CN1083066A - 噻吩并噻嗪衍生物和它们的制备方法及应用 - Google Patents

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CN1083066A CN93108034A CN93108034A CN1083066A CN 1083066 A CN1083066 A CN 1083066A CN 93108034 A CN93108034 A CN 93108034A CN 93108034 A CN93108034 A CN 93108034A CN 1083066 A CN1083066 A CN 1083066A
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D·宾德
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Abstract

本发明涉及以上通式的噻吩并噻嗪衍生物、它们 的制备方法及应用。X代表单键、1-12C原子的直 链或支链碳链，该链可含有一或多个双键或三键和/ 或一或多个杂原子，Y代表一个单键，R代表氢，单 环或多环的、必要时部分氢化的芳基、杂芳基、芳氧 基、杂芳氧基、芳基氮杂、杂芳基氮杂、芳基硫代或杂 芳基硫代基，它们可以被低级烷基、一卤或多卤化低 级烷基、全氟化低级烷基、烷氧基或卤素取代，条件 是，如果X和Y代表单键，则R不代表氢。

Description

本发明涉及新的可用于治疗的噻吩并噻嗪衍生物。
美国专利4，180，662公开了具有抑制环氧酶作用的噻吩并噻嗪衍生物。这些化合物在吡啶环上未取代。
有可能发现在吡啶环上取代的新的噻吩并噻嗪衍生物，它们基本上保留了抑制环氧酶的效能，同时还大大增强了对5-脂氧合酶的抑制。
因此，本发明涉及化学式Ⅰ的噻吩并噻嗪衍生物
Figure 931080347_IMG5
其中
X代表一个单键，有1-12个碳原子的直链或支链碳链，此链中可以含有一个或多个双键或三键和/或一个或多个杂原子，
Y代表一个单键，
R代表氢，单环或多环的、並且必要时部分氢化的芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氮杂、杂芳基氮杂、芳基硫代或杂芳基硫代基，它们必要时可以被低级烷基、一卤化或多卤化的低级烷基、全氟化低级烷基、烷氧基或卤素取代，条件是如果X和Y表示单键，则R不是氢。
优选的化合物是取代基R与吡啶的6-位相连的那些化合物。
低级烷基表示有1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
杂原子一词包括O、S和N。
合适的单或多环、必要时部分氢化的芳基或杂芳基是5-12元的、必要时部分氢化的芳香基或芳香杂环基，例如苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、噻二嗪基、吖庚因基、苯并呋喃基或喹啉基。
本发明还涉及制备通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于，使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，以及必要时将形成的通式（Ⅰ）化合物转化成它的药学上可使用的盐
Figure 931080347_IMG6
其中R2代表有1-4个C原子的直链或支链烷基，
Figure 931080347_IMG7
其中X、Y和R的意义同上。
根据本发明的方法可以优选地按以下方式之一进行：
a）将通式Ⅱ的化合物溶于惰性溶剂中，例如乙醚、二噁烷、甲苯、苯等，在-20℃至100℃的温度下加入溶在惰性溶剂（例如正己烷）中的强碱，例如丁基锂或二异丙基酰胺锂（LDA），如果合适的话在惰性气体中，向此盐溶液中加入1-10当量、最好是1-5当量的通式Ⅲ化合物，加入至少1当量的强碱，在-20℃至100℃、最好是0℃至70℃的温度下搅拌0.5至60小时，最好是1-48小时，或者
b）将通式Ⅱ化合物和通式Ⅲ化合物溶在高沸点的惰性溶剂中，例如甲苯、二甲苯、吡啶、喹啉、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六甲基磷酰胺中，将该混合物在100℃至200℃下加热1-30小时。
此反应中得到的式（Ⅰ）化合物是酸性化合物，可以用无机或有机碱以常规方式转化成它们的药学上可接受的盐。
盐的形成例如可以通过将式（Ⅰ）化合物溶解在合适的溶剂中，例如水、低级脂族醇、四氢呋喃、二噁烷、苯、乙醚、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加入等当量的所要求的碱並确保充分混合来进行，在盐的形成已完成之后，在真空中赶走溶剂。在分离之后必要时可以将盐进一步纯化，例如用重结晶法。
药学上可忍受的盐例如有金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，例如钠、镁或钙盐。其它的药用盐包括例如容易结晶的铵盐。它是由氨或有机胺衍生得到的，例如单、二或三低级（烷基、环烷基或羟烷基）胺，低级亚烷基二胺或（羟基低级烷基或芳基低级烷基）低级烷基铵碱，例如甲胺、二乙胺、三乙胺、二环己胺、三乙醇胺、乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷、苄基三甲基氢氧化铵等。
式（Ⅱ）和式（Ⅲ）化合物是文献中已知的，可以用本领域技术人员习惯和熟悉的方法类似地制备。
根据本发明的式（Ⅰ）化合物及其盐具有口服活性，与吡啶环上无取代基的化合物相比，例如与美国专利4，180，662中提出的6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物（“lornoxicam”）相比，它出乎意料地显示出高得多的抑制5-脂氧合酶的作用，同时基本上保留了抑制环氧酶的作用。
因此它们特别适合治疗5-脂氧合酶的天然产物（即，白细胞三烯B4）附带引起的病症，例如在变应性哮喘、关节炎、皮肤过敏等等中的炎症和疼痛。
基于这些药理性质，这些新化合物本身或者与其它活性物质相混合可以以惯用的药物制剂的形式用来作为治疗失调现象的药物，通过对5-脂氧合酶的抑制使之痊愈或减轻。
本发明还涉及以例如药物制剂形式使用的药物，它们含有本发明的式（Ⅰ）化合物及其盐，並且与适合口服、经肠给药、非肠道给药和局部施用的药用有机或无机赋形剂相混合，例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物油、聚亚烷基二醇、矿脂等。
药物制剂可以采用固体形式，例如片剂、包膜片剂、糖衣片剂、栓剂、胶囊或微胶囊，或者液体形式，例如溶液、注射液、悬浮液或乳液，或者是延迟释放活性物质的组合物的形式。
如果合适，可以将其消毒和/或其中含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂或乳化剂、调节渗透压的盐或缓冲剂。
特别是，药物制剂中可以含有与其它可用于治疗的物质相组合的本发明化合物。本发明的化合物可以与这些物质及上述的辅助剂和/或赋形剂一起配制成组合制剂。
在本发明的组合物中，这种新化合物的含量可以为每片4-200毫克，其余则为药学上可接受的填料。
这些化合物的合适的服用剂量约为每天每千克用4-200毫克，但是其它的剂量也是合适的，这取决于所治疗的病人的状况。这种新化合物可以分几次以口服方式服用。
实施例1
6-氯-4-羟基-2-甲基-N-〔3-（2-苯乙基）-2-吡啶基〕-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物
将5.50克（7.8毫摩尔）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯和7.04克（35.5毫摩尔）2-氨基-3-（2-苯乙基）吡啶溶在150毫升无水二甲苯中，将混合物加热沸腾5小时。在此过程中，蒸馏除掉共40毫升液体並且连续地用新鲜溶剂代替。将冷却的反应混合物过滤，所得的结晶物用二氯甲烷和甲醇溶解，从150毫升二甲基甲酰胺中重结晶，在50℃下真空干燥。
得到5.34克黄色晶体（理论值的63%）
熔点：251-252℃（二甲基甲酰胺，分解）
1H NMR：（CF3COOD）
δ （ppm）：7.97（d，1H，Py-H6＊）;7.86（d，1H，Py-H4＊）;7.22（dd，1H，Py-H5）;6.96（s，1H，Th-H）;6.93-6.62（m，5H，Bz-H2-6）;2.90-2.55（m，4H，CH2-CH2）;2.61（s，3H，N-CH3）.
13C NMR：（CF3COOD）
δ    （ppm）：171.5;161.7;151.8;148.4;145.5;141.9;139.4;135.0;133.4;132.5;131.6;130.5;126.5;125.4;112.7;43.1;37.8;34.8.
实施例2
6-氯-4-羟基-2-甲基-N-〔4-（2-苯乙基）-2-吡啶基〕-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物
将0.96克（3.10毫摩尔）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯在干燥的氮气氛下溶在21毫升无水甲苯中，在2℃下用1.24毫升（3.10毫摩尔）浓度为2.5M的丁基锂正己烷溶液处理。然后在15分钟内逐滴加入1.23克（6.20毫摩尔）2-氨基-4-（2-苯乙基）吡啶在13毫升无水甲苯中的溶液，使温度不超过25℃，加热至50℃约15分钟使所有物质溶解，在20-35℃的温度下于20分钟内逐滴加入2.48毫升（6.20毫摩尔）浓度2.5M的丁基锂正己烷溶液。
在室温下将反应混合物搅拌2小时，55℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌过夜。然后用0.37克（6.20毫摩尔）冰醋酸处理，加40毫升水，在1℃下搅拌1小时，滤出沉淀的结晶，用冷水洗。然后用50毫升2NHCL将得到的锂盐水解，水悬浮液用热甲苯萃取三次，每次50毫升，将有机萃取物蒸发。所得晶体自约40毫升的苯中重结晶，在100℃下真空干燥。
产量：1.01克黄色晶体（理论值的68%）
熔点：214-215℃（苯，分解）
1H NMR：（DMSO）
δ （ppm）：8.17（d，1H，Py-H6＊）;7.57（s，2H，Th-H，Py-H3）;7.35-7.12（m，6H，Py-H5，Bz-H2-6）;3.13-2.90（m，4H，CH2-CH2）;2.90（s，3H，N-CH3）.
13C NMR：（DMSO）
δ    （ppm）：165.0;164.2;161.2;148.6;143.2;140.2;137.1;137.0;134.3;128.3;126.1;122.6;118.6;114.9;107.6;39.1;36.6;34.7.
实施例3
6-氯-4-羟基-2-甲基-N-〔5-（2-苯乙基）-2-吡啶基〕-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物
将1.93克（6.2毫摩尔）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯在干燥的氮气氛下溶解在42毫升无水甲苯中，在2℃用2.5毫升（6.2毫摩尔）2.5M浓度的丁基锂正己烷溶液处理。然后在20-25℃的温度下于15分钟内逐滴加入2.47克（6.20毫摩尔）2-氨基-5-（2-苯乙基）吡啶在23毫升无水甲苯中的溶液，在室温下搅拌混合物约15分钟，在20-35℃的温度下于20分钟内逐滴加入5.0毫升（12.5毫摩尔）的2.5M丁基锂正己烷溶液。
然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入100毫升2NHCL搅拌30分钟，滤出沉淀的结晶，用冷水洗。将水相冷却到0℃，保持12小时，滤出残余的结晶物，用冷水洗。将合并的级分在50℃真空下于五氧化二磷上干燥，自170毫升乙二醇单甲醚中重结晶，在100℃下真空干燥。
产量：1.89克黄色晶体（理论值的64%）
熔点：224-227℃（乙二醇单甲醚，分解）。
1H NMR：（DMSO）
δ （ppm）：8.21-8.03（m，2H，Py-H3，6）;7.69（d，1H，Py-H4）;7.57（s，1H，Th-H）;7.37-7.12（m，5H，Bz-H2-6）;3.03-2.78（m，7H，CH2-CH2，N-CH3）.
13C NMR：（CF3COOD）
δ    （ppm）：172.6;161.8;152.3;149.2;145.7;142.4;141.6;140.7;139.5;135.5;132.2;132.0;130.2;126.4;120.0;112.7;43.1;39.5;37.0.
实施例4
6-氯-4-羟基-2-甲基-N-〔6-（2-苯乙基）-2-吡啶基〕-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物
将1.43克（4.61毫摩尔）6-氯-4-羟基-2-甲基-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-羧酸甲酯在干燥的氮气氛下溶在34毫升无水甲苯中，在2℃下用1.85毫升（4.61毫摩尔）2.5M的丁基锂正己烷溶液处理。然后在20分钟内逐滴加入1.83克（9.23毫摩尔）2-氨基-6-（2-苯乙基）吡啶在17毫升无水甲苯中的溶液，使温度不超过25℃，将混合物在室温下搅拌15分钟，在20-35℃的温度下于20分钟内逐滴加入3.70毫升（9.23毫摩尔）2.5M的丁基锂正己烷溶液。
然后将反应混合物加热至70℃保持2小时，冷却，用0.55克（9.23毫摩尔）冰醋酸处理，在0℃搅拌1小时，滤出沉淀的晶体，用冷水洗。然后用75毫升2NHCl将所得锂盐水解，水基悬浮液用热甲苯萃取二次，每次75毫升，将有机萃取液蒸发。所得晶体在约70毫升乙腈中重结晶，在100℃下真空干燥。
产量：1.33克黄色晶体（理论值的61%）
熔点：206-208℃（乙腈，分解）。
1H NMR：（CDCl3）
δ （ppm）：7.37-7.11（m，7H，Bz-H2-6，Py-H3-4）;6.90（d，1H，Py-H5）;3.17-2.93（m，7H，CH2-CH2，N-CH3）.
13C NMR：（DMSO）
δ    （ppm）：164.9;162.3;153.4;149.6;143.9;142.2;140.0;137.0;134.5;128.3;126.2;122.6;117.6;113.3;108.3;39.2;35.3;34.2.
按照类似的方式制备了以下化合物
实施例    化合物    熔点(℃)
5    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-(2,4-二氟苯氧甲基)-2-吡    174-177
啶基-2H-噻吩并2,3-θ-1,
2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧
化物
6    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-(2-呋喃基)-2-吡啶基-2H    207-209
-噻吩并2,3-θ-1,2-噻嗪-    (分解)
3-甲酰胺-1,1-二氧化物
7    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-苯基乙炔基-2-吡啶基-2H-噻    222-229
吩并2,3-θ-1,2-噻嗪-3-    (分解)
甲酰胺-1,1-二氧化物
8    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-(3-苯丙基)-2-吡啶基-2H
-噻吩并2,3-θ-1,2-噻嗪-    159-162
3-甲酰胺-1,1-二氧化物
9    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-(4-苯丁基)-2-吡啶基-2H    130-138
-噻吩并2,3-θ-1,2-噻嗪-    (分解)
3-甲酰胺-1,1-二氧化物
10    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
(4-氟苯氧基甲基)-2-吡啶基-    172-174
2H-噻吩并-2,3-θ-1,2-    (分解)
噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物
11    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-(4-苯氧甲基)-2-吡啶基-2H    169-172
-噻吩并2,3-θ-1,2-噻嗪-3    (分解)
-甲酰胺-1,1-二氧化物
12    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
(2-苯并(b)呋喃基)-2-吡啶基    254-256
-2H-噻吩并2,3-θ-1,2-噻    (分解)
嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物
13    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
苯基甲氧基-2-吡啶基-2H-噻吩并    约176
2,3-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺    (分解)
-1,1-二氧化物
14    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
((E)-2-苯基乙烯基)-2-吡啶    226-229
基-2H-噻吩并2,3-θ-1,2-    (分解)
噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物
15    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
苯甲基-2-吡啶基-2H-噻吩2,3    176-180
-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,    (分解)
1-二氧化物
16    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
苯基-2-吡啶基-2H-噻吩并2,3    207-208
-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,    (分解)
1-二氧化物
17    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-
丙基-2-吡啶基-2H-噻吩并2,    226-230
3-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-    (分解)
1,1-二氧化物
18    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-乙基-2-吡啶基-2H-噻吩并2,    212-217
3-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-    (分解)
1,1-二氧化物
19    6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6
-甲基-2-吡啶基-2H-噻吩并2,    225-227
3-θ-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-    (分解)
1,1-二氧化物
实施例A
由中性白细胞形成前列腺D2被用来作为环氧酶活性的量度，白细胞三烯B4的形成作为5-脂氧合酶活性的量度。
将1毫克λ-角叉菜（溶在0.5毫升蒸馏水中）腹膜内注射到雄性Sprague    Dawley鼠（250-300克）中。
16小时后将鼠暴露于乙醚中杀死。腹膜内注射15毫升冰冷的汉氏平衡盐溶液（HBSS），用吸引法收取中性白细胞（10毫升），离心（5分钟，100g，4℃），将上层清液倾析，把细胞重新悬浮在4℃的HBSS中，使浓度为5×106细胞/毫升。
将400微升的细胞悬浮液（2×106细胞）、0.5微升溶在二甲基亚砜中的化合物和49.5微升HBSS在37℃培养5分钟。然后加入50微升A23187（最终浓度2微摩尔/升），混合物再在37℃下培养5分钟。在10，000g下离心3秒钟使反应停止，将上层清液转移到预冷的塑料管中，在冰浴中放置至多1小时，然后开始放射免疫测定。在用HBSS稀释后藉助商品的放射免疫测定装置测量PGD2（前列腺素D2）和LTB4（白细胞三烯B4）。
所用的对照物是6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物（“lornoxicam”，化合物A）
IC50(微摩尔/升)
化合物 PGD2LTB4
A    0.02    >10
12    0.016    2.0
根据实施例4    0.19    2.7
14    0.18    4.3
13    0.15    5.1
11    0.12    7.3
10    0.45    4.8
9    0.75    1.9
8    0.51    4.2
7    0.41    3.7
除了抑制环氧酶之外，新的化合物还显示出对5-脂氧合酶的抑制作用，而化合物A只抑制环氧酶。因此，这种新化合物为治疗发炎性病症提供了新的优越的可能性。

Claims (10)

1、通式如下的噻吩并噻嗪衍生物
Figure 931080347_IMG2
其中
X代表一个单键，有1-12个碳原子的直链或支链碳链，此链中可以含有一个或多个双键或三键和/或一个或多个杂原子，
Y代表一个单键，
R代表氢，单环或多环的、並且必要时可以部分氢化的芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基氮杂、杂芳基氮杂、芳基硫代或杂芳基硫代基，它们必要时可以被低级烷基、一卤化或多卤化的低级烷基、全氟化低级烷基、烷氧基或卤素取代，条件是如果X和Y表示单键，则R不是氢。
2、根据权利要求1的化合物，其中取代基连接到吡啶环的6位上。
3、6-氯-4-羟基-2-甲基-N-（3-（2-苯乙基）-2-吡啶基）-2H-噻吩并〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
4、6-氯-4-羟基-2-甲基-N-6-（2-苯并（b）呋喃基-2-吡啶基-2H-噻吩并2，3-e-1，2-噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物。
5、制备权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的方法，其中包括，使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，並且必要时将形成的式（Ⅰ）化合物转化成它们的药学上可接受的盐
Figure 931080347_IMG3
其中R2代表有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，
其中X、Y和R具有上述的含义。
6、根据权利要求4的方法，其特征在于，反应在强碱存在下进行。
7、药物制剂，其中含有权利要求1的式（Ⅰ）化合物和它们的盐以及惯用的药物辅助剂和/或赋形剂。
8、权利要求5的药物制剂与可用于治疗的其它化合物和辅助剂和/或赋形剂的合剂。
9、根据权利要求1的化合物，用作治疗发炎和疼痛症状的药物的活性物质。
10、根据权利要求1的化合物，用于消炎和止痛。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002503A1 (fr) * 2001-06-25 2003-01-09 Jing Li Composes de thienothiazine ayant des activites anti-inflammatoires et analgesiques et leurs procedes de preparation et utilisation
CN111646987A (zh) * 2020-06-05 2020-09-11 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DE4400867A1 (de) * 1994-01-14 1995-07-20 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000025776A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
MC1135A1 (fr) * 1976-02-23 1977-11-18 Hoffmann La Roche Derives de thiazine
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
EP0103142B1 (de) * 1982-09-09 1987-04-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
NZ226477A (en) * 1987-10-29 1990-07-26 Cl Pharma Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003002503A1 (fr) * 2001-06-25 2003-01-09 Jing Li Composes de thienothiazine ayant des activites anti-inflammatoires et analgesiques et leurs procedes de preparation et utilisation
US7125868B2 (en) 2001-06-25 2006-10-24 Jing Li Thienothiazine compound having anti-inflammatory and analgesic properties and method of making and using the same
CN111646987A (zh) * 2020-06-05 2020-09-11 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途

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