后再加入N-碘代琥珀酰亚胺(100mg)，继续搅拌2小时。水层进行后处理，得到深棕色固体，用SPE纯化，以二氯甲烷洗脱。得到标题化合物，为橙棕色固体(429mg，47％)。
MH+ 366
(iv)4-[2-(4-乙氧基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-基]-苯磺酰胺
氮气保护下，将4-碘代苯磺酰胺(0.311g)，二频那醇二硼烷1(0.279g)，乙酸钾(486mg)和[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物配合物和二氯甲烷(1∶1)(0.45g)溶于二甲基甲酰胺(8ml)的混合物加热至80℃反应2小时。将冷却后的反应混合物真空浓缩，残余物悬浮于1，2-二甲氧基乙烷(10ml)，加入2-(4-乙氧基-苯基)-3-碘代-吡唑并[1，5-b]哒嗪(0.4g)，2N碳酸钠(4ml)和四(三苯基膦)钯(O)(20mg)，在氮气保护下，将混合物加热回流18小时。将冷却后的反应混合物倾入水(60ml)中，用乙酸乙酯(3×60ml)提取悬浮液。合并有机提取液，干燥(Na2SO4)，浓缩。层析纯化残余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(0.116g，27％)。MH+395NMR(CDCL3)δ8.32(1H，dd，J＝4 & 2Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，dd，J＝9 & 2Hz)，7.54(4H，m)，7.04(1H，dd，J＝9 & 4Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，1.43(3H，t，J＝7Hz)参考：1 R.Miyaura et al J.Org.Chem.，1995，60，7508-7510.
实施例7
6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
(i)1-(2，2-二溴-乙烯基)-3-氟-苯
搅拌下，在3分钟内将三苯基膦(77.1g)分批加到冷的(冰/盐浴，0℃)四溴化碳(48.82g)溶于无水CH2Cl2(200ml)的溶液中，温度维持在10℃以下。加到3-氟苯甲醛(7.8ml)之前，将所得橙色悬浮液于0℃搅拌1小时。加毕，将悬浮液于0℃搅拌1小时，然后加水(75ml)终止反应。分离有机层，用盐水(75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至干。将残余胶状物倾入环己烷(1L)中，搅拌30分钟。慢慢倒出有机层，残余物用CH2Cl2进行后处理，倾入环己烷(1L)。将该步骤重复两次以上，合并有机层，浓缩至约100ml，使其通过硅胶。滤液浓缩，得到标题化合物，为易流动的黄色油(24g，100％)。MH+280，MH-279NMR(CDCl3)δ7.05(1H，tm，J＝9Hz)7.3(3H，m)7.45(1H，s)
(ii)(3-氟-苯基)-丙炔酸甲酯
搅拌下，在30分钟内向冷至-78℃的1-(2，2-二溴-乙烯基)-3-氟-苯(23.8g)溶于无水THF(350ml)的溶液中滴加正丁基锂(2.2eq，1.6M的己烷溶液)。加入氯甲酸甲酯(11.6g，9.5ml)之前，将混合物于-78℃进一步搅拌30分钟，在用1∶1碳酸氢钠饱和水溶液∶氯化铵(100ml)稀释前，将所得混合物加热至0℃反应1小时，用乙醚(2×100ml)提取。合并有机提取液，用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到标题化合物，为棕色油(16.7g，100％)MH-173NMR(CDCl3)δ7.4-7.1(4H，m)3.85(3H，s，CO2Me)
(iii)2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
搅拌下，将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5ml)加到冷的(3-氟-苯基)-丙炔酸甲酯(2.67g)和1-氨基-3-甲氧基-哒嗪-1-鎓磺酸盐(4.89g)溶于乙腈(80ml)的混合物中，将混合物于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌18小时。将混合物真空浓缩，在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)间分配。分离水层，进一步用乙酸乙酯(2×100ml)提取。合并有机提取液，用水(2×50ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发，得到固体，用无水乙醚∶石油醚(1∶0.5)研磨，得到标题化合物，为棕色固体(2.4g，53％)。MH+3021H NMR(CDCl3)δ12.8(1H，br s)；8.4(1H，d，J 10Hz) 7.7-7.6(2H，m) 7.42(1H，q，J 8 Hz) 7.15(1H，td，J 8 & 3Hz) 6.95(1H，d，J 10Hz) 4.1(3H，s)3.88(3H，s)
(iv)2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸
将2N氢氧化钠(50ml)加到2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸甲酯(2.3g)溶于无水乙醇(50ml)的溶液中，将所得混合物加热回流3小时。将冷却后的反应混合物慢慢倾入搅拌着的2N盐酸溶液(300ml)中。将所得悬浮液室温搅拌1小时，然后过滤，滤饼用水洗涤，60℃真空干燥，得到标题化合物，为米色固体(2.0g，91％)。MH+2881H NMR(DMSO)δ8.45(1H，d，J 10Hz)；7.67(2H，m)；7.5(1H，q，J 7Hz)；7.3(1H，td，J 7 & 2Hz)；7.21(1H，d，J 10Hz)；4.0(3H，s)
(v)3-溴-2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪
搅拌下，将n-溴代琥珀酰亚胺(1.78g)加到2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪-3-羧酸(2.0g)溶于无水DMF(20ml)的溶液中，将所得溶液室温搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(80ml)稀释，依次用水(10×100ml)和盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，为浅黄色固体(2.1g，93％)。MH+323，MH-3211H NMR(CDCl3) 7.9(2H，m) 7.8(1H，d，J 10Hz)；7.45(1H，m)；7.191H，td，J 8&2 Hz)；6.78(1H，d，J 10Hz)；4.1(3H，s)
(vi)6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将数份3-溴-2-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡唑并[1，5-b]哒嗪(400mg，共2.1g)分别放入装有电磁搅棒的反应瓶(Reactivials)中。向各瓶中加入盐酸吡啶(10eq)，将瓶子密封，加热至200℃反应3小时。开启前，将瓶子冷至约140℃，将内容物倾入冰/水中。所得混合物用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有机提取液，用水(7×75ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至得到去-溴苯酚，为棕色固体(1.0g，MH+230)。将该固体溶于无水DMF(10ml)，分批加入氢化钠(60％的矿物油分散液，200mg)。室温搅拌20分钟后，将溶液转移至冷的小高压釜中，加入溴代二氟甲烷(5ml，xs，-30℃冷凝)。将高压釜密封，热至室温，搅拌36小时。所得溶液用乙酸乙酯(200ml)稀释，用水(10×20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，残余胶用闪式柱层析纯化，以环己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱液。得到标题化合物，为固体(652mg，60％)。MH+280 MH-278NMR(DMSO)δ8.42(1H，d，J＝10Hz) 7.85(1H，d，J 8Hz) 7.78(1H，t，J 70Hz)7.55(1H，q，J 8Hz) 7.38(1H，s) 7.25(1H，m) 7.17(1H，d，J 10Hz)
(vii)3-溴-6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
将N-溴代琥珀酰亚胺(195mg)加到6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(251mg)和碳酸氢钠(185mg)溶于无水DMF(10ml)的溶液中，搅拌反应18小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，用水(10×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物，为固体(293mg，91％)。MH+359，MH-356/357NMR(DMSO)δ8.36(1H，d，J 10Hz) 7.88(1H，d，J 8Hz) 7.78(1H，t，J 70Hz，OCHF2) 7.77(1H，dm，J 10Hz) 7.62(1H，dt，J 8 & 6Hz) 7.38(1H，dt，J 9 & 2Hz)7.3(1H，d，J 10Hz)
(Viii)6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪
搅拌下，将2N碳酸钠水溶液(10ml)加到3-溴-6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(286mg)溶于DMF(20ml)的溶液中。向该混合物中加入4-甲磺酰基-苯基硼酸(180mg)和四三苯基膦钯(O)(34mg)。将所得混合物搅拌，加热至回流反应18小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释冷却的反应混合物，有机溶液用水(10×30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发至得到胶状物，用闪式柱层析纯化，以氯仿∶乙酸乙酯(50∶1-5∶1)洗脱。合并适宜的洗脱液，浓缩，得到标题化合物，为米色固体(132mg，37％)。MH+4341H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J 9Hz)；7.95(2H，d，J 10Hz)；7.58(1H，d，9Hz)；7.52(1H，t，J 70Hz)；7.32(3H，m)；7.08(1H，m)；6.9(1H，d，J 9Hz)；3.15(3H，s)
生物数据
对人类COX-1和COX-2的抑制活性是在用人COX-1和COX-2的cDNA稳定转染过的COS细胞中测定的。进行实验前24小时，用下列方法将COS细胞从培养它们的175cm2烧瓶中移至24孔细胞培养皿中。将培养基(加有热灭活的牛胎儿血清(10％v/v)，青霉素(100IU/ml)，链霉素(100μg/ml)和geneticin(600μg/ml)的Dulbecco’s改良伊格尔培养基(DMEM))从融合细胞的烧瓶中移出(1只融合烧瓶中含有大约1×107个细胞)。向烧瓶中加入10ml磷酸盐缓冲液(PBS)以洗涤细胞。除去PBS，然后用10ml胰蛋白酶将细胞洗涤20秒钟，然后除去胰蛋白酶，将烧瓶放入恒温箱(37℃)1-2分钟至细胞从烧瓶中分离。然后将烧瓶从恒温箱中取出，将细胞再悬浮于10ml新制成的培养基中。将瓶中的内容物移至250ml无菌容器中，随后将培养基的体积补至100ml。用移液管将1ml细胞悬浮液移至4×24孔细胞培养皿的各个孔中。将培养皿放入恒温箱过夜(37℃，95％空气/5％CO2)。如果需要多个细胞瓶，在将细胞放入24孔培养皿中之前，将各瓶中的细胞合并。
过夜培养后，将培养基完全地从24孔细胞培养皿中取出，以放入250μl新制成的DMEM(37℃)中。将测试化合物在DMSO中补充至所需测试浓度250x，以1μl体积加到各孔中。然后轻轻旋转培养皿使之混合，然后在恒温箱中放置1小时(37℃，95％空气/5％CO2)。培养期之后，向各孔中加入10μl花生四烯酸(750μM)，至花生四烯酸的最终浓度为30μM。用酶免疫测定法确定前列腺素E2(PGE2)含量之前，将培养皿进一步培养15分钟，然后从各孔中取出培养基，于-20℃贮存。测试化合物的抑制活性用IC50值表示，该值定义为抑制细胞释放PGE2达50％时所需的化合物浓度。通过比较各自的IC50值计算COX-1对COX-2抑制的选择率。
得到下列本发明化合物抑制COX-2和COX-1的IC50值：
实施例号 COX-2：IC50(nM) COX-1：IC50(nM)
     1(v)          35          ＞100,000
    2(ii)          ＜10            3,880
    3(ii)          3          ＞100,000
    4(iii)          370          ＞100,000
       5          21          ＞100,000
    6(iv)          0.44            3828
    7(viii)          16          ＞55,200

Claims (13)

1.式(I)化合物及其可药用的衍生物：
Figure A9881087600021
其中：
R0为卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，或O(CH2)nNR4R5；
R1和R2各独立地选自H，C16烷基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6羟烷基，SC1-6烷基，C(O)H，C(O)C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，O(CH2)nCO2C1-6烷基，O(CH2)nSC1-6烷基，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSC1-6烷基或C(O)NR4R5；条件是，当R0在4位且为卤素时，R1和R2中至少有一个为C1-6烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，O(CH2)nCO2C1-6烷基，O(CH2)nSC1-6烷基，(CH2)nNR4R5或(CH2)nSC1-6烷基，C(O)NR4R5；
R3为C1-6烷基或NH2；
R4和R5各自独立地选自H，或C1-6烷基，或与所连的氮原子一起形成4-8元饱和环；和
n为1-4。
2.根据权利要求1的化合物，其中R0为F，C1-3烷基，C1-3烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，或O(CH2)nNR4R5；R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基，O(CH2)nCO2C1-4烷基，O(CH2)nSC1-4烷基，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSC1-4烷基或C(O)NR4R5或，当R0为C1-3烷基，C1-3烷氧基，被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基，或O(CH2)nNR4R5时，它也可以是H；R2为H；R3为甲基或NH2；R4和R5各自独立地为C1-3烷基，或与所连的氮原子一起形成5-6元饱和环；和n为1-3。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R0为F，甲基，C1-2烷氧基，OCHF2，或O(CH2)nNR4R5；R1为甲基磺酰基，OCHF2，O(CH2)nCO2C1-4烷基，O(CH2)nSCH3，(CH2)nNR4R5，(CH2)nSCH3或C(O)NR4R5或，当R0为甲基，C1-2烷氧基，OCHF2，或O(CH2)nN(CH3)2时，它也可以是H；R2为H；R3为甲基或NH2；R4和R5均为甲基或，与所连的氮原子一起形成5-6元饱和环；和n为1-2。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中R0为F，C1-3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基；R1为C1-4烷基磺酰基，被一个或多个氟原子取代的C1-4烷氧基或，当R0为C1-3烷氧基或被一个或多个氟原子取代的C1-3烷氧基时，它也可以是H；R2为H；R3为甲基或NH2。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R0在苯环的3位或4位。
6.根据权利要求1-5任一项的化合物，其中R1在哒嗪环的6位。
7. 2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；6-二氟甲氧基-2-(3-氟-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪；及其可药用的衍生物。
8.一种制备权利要求1-7任一项中定义的式(I)化合物及其可药用的衍生物的方法，包含：
(A)式(II)化合物或其被保护的衍生物与式(III)化合物或其被保护的衍生物反应：
或
(B)如果R3代表C1-4烷基，使式(IV)化合物或其被保护的衍生物与氧化剂反应；或
(C)如果R1为C1-6烷基磺酰基，将式(V)化合物或其被保护的衍生物进行氧化：
(D)如果R1为被一个或多个氟原子取代的C1-6烷氧基，使式(VI)的醇或其被保护的衍生物与卤代氟烷反应：
(E)将式(I)化合物互变成另一种式(I)化合物；或
(F)使被保护的式(I)化合物的衍生物脱保护；和任选地将(A)至(F)任一方法制成的式(I)化合物转变成其可药用的衍生物。
9.一种药物组合物，含有与一种或多种生理可接受的载体或赋形剂混合的权利要求1-7任一项定义的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
10.用于人药或兽药的权利要求1-7任一项定义的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
11.用于治疗通过选择性抑制COX-2来介导的疾病的权利要求1-7任一项定义的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
12.一种治疗通过选择性抑制COX-2来介导的人或动物患者疾病的方法，包含给所述患者服用有效量的权利要求1-7任一项定义的式(I)化合物或其可药用的衍生物。
14.权利要求1-7任一项定义的式(I)化合物或其可药用的衍生物用于制备治疗由选择性抑制COX-2来介导的疾病的治疗剂的用途。
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