LV10618B - A novel derivatives of thienothiazine, method for preparing thereof and use - Google Patents

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LV10618B
LV10618B LVP-93-983A LV930983A LV10618B LV 10618 B LV10618 B LV 10618B LV 930983 A LV930983 A LV 930983A LV 10618 B LV10618 B LV 10618B
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Dieter Binder
Josef Weinberger
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Chem Pharm Forsch Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

LV 10618
Neue Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Vervvendung
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle Thienothiazinderivate.
Aus US 4,180,662 sind Thienothiazinderivate bekannt, die eine Cyclooxygenasehem-mung bewirken. Diese Verbindungen sind am Pyridinkem unsubstituiert.
Es konnten nun neue, am Pyridinkern substituierte Thienothiazinderivate gefunden werden, die bei vveitgehender Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung eine signifi-kant erhohte Hemmung der 5-Lipoxigenase bewirken.
Gegenstand der Erfindung sind demnach Thienothiazinderivate der allgemeinen Formel
in der X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzvveigte Kohlenstoffkette mit 1 -12 C-Atomen in der Kette, wobei diese Kette eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbin-dungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, Y eine Einfachbindung, und R VVasserstoff, einen monocyclischen oder polycyclischen, gegebenenfalls teilweise hy-drierten Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Arylaza-, Heteroarylaza-, Arylthio-, oder Heteroarylthiorest, der gegebenenfalls durch Niederalkyl, ein- oder mehrfach halo-geniertes Niederalkyl, perfluoriertes Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, mit der MaBgabe, da3 R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn X und Y eine Einfachbindung bedeuten, bedeutet.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen der Substituent R an der 6-Position des Pyridins verknūpft ist.
Niederalkyl bedeutet einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen, beispielsvveise einen Methyl-, einen Ethyl-, einen Propyl-, einen i-Propyl-, einen Butyl-, einen i-Butyl-, einen t-Butylrest.
Der Begriff Heteroatome umfaBt O, S, N.
Als mono- oder polycyclische, gegebenenfalls teilweise hydrierte Aryl- oder Heteroaryl-reste kommen 5- 12 gliedrige, gegebenenfalls teilweise hydrierte aromatische oder he-teroaromatische Reste in Frage, wie beispielsweise ein Phenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyranyl- Thiadiazinyl-P Azepinyl, oder Benzofuryl- oder Chinolinylrest.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbin-dungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man eine Ver-bindung der allgemeinen Formel II
OH
II
in der R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
III in der X, Υ, R die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch ver-vvendbaren Salze ūberfūhrt. 2 LV 10618
Das erfindungsgemāBe Verfahren kann vorzugsvveise aut eine der folgenden Weisen durchgefuhrt werden,indem man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einem inerten Losungsmittel, wie Diethylether, Dioxan, Toluol, Benzol oder dergleichen, lost und bei einer Temperatur zvvischen - 20°C und 100°C ein Āquivalent einer starken Base, wie Butyllithium oder LDA, in einem inerten Losungsmittel, beispielsvveise n-Hexan, gegebenenfalls unter Inertgas zusetzt, zu dieser Salzlosung 1-10 Āquivalente, vorzugsweise 1-5 Āquivalente einer Verbindung der allgemeinen Formel III zusetzt, mindestens 1 Āquivalent der starken Base zusetzt und zvvischen 0,5 und 60 Stunden, vorzugsvveise 1- 48 Stunden bei -20°C bis 100°C, vorzugsvveise 0°C bis 70°C ruhrt, oder b) die Verbindungen der allgemeinen Formel II und der allgemeinen Formel III in einem inerten hochsiedenendne Lčsungsmittel, wie Toluol, Xylol, Pyridin, Chinolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsāuretriamid lost und dieses Gemisch 1- 30 Stunden auf 100°C bis 200°C erhitzt.
Die bei dieser Umsetzung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind saure Verbindungen und konnen auf ūbliche Weise mit anorganischen oder organi-schen Basen in ihre pharmazeutisch vertrāglichen Salze ūbergefuhrt vverden.
Die Salzbildung kann beispielsvveise durchgefuhrt vverden, indēm man die Verbindungen der Formel (I) in einem geeigneten Losungsmittel, z.B. VVasser, einem niederen aliphatischen Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Diethylether, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid lost, eine āquivalente Menge der gevvūnschten Base zusetzt, fur eine gute Durchmischung sorgt und nach beendeter Salzbildung das Losungsmittel im Vakuum abzieht. Gegebenenfalls konnen die Salze nach ihrer Isolierung vveiter gerei-nigt vverden, beispielsvveise durch umkristallisieren.
Pharmazeutisch vertrāgliche Salze sind beispielsvveise Metallsalze, insbesondere Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Magnesium- oder Calciumsalze. Andere pharmazeutische Salze sind beispielsvveise leicht kristallisierbare Ammoniumsalze. Letztere leiten sich ab von Ammoniak oder organischen Aminen, vvie z.B. Mono-, Di- oder Tri-nieder-(alkyl-, cycloalkyl- oder hydroxyalkyl-)aminen, Niederalkylendiaminen, (Hydroxy-niederalkyl)- oder (Aryl-niederalkyl)-niederalkylammoniumbasen, beispielvveise Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris(hydroxy-methyl-)aminomethan, Benzyltrimethylammoniumhydroxid und dergleichen. 3
Die Verbindungen der allgmeinen Formeln (II) und (III) sind literaturbekannt oder konnen analog dažu nach ūblichen und dem Fachmann gelāufige Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemāBen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind oral vvirksam und zeigen im Vergleich zu am Pyridinkern unsubstituierten Verbindungen, wie beispielsweise dem aus US 4,180,662 bekannten 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e) 1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid ("Lornixicam") ūberra-schender Weise eine signifikant hohere Hemmung der 5-Lipoxigenase bei vveitge-hendster Beibehaltung der Cyclooxygenasehemmung.
Sie sind daher zur Behandlung von Beschvverden, die durch das naturliche Produkt der 5-Lipoxygenase, nāmlich dem Leukotrien-B4, mitverursacht werden, wie z.B. Entzun-dung und Schmerz bei allergischem Asthma, Arthrits, Hautallergie usw. besonders gut geeignet.
Aufgrund dieser pharmakologischen Eigenschaften konnen die neuen Verbindungen allein oder in Mischung mit anderen VVirksubstanzen in Form ublicher galenischer Zube-reitungen als Heilmittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Hemmung der 5-Lipoxygenase geheilt oder gelindert vverden, Vervvendung finden.
Die Erfindung bezieht sich vveiterhin auf Heilmittel, die z.B. in Form pharmazeutischer Prāparate Vervvendung finden, vvelche die erfindungsgemāBen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze in Mischung mit einem fur die orale, enterale, pa-renterale und topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trāgermaterial, beispielsvveise Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stārke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole, Va-seline und dergleichen enthalten.
Die pharmazeutischen Prāparate konnen in fester Form, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Mikrokapseln oder in flūssiger Form, z.B. als Losungen, Injektionslosungen, Suspensionen oder Emulsionen oder in Zusammensetzungen mit verzāgerter Freigabe des Wirkstoffes vorliegen. Gegebenenfalls konnen sie sterilisiert vverden und/oder sie enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Verānderung des os-motischen Drucks oder Puffer. 4 LV 10618
Insbesondere konnen pharmazeutische Prāparate die erfindungsgemāBen Verbindun-gen in Kombination mit anderen therapeutisch vvertvollen Stoffen enthalten. Mit diesen konnen die erfindungsgemāBen Verbindungen zusammen mit den oben genannten Hilfs- und/oderTrāgerstoffen zu Kombinationsprāparaten formuliert werden.
Die neuen Verbindungen konnen in den erfindungsgemāBen Zusammensetzungen in einem Anteil von 4*200 mg pro Tablette vorhanden sein, wobei der Rest ein pharmazeutisch annehmbarer Fūllstoff ist.
Eine geeignete Dosis zur Verabreichung der Verbindungen betrāgt etwa 4-200 mg/kg pro Tag, jedoch kommen, je nach Zustand des zu behandelnden Patienten auch andere Dosen in Frage. Die neuen Verbindungen konnen in mehren Dosen und auf oralem Weg verabreicht vverden. 5
Beispiel 1: 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(3-(2-phenylethyl)-2-pyridyl))-2H-thieno[2,3-^1.2-thiazin-3-carboxamid-1,1 *dioxid 5.50 g (7.8 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno(2,3-e)1,2-thiazin-3-carbonsāuremethylester und 7.04 g (35.5 mMol) 3-(2-Phenylethyl)-pyridin-2-amin werden iri 150 ml abs. Xylol gelost und 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Dabei werden insgesamt 40 ml Flussigkeit abdestilliert und laufend durch frisches Losungsmittel ersetzt. Das abgekuhlte Reaktionsgemisch wird filtriert, das erhaltene Kristallisat mit Methylenchlorid und Methanol digeriert aus 150 ml DMF umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
Ausbeute: 5.34 g gelbe Kristalle (63% der Theorie)
Fp.: 251 - 252°C (DMF, Zersetzung) 1H-NMR: (CF3COOD) δ (ppm): 7.97 (d, 1H, Py-H6*); 7.86 (d, 1H, Py-H4*); 7,22 (dd, 1H, Py-H5); 6.96 (s, 1H, Th-H); 6.93-6.62 (m, 5H, BZ-H2-6); 2.90-2.55 (m, 4H, CH2-CH2); 2.61 (s, 3H, N-CH3) 13C-NMR: (CF3COOD) δ (ppm): 171.5; 161.7; 151.8; 148.4; 145.5; 141.9; 139.4; 135.0; 133.4; 132.5; 131.6; 130.5; 126.5; 125.4; 112.7; 43.1; 37.8; 34.8
Beispiel 2 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-[4-(2-phenylethyl)-2-pyridyl]-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 0.96 g (3.10 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carbonsāuremethylester vverden unter trockener Stickstoffatmosphāre in 21 ml abs. Toluol gelost und bei 2°C mit 1.24 ml (3.10 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan versetzt. AnschlieBend werden 1.23 g (6.20 mMol) 4-(2-Phenylethyl)-pyridin-2-amin in 13 ml abs. Toluol in 15 Minuten so zugetropft, daB die Temperatur 25°C nicht ūbersteigt, aile Substanzen durch ca. 15 minutiges Erwārmen auf 50°C gelost und innerhalb von 20 Minuten 2.48 ml (6.20 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan bei einer Temperatur von 20-35°C zugetropft. 6 LV 10618
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur, 1.5 Stunden bei 55°C und Ciber Nacht bei Raumtemperatur geriihrt, mit 0.37 g (6.20 mMol) Eisessig versetzt, 1 Stunde bei 1°C mit 40 ml Wasser geriihrt, die ausgefāllten Kristalle abfiltriert und mit kaltēm VVasser gewaschen. Das erhaltene Lithiumsalz wird nun mit 50 ml 2n HCI hydrolysiert, die vvāBrige Suspension dreimal mit je 50 ml heiBem Toluol extrahiert und die organischen Extrakte eingedampft. Die erhaltenen Kristalle vverden aus ca. 40 ml Benzol umkristallisiert und bei 100°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.01 g gelbe Kristalle (68% d.Th.)
Fp.: 214-215°C (Benzol, Zers.) 1H-NMR: (DMSO) δ (ppm): 8.17 (d, 1H, Py-H6); 7.57 (s, 2H, Th-H, Py-H3); 7.35-7.12 (m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6); 3.13-2.90 (m, 4H, CH2-CH2); 2.90 (s, 3H, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO) δ (ppm): 165.0; 164.2; 161.2; 148.6; 143.2; 140.2; 137.1; 137.0; 134.3; 128.3; 126.1; 122.6; 118.6; 114.9; 107.6; 39.1; 36.6; 34.7
Beispiel 3 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-[5-(2-phenylethyl)-2-pyridyl]-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 1.93 g (6.2 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carbonsāuremethylester vverden unter trockener Stickstoffatmosphāre in 42 ml abs. Toluol gelost und bei 2°C mit 2.5 ml (6.2 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan versetzt. AnschlieBend vverden 2.47 g (6.20 mM) 5-(2-Phenylethyl)-pyridin-2-amin in 23 ml abs. Toluol in 15 Minuten bei 20-25°C zugetropft, ca 15 Minuten bei Raumtemperatur geriihrt und innerhalb von 20 Minuten 5.0 ml (12.5 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan bei einer Temperatur von 20-35°C zugetropft. 7
Das Reaktionsgemisch wird nun iiber Nacht bei Raumtemperatur geruhrt, mīt 100 ml 2n HCI 30 Minuten geruhrt, die ausgefāllten Kristalle abfiltriert und mit kaltēm Wasser gevvaschen. Die vvāBrige Phase wird noch 12 Stunden aut 0°C gekiihlt und das restliche auskristallisierte Produkt abfiltriert und mit kaltēm VVasser gewaschen. Die vereinigten Fraktionen vverden bei 50°C im Vakuum iiber Phosphorpentoxid getrocknet, aus 170 ml Ethylenglycolmonomethylether umkristallisiert und bei 100°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.89 g gelbe Kristalle (64% d.Th.)
Fp.: 224-227°C (Ethylenglycolmonomethylether, Zers.) 1H-NMR: (DMSO) δ (ppm): 8.21-8.03 (m. 2H. Py-H3,6); 7.69 (d. 1H, Py-H4); 7.57 (s, 1H, Th-H), 7.37-7.12 (m. 5H, BZ-H2-6); 3.03-2.78 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3) 13C-NMR: (CF3COOD) δ (ppm): 172.6; 161.8; 152.3; 149.2; 145.7; 142.4; 141.6; 140.7; 139.5; 135.5; 132.2; 132.0; 130.2; 126.4; 120.0; 112.7; 43.1; 39.5; 37.0
Beispiel 4 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-[6-(2-phenylethyl)-2-pyridyl]-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid 1.43 g (4.61 mMol) 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno[2,3-e]1,2-thiazin-3-carbonsāuremethylester vverden unter trockener Stickstoffatmosphāre in 34 ml abs. Toluol gelost und bei 2°C mit 1.85 ml (4.61 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan versetzt. AnschlieBend vverden 1.83 g (9.23 mMol) 6-(2-Phenylethyl)-pyridin-2-amin in 17 ml abs. Toluol in 20 Minuten so zugetropft, daB die Temperatur 25°C nicht ūbersteigt, 15 Minuten bei Raumtemperatur geruhrt und innerhalb von 20 Minuten 3.70 ml (9.23 mMol) einer 2,5m Losung von Butyllithium in n-Hexan bei einer Temperatur von 20-35°C zugetropft.
Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden aut 70°C ervvārmt, abgekūhlt, mit 0.55 g (9.23 mMol) Eisessig versetzt, 1 Stunde bei 0°C gerūhrt und die ausgefāllten Kristalle 8 LV 10618 abfiltriert und mit kaltēm VVasser gevvaschen. Das erhaltene Lithiumsalz wird nun mit 75 ml 2n HCI hydrolysiert, die vvāBrige Suspension zweimal mit je 75 ml heiBem Toluol extrahiert und die organischen Extrakte eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus ca. 70 ml Acetonitril umkristallisiert und bei 100°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1.33 g gelbe Kristalle (61% d.Th.)
Fp.: 206-208°C (Acetonitril, Zers.) 1H-NMR: (CDCI3) δ (ppm): 7.37-7.11 (m, 7H, Bz-H2-6, Py-H3-4); 6.90 (d, 1H, Py-H5); 3.17-2.93 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO) δ (ppm): 164.9; 162.3; 153.4; 149.6; 143.9; 142.2; 140.0; 137.0; 134.5; 128.3; 126.2; 122.6; 117.6; 113.3; 108.3; 39.2; 35.3; 34.2
Auf analoge VVeise vvurden folgende Verbindungen hergestellt
Bsp Verbindung Fp (°C) 5 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-r6-(2,4-difluorphenyloxy- methylJ-2-pyndyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 174-177 6 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-[6-(2-furyljļ-2-pyridyl-2 H -thi enofe, 3-eļ-1,2-thiazin-3-carbox-amid- 1,1,-dioxid 207-209 (Zers.) 7 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-T6-phenylethinyļ-2-pyridyl-2H-thieno 2,3-e -1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 222-229 (Zers.) 8 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N{6-(3-phenylpropylj-2-pyridyl-2H-thieno[2,^-e -1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 159-162 9 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyWM^6-(4-phenylbutyl]- 2-pyridyl-2H-thieno[2.3-ol-1l2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 130-138 (Zers.) 10 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-jN{6-(4-fluorphenoxy- 9 methyjļ-2-pyridyl-2H-thieno 2,3-e -1,2-thiazin- 3-carboxamid-1,1 ,-dioxid 172-174 (Zers.) 11 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N{6-(4-phenoxymethyl)} 2-pyridyl-2H-thieno[2,3-^-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 169-172 (Zers.) 12 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N{6-(2-benzo(b)furyļ- 2-pyridyl-2H-thieno[2,3-e]-1t2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 254-256 (Zers.) 13 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-§>-phenylmethox$· 2-pyridyl-2H-thieno[2l3-e]-1l2-thiazin-3-carbox- amid-1,1 ,-dioxid ab 176 (Zers.) 14 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-p-((E)-2-phenylethenyl^- 2-pyridyl-2H-thieno[2l3-e]-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 226-229 (Zers.) 15 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-{6-phenylmethyi}· 2-pyFidyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 176-180 (Zers.) 16 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N|3-phenyi}-2-pyridyl- 2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 207-208 (Zers.) 17 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-j6-propyļ|-2-pyridyl- 2H-thieno(2,3-el-1)2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 226-230 (Zers.) 18 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-{6-ethyļJ-2-pyridyl-2H-thieno |>.3-eļ-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1l-dioxid 212-217 (Zers.) 19 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-§>-methyjļ-2-pyridyl-2 H-th i eno[2,3-e]-1,2-thiazin-3-carbox- amid-1,1,-dioxid 225-227 (Zers.)
Beispiel A:
Die Bildung von Prostaglandin D2 durch Neutrophile wurde als MaB tur die Cycloxygenase-Aktivitāt vervvendet und die Bildung von Leukotrien B4 als MaB fur die 5-Lipoxygenase-Aktivitāt. 10 LV 10618 Mānnlichen Sprague Dawley Ratten (250-300 g) wurde lamda - Caarageenan 1mg intraperitonal (gelost in 0.5 ml dest. VVasser) injiziert.
Nach 16 Stunden wurden die Ratten durch Exposition in Diethylether getotet. 15 ml eiskalte Hanks balanced salt solution (HBSS) wurden i.p. injiziert, die Neutrophilen durch Absaugen geerntet (10 ml), zentrifugiert (5 min, 100g, 4°C), die iiberstehende Losung dekantiert und die Zellen in HBSS resuspendiert bei 4 °C bis zu einer Konzentration von 5x10^ Zellen/ml. 400 μΙ Zellsuspension (2x106 Zellen), 0,5/il Verbindung gelost in DMSO und 49,5 μ\ HBSS vvurden 5 min bei 37°C inkubiert. Dann vvurden 50 μΙ A23187 (2μmol/l Endkonzentration) zugefūgt und anschlieBend wiederum 5 min bei 37°C inkubiert.
Die Reaktion wurde durch Zentrifugieren 10000g, 3s gestoppt und die iiberstehende Flūssigkeit in vorgekūhlte Plastikrohrchen tibergefūhrt und vor dem Beginn der Radioimmunoassay-Messung im Eisbad max. 1 h belassen. PGD2 und LTB4 vvurde nach Verdūnnung mit HBSS mit Hilfe kommerzieller RIA-Kits gemessen.
Als Vergleichssubstanz diente 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)1,2-thiazin-3carboxamid-1,1-dioxid ("Lornoxicam", Vbg.A) IC50 (pmol/l)
Vbg PGD2 LTB4 A 0.02 >10 12 0.016 2.0 nach Bsp 4 0.19 2.7 14 0.18 4.3 13 0.15 5.1 11 0.12 7.3 10 0.45 4.8 9 0.75 1.9 8 0.51 4.2 7 0.41 3.7
Die neuen Verbindungen zeigen zusātzlich zur Hemmung der Cyclooxygenase eine Hemmung der 5- Lipoxygenase, wāhrend Verbindung A nur die Cycloxygenase inhibiert. Die neuen Verbindungen bieten daher eine neue, iiberlegene therapeutische Moglichkeit zur Behandlung von entzūndlichen Krankheiten. π LV 10618
Patentanspriiche: 1. Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
in der X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzvveigte Kohlenstoffkette mit 1 -12 C-Atomen in der Kette, wobei diese Kette eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbin-dungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, Y eine Einfachbindung, und R VVasserstoff, einen monocyclischen oder polycyclischen, gegebenenfalls teilweise hy-drierten Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Arylaza-, Heteroarylaza-, Arylthio-, oder Heteroarylthiorest, der gegebenenfalls durch Niederalkyl, ein- oder mehrfach halo-geniertes Niederalkyl, perfluoriertes Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, mit der MaBgabe, daB R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn X und Y eine Einfachbindung bedeuten, bedeutet. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Substituenten an der 6- Stellung des Pyridinkerns verknūpft sind. 3. 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-6-(2-benzo(b)furyl)-2-pyridyl-2H-thieno 2,3-e -1,2-thiazin-3-carbox-amid-1,1 ,-dioxid 4. 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(3-(2-phenylethyl)-2-pyridyl))-2H-theino(2,3-e)1,2-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid 12
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man eine Verbindung der allgemeinen Formel II O W CH Cl
OH
II
in der R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
III in der X, Y, R die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch ver-wendbaren Salze uberfuhrt. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung in Gegenvvart einer starken Base durchgefūhrt wird. 7. Pharmazeutische Prāparate enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, sovvie deren Salze in Kombination mit ublichen galenischen Hilfs-und/oder Trāgerstoffen. 7. Pharmazeutische Prāparate nach Anspruch 5 in Kombination mit anderen therapeutisch vvertvollen Verbindungen sovvie Hilfs- und/oder Trāgerstoffen. 9. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Vervvendung als Wirkstoffe fur Arzneimittel zur Behandlung von Entzūndungen und Schmerzzustānden. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 als Antiinflammatorikum und Analgeticum. 13 LV 10618
Zusammenfassung:
Die Erfindung betrifft Thienothiazin-Derivate der allgemeinen Formel
in der X eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzvveigte Kohlenstoffkette mit 1 -12 C-Atomen in der Kette, vvobei diese Kette eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbin-dungen und/oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann, Y eine Einfachbindung, und R Wasserstoff, einen monocyclischen oder polycyclischen, gegebenenfalls teilweise hy-drierten Aryl-, Heteroaryl-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Arylaza-, Heteroarylaza-, Arylthio-, oder Heteroarylthiorest, der gegebenenfalls durch Niederalkyl, ein- oder mehrfach halo-geniertes Niederalkyl, perfluoriertes Niederalkyl, Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, mit der MaBgabe, daB R nicht VVasserstoff bedeutet, wenn X und Y eine Einfachbindung bedeuten, bedeutet, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Vervvendung 14

Claims (6)

  1. LV 10618 Izgudrojuma formula 1. Tiēnotiazīna atvasinājumi ar kopējo formulu (I)
    kurā: X ir vienkāršā saite; lineāra vai sazarota oglekja atomu virkne ar 1-12 atomiem virknē, pie kam šī virkne var saturēt vienu vai vairākas divkāršās vai trīskāršās saites un/vai vienu vai vairākus heteroatomus; Y ir vienkāršā saite; R ir ūdeņraža atoms; monocikliska vai policikliska, neobligāti daļēji hidrogenēta arilgrupa, heteroarilgrupa, ariloksigrupa, heteroariloksi-grupa, arilazagrupa, heteroarilazagrupa, ariltiogrupa, heteroariltio-grupa, kas neobligāti aizvietota ar zemāko alkilgrupu, mono- vai poli-halogenētu zemāko alkilgrupu, perfluorētu zemāko alkilgrupua, alkoksigrupu vai halogēna atomu; ar tādu noteikumu, ka R nav ūdeņraža atoms, ja X un Y ir vienkāršā saite.
  2. 2. Savienojumi pēc 1. punkta, kas atšķiras ar to, ka tajos aizvietotāji ir pievienoti piridīna cikla 6. vietā. 3. 6-Hlor-4-hidroksi-2-metil-N-6-(2-benzo[b]furil)-2-piridil-2H-tiēno[2,3-e]-1,2-tiazīn-3-karboksamīda 1,1 -dioksīds. 1 4. 6-Hlor-4-hidroksi-2-metil-N-[3-(2-feniletil)-2-piridil]-2H-tiēno[2,3-e]-1,2-tiazīn-3-karboksamīda 1,1 -dioksīds.
  3. 5. Paņēmiens savienojumu ar kopējo formulu (I) pēc 1. punkta iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka savienojumu ar kopējo formulu (II) O CH.
    (II) kurā R2 ir lineāra vai sazarota CMalkitgrupa, apstrādā ar savienojumu, kura kopējā formulā (III)
    (III) X, Y un R ir ar jau minētajām nozīmēm, un iegūto savienojumu ar kopējo formulu (I) neobligāti pārvērš farmaceitiski pieņemamā sālī.
  4. 6. Paņēmiens pēc 4. punkta, kas atšķiras ar to, ka apstrādi veic stipras bāzes klātbūtnē. 7. Ārstniecības līdzekļi, kas satur savienojumus ar kopējo formulu (I) pēc 1. punkta, vai arī to sālis, kopā ar parastajām galēniskajām pafīgvielām un/vai nesējiem. 8. Ārstniecības līdzekļi pēc 5. punkta kombinācijā ar citiem ārstnieciski vērtīgiem savienojumiem kā arī palīgvielām un/vai nesējiem.
  5. 9. Savienojumu pēc 1. punkta pielietojums par aktīvajām vielām ārstniecības līdzekļos iekaisumu un sāpju ārstēšanai.
  6. 10. Savienojumu pēc 1. punkta pielietojums par pretiekaisumu un pretsāpju ārstniecības līdzekļiem. 2
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