CN111646987B - 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑氨基噻唑类非甾体抗炎化合物，高效、低毒且副作用小的该化合物是采用含噻嗪环的酯类中间体与5‑氨基噻唑类衍生物进行氨酯交换反应制备获得的。该化合物制备方法简单，具有现有非甾体抗炎药活性基团的同时还通过设计氮原子位置的特殊变化，使得该化合物与现有非甾体抗炎药相比不仅仅具有更好的抗炎镇痛效果，特别是对关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、软组织炎等具有很好的疗效，而且对人体的毒副作用小，具有非常广阔的市场前景。

Description

一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种5-氨基噻唑类化合物，具体涉及一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途，属于抗炎药物技术领域。
背景技术
抗炎药是用于治疗组织受到损伤后所发生的反应炎症的药物。抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，另一类是非甾体抗炎药(NSAIDs)即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药如阿司匹林等。
非甾体抗炎药(NSAIDs)是一类不含有甾体结构的抗炎药，NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥抗炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定。
目前，一些新型非甾体抗炎药对于解热、镇痛、抗炎、治疗风湿性关节炎及骨关节炎的抑制具有较好的作用，例如炎痛昔康及后来上市的美洛昔康、舒多昔康等新型非甾体抗炎药有非常不错的疗效，但是同时也有较强的副作用，如严重的肠胃道疾病，这是由于此类非甾体抗炎药不仅可以抑制诱生型酶COX-2，也会对人体中所必须产生的原生型酶COX-1产生抑制，所以导致副作用的产生，正是由于现阶段中使用的非甾体抗炎药具有较大的副作用，因此致力于寻找一种高效、低毒且副作用小的的抗炎药尤为重要。本课题所研究的新型非甾体抗炎药与现阶段的非甾体抗炎药相比，经活性测试发现，药物活性具有比对照样的抗炎效果更好，且副作用较小的特点，因此更具有有效的实际作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新的非甾体抗炎药，即一种(新型高效、低毒且副作用小的)5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途，该化合物不仅具有现有非甾体抗炎药的所有活性基团，还通过氮原子位置的特殊变化使其获得了抗炎镇痛效果的同时还具有对人体的毒副作用小的效果。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物，该化合物为具有结构通式(I)的化合物：
Figure GDA0003160300980000021
其中，式(I)中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种；R2为-H或C1-C3烷基。R3为苯并噻嗪基、取代苯并噻嗪基、噻吩并噻嗪基、卤代噻吩并噻嗪基中的一种。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。
作为优选，所述5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物为具有结构通式(Ia)的化合物：
Figure GDA0003160300980000022
其中，式(Ia)中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或C1-C3烷基。R5为-H、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种，R2为-H或-CH3，R5为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-Cl、-Br、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，所述5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物为具有结构通式(Ib)的化合物：
Figure GDA0003160300980000023
其中，式(Ib)中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种；R2为-H或C1-C3烷基。R6为-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。R6为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-Cl、-Br中的一种。
根据本发明的第二种实施方案，提供一种具有结构通式(I)、结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的(新型高效、低毒且副作用小的)5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的用途或者第一种实施方案所述具有结构通式(I)、结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的用途，将具有结构通式(I)、结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物用作为抗炎药。
作为优选，将具有结构通式(I)、结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物用于关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、软组织炎等炎症。
根据本发明的第三种实施方案，提供一种制备具有结构通式(I)的(新型高效、低毒且副作用小的)5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的方法或制备第一种实施方案所述具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的方法：
Figure GDA0003160300980000031
该制备方法如下：
1)由具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物与具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物进行氨酯交换反应，获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物：
Figure GDA0003160300980000032
其中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或C1-C3烷基。R3为苯并噻嗪基、取代苯并噻嗪基、噻吩并噻嗪基、卤代噻吩并噻嗪基中的一种。R4为C1-C8烷基。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2中的一种。
作为优选，该方法还包括：
101)先将取代糖精钠与氯乙酸乙酯在溶剂中进行缩合反应获得中间体A1。然后再加入乙醇钠进行扩环重排反应获得中间体A2。最后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
或，101’)先将取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯与甘氨酸烷基酯盐酸盐在溶剂中进行反应获得中间体B1。然后加入甲醇钠再继续进行成环反应获得中间体B2。最后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
102)将取代醛与三甲基氰硅烷(TMSCN)在溶剂中反应得到中间体C1。然后再将氯乙酸乙酯先与硫粉在溶剂中有催化剂存在的条件下进行反应，接着再加入溴乙烷继续反应得到中间体C2。再然后将中间体C1与中间体C2在溶剂中进行反应得到中间体C3。最后将中间体C3经水解、脱羧反应或将中间体C3经还原反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物。
或，102’)将取代醛与2,4-二甲氧基苄胺先在溶剂中进行反应，然后再加入有机酸和叔辛基异腈继续反应得到中间体D1。然后将中间体D1与Lawesson试剂进一步反应得到中间体D2。最后将中间体D2在三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中进一步反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物。
作为优选，步骤1)具体为：将具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物溶于有机溶剂(优选有机溶剂为二甲苯)中进行反应(优选为回流反应，反应温度为60-100℃，优选为70-90℃。反应时间为10-48h，优选为18-36h)。冷却结晶(优选为减压浓缩后再冷却至室温进行结晶)，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶解(优选溶于水中)，调节pH至碱性(优选采用氢氧化钠调节pH为9-10)，脱色(优选采用活性炭脱色)，再过滤，滤液用酸调至酸性(优选采用盐酸调节pH为2-4)，冷却析出晶体，过滤。所得滤饼重结晶(优选将滤饼溶于乙醇或二噁烷中，加热回流0.1-2h后冷却析出晶体)，过滤并干燥后获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物。
作为优选，步骤101)具体为：称取取代糖精钠溶于溶剂(优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺)中。然后加入氯乙酸乙酯先进行反应(优选为回流反应，反应温度为70-100℃，优选为80-90℃。反应时间为1-8h，优选为2-5h)。反应完成后，冷却(优选冷却至室温)，结晶(优选将反应液倒入冰水中析出固体)，过滤洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，重结晶(优选采用乙醇进行重结晶)，再过滤并干燥(优选为减压干燥)即获得中间体A1。接着将中间体A1溶于乙醇钠中进行反应(反应温度为50-90℃，优选为60-80℃，反应时间为0.1-3h，优选为0.3-2h)，冷却(优选冷却至室温)获得含中间体A2的混合液。再接着将含中间体A2的混合液调节pH为8-11(优选pH为9-10)。然后加入硫酸二甲酯并调节pH为7-9(优选pH为7-8)后进行反应(优选搅匀后静置反应10-48h，更优选为静置反应18-36h)。然后再将体系调节pH为2-5(优选pH为3-4)，冷却结晶(优选冷却至20℃以下进行结晶，更优选冷却至10℃以下进行结晶)，过滤，滤饼洗涤至中性，重结晶(优选采用乙醇进行重结晶)，干燥获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。或
作为优选，步骤101’)具体为：将取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯溶于水中，然后滴加甘氨酸烷基酯盐酸盐的水溶液(优选在室温下进行滴加)，同时滴加5-15％(优选为8-12％)的缚酸剂水溶液调节pH为7-8后进行反应(优选在室温下反应2-18h，优选为3-12h)，过滤，洗涤(例如水洗1-5次)，干燥后重结晶(优选采用甲醇进行重结晶)获得中间体B1。接着将中间体B1和甲醇钠溶于溶剂中(优选为无水甲醇)进行反应(优选在为搅拌回流反应，反应温度为50-90℃，优选为60-80℃，反应时间为0.5-5h，优选为1-4h)，冷却(优选冷却至室温)，调节至中性(优选采用盐酸进行调节，例如采用5-20％的盐酸进行调节)，去除溶剂(例如蒸出溶剂)，剩余冷却物调节pH至2-4(优选采用盐酸调节，例如5-20％的盐酸)，过滤，洗涤(例如水洗1-5次)，干燥获得中间体B2。再接着将中间体B2溶于溶剂(优选为甲醇)中，然后滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和30-60％(优选为40-55％)的氢氧化钠溶液(优选在室温下进行滴加)调至弱碱性后进行反应(优选在室温下反应1-6h，优选为2-5h)，冷却(优选冷却至5-15℃)，调节pH至2-4(优选采用盐酸调节，例如5-20％的盐酸)，过滤(例如抽滤)，干燥后重结晶(优选采用甲醇进行重结晶)，再干燥(例如减压干燥)获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
作为优选，步骤102)具体为：将取代醛溶于溶剂中(优选溶剂为CH3OH-NH3)，混合均匀(例如搅拌1-10min)，冷却(优选冷却至零度)。然后加入(优选为逐滴滴加)三甲基氰硅烷进行反应(优选在室温下反应1-12h，更优选为在室温下反应3-10h)。反应完成后，去除溶剂(例如旋除溶剂)后获得中间体C1。同时将氯乙酸乙酯溶于有机溶剂(优选有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺)，再加入催化剂(优选催化剂为三乙胺)混合均匀。然后加入硫粉进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)。最后加入溴乙烷(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)，反应完成后，洗涤(优选依次采用二氯乙烷和水洗涤1-5次)，去除溶剂(例如旋除溶剂)后获得中间体C2。接着将中间体C2溶于有机溶剂中(优选有机溶剂为二氯甲烷)，然后加入中间体C1(优选在冰浴下逐滴加入中间体C1的甲醇溶液)和催化剂(优选催化剂为三乙胺)进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)。反应完成后，洗涤(优选采用水洗涤1-5次)，萃取(优选采用二氯甲烷萃取)，合并有机相，去除溶剂(例如旋除溶剂)，重结晶(优选采用乙酸乙酯-石油醚进行重结晶，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:3的混合液进行重结晶)后获得中间体C3。再接着将中间体C3溶于有机溶剂(优选有机溶剂为甲醇)中，再加入氢氧化钠溶液进行反应(优选室温下反应2-10h，更优选为室温下反应3-8h)。然后再加入酸调节pH至6-7(优选为在冰浴下逐滴加入5-20％的盐酸调节pH至6-7)，搅拌析出固体，过滤。最后将滤饼溶于水中并加入酸调节pH至1-3(优选为在冰浴下逐滴加入5-20％的硫酸调节pH至1-3)后进行反应(优选为回流反应，反应温度为50-80℃，优选为55-70℃。反应时间为0.2-2h，优选为0.5-1h)，反应完成后，冷却(优选冷却至室温)，用碱液调至中性(优选逐滴加入20-60％的氢氧化钠调至中性)，萃取(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机相，去除溶剂(例如旋除溶剂)后得到具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。或，先将四氢铝锂溶于溶剂(优选溶剂为无水1,4-二氧六环)中，再加入中间体C3(优选为在冰浴下逐滴加入中间体C3的1,4-二氧六环溶液，例如10s/滴)进行反应(反应温度为50-90℃，优选为60-80℃。反应时间为1-12h，优选为3-10h)。TCL检测反应结束，冰浴下滴加水，再滴加氢氧化钠(加入水是为了淬灭过量的四氢铝锂，加入氢氧化钠是为了使中间体能进一步转化为产物，即加氢氧化钠是为了替代四氢铝锂结合的5-氨基噻唑，更好的形成产物5-氨基噻唑)，搅拌(优选搅拌0.5-5h)，过滤(优选为抽滤)，去除溶剂(例如旋除溶剂)，重结晶(优选采用乙酸乙酯-石油醚为进行重结晶，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:3的混合液进行重结晶)后得到具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。或
作为优选，步骤102’)具体为：将取代醛和2,4-二甲氧基苄胺溶于有机溶剂(优选有机溶剂为无水甲醇)中进行反应(优选在室温下反应0.3-3h，更优选为在室温下反应0.5-2h)。然后再加入有机酸(优选为甲酸或乙酸)、叔辛基异腈(优选为加入有机酸和叔辛基异腈的无水甲醇混合液)继续反应(优选在室温下反应3-24h，更优选为在室温下反应5-18h)，去除溶剂(例如减压蒸出溶剂至稀稠状)，接着加入溶剂溶解(优选采用二氯甲烷-三氟乙酸混合液进行溶解)并在室温下反应0.2-3h(优选为0.5-2h)，然后洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性)。最后溶解结晶(优选采用乙醚进行溶解结晶)，过滤，洗涤(优选依次采用饱和碳酸氢钠、水、乙醚洗涤1-5次)，再溶解除杂(优选采用三氯甲烷进行溶解除杂)，干燥滤液(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，滤液脱除溶剂析出固体即为中间体D1。接着将中间体D1、Lawesson试剂溶于有机溶剂(优选有机溶剂为无水甲苯)中进行反应(优选为回流反应，反应温度为70-100℃，优选为80-90℃。反应时间为1-10h，优选为2-5h)。然后去除溶剂(例如减压蒸出溶剂至稀稠状)，接着加入溶剂溶解(优选采用二氯甲烷进行溶解)，洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性)，萃取洗涤液(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机相，干燥(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，干燥(优选为旋干滤液)，残留物进行柱层析(优选采用乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:15的混合液作为洗脱剂)后获得中间体D2。再接着将中间体D2溶于二氯甲烷中，接着再加入三氟乙酸(优选加入与二氯甲烷等体积的三氟乙酸)进行反应(优选为在室温下反应0.3-3h，更优选为在室温下反应0.5-2h)。反应完成后洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性)，分液并萃取水层(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机层，干燥(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，去除溶剂(例如蒸出溶剂)，重结晶(优选采用异丙醇进行重结晶)获得具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。
作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物加入量的摩尔比为1：0.5-1.8，优选为1:0.7-1.5，更优选为1:0.9-1.2。
作为优选，在步骤101)中，所述取代糖精钠、氯乙酸乙酯、乙醇钠和硫酸二甲酯加入量的摩尔比为1:0.5-1.5:0.8-2:0.1-1，优选为1:0.7-1.3:0.9-1.8:0.2-0.8，更优选为1:0.9-1.1:1-1.5:0.3-0.5。
作为优选，在步骤101’)中，所述取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯、甘氨酸烷基酯盐酸盐、甲醇钠和硫酸二甲酯加入量的摩尔比为1:0.5-1.5:1-8:0.3-1.5，优选为1:0.7-1.3:2-7:0.4-1.2，更优选为1:0.9-1.1:3-6:0.5-1。
作为优选，在步骤102)中，所述取代醛、三甲基氰硅烷(TMSCN)、氯乙酸乙酯、硫粉和催化剂加入量的摩尔比为1:0.8-3:0.3-1.8:2-15:0.5-8，优选为1:1-2.5:0.5-1.5:3-12:1-6，更优选为1:1.2-1.8:0.8-1.2:5-10:1.5-5。
作为优选，在步骤102’)中，所述取代醛、2,4-二甲氧基苄胺、有机酸、叔辛基异腈和Lawesson试剂加入量的摩尔比为2-9:1.8-8:2-10:2-7:1，优选为3-8:2-7.5:3-8:2.5-6.5:1，更优选为4-7:3-7:4-6:3-6:1。
作为优选，所述三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中三氟乙酸和二氯甲烷的体积比为0.5-2.2:0.7-2.5，优选为0.7-2:0.8-2.2，更优选为0.9-1.8:0.9-2。
作为优选，所述取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯为-H、-F、-Cl、-Br取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯中的一种。
作为优选，所述取代醛为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO取代醛中的一种。
在本发明中，通过将具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物与活性分子即具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物在有机溶剂中(例如二甲苯)进行氨酯交换反应，获得了具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物，反应式如下：
Figure GDA0003160300980000081
其中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或C1-C3烷基。R3为苯并噻嗪基、取代苯并噻嗪基、噻吩并噻嗪基、卤代噻吩并噻嗪基中的一种。R4为C1-C8烷基。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2中的一种。
根据本发明的第四种实施方案，提供一种5-氨基噻唑类化合物的固体制剂。该固体制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂以及膜剂中的一种或多种。
作为优选，该固体制剂由5-氨基噻唑类化合物和辅料经粉碎、过筛、混合、造粒、压片中的一个或多个步骤制备获得。所述辅料选自填料、吸附剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、崩解剂、润湿剂、香料、色料中的一种或多种。
根据本发明的第五种实施方案，提供一种5-氨基噻唑类化合物的液体制剂。该液体制剂为注射剂、软胶囊、软膏剂、栓剂、气雾剂中的一种或多种。
作为优选，该液体制剂由5-氨基噻唑类化合物、分散剂和助剂组成。所述助剂选自防腐剂、稳定剂、抗氧剂、芳香剂、渗透压调节剂、矫味剂中的一种或多种。
作为优选，在本发第四种实施方案或第五种实施方案中所述的辅料和助剂是药学上可接受的并在药剂技术领域是广泛应用的。即除了前述种类之外，还可以包括有溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、助流剂、矫味剂、助悬剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。
在本发明中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物是通过以下方法所制备的：
首先将取代糖精钠与氯乙酸烷基酯(例如本发明中采用的是氯乙酸乙酯)在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中进行缩合反应获得中间体A1：
Figure GDA0003160300980000091
其中，R5为-H、C1-C10烷基、C1-C5烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，R5为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-Cl、-Br、-NO2、-CHO中的一种。
在本发明中，所述取代糖精钠指的是糖精钠苯环上含有取代基，即所述糖精钠苯环上的H被取代基R5中的一种取代后的化合物。
然后将中间体A1溶于乙醇钠中进行扩环重排反应获得中间体A2：
Figure GDA0003160300980000092
最后将中间体A2与硫酸二甲酯进行甲基化反应获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物(此时R3为取代苯并噻嗪基，R4为-CH2CH3)：
Figure GDA0003160300980000093
进一步地，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物还可以是通过以下方法所制备的：
首先将取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯与甘氨酸烷基酯盐酸盐(例如甘氨酸甲酯盐酸盐)进行反应获得中间体B1：
Figure GDA0003160300980000101
其中，R6为-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，R6为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-Cl、-Br中的一种。
然后将中间体B1和甲醇钠溶于溶剂(例如无水甲醇)中进行成环反应获得中间体B2：
Figure GDA0003160300980000102
最后将中间体B2与硫酸二甲酯进行甲基化反应获得得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物(此时R3为被取代的氯代噻吩并噻嗪基，R4为-CH3)：
Figure GDA0003160300980000103
在本发明中，所述具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物是通过以下方法所制备的：
首先将取代醛与三甲基氰硅烷(TMSCN)在溶剂(例如CH3OH-NH3)中进行反应得到中间体C1：
Figure GDA0003160300980000104
其中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。
作为优选，R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。
然后将氯乙酸乙酯先与硫粉在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中进行反应，接着再加入溴乙烷继续反应得到中间体C2：
Figure GDA0003160300980000111
再然后将中间体C1与中间体C2溶于溶剂(例如二氯甲烷)中并加入催化剂(例如三乙胺)进行反应得到中间体C3：
Figure GDA0003160300980000112
最后将中间体C3溶于溶剂(例如甲醇)中并加入氢氧化钠进行水解反应，然后再加入硫酸进行脱羧反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物(此时R2为-H)：
Figure GDA0003160300980000113
或者，将中间体C3和四氢铝锂溶于溶剂(例如无水1,4-二氧六环)中进行还原反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物(此时R2为-CH3)：
Figure GDA0003160300980000114
进一步地，所述具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物还可以是通过以下方法所制备的：
将取代醛与2,4-二甲氧基苄胺先在溶剂(例如无水甲醇)中进行反应，然后再加入有机酸(例如甲酸或乙酸)和叔辛基异腈于三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中继续反应得到中间体D1：
Figure GDA0003160300980000121
其中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或C1-C3烷基。
作为优选，R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。
然后将中间体D1和Lawesson试剂在溶剂(例如无水甲苯)中进一步反应得到中间体D2：
Figure GDA0003160300980000122
最后将中间体D2在三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中进一步反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物：
Figure GDA0003160300980000123
在本发明中，各个反应中溶剂的使用量不作限制，溶剂仅为各个反应提供较好的反应环境，其用量根据各个反应的不同进行适当调节，在不浪费的前提下其用量应当以不影响反应的进行为宜。
在本发明中，所述药用辅料和助剂包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等。本发明技术人员在不脱离本发明整体构思的前提下可根据需要进行选择。
在本发明中，所述填料选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。所述吸附剂选自碳酸镁、微晶纤维素中的一种。所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、PEG6000中的一种或几种。所述分散剂选自橄榄油、大豆油、蔗糖硬脂酸酯、聚乙二醇、羟甲基纤维素钙、泊洛沙姆中的一种或多种。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素及预胶化淀粉中的一种或几种。所述润湿剂选自乙醇或水。所述香料选自牛肉香精、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠阿斯帕坦中的一种或几种。所述色料选自黄氧化铁、棕氧化铁、红氧化铁中的一种或几种组合。以上仅为本发明例举的优选药用辅料。不得作为限制本发明保护范围的限定依据。本领域技术人员可以根据需要选择相同或相似类型的常用医用辅料进行替换。
所述防腐剂选自硫代甘油、间甲酚、无水乙醇、丙二醇、蔗糖、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯扎氯铵中的一种或多种。所述稳定剂选自波拉克林钾、玉米淀粉、蛋黄卵磷脂、甘氨酸、海藻酸中的一种或多种。所述抗氧剂选自丁茴香醚、BHA、BHT、焦亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯中的一种或多种。所述芳香剂选自丁香茎叶油、丁香油中的一种。所述渗透压调节剂选自硫酸铵、氯化钠、氯化镁中的一种或多种。所述矫味剂选自水乳糖、无水柠檬酸、共聚维酮、丙二酸二乙酯、谷氨酸钠中的一种或多种。以上仅为本发明例举的优选药用助剂不得作为限制本发明保护范围的限定依据。本领域技术人员可以根据需要选择相同或相似类型的常用医用助剂进行替换。
与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：
1、本发明所述5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物为首次合成，该化合物具有良好的抗炎活性。
2、本发明所述的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的抗炎活性比现有抗炎药的活性更好，且副作用小。
3、本发明所述的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的制备方法简单，原料易得，易于推广。
附图说明
图1为本发明所述5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的结构通式。
图2为本发明实施例1制备的含噻嗪环的酯类化合物I的合成线路图。
图3为本发明实施例2制备的含噻嗪环的酯类化合物II的合成线路图。
图4为本发明实施例3制备的5-氨基噻唑类化合物I的合成路线图。
图5为本发明实施例4制备的5-氨基噻唑类化合物II的合成路线图。
图6为本发明实施例5制备的5-氨基噻唑类化合物III的合成路线图。
图7为本发明实施例6制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物I的氢谱图。
图8为本发明实施例6制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物I的碳谱图。
图9为本发明实施例9制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV的氢谱图。
图10为本发明实施例9制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV的碳谱图。
图11为本发明实施例10制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物V的氢谱图。
图12为本发明实施例13制备的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VIII的氢谱图。
图13为不同抗炎化合物对COX-1的相对表达量。
图14为不同抗炎化合物对COX-2的相对表达量。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
一种制备具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的方法或制备第一种实施方案所述具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的方法：
Figure GDA0003160300980000141
该制备方法如下：
1)由具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物与具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物进行氨酯交换，获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物：
Figure GDA0003160300980000151
其中，R1为-H、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或C1-C3烷基。R3为苯并噻嗪基、取代苯并噻嗪基、噻吩并噻嗪基、卤代噻吩并噻嗪基中的一种。R4为C1-C8烷基。
作为优选，所述R1为-H、-CH3、-OCH3、-CH2CH3、-OCH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-NO2、-CHO中的一种。R2为-H或-CH3。R4为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2中的一种。
作为优选，该方法还包括：
101)先将取代糖精钠与氯乙酸乙酯在溶剂中进行缩合反应获得中间体A1。然后再加入乙醇钠进行扩环重排反应获得中间体A2。最后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
或，101’)先将取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯与甘氨酸烷基酯盐酸盐在溶剂中进行反应获得中间体B1。然后加入甲醇钠再继续进行成环反应获得中间体B2。最后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
102)将取代醛与三甲基氰硅烷(TMSCN)在溶剂中反应得到中间体C1。然后再将氯乙酸乙酯先与硫粉在溶剂中有催化剂存在的条件下进行反应，接着再加入溴乙烷继续反应得到中间体C2。再然后将中间体C1与中间体C2在溶剂中进行反应得到中间体C3。最后将中间体C3经水解脱羧反应或将中间体C3经还原反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物。
或，102’)将取代醛与2,4-二甲氧基苄胺先在溶剂中进行反应，然后再加入有机酸和叔辛基异腈继续反应得到中间体D1。然后将中间体D1与Lawesson试剂进一步反应得到中间体D2。最后将中间体D2在三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中进一步反应得到具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物。
作为优选，步骤1)具体为：将具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物溶于有机溶剂(优选有机溶剂为二甲苯)中进行反应(优选为回流反应，反应温度为60-100℃，优选为70-90℃。反应时间为10-48h，优选为18-36h)。冷却结晶(优选为减压浓缩后再冷却至室温进行结晶)，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶解(优选溶于水中)，调节pH至碱性(优选采用氢氧化钠调节pH为9-10)，脱色(优选采用活性炭脱色)，再过滤，滤液用酸调至酸性(优选采用盐酸调节pH为2-4)，冷却析出晶体，过滤。所得滤饼重结晶(优选将滤饼溶于乙醇或二噁烷中，加热回流0.1-2h后冷却析出晶体)，过滤并干燥后获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物。
作为优选，步骤101)具体为：称取取代糖精钠溶于溶剂(优选溶剂为N,N-二甲基甲酰胺)中。然后加入氯乙酸乙酯先进行反应(优选为回流反应，反应温度为70-100℃，优选为80-90℃。反应时间为1-8h，优选为2-5h)。反应完成后，冷却(优选冷却至室温)，结晶(优选将反应液倒入冰水中析出固体)，过滤洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，重结晶(优选采用乙醇进行重结晶)，再过滤并干燥(优选为减压干燥)即获得中间体A1。接着将中间体A1溶于乙醇钠中进行反应(反应温度为50-90℃，优选为60-80℃，反应时间为0.1-3h，优选为0.3-2h)，冷却(优选冷却至室温)获得含中间体A2的混合液。再接着将含中间体A2的混合液调节pH为8-11(优选pH为9-10)。然后加入硫酸二甲酯并调节pH为7-9(优选pH为7-8)后进行反应(优选搅匀后静置反应10-48h，更优选为静置反应18-36h)。然后再将体系调节pH为2-5(优选pH为3-4)，冷却结晶(优选冷却至20℃以下进行结晶，更优选冷却至10℃以下进行结晶)，过滤，滤饼洗涤至中性，重结晶(优选采用乙醇进行重结晶)，干燥获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。或
作为优选，步骤101’)具体为：将取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯溶于水中，然后滴加甘氨酸烷基酯盐酸盐的水溶液(优选在室温下进行滴加)，同时滴加5-15％(优选为8-12％)的缚酸剂水溶液调节pH为7-8后进行反应(优选在室温下反应2-18h，优选为3-12h)，过滤，洗涤(例如水洗1-5次)，干燥后重结晶(优选采用甲醇进行重结晶)获得中间体B1。接着将中间体B1和甲醇钠溶于溶剂中(优选为无水甲醇)进行反应(优选在为搅拌回流反应，反应温度为50-90℃，优选为60-80℃，反应时间为0.5-5h，优选为1-4h)，冷却(优选冷却至室温)，调节至中性(优选采用盐酸进行调节，例如采用5-20％的盐酸进行调节)，去除溶剂(例如蒸出溶剂)，剩余冷却物调节pH至2-4(优选采用盐酸调节，例如5-20％的盐酸)，过滤，洗涤(例如水洗1-5次)，干燥获得中间体B2。再接着将中间体B2溶于溶剂(优选为甲醇)中，然后滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和30-60％(优选为40-55％)的氢氧化钠溶液(优选在室温下进行滴加)调至弱碱性后进行反应(优选在室温下反应1-6h，优选为2-5h)，冷却(优选冷却至5-15℃)，调节pH至2-4(优选采用盐酸调节，例如5-20％的盐酸)，过滤(例如抽滤)，干燥后重结晶(优选采用甲醇进行重结晶)，再干燥(例如减压干燥)获得具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物。
作为优选，步骤102)具体为：将取代醛溶于溶剂中(优选溶剂为CH3OH-NH3)，混合均匀(例如搅拌1-10min)，冷却(优选冷却至零度)。然后加入(优选为逐滴滴加)三甲基氰硅烷进行反应(优选在室温下反应1-12h，更优选为在室温下反应3-10h)。反应完成后，去除溶剂(例如旋除溶剂)后获得中间体C1。同时将氯乙酸乙酯溶于有机溶剂(优选有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺)，再加入催化剂(优选催化剂为三乙胺)混合均匀。然后加入硫粉进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)。最后加入溴乙烷(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)，反应完成后，洗涤(优选依次采用二氯乙烷和水洗涤1-5次)，去除溶剂(例如旋除溶剂)后获得中间体C2。接着将中间体C2溶于有机溶剂中(优选有机溶剂为二氯甲烷)，然后加入中间体C1(优选在冰浴下逐滴加入中间体C1的甲醇溶液)和催化剂(优选催化剂为三乙胺)进行反应(优选室温下反应0.5-5h，更优选为室温下反应1-4h)。反应完成后，洗涤(优选采用水洗涤1-5次)，萃取(优选采用二氯甲烷萃取)，合并有机相，去除溶剂(例如旋除溶剂)，重结晶(优选采用乙酸乙酯-石油醚进行重结晶，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:3的混合液进行重结晶)后获得中间体C3。再接着将中间体C3溶于有机溶剂(优选有机溶剂为甲醇)中，再加入氢氧化钠溶液进行反应(优选室温下反应2-10h，更优选为室温下反应3-8h)。然后再加入酸调节pH至6-7(优选为在冰浴下逐滴加入5-20％的盐酸调节pH至6-7)，搅拌析出固体，过滤。最后将滤饼溶于水中并加入酸调节pH至1-3(优选为在冰浴下逐滴加入5-20％的硫酸调节pH至1-3)后进行反应(优选为回流反应，反应温度为50-80℃，优选为55-70℃。反应时间为0.2-2h，优选为0.5-1h)，反应完成后，冷却(优选冷却至室温)，用碱液调至中性(优选逐滴加入20-60％的氢氧化钠调至中性)，萃取(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机相，去除溶剂(例如旋除溶剂)后得到具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。或，先将四氢铝锂溶于溶剂(优选溶剂为无水1,4-二氧六环)中，再加入中间体C3(优选为在冰浴下逐滴加入中间体C3的1,4-二氧六环溶液，例如10s/滴)进行反应(反应温度为50-90℃，优选为60-80℃。反应时间为1-12h，优选为3-10h)。TCL检测反应结束，冰浴下滴加水，再滴加氢氧化钠，搅拌(优选搅拌0.5-5h)，过滤(优选为抽滤)，去除溶剂(例如旋除溶剂)，重结晶(优选采用乙酸乙酯-石油醚为进行重结晶，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:3的混合液进行重结晶)后得到具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。或
作为优选，步骤102’)具体为：将取代醛和2,4-二甲氧基苄胺溶于有机溶剂(优选有机溶剂为无水甲醇)中进行反应(优选在室温下反应0.3-3h，更优选为在室温下反应0.5-2h)。然后再加入有机酸(优选为甲酸或乙酸)、叔辛基异腈(优选为加入有机酸和叔辛基异腈的无水甲醇混合液)继续反应(优选在室温下反应3-24h，更优选为在室温下反应5-18h)，去除溶剂(例如减压蒸出溶剂至稀稠状)，接着加入溶剂溶解(优选采用二氯甲烷-三氟乙酸混合液进行溶解)并在室温下反应0.2-3h(优选为0.5-2h)，然后洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性)。最后溶解结晶(优选采用乙醚进行溶解结晶)，过滤，洗涤(优选依次采用饱和碳酸氢钠、水、乙醚洗涤1-5次)，再溶解除杂(优选采用三氯甲烷进行溶解除杂)，干燥滤液(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，滤液脱除溶剂析出固体即为中间体D1。接着将中间体D1、Lawesson试剂溶于有机溶剂(优选有机溶剂为无水甲苯)中进行反应(优选为回流反应，反应温度为70-100℃，优选为80-90℃。反应时间为1-10h，优选为2-5h)。然后去除溶剂(例如减压蒸出溶剂至稀稠状)，接着加入溶剂溶解(优选采用二氯甲烷进行溶解)，洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性)，萃取洗涤液(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机相，干燥(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，干燥(优选为旋干滤液)，残留物进行柱层析(优选采用乙酸乙酯-石油醚作为洗脱剂，例如采用乙酸乙酯和石油醚体积比为1:15的混合液作为洗脱剂)后获得中间体D2。再接着将中间体D2溶于二氯甲烷中，接着再加入三氟乙酸(优选加入与二氯甲烷等体积的三氟乙酸)进行反应(优选为在室温下反应0.3-3h，更优选为在室温下反应0.5-2h)。反应完成后洗至碱性(优选采用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性)，分液并萃取水层(优选采用二氯甲烷进行萃取)，合并有机层，干燥(优选采用无水硫酸钠干燥)，过滤，去除溶剂(例如蒸出溶剂)，重结晶(优选采用异丙醇进行重结晶)获得具有结构通式(II)的5-氨基噻唑类化合物。
作为优选，在步骤1)中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物加入量的摩尔比为1：0.5-1.8，优选为1:0.7-1.5，更优选为1:0.9-1.2。
作为优选，在步骤101)中，所述取代糖精钠、氯乙酸乙酯、乙醇钠和硫酸二甲酯加入量的摩尔比为1:0.5-1.5:0.8-2:0.1-1，优选为1:0.7-1.3:0.9-1.8:0.2-0.8，更优选为1:0.9-1.1:1-1.5:0.3-0.5。
作为优选，在步骤101’)中，所述取代的氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯、甘氨酸烷基酯盐酸盐、甲醇钠和硫酸二甲酯加入量的摩尔比为1:0.5-1.5:1-8:0.3-1.5，优选为1:0.7-1.3:2-7:0.4-1.2，更优选为1:0.9-1.1:3-6:0.5-1。
作为优选，在步骤102)中，所述取代醛、三甲基氰硅烷(TMSCN)、氯乙酸乙酯、硫粉和催化剂加入量的摩尔比为1:0.8-3:0.3-1.8:2-15:0.5-8，优选为1:1-2.5:0.5-1.5:3-12:1-6，更优选为1:1.2-1.8:0.8-1.2:5-10:1.5-5。
作为优选，在步骤102’)中，所述取代醛、2,4-二甲氧基苄胺、有机酸、叔辛基异腈和Lawesson试剂加入量的摩尔比为2-9:1.8-8:2-10:2-7:1，优选为3-8:2-7.5:3-8:2.5-6.5:1，更优选为4-7:3-7:4-6:3-6:1。
作为优选，所述三氟乙酸-二氯甲烷(TFA-DCM)体系中三氟乙酸和二氯甲烷的体积比为0.5-2.2:0.7-2.5，优选为0.7-2:0.8-2.2，更优选为0.9-1.8:0.9-2。
实施例1
含噻嗪环的酯类化合物I的制备：
1)称取300g糖精钠(1.47mol)搅拌溶于375ml DMF中，然后再加入180g氯乙酸乙酯(1.47mol)，升温至75℃回流反应3h后冷却至室温。然后将反应物倒入8L冰水中析出白色固体，过滤，滤饼水洗(20×3)后用75％乙醇(60ml)重结晶，再过滤，滤饼减压干燥获得白色固体粗产物I(336g，85.2％)。
2)称取24g金属钠(1.05mol)溶于400ml无水乙醇中，冷却至室温后加入干燥的110g粗产物I(0.4mol)，升温至70℃反应0.5h。冷却至室温，加入200ml水并用盐酸调节pH为8-9使反应液为棕红色。在10℃下加入51.5g硫酸二甲酯(0.4mol)，用盐酸调节pH为7.5，搅匀后静置反应18h。再接着用盐酸调节pH为3-4，然后在10℃下析出晶体并过滤，滤液水洗至中性。再用乙醇进行重结晶，过滤干燥后获得白色固体含噻嗪环的酯类化合物I(91.2g，78.9％)。
实施例2
含噻嗪环的酯类化合物II的制备：
1)称取12g氯代磺酰基-2噻吩甲酸甲酯(49.5mmol)溶于30ml水中，然后在室温下滴加6.8g甘氨酸甲酯盐酸盐(54.4mmol)的水溶液(15ml)；同时滴加10％的缚酸剂水溶液(45ml)控制pH为7-8。滴加完成后在室温下反应6h，过滤，用水洗涤滤饼3次并干燥。然后采用甲醇进行重结晶得白色粗产物II(13.5g，93％)。
2)称取10g粗产物II(34mmol)、32g 27％的甲醇钠(160mmol)溶于18ml无水甲醇中，在搅拌下升温至75℃回流反应25h，冷却，加入200ml水稀释并用10％的盐酸调节至中性，蒸出溶剂，剩余冷却物用10％盐酸调节pH为3，过滤，用水洗涤滤饼3次并干燥获得黄色固体粗产物II’(4.92g，76.5％)。
3)称取4g粗产物II’(15.3mmol)溶于20ml甲醇中，在室温搅拌下分别滴加2.8g硫酸二甲酯(21.9mmol)的甲醇(5ml)溶液和50％氢氧化钠溶液(4ml)。滴加完成后在室温下反应3.5h，然后冷去至10℃，加入40ml水稀释并用用10％盐酸调节pH为3。抽滤，用水洗涤滤饼3次并干燥，再用甲醇重结晶，60℃减压干燥获得类白色固体含噻嗪环的酯类化合物II(3.6g，78.7％)。
实施例3
5-氨基噻唑类化合物I的制备：
1)于单口瓶中，将乙醛(20mmol)溶于7N CH3OH-NH3(40ml)中，搅拌5分钟后，冷却至0℃，逐滴滴加三甲基氰硅烷(28mmol，2.77g)，室温反应6h。反应完毕后，旋除大部分溶剂，得白色油状液体a1。
2)于单口瓶中，依次加入氯乙酸乙酯(20mmol，2.46g)，N,N-二甲基甲酰胺(12ml)，三乙胺(60mmol，6.00g)，室温下搅拌，并缓慢加入硫粉(40mmol，1.28g)，反应2.5h后，冰浴下逐滴加入溴乙烷(22mmol，2.40g)，室温反应3h，反应完毕后，加入二氯乙烷(10ml)，水洗后，旋除溶剂，得紫红色油状物b1。
3)于单口瓶中，取紫红色油状物b1(10mmol，1.54g)溶于二氯甲烷中，且冰浴下逐滴加入白色油状液体a1(10.5mmol)的甲醇溶液(3ml)，并加入4滴三乙胺作催化剂，反应2h后，反应完毕后，水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相，旋除溶剂，得红棕色油状物，用乙酸乙酯:石油醚为1:3进行重结晶得黄色固体c1，产率71％。
4)于单口瓶中，取黄色固体c1(10mmol)溶于甲醇(4.0g)中，加入氢氧化钠溶液(48mmol)，室温反应6h，水解完全后冰浴下逐滴加入10％盐酸，调至pH约为6～7时，停止滴加，搅拌10分钟后有大量固体析出，抽滤，将滤饼加入到水(10ml)中于室温下搅拌，逐滴加入10％硫酸进行酸化，溶液调至PH为2，升温至60℃回流搅拌反应40min，冷却至室温，滴加40％氢氧化钠溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，旋除溶剂后获得5-氨基噻唑类化合物I。
实施例4
5-氨基噻唑类化合物II的制备：
1)于单口瓶中，将乙醛(20mmol)溶于7N CH3OH-NH3(40ml)中，搅拌5分钟后，冷却至0℃，逐滴滴加三甲基氰硅烷(28mmol，2.77g)，室温反应6h。反应完毕后，旋除大部分溶剂，得白色油状液体a1。
2)于单口瓶中，依次加入氯乙酸乙酯(20mmol，2.46g)，N,N-二甲基甲酰胺(12ml)，三乙胺(60mmol，6.00g)，室温下搅拌，并缓慢加入硫粉(40mmol，1.28g)，反应2.5h后，冰浴下逐滴加入溴乙烷(22mmol，2.40g)，室温反应3h，反应完毕后，加入二氯乙烷(10ml)，水洗后，旋除溶剂，得紫红色油状物b1。
3)于单口瓶中，取紫红色油状物b1(10mmol，1.54g)溶于二氯甲烷中，且冰浴下逐滴加入白色油状液体a1(10.5mmol)的甲醇溶液(3ml)，并加入4滴三乙胺作催化剂，反应2h后，反应完毕后，水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相，旋除溶剂，得红棕色油状物，用乙酸乙酯:石油醚为1:3进行重结晶得黄色固体c1，产率71％。
4)于三口瓶中依次加入四氢铝锂(13mmol，0.5g)、无水1,4-二氧六环(20ml)，冰浴下逐滴加入黄色固体c1(2.9mmol，0.5g)的1,4-二氧六环溶液(5ml)，约10s/滴，滴加完毕后，升温至70℃，反应5h，TCL检测，反应完毕，冰浴下滴加水(2.5ml)，再滴加氢氧化钠(15％，5ml)，搅拌2h，抽滤，将溶液旋除得浅黄色油状，用乙酸乙酯:石油醚为1:3进行重结晶获得5-氨基噻唑类化合物II。
实施例5
5-氨基噻唑类化合物III的制备：
1)于圆底烧瓶中加入乙二醛(20mmol)、3.36g 2,4-二甲氧基苄胺(20mmol)溶于8ml无水甲醇中在室温下反应1h。然后再加入乙酸(20mmol)、2.78g叔辛基异腈(20mmol)和8ml无水甲醇在室温下反应12h。减压蒸出溶剂至稀稠状，接着加入35ml二氯甲烷进行溶解，并加入8ml三氟乙酸室温反应1h后将反应液蒸至稀稠状，采用饱和碳酸氢钠溶液洗至碱性。然后加入20ml乙醚搅拌析出白色固体，过滤，滤渣依次采用饱和碳酸氢钠、水、乙醚各洗涤3次，再采用三氯甲烷进行溶解除杂，采用无水硫酸钠干燥滤液，抽滤，滤液脱除溶剂后得白色固体产物a2。
2)于圆底烧瓶中加入4mmol白色固体产物a2、1.94g(4.8mmol)Lawesson试剂溶105ml无水甲苯，加热至80℃回流反应4h。然后减压蒸出溶剂至稀稠状，接着加入35ml二氯甲烷进行溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液(80ml×4)洗至弱碱性，再用二氯甲烷(25ml×3)萃取洗涤液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，残留物进行柱层析(采用乙酸乙酯-石油醚(v:v＝1:15)作为洗脱剂)后获得粗产物b2。
3)于单口瓶中加入2mmol粗产物b2和15ml二氯甲烷中，接着再加入15ml三氟乙酸在室温下反应1h。反应完成后用饱和碳酸氢钠溶液洗至弱碱性，分液并用二氯甲烷进行萃取水层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，用异丙醇进行重结晶获得5-氨基噻唑类化合物III。
实施例6
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物I的制备：
Figure GDA0003160300980000221
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物I(本实施例采用的含苯并噻嗪环的酯)和0.8mol5-氨基噻唑类化合物I(本实施例采用的是5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应24h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于95％乙醇中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物I。
实施例7
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物II的制备：
Figure GDA0003160300980000222
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物I(本实施例采用的含苯并噻嗪环的酯)和0.8mol5-氨基噻唑类化合物II(本实施例采用的是2-甲基-5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应24h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于95％乙醇中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物II。
实施例8
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物III的制备：
Figure GDA0003160300980000231
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物I(本实施例采用的含苯并噻嗪环的酯)和0.8mol5-氨基噻唑类化合物III(本实施例采用的是2-甲基-4-氯-5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应24h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于95％乙醇中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物III。
实施例9
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV的制备：
Figure GDA0003160300980000232
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物II(本实施例采用的含噻吩并噻嗪环的酯)和0.8mol 5-氨基噻唑类化合物I(本实施例采用的是5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应12h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于二噁烷中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV。
实施例10
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物V的制备：
Figure GDA0003160300980000241
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物II(本实施例采用的含噻吩并噻嗪环的酯)和0.8mol 5-氨基噻唑类化合物II(本实施例采用的是2-甲基-5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应12h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于二噁烷中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物V。
实施例11
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VI的制备：
Figure GDA0003160300980000242
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物II(本实施例采用的含氯代噻吩并噻嗪环的酯)和0.8mol 5-氨基噻唑类化合物III(本实施例采用的是5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应12h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于二噁烷中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VI。
实施例12
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VII的制备：
Figure GDA0003160300980000243
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物II(本实施例采用的含氯代噻吩并噻嗪环的酯)和0.8mol 5-氨基噻唑类化合物III(本实施例采用的是2-甲基-5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应12h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于二噁烷中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VII。
实施例13
5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VIII的制备：
Figure GDA0003160300980000251
取0.8mol含噻嗪环的酯类化合物II(本实施例采用的含氯代噻吩并噻嗪环的酯)和0.8mol 5-氨基噻唑类化合物III(本实施例采用的是4-乙基-5-氨基噻唑)溶于3L二甲苯中，升温至80℃反应12h。减压浓缩后再冷却至室温进行结晶，过滤并干燥获得粗产品。然后将粗产品溶于(3L)水中，用氢氧化钠调节pH为9-10，用活性炭脱色，再过滤，滤液用浓盐酸调节pH为2-4，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼溶于二噁烷中，加热回流0.5h后冷却静置析出晶体，过滤并干燥后获得5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VIII。
应用实施例
以美洛昔康、替洛昔康、氯诺昔康做为对比样，同时测试了本发明的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物II、5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV、5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物V、5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VI、5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VII等分别对COX-1和COX-2的相对表达量(即对COX的抑制性，相对表达量越低表示相应的抑制效果越好，反之，相对表达量越高表示抑制效果越差)。测试结果如图13和图14所示。在图13和图14的COX-1mRNA相对表达量和COX-2mRNA相对表达量结果图中，其中：
0为正常的细胞；
LPS为诱导损伤巨噬细胞RAW264.7模型；
A0为对照样美洛昔康；
B0为对照样替诺昔康；
C0为对照样氯诺昔康；
A1为5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物II；
B1为5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物V；
B2为5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物IV；
C1为5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VII；
C2为5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物VI。
COX包括两种酶：即COX-1和COX-2。正常的人体中需要COX-1，被抑制会出现毒副作用。COX-2是诱导性酶，被抑制可起到抗炎作用。
因此，从上述测试效果结果图可知：本申请所述的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物对COX-2的相对表达量均低于(相对表达量越低表示抑制效果越好)同类型的现有化合物(即抗炎效果好于现有化合物)；而对COX-1相对表达量均高于(相对表达量越高表示抑制效果越差)同类型现有化合物(即毒副作用小于现有化合物)。

Claims (14)

1.一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物，其特征在于：该化合物为具有结构通式(Ia)的化合物或具有结构通式(Ib)的化合物：
Figure FDA0003630614110000011
其中，式(Ia)，R1为-H，R2为-CH3，R5为-H；
式(Ib)中，R1为-H，R2为-H，R6为-H；或者R1为-H，R2为-CH3，R6为-H；或者R1为-H，R2为-H，R6为-Cl；或者R1为-H，R2为-CH3，R6为-Cl。
2.根据权利要求1所述具有结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的用途，其特征在于：将具有结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物用于制备抗炎药。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：将具有结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物用于治疗变质性炎症、渗出性炎症、增生性炎症或特异性炎症。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：将具有结构通式(Ia)或结构通式(Ib)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物用于关节炎、强直性脊柱炎、软组织炎症。
5.制备具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物的方法：
Figure FDA0003630614110000012
该制备方法如下：
1)由具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物与具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物进行氨酯交换反应，获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物：
Figure FDA0003630614110000021
其中，具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物为具有结构通式(Ia)的化合物或具有结构通式(Ib)的化合物：
Figure FDA0003630614110000022
在式(I)-式(III)中，R4为C1-C8烷基；
式(Ia)，R1为-H，R2为-CH3，R5为-H；
式(Ib)中，R1为-H，R2为-H，R6为-H；或者R1为-H，R2为-CH3，R6为-H；或者R1为-H，R2为-H，R6为-Cl；或者R1为-H，R2为-CH3，R6为-Cl。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1)具体为：将具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物溶于有机溶剂中进行反应，反应温度为60-100℃；反应时间为10-48h；冷却结晶，过滤并干燥获得粗产品；然后将粗产品溶解，调节pH至碱性，脱色，再过滤，滤液用酸调至酸性，冷却析出晶体，过滤，所得滤饼重结晶，过滤并干燥后获得具有结构通式(I)的5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述有机溶剂为二甲苯；所述反应为回流反应，反应温度为70-90℃；反应时间为18-36h；所述冷却结晶为减压浓缩后再冷却至室温进行结晶；所述溶解为溶于水中；所述调节pH至碱性为采用氢氧化钠调节pH为9-10；所述脱色为采用活性炭脱色；所述滤液用酸调至酸性为采用盐酸调节pH为2-4；所述滤饼重结晶为将滤饼溶于乙醇或二噁烷中，加热回流0.1-2h后冷却析出晶体。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物加入量的摩尔比为1：0.5-1.8。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物加入量的摩尔比为1:0.7-1.5。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：在步骤1)中，所述具有结构通式(II)的含噻嗪环的酯类化合物和具有结构通式(III)的5-氨基噻唑类化合物加入量的摩尔比为1:0.9-1.2。
11.一种由权利要求1所述5-氨基噻唑类化合物制成的固体制剂，或者由权利要求5-10中任一项所述方法制备的5-氨基噻唑类化合物制成的固体制剂，其特征在于：该固体制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂以及膜剂中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的固体制剂，其特征在于：该固体制剂由所述5-氨基噻唑类化合物和辅料经粉碎、过筛、混合、造粒、压片中的一个或多个步骤制备获得；所述辅料选自填料、吸附剂、粘合剂、润滑剂、分散剂、崩解剂、润湿剂、香料、色料中的一种或多种。
13.一种由权利要求1所述5-氨基噻唑类化合物制成的液体制剂，或者由权利要求5-10中任一项所述方法制备的5-氨基噻唑类化合物制成的液体制剂，其特征在于：该液体制剂为注射剂、软胶囊、软膏剂、栓剂、气雾剂中的一种或多种。
14.根据权利要求13所述的液体制剂，其特征在于：该液体制剂由所述5-氨基噻唑类化合物、分散剂和助剂组成；所述助剂选自防腐剂、稳定剂、抗氧剂、渗透压调节剂、矫味剂中的一种或多种。
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