WO2015196323A1 - 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用 - Google Patents

2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型衍生物、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2015196323A1
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WO
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fluorenyl
heteroaryl
phenyl
formula
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PCT/CN2014/080482
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王海勇
孙天宇
陈晓峰
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北京新天宇科技开发有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine, and more particularly, the present invention relates to 2-[3-cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid derivatives and salts thereof, and their stereoisomers And a pharmaceutical preparation comprising at least one compound of the formula (I) or a salt thereof or a stereoisomer thereof as an active ingredient, and for use in the prevention and treatment of hyperuricemia.
  • Background technique
  • Gout is a group of syndromes caused by abnormal metabolism of the human body. Hyperuricemia is a stage in the development of its lesions. According to the cause of the disease, it can be divided into two types: primary gout and secondary gout.
  • Primary gout has a distinct family genetic predisposition, which occurs in middle-aged and elderly people. The peak incidence is 30-50 years old, about 95% are male, and 5% women are often after menopause. The causes of primary gout mainly include two aspects:
  • gout have obvious family genetic predisposition, and the detection rate of asymptomatic hyperuricemia in gout patients is significantly higher than that in non-gout patients. Gout is closely related to other genetically predisposed metabolic diseases (obesity, hypertension, hyperlipidemia, diabetes, etc.). It has been identified that the uric acid is produced by excessive sputum metabolism, which causes a change in the activity of the enzyme and has a genetic basis for mutation of the enzyme gene.
  • secondary gout In addition to the onset of secondary gout due to congenital tubular dysfunction and chronic renal failure, secondary gout is more acute.
  • the causes of secondary gout mainly include the following three aspects:
  • (1) causes the cause of excessive uric acid production in the body such as leukemia, lymphoma progression, especially after chemotherapy, and the increase in true red blood cell count. Severe trauma, crush injury, after major surgery.
  • the clinical manifestations of primary gout have obvious family genetic predisposition. According to the progression of the disease, the course of gout can be divided into the following four phases: asymptomatic hyperuricemia; acute attack; asymptomatic intermittent; chronic phase.
  • the main clinical manifestations are as follows:
  • Acute gouty arthritis This is the most characteristic and common symptom of gout. It has a rapid onset of symptoms. In a few hours, the affected joints can show obvious redness and heat pain, often at night, due to severe joint pain. While awake, the joints can not be touched by pain, and even the sheets cannot be covered, and the activities are limited.
  • the first toe of the foot is the best part, followed by other small joints of the hand and foot, the ankle, the knee, the wrist, the elbow, and the shoulder joint. Most of the initial stages are single joint lesions, which occur alternately on both sides, and can be multi-joint lesions at the same time, or appear successively.
  • the symptoms of acute attacks last more than a week, and then gradually relieved. After the local joint redness and swelling subsided, there may be itchy skin, peeling and pigmentation. Systemic symptoms during the attack may include fever, fatigue, increased heart rate, and headache.
  • Gout intermittent intermittent gout period refers to the interval between two episodes of acute gouty arthritis, which is as short as several weeks and as long as several decades. Occasionally, some patients have no seizures after the first acute arthritis, and most of them are long to short. The intermittent condition is relatively stable, also known as the quiescent state. Some patients may have discomfort after the original affected joint activity, and can be relieved after rest. Hyperuricemia can still be present, and blood uric acid levels are not stable due to diet and treatment.
  • Subcutaneous tophus nodules are formed by urate crystal deposition under the skin, which occurs in the periphery of the ear wheel and joint (toe, interphalangeal joint, knee joint, elbow joint, wrist joint, etc.), the size of the nodule varies, sesame Large nodules up to 1 ⁇ 2 cm in size, irregular in borders, hard in texture, yellowish white in superficial areas.
  • the nodules with clear boundaries with the surrounding tissues are not tender, but if there is a bacterial infection, there may be redness, tenderness, and ulceration in the surrounding tissues. Acupuncture removes stone components or rupture secretions for microscopic examination as urate crystals.
  • Chronic gouty nephropathy and renal urate urate crystal deposition in the kidney in two forms including extra-thoracic urate deposition caused by insufficient uric acid excretion (medullary interstitial, normal uric acid concentration in the renal tubule) And the uric acid deposition in the renal tubules that are too high in the renal tubules to be discharged in time.
  • Chronic uric acid nephropathy can occur on the basis of these two forms of uric acid intrarenal deposition, most of which can occur on the basis of only long-term hyperuricemia following recurrent acute gouty arthritis.
  • the clinical manifestations of secondary gout are clinical features of secondary morbidity before hyperuricemia occurs.
  • multiple onset is more urgent.
  • Acute renal failure caused by hyperuricemia and massive urate deposition in the renal tubules is common.
  • Blood uric acid concentration can be >1mmol/L, uric acid is increased significantly, and a large amount of urate crystals can be seen in urine sediment.
  • Microscopic or gross hematuria Patients may have symptoms of dysuria, low back pain, nausea, vomiting, oliguria or anuria.
  • the treatment of gout includes two aspects, namely, anti-inflammatory and analgesic and lowering blood uric acid.
  • the former is the standard
  • the latter is the standard
  • the emergency is the palliative, achieving the purpose of treating both the symptoms and the root causes. Therefore, the corresponding drugs include the following two categories: Anti-inflammatory analgesic drugs
  • colchicine is an alkaloid extracted from the bulb of colchicum, which has the function of preventing cell mitosis, inhibits the chemotaxis of inflammatory cells and reduces the release of inflammatory factors. It has unique resistance to acute gout arthritis. Inflammation reduces swelling and can relieve symptoms in just a few hours.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs There are many kinds of such drugs, which can be used not only for oral or topical application, but also for suppositories.
  • the local soft tissue redness during the onset of gout acute arthritis can be alleviated by inhibiting the inflammatory response of tissues to uric acid deposition. , heat pain and systemic reactions, have no effect on serum uric acid levels.
  • Adrenal glucocorticoids are particularly severe in acute gout arthritis, or in patients with colchicine intolerance, small and medium doses of prednisone and dexamethasone may be used to reduce the inflammatory response of the tissue.
  • uric acid in the body is related to sputum metabolism.
  • hypoxanthine produces xanthine under the action of xanthine oxidoreductase (XOR), and further produces uric acid, which can effectively reduce the activity of the enzyme.
  • XOR xanthine oxidoreductase
  • the production of uric acid mainly exerts the effect of reducing uric acid by inhibiting the formation of uric acid in the body and promoting the discharge of uric acid in the blood.
  • the main drugs are as follows:
  • Probenecid can inhibit the reabsorption of urate by renal tubules, thereby increasing the discharge of uric acid from the kidney. It is suitable for high blood uric acid and uric acid output ⁇ 3.6mmol/d ( ⁇ 600mg/d). Gout patients.
  • Benzimone is a phenylpropanoid derivative, which inhibits proximal tubules
  • the reabsorption of uric acid promotes the excretion of uric acid and does not obstruct the metabolism of purine nucleotides. It is mainly discharged through the gastrointestinal tract (intrahepatic metabolism, bile excretion), is suitable for gout patients with uric acid uric acid output ⁇ 3.6mmol / d, and can also be used for gout patients with early renal insufficiency with mildly increased inosine.
  • Allopurinol is a xanthine oxidase inhibitor, which can inhibit the conversion of hypoxanthine to jaundice and then to uric acid, thereby reducing the synthesis of uric acid. It is suitable for patients with primary or secondary gout with excessive uric acid production.
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I), a stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Linker is selected from a chemical bond, a fluorenyl group, a decyloxycarbonyl group, a decylamino fluorenyl group or a decylamino fluorenyloxycarbonyl group; wherein the carbonyl group in the fluorenyloxycarbonyl group or the fluorenylamino fluorenyloxycarbonyl group Each of which is optionally independently further substituted with a thiol, an oxiranyl or an oxyalkyl group;
  • P is selected from aryl or heteroaryl; wherein each of the H in the aryl or heteroaryl is optionally further further Substituted with one or more fluorenyl, aryl fluorenyl, biphenyl fluorenyl, aryl acyl, heteroaryl acyl, aminosulfonyl or halogen; wherein the aryl group in the aryl fluorenyl or aryl acyl group a heteroaryl group in the heteroaryl acyl group, an amino group in the aminosulfonyl group or a biphenyl group in the biphenyl fluorenyl group, each independently optionally further substituted with one or more mercapto groups, halogens, tetrazolyl groups;
  • the heteroaryl group is selected from pyridyl, furyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinazolidyl, imidazolyl, Carbazolyl, indanyl, fluorenyl, benzothiadiazolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindoline, isodecyl, isoquinoline Orolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, diazaphthalenyl, oxadiazole, oxazolyl, phenazinyl, phenothiazine, pyridazinyl, pteridinyl, quinoxalinyl, tetrahydrogen Isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrazolyl,
  • the halogen is selected from the group consisting of fluorine, chlorine, desert or iodine.
  • the Linker is a chemical bond, a C1-C5 fluorenyl group, a C1-C5 fluorenyloxycarbonyl group, a C1-C5 decylamino C1-C5 fluorenyl group or a C1-C5 decylamino C1-C5 fluorenyloxycarbonyl group;
  • the carbonyl group in the C1-C5 mercaptooxycarbonyl group or the C1-C5 mercaptoamino C1-C5 mercaptooxycarbonyl group is further further a C1-C5 alkyl group, a C1-C5 alkoxy group or an oxy C1-C5 group. Substituent substitution
  • the P is a phenyl or heteroaryl group; wherein H in the phenyl or heteroaryl group is optionally selected from one or more of C1-C5 fluorenyl, phenyl C1-C5 fluorenyl, biphenyl C1-C5 ⁇ a phenyl group, a phenyl group, a heteroaryl acyl group, a sulfamoyl group or a halogen; wherein the phenyl group is a C1-C5 fluorenyl group or a phenyl group, a heteroaryl group in a heteroaryl acyl group, an aminosulfonyl group
  • the biphenyl group in the amino group, biphenyl C1-C5 fluorenyl group is optionally further substituted with one or more fluorenyl, halogen or tetrazolyl groups;
  • the heteroaryl group is selected from the group consisting of pyridyl, furyl, fluorenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinolyl, quinazolidyl, imidazolyl, oxazolyl, Hydroquinone, fluorenyl, isobenzofuranyl, isodecyl, isoquinolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, phenazinyl, tetrazolyl, thiadiazolyl , thiazolyl, thienyl, triazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, a benzimidazolyl group, a benzomorpholinyl group, a benzoselenazolyl group, a benzopyrrolyl group or a benzothienyl
  • the Linker is a chemical bond, a C1-C5 fluorenyl group, a C1-C5 fluorenyloxycarbonyl group, a C1-C5 decylamino C1-C5 fluorenyl group or a C1-C5 decylamino C1-C5 fluorenyloxycarbonyl group;
  • the carbonyl group in the C1-C5 mercaptooxycarbonyl group or the C1-C5 mercaptoamino C1-C5 mercaptooxycarbonyl group is further further a C1-C5 alkyl group, a C1-C5 alkoxy group or an oxy C1-C5 group. Substituent substitution
  • the P is a phenyl or heteroaryl group; wherein H in the phenyl or heteroaryl group is optionally selected by one or more of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, phenyl An acyl group, a heteroaryl acyl group, a biphenylmethyl group, an aminosulfonyl group or a phenyl group; wherein the phenyl group in the phenyl group, the biphenyl group in the biphenyl group, the amino group in the sulfamoyl group or The heteroaryl group in the heteroaryl acyl group is optionally further substituted with one or more methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, halogen, tetrazolyl groups;
  • the heteroaryl group is selected from the group consisting of furyl, benzofuranyl, thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, benzopyrrolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, benzopyrazolyl, pyridine Base or pyrimidinyl group;
  • the halogen is selected from the group consisting of fluorine, chlorine or desert.
  • the Linker is a chemical bond, a methylene group, a 1,1-ethylene group, a 1,2-ethylene group, a ⁇
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can exist in stereoisomeric forms, including all geometric isomers, optical isomers and mixtures thereof.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention may also contain one or more asymmetric carbon atoms and may therefore exhibit optical isomerism and/or diastereoisomerism.
  • the enantiomers can be separated using conventional techniques such as chromatography or fractional crystallization.
  • the required optical isomers can also be passed Passing a suitable optically active starting material, in a reaction that does not cause racemic or differential (stereo) isomerization (ie 'chiral pool' method), select the appropriate starting material and 'hand
  • a suitable optically active starting material in a reaction that does not cause racemic or differential (stereo) isomerization (ie 'chiral pool' method)
  • the reaction of the auxiliaries', the enantiomeric derivatives are separated by derivatization (ie, resolution, including dynamic resolution), and conventional separation methods such as chromatography, or by suitable chirality under conditions known to those skilled in the art.
  • the reagent or chiral catalyst is reacted, or the corresponding isomer is isolated after the reaction, and all stereoisomers and mixtures thereof are included in the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may also exhibit tautomerism, and all tautomeric forms and mixtures thereof are also included within the scope of the invention.
  • the present invention also provides a process for preparing a compound of the formula (I), which is obtained by reacting a compound of the formula ( 2 ) with a compound of the formula (3) in the presence or absence of an activator in a suitable solvent.
  • P and Linker are as defined above, and X represents H, a hydroxyl group or a halogen such as chlorine, molybdenum or iodine.
  • the suitable solvent is selected from the group consisting of acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, formamide, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid Ester, methyl acetate or a mixture thereof.
  • the activator is selected from the group consisting of thionyl chloride, oxalyl chloride, dicyclohexylcarbodiimide, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, p-nitrophenol Or one or more of allyl alcohol.
  • the compound of the formula (2) can be activated by an activator to activate an acid chloride, an active amide or an active ester.
  • the carboxylic acid in the compound of the formula (2) is reacted with thionyl chloride or oxalyl chloride to form an acid chloride, or with an active carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, i.e., DCC, or -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, i.e., activation by EDC, or formation of an active ester with an alcohol or a phenol, for example, with p-nitrophenol or allyl alcohol.
  • an active carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, i.e., DCC, or -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, i.e., activation by EDC, or formation of an active ester with an alcohol or a phenol, for example, with p-nitrophenol or allyl
  • Part of the compound of the formula (3) is a commercially available compound which can be used as it is, and the other part requires a commercially available reagent to be obtained by simple derivatization conventionally in the art, such as a monoester.
  • the present invention also provides the use of a compound of the formula (I) or a salt thereof or a stereoisomer thereof for the preparation of a xanthine oxidoreductase (XOR) inhibitor. Further, the compound of the formula (I) or a salt thereof or a stereoisomer thereof is used for the preparation of a medicament for preventing and treating a hyperuricemia disease.
  • a compound of the formula (I) or a salt thereof or a stereoisomer thereof for the preparation of a medicament for preventing and treating a hyperuricemia disease.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof or a stereoisomer thereof of the present invention can be used in the form of a preparation form for various administration routes, including an emulsion, a solution, a suspension, an aerosol, and a dry powder preparation.
  • Administration eg to the skin or to the lungs and/or airways; or systemic administration in the form of tablets, capsules, syrups, powders or granules, for example, or parenteral in the form of a solution or suspension Or subcutaneous administration; or rectal administration in the form of a suppository; or transdermal administration.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof has higher uric acid-lowering activity and better safety than febuxostat.
  • step 1.2 Add the p-[(dipropylamino)sulfonyl]benzylglycol monoester of step 1.2 above, the acid chloride of step 1.3 to 50 ml of tetrahydrofuran, stir at room temperature for 10 minutes, then add 2 ml of triethylamine with stirring, then After the reaction was carried out at 50 ° C for 2 hours, the reaction was stopped, and the residue was evaporated to dryness. EtOAc was evaporated. Constant weight gave 2.84 g of a white powdery solid, 4.16 g of column chromatography, yield 71.3%.
  • a white solid was obtained by the method described in the procedure of Example 1 in Example 1 to yield 81%.
  • the target product was obtained by the reaction of the product from step 3.1 of Example 3 and ethylene glycol, respectively, to give a white solid (yield: 85%).
  • ESI-MS m/z: 720, 721, 722, 723, 724, 725.
  • F1-1 F7-1 A total of 7 compounds (hereinafter referred to as "F series compounds” or “test drugs"), positive control drugs: febuxostat.
  • the uric acid (UA) test was performed with the US MULTISKAN MK3 microplate reader and the Italian BASA-18 full automatic biochemical analyzer.
  • 170 male SD rats were randomly divided into normal control group, model group, F series compound low dose group and high dose group, the doses were 12 and 24 mg/kg, respectively.
  • the positive drug febuxostat 24 mg/kg group was used for irrigation.
  • the test drug is administered to the stomach.
  • the data were expressed by the mean soil standard deviation (SSD).
  • the analysis was performed using Excel 7.0 and SPPS 13.0 for windows software.
  • the q-test was used for comparison between groups. The comparison before and after treatment was compared with the self-paired t-test. PO.001 indicates that the difference was significant.
  • the F-series compounds were screened and compared with the positive drug febuxostat to reduce serum uric acid.
  • the low dose group was comparable to the positive control drug, while the high dose group was superior to the positive control drug, and there was a dose-effect relationship.
  • F1-1-F7-1 A total of 7 compounds (hereinafter referred to as "F series compounds” or “test drugs"), positive control drugs: febuxostat.
  • the uric acid (UA) test was performed with the US MULTISKAN MK3 microplate reader and the Italian BASA-18 full automatic biochemical analyzer.
  • mice 340 male KM mice were randomly divided into normal control group, model group, low-dose group and high-dose group (both doses of 17 and 34 g/kg, respectively), and positive drug febuxostat 34 mg/kg group. 20 rats were given the test drugs by gavage.
  • mice in each group were taken, 0.5 ml of blood was removed from the eyeball, serum was separated, and serum uric acid content was measured. The normal serum uric acid value of the mice and the serum uric acid value of the model mice were determined. .
  • test drug and febuxostat were administered orally for 4 days, respectively, and the last administration was performed for 2 hours, and the blood was removed from the eyeball 0.5 ml, 4000 RPM, 20 min, and the supernatant was taken to detect the serum uric acid content.
  • the data were expressed by the mean soil standard deviation (SSD), and analyzed by Excel 7.0 and SPPS 13.0 for windows statistical software.
  • the q-test was used for comparison between groups. The comparison was performed by self-paired t-test before and after treatment. ⁇ 0.001 indicates that the difference is significant. .
  • the F-series compounds were screened by a model of mouse uric acid that established a large amount of uric acid and inhibited uric acid breakdown, and compared with the positive drug febuxostat to reduce serum uric acid.
  • the results showed that both febuxostat and F-series compounds significantly reduced serum uric acid compared with the model group.
  • Most of the F-series compounds had better serum uric acid lowering than positive control drugs, and there were doses. Effect relationship.
  • Example 10 Screening experiment for a mouse model for inhibiting uric acid decomposition
  • Screening compound code F1-1-F7-1 a total of 7 compounds (hereinafter referred to as "F series compounds” or “Test drug”), positive control drug: febuxostat.
  • the uric acid (UA) test was performed with the US MULTISKAN MK3 microplate reader and the Italian BASA-18 full automatic biochemical analyzer.
  • mice 170 male KM mice were randomly divided into normal control group, model group, low-dose group and high-dose group (both doses of 17 and 34 g/kg, respectively), and positive drug febuxostat 34 mg/kg group. 10 rats were given the test drug by gavage.
  • the normal control group did not give any drugs.
  • the other groups were intraperitoneally injected with potassium oxonate 300 mg/kg. After 1 hour, the test drug was administered by intragastric administration. After 2 hours of administration, 1 ml of blood was taken from the eyeball, centrifuged at 4000 RPM for 20 minutes, and serum was taken. Uric acid content.
  • the data were expressed by the mean soil standard deviation (; SD).
  • SD soil standard deviation
  • the analysis was performed using Excel 7.0 and SPPS13.0 for windows statistical software.
  • the q-test was used for comparison between groups. The comparison was performed by self-matching t-test before and after treatment. Significant meaning.
  • the F-series compounds were screened by establishing a mouse model of uric acidemia that inhibits uric acid breakdown, and compared with the positive drug febuxostat to reduce serum uric acid.
  • the results showed that both febuxostat and F series compounds significantly reduced serum uric acid.
  • Fl-1, F2-l, F3-l, and F7-1 were better than febuxostat in lowering serum uric acid.
  • There is a dose-effect relationship. ⁇ The same method was used to determine that other compounds of the present invention have a significant effect of lowering serum uric acid.
  • Test samples (febuxostat, Fl-1, F2-K F3-K F4-l, F5-l, F6-l, F7-1).
  • Formulation method The suspension was prepared by grinding with 0.2% compound.
  • Observation index The compound was administered in the same dosage according to the dosage of the above-mentioned dose according to the dilution method, and the drug solution of the corresponding concentration was administered once. The symptoms of various poisoning and the death of the mice were recorded, and the dead animals were subjected to autopsy. Observation period: 14 days.
  • mice ig compound The death of mouse ig compound and LD 5 . value.
  • Table 6 LD 5 of mouse ig compound. Value (calculated by Bliss method [1] )
  • the compound of the formula (I) proposed by the present invention, the salt thereof or the stereoisomer thereof has a better uric acid lowering effect and better safety.

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Abstract

本发明提供一种通式（I）所示化合物，或其药学上的盐或其立体异构体。将通式（I）化合物或其盐或其立体异构体应用于预防和治疗高尿酸血症时，具有比非布索坦更优的降尿酸效果及更佳的安全性。

Description

2- [3-氰基- 4-异丁氧基苯基] -4-甲基噻唑 -5-甲酸的新型衍生物、 其 制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药领域， 更具体地， 本发明涉及 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4- 甲基噻唑 -5-甲酸衍生物和其盐、 其立体异构体， 以及至少包括一种如式 （I )化 合物或其盐或其立体异构体作为活性成分的药学制剂，以及在预防和治疗高尿酸 血症疾病中的应用。 背景技术
痛风是人体嘌呤代谢异常所致的一组综合征，高尿酸血症是其病变发展中的 一个阶段。 根据发病原因， 可将其分为原发性痛风和继发性痛风两种类型。
原发性痛风有明显的家族遗传倾向， 好发于中老年人， 发病高峰为 30 - 50 岁， 约 95%为男性， 5%女性常为绝经期后发病。 原发性痛风的病因主要包括两 个方面：
( 1 )遗传因素临床所见， 痛风有明显的家族遗传倾向， 痛风患者亲属合并 无症状高尿酸血症的检出率明显高于非痛风患者。痛风与其他具有遗传倾向的代 谢性疾病 （肥胖、 高血压、 高脂血症、 糖尿病等）关系密切。 已查明导致尿酸生 成过多的嘌呤代谢中， 引起酶的活性改变有酶基因突变的遗传基础。
( 2 )环境因素暴饮暴食、 酗酒、 食入富含嘌呤食物过多是痛风性关节炎急 性发作的常见原因。社会经济状况的改善，肥胖、高血压等代谢疾病患病率增加， 也使痛风的患病率增加。
继发性痛风除因先天性肾小管功能异常和慢性肾功能衰竭所致继发性痛风 起病缓慢外， 多起病较急。 继发性痛风的病因主要包括以下三个方面：
( 1 ) 引起体内尿酸生成过多的病因如白血病、 淋巴瘤进展期， 尤其是化疗 后， 真性红细胞计数增多症等。 严重外伤、 挤压伤、 大手术后。
( 2 ) 引起肾脏尿酸排出减少的病因如重症高血压、 子痫致肾血流量减少， 影响尿酸的滤过； 任何原因引起的肾功能衰竭； 先天性肾小管功能异常、 范可综 合征、 巴特综合征等； 影响肾小管分泌尿酸的代谢异常， 如乙醇中毒、饥饿过度、 酮症酸中毒、乳酸酸中毒等可引起血液中有机酸含量增多， 抑制肾小管尿酸的分 泌； 一些药物可引起高尿酸血症， 如乙胺丁醇。 ( 3 ) 影响血液尿酸浓度变化的因素长期用利尿剂治疗、 重度肾前性脱水， 使血液浓缩、 增加血液尿酸浓度。
原发性痛风临床表现有明显的家族遗传倾向，根据病情进展特征， 痛风病程 可分为以下 4期： 无症状高尿酸血症期； 急性发作期； 无症状的间歇期； 慢性期。 主要临床表现有以下几方面：
( 1 ) 无症状性高尿酸血症的发生十分隐袭， 初期为间断出现， 逐渐呈持续 性， 多于体检或因其他病就诊时无意发现。
( 2 ) 急性痛风性关节炎此为痛风最具有特征且多见的症状， 起病急骤， 在 数小时之内受累关节即可出现明显的红肿、 热痛， 常于夜间发作， 因关节剧痛而 醒， 关节局部因疼痛不能触摸， 甚至不能盖床单， 活动受限。 以足部第一跖趾为 最好发部位， 其次为手足的其他小关节、 踝、 膝、 腕、 肘、 肩关节。 初期多为单 关节病变， 两侧交替发生， 后期可为多关节病变， 同时或先后出现。 暴饮暴食、 饮酒过量、 劳累、 感染、 外伤、 手术、 创伤、 关节周围受压， 鞋履不适等均可为 诱发因素。 急性发作症状多持续一周余， 然后逐渐缓解。 关节局部红肿消退后， 可有皮肤发痒、 脱皮、 色素沉着。 发作期全身症状可有发热、 乏力、 心率加快、 头痛等。
( 3 )痛风间歇期痛风间歇期是指两次急性痛风性关节炎发作的间期， 短则 数周， 长则数十年。 偶尔一些患者第 1次急性关节炎后再无发作， 多数为由长至 短。 间歇期病情相对平稳， 亦称为静止状态。 部分患者可有原受累关节活动后不 适， 休息后可缓解。 仍可有高尿酸血症， 受饮食及治疗情况影响， 血尿酸水平不 稳定。
( 4 ) 慢性砂砾性痛风长期高尿酸血症未能纠正， 尿酸盐结晶可广泛沉积于 关节软骨、 滑膜、 韧带、 皮下、 肾脏， 逐渐形成尿酸盐结石， 重则影响沉积组织 的生理功能。 其中部分已形成的结石尿酸得到控制后， 尚能消融， 缩小， 甚至完 全消失， 此为痛风性结石较为特殊的转归。
( 5 )皮下痛风石结节由尿酸盐结晶沉积于皮下形成， 好发于耳轮、 关节周 边（趾、 指间关节， 膝关节， 肘关节， 腕关节等） ， 结节大小不等， 芝麻大小至 1 ~ 2厘米大结节， 边界不规则， 质硬， 表浅部位呈黄白色。 与周边组织界限分明 的结节， 无触痛， 但如合并细菌感染， 可有周边组织红肿、 压痛， 多有破溃口。 针刺取出结石成分或破溃分泌物镜检为尿酸盐结晶。
( 6 ) 慢性痛风性关节炎反复多次急性关节炎发作引起的关节组织纤维化及 痛风石在关节软骨、 滑膜、 韧带的沉积， 使病变关节逐渐破坏变形， 失去运动功 能。 趾、 指间关节， 踝、 膝、 腕关节易受累。
( 7 )慢性痛风性肾病和肾结石尿酸盐结晶在肾脏的沉积有 2种形式，包括尿 酸分泌排泄不足引起的肾小管外尿酸盐沉积（髓质间质、肾小管内尿酸浓度正常） 及肾小管内尿酸浓度过高不能及时排出而滞留的肾小管内尿酸盐沉积。慢性尿酸 性肾病可在这两种尿酸肾内沉积形式的基础上发生，多数继反复发作的急性痛风 性关节炎之后， 少数可在仅有长期高尿酸血症的基础上发生。
继发性痛风的临床表现为在发生高尿酸血症前多为继发病的临床特征。除因 先天性肾小管功能异常和慢性肾功能衰竭所致继发性痛风起病缓慢外，多起病较 急。 以高尿酸血症和大量尿酸盐在肾小管内沉积引起急性肾功能衰竭为多见， 血 尿酸浓度可 >lmmol/L, 尿尿酸明显增多， 尿沉渣中可见大量尿酸盐结晶， 偶可 见镜下或肉眼血尿。 患者可有尿痛、 腰背痛、 恶心、 呕吐、 少尿或无尿等症状。
痛风的治疗包括两个方面， 即消炎止痛和降低血尿酸两个方面， 前者为标， 后者为本， 急则治标， 达到标本兼治的目的， 因此， 相应的药物包括以下两类： 一、 消炎止痛类药物
( 1 )秋水仙碱为秋水仙球茎中提取的一种生物碱， 有阻止细胞有丝分裂的 作用， 可抑制炎性细胞的趋化和减少炎症因子释放， 对于急性发作的痛风关节炎 具有独特的抗炎消肿效用， 可在短短数小时内缓解症状。
( 2 ) 非甾体抗炎药该类药物品种较多， 不仅可口服、 局部外用， 也可使用 栓剂，主要通过抑制组织对尿酸沉积的炎性反应减轻痛风急性关节炎发作时的局 部软组织红肿、 热痛及全身反应， 对血清尿酸水平多无影响。
( 3 ) 肾上腺糖皮质激素在急性痛风关节炎发作症状特别严重， 或对秋水仙 碱不耐受者， 可用中小剂量泼尼松、 地塞米松， 以减轻组织的炎性反应。
二.降尿酸药物
体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关， 在嘌呤代谢的最后步骤中， 次黄嘌呤在黄 嘌呤氧化还原酶 （XOR ) 的作用下生成黄嘌呤， 再进一步生成尿酸， 抑制该酶 的活性可以有效的减少尿酸的生成。降尿酸药物主要通过抑制体内尿酸生成和促 进血液中尿酸的排出发挥降尿酸效果， 主要药物有以下几种：
( 1 ) 丙磺舒该药可抑制肾小管对尿酸盐的再吸收， 从而增加尿酸从肾脏的 排出， 适用于血尿酸高， 尿尿酸排量 <3.6mmol/d ( <600mg/d ) 的痛风患者。
( 2 )苯漠马隆（痛风利仙） 为苯丙呋喃类衍生物， 通过抑制近端肾小管对 尿酸的重吸收而促进尿酸的排泄， 不阻挠嘌呤核苷酸的代谢。 主要通过胃肠道排 出 （肝内代谢， 胆汁排出） ， 适用于尿尿酸排量 <3.6mmol/d的痛风患者， 也可用 于肌苷轻度升高的早期肾功能不全的痛风患者。
( 3 )别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂， 可抑制次黄嘌呤转变为黄嘌呤再转为 尿酸，从而减少了尿酸的合成。适用于自身尿酸生成过多的原发或继发痛风患者。
( 4 ) 非布索坦对氧化型和还原型的 XOR均有显著的抑制作用， 因而其降低 尿酸的作用更强大、 持久， 因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。
30年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物， 并作为痛风 的黄金治疗药物广泛用于临床， 在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。 非布索坦 为目前最新研制的 XOR抑制剂， 其通过高度选择性地作用于该氧化酶， 减少体 内尿酸合成， 降低尿酸浓度， 从而有效治疗通风疾病。 与别嘌呤相比， 非布索坦 具有明显优势： 别嘌呤醇只对还原型的 XOR有抑制作用， 而非布索坦对氧化型 和还原型的 XOR均有显著的抑制作用， 因而其降低尿酸的作用更强大、 持久 然而， 由于非布索坦主要通过抑制尿酸生成发挥降尿酸的效果，发挥作用的 机制较单一， 降尿酸的效果仍然不够理想， 有进一步提高的空间， 因而， 开发疗 效更优、 安全性更佳的非布索坦衍生物在临床上仍然具有非常重要的意义。 发明内容 本发明的目的在于提供一种通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或可药 用的盐：
Figure imgf000005_0001
( I ) 其中，
Linker选自化学键、 垸基、 垸基氧基羰基、 垸基氨基垸基或垸基氨基垸基氧 基羰基； 其中，所述垸基氧基羰基或垸基氨基垸基氧基羰基中的羰基各自独立任 选进一步被垸基、 垸氧基或氧基垸基所取代；
P选自芳基或杂芳基； 其中所述芳基或杂芳基中的 H各自独立任选进一步被 一个或多个垸基、 芳基垸基、 联苯基垸基、 芳基酰基、 杂芳基酰基、 氨基磺酰基 或卤素所取代；其中所述芳基垸基或芳基酰基中的芳基、杂芳基酰基中的杂芳基、 氨基磺酰基中的氨基或联苯基垸基中的联苯基各自独立任选进一步被一个或多 个垸基、 卤素、 四唑基所取代；
所述杂芳基选自吡啶基、 呋喃基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶 基、 吡咯基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹嗪基、 咪唑基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲哚 基、 苯并噻二唑基、 异苯并呋喃基、 异苯并二氢吡喃基、 异二氢吲哚基、 异吲哚 基、 异喹啉基、 异噻唑基， 异噁唑基、 二氮杂萘基、 噁二唑、 噁唑基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 酞嗪基、 蝶啶基、 喹喔啉基、 四氢异喹啉基、 四氢喹啉基、 四唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 硫代苯并二氢吡喃基、 噻吩基、 三唑基、 异噻苯并二氢吡喃 基、 苯并咪唑基、 苯并二氧六环基、 苯并二氧杂环庚三烯基、 苯并间二氧杂环戊 烯基、 苯并呋喃基、 苯并呋咱基、 苯并噻唑基、 苯并噁二唑、 苯并噁嗪基、 苯并 噁唑基、 苯并咪唑基、 苯并吗啉基、 苯并硒杂二唑基、 苯并噻吩基、 咔唑基、 苯 并二氢吡喃基或咪唑并 [ 1 ,2-a]吡啶基；
所述卤素选自氟、 氯、 漠或碘。
作为本发明优选方案， 所述通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或可药 用的盐：
其中，
所述 Linker为化学键、 C1-C5垸基、 C1-C5垸基氧基羰基、 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基； 其中所述 C1-C5垸基氧基羰基 或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基中的羰基任选进一步被 C1-C5垸基、 C1-C5 垸氧基或氧基 C 1 -C5垸基取代；
所述 P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中 H任选被一个或多个 C1-C5 垸基、 苯基 C1-C5垸基、 联苯基 C1-C5垸基、 苯基酰基、 杂芳基酰基、 氨基磺酰 基或卤素取代； 其中所述苯基 C1-C5垸基或苯基酰基中的苯基、 杂芳基酰基中的 杂芳基、 氨基磺酰基中的氨基、 联苯基 C1-C5垸基中的联苯基任选进一步被一个 或多个垸基、 卤素或四唑基取代；
所述杂芳基选自吡啶基、 呋喃基、 嘌呤基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 嘧啶 基、 吡咯基、 喹啉基、 喹嗪基、 咪唑基、 吲唑基、 二氢吲哚基、 吲哚基、 异苯并 呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异噻唑基， 异噁唑基、 噁唑基、 吩嗪基、 四唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基、 苯并咪唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并吗啉基、 苯并硒杂二唑基、 苯并吡咯基或苯并噻吩基； 所述卤素选自氟、 氯或漠。
作为本发明进一步优选方案， 所述通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体 或可药用的盐：
其中，
所述 Linker为化学键、 C1-C5垸基、 C1-C5垸基氧基羰基、 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基； 其中所述 C1-C5垸基氧基羰基 或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基中的羰基任选进一步被 C1-C5垸基、 C1-C5 垸氧基或氧基 C 1 -C5垸基取代；
所述 P为苯基或杂芳基； 其中所述苯基或杂芳基中 H任选被一个或多个甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 苯基甲酰基、 杂芳基酰基、 联苯基甲基、 氨基 磺酰基或 素取代； 其中所述苯基甲酰基中的苯基、 联苯基甲基中的联苯基、 氨 基磺酰基中的氨基或杂芳基酰基中的杂芳基任选进一步被一个或多个甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 卤素、 四唑基取代；
所述杂芳基选自呋喃基、 苯并呋喃基、 噻吩基、 苯并噻吩基、 吡咯基、 苯并 吡咯基、 咪唑基、 苯并咪唑基、 吡唑基、 苯并吡唑基、 吡啶基或嘧啶基；
所述卤素选自氟、 氯或漠。
作为本发明特别优选方案， 所述通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或 可药用的盐：
其中，
所述 Linker为化学键、 亚甲基、 1,1-亚乙基、 1,2-亚乙基、 ^^^^ 、
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
本发明通式 （I ) 化合物能以立体异构体的形式存在， 包括所有的几何异构 体、 光学异构体及其混合物。 本发明通式 （I ) 化合物也可以含有一个或多个不 对称碳原子， 并且因此可以显示出光学异构和 /或非对映异构现象。 可以使用常 规技术，例如色谱或分步结晶等分离对映异构体。所需要的光学异构体也可以通 过合适的光学活性的起始原料， 在不会造成外消旋或差向 (立体)异构化的条件下 的反应（即'手性池 '方法)， 选择合适的起始原料与'手性助剂'的反应， 通过衍生化 (即拆分， 包括动态拆分)， 以及常规分离方式例如色谱分离出对映衍生物， 或通 过在对本领域人员已知的条件下与合适的手性试剂或手性催化剂反应，得到或者 反应后分离出对应异构体，所有的立体异构体和其混合物都被包括在本发明的范 围内。
本发明的化合物也可显示出互变异构现象，所有的互变异构形式和其混合物 也被包括在本发明的范围内。
如下：
(简称： F1-1 )
F1-2 )
F1-3 )
简称： F2-1 )
简称： F2-2 )
简称: F2-3 ) 简称: F3-1 ) 简称： F3-2 )
Figure imgf000009_0001
(简称: F3-3 )
Figure imgf000010_0001
 简称： F6-3)
(简称： F6-4) 简称： F7-1)
(简称： F7-2)
Figure imgf000011_0001
(简称： F7-3) 本发明还提供了通式 （I)化合物的制备方法， 在合适的溶剂中' 式（2)化 合物与式 （3) 化合 /不存在活化剂的条件下反应得到式 （I) 化合物，
Figure imgf000011_0002
式 (2) 其中 P、 Linker如前面所定义， X表示 H、 羟基或者氯、 漠、 碘等卤素。 所述合适的溶剂选自是乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 三氯甲垸、 四氯 化碳、 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯或其混合 物。
所述活化剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 二环己基碳二亚胺、 1-(3-二甲氨基丙 基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐、 对硝基苯酚或烯丙醇中的一种或两种以上。
在通式 （I )化合物的制备过程中， 所述式 （2 )化合物可在活化剂作用下将 羧酸活化为酰氯、 活泼酰胺或者活泼酯。
具体地说， 所述式（2 )化合物中的羧酸与氯化亚砜或草酰氯反应生成酰氯， 或者与活泼的碳二亚胺， 例如二环己基碳二亚胺， 即 DCC, 或 1-(3-二甲氨基丙 基) -3-乙基碳二亚胺盐酸盐， 即 EDC反应活化， 或者与醇或酚形成活泼酯， 例如 与对硝基苯酚或烯丙醇反应。
式 （3 ) 化合物中部分是商品化的化合物， 可以直接使用， 另一部分需要将 已经商品化的试剂通过本领域常规的简单的衍生化才能得到， 例如单酯。
釆用上述制备方法得到表 1所示本发明优选的式 （I ) 化合物。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
本发明还提供了通式 （I ) 化合物或其盐或其立体异构体在制备黄嘌呤氧化 还原酶 （XOR )抑制剂中的应用。 进一步， 通式 （I ) 化合物或其盐或其立体异 构体在制备预防和治疗高尿酸血症疾病药物中的应用。
本发明所述通式 （I ) 化合物或其盐或其立体异构体可以用于制备各种给药 途径的剂型， 包括乳剂、 溶液、 混悬剂、 气雾剂以及干粉制剂的形式进行局部给 药 (如对皮肤或对肺和 /或气道)； 或以片剂、 胶囊、 糖浆、 散剂或颗粒如经口服进 行全身给药； 或以溶液或混悬液的形式进行肠胃外给药； 或进行皮下给药； 或以 栓剂的形式经直肠给药； 或透皮给药。
本发明所述通式 （I ) 化合物或其药学上的盐或其立体异构体， 与非布索坦 相比， 其降尿酸活性更高、 安全性更好。 具体实施方式
实施例 1 F1-1的制备
1.1 对- [(二丙氨基)磧酰基]苯甲酰氯的制备
Figure imgf000015_0002
将 2.85g的对- [(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸加入至 25ml 的甲苯中， 然后加入 lml氯化亚砜， 然后于 50°C下回流 2小时后减压浓缩至干， 得 3.12g的淡黄色的 固体， 直接用于下一步反应。
1.2 对- [(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸乙二醇单酯的制备
Figure imgf000016_0001
将 3.12g的对- [(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯、 10g的乙二醇加入到 50ml 四氢 呋喃中， 室温搅拌 10分钟后在搅拌下加入 2ml三乙胺， 然后 50°C下反应 2小时 后停止反应， 减压浓缩至干， 产物以 50ml乙酸乙酯溶解后， 先后以饱和食盐水 和水各洗涤 3x l0ml, 然后以无水硫酸纳干燥后减压浓缩至恒重， 得白色粉末状 固体 2.84g, 产率 87.4%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 68.28-8.30(d, 2H) , 8.03-8.05 (d, 2H), 4.41-4.44(t, 2H), 4.01-4.04(t, 2H), 3.19-3.20 (t, 4H), 1.43-1.44 (m, 4H), 0.94-0.96
(t, 6H)。
4-甲基噻唑 甲酰氯的制备
Figure imgf000016_0002
将 3.16g的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4-甲基噻唑 -5-甲酸加入至 25ml的二 氯甲垸中， 然后加入 lml氯化亚砜， 然后于 50°C下回流 2小时后减压浓缩至干， 得 3.39g的淡黄色的固体， 直接用于下一步反应。
1.4 F1-1的制备
Figure imgf000016_0003
将上面的 1.2步骤的的对- [(二丙氨基)磺酰基]苯甲乙二醇单酯、 1.3步骤的酰 氯加入到 50ml 四氢呋喃中， 室温搅拌 10分钟后在搅拌下加入 2ml三乙胺， 然 后 50°C下反应 2小时后停止反应，减压浓缩至干，产物以 50ml乙酸乙酯溶解后， 先后以饱和食盐水和水各洗涤 3x l0ml, 然后以无水硫酸纳干燥后减压浓缩至恒 重， 得白色粉末状固体 2.84g, 经柱层析的 4.16g, 产率 71.3%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 8.17-68.19(m, 3H), 8.06-8.09 (dd, 1H), 7.88-7.90 (d, 2H), 7.01-7.03 (d, 1H), 4.65-4.69(m, 4H), 3.89-3.91 (d, 2H), 3.08-3.12(t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.19-2.22(m, 1H), 1.52-1.64(m, 4H), 1.08-1.10(d, 6H), 0.85-0.88 (m, 6H)。
ESI-MS: m/z628、 629、 630 (M+l)。
实施例 2 化合物 F2-1的制备
2.1 - [(二丙氨基)磺酰基]苯甲酸 N-甲基 -N-羟乙基乙酯的制备
Figure imgf000017_0001
将按照实施例 1中 1.1步骤所述的方法制备的 3.13g的对- [(二丙氨基)磺酰基] 苯甲酰氯、 35g的二乙醇胺加入到 50ml 四氢呋喃中， 室温搅拌 10分钟后在搅拌 下加入 2ml三乙胺， 然后 50°C下反应 2小时后停止反应， 减压浓缩至干， 产物 以 50ml乙酸乙酯溶解后， 以饱和食盐水洗涤 7x l0ml , 然后以无水硫酸纳干燥后 减压浓缩至恒重， 得白色粉末状固体 2.65g, 产率 76.3%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 68.24-8.26(d, 2H) , 8.08-8.10 (d, 2H), 4.37-4.40(t, 2H), 3.61-3.64(t, 2H), 3.15-3.19 (t, 2H), 2.82-2.85(t, 2H), 2.52-2.55(t, 4H), 2.11(s, 3H), 1.48-1.52(m, 4H), 0.96-1.0 (t, 6H；)。
-1的制备
Figure imgf000017_0002
将按照实施例 1中 1.3步骤所述的方法制备的 3.34g的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基 苯基] -4-甲基噻唑 -5-甲酰氯、 上述 2.1步骤制备的酯加入 100ml 四氢呋喃中， 然 后加入 2ml三乙胺， 50°C搅拌反应 2小时 TLC监测反应完毕后停止反应， 减压 浓缩至干，产物以 50ml乙酸乙酯溶解后，先后以饱和食盐水和水各洗涤 3x l0ml, 然后以无水硫酸纳干燥后减压浓缩至恒重， 得白色粉末状固体 2.84g, 经柱层析 的 4.29g, 产率 66.3%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 8.05-68.22(m, 4H), 7.86-7.88 (d, 2H), 7.01-7.03 (d, 1H), 4.91-4.94(宽锋， 4H), 3.91-3.92 (d, 2H), 3.58-3.73 (m, 4H), 3.07-3.11 (m, 7H), 2.75 0, 3H), 2.19-2.23 (m, 1H), 1.51-1.53 (m, 4H), 1.09-1.10 (d, 6H), 0.86-0.88 (t, 6H)。
ESI-MS: m/z 685、 686、 687 (M+l)。
实施例 3 化合物 F3-1的制备
-甲基 -2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酰氯的制备
Figure imgf000018_0001
参照实施例 1中步骤 1.1所述的方法制备， 直接用于下一步反应。
3.2 中间体 2-甲基 -2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸 N-甲基 -N-羟乙基乙酯
Figure imgf000018_0002
参照实施例 1中步骤 2.1所述的方法制备得白色固体， 产率 81%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 67.53-7.66(m, 4H), 7.25-7.27(d, 2H), 7.08-7.10 (d, 2H), 4.21-4.24(t, 2H), 3.67-3.69(t, 2H), 2.61-2.64(t, 2H), 2.59 (t, 2H),
2.34(s, 3H), 1.68(s, 6H)。
-1的制备
Figure imgf000018_0003
参照实施例 1 中 2.2所述的方法， 分别釆用 3.1步骤的产物和 3.2步骤的产 物制备目标产物， 为白色固体， 产率 64%。 ¾- MR (400 MHz, dbDMSO): 8.16(d, IH), 8.07-8.10(d, IH), 67.68-7.76(d, 4H), 7.42-7.44(d, 2H), 7.01-7.03(d, IH), 6.86-6.88(d, 2H), 4.70-4.77(d, 4H), 3.90-3.92(d, 2H), 3.19-3.47(d, 4H), 2.73(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.19-2.23(m, IH), 1.71(s, 6H), 1.09-1.10 (d, 6H)
ESI-MS: m/z:718、 720、 721、 722 ( M+l ) 。
实施例 4 化合物 F4-1的制备
Figure imgf000019_0001
参照实施例 1中步骤 1.2所述的方法， 分别釆用实施例 3中 3.1步骤的产物 和乙二醇反应制备目标产物， 为白色固体， 产率 85%。
1H- MR (400 MHz , d6DMSO): 67.51-7.65(m , 4H) , 7.22-7.24(d , 2H) , 7.13-7.15(d, 2H), 4.28-4.3 l(t, 2H), 3.77-3.80(t, 2H), 1.68(s, 6H)。
4.2 F4-1
Figure imgf000019_0002
将 3.16g的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4-甲基噻唑 -5-甲酸、 3.62g的 4.1步骤 的中间体及 2.69g的 Ν,Ν-二环己基碳二亚胺混合后加入 30ml DMF, 室温搅拌反 应 2小时后停止反应， 将反应体系过滤， 然后向滤液中加入 400ml乙酸乙酯， 以 饱和食盐水洗涤 3次后， 柱层析得 1.09g的白色目标产物。
1H- MR (400 MHz , d6DMSO): 68.0-8.12(m , 2H) , 7.62-7.68(m , 4H) , 7.39-7.41(d, 2H), 6.98-7.00(d, IH), 6.84-6.86(d, 2H), 4.48-4.52(m, 4H), 3.89-3.90(d, 2H), 2.86(s, 3H), 2.20-2.23(m, IH), 1.70(s, 6H), 1.09-1.11 (d, 6H)。
ESI-MS: m/z :661、 662、 663、 664 ( M+l ) 。
实施例 5 化合物 F5-1的制备
Figure imgf000020_0001
向 0-5 °C的 3,5-二漠 -4-羟苯基 -2-乙基 -3-苯骈呋喃基 -甲酮 （ 4.24g ) 的四氢呋 喃（30ml )溶液中加入等当量的氢化纳 （70%, O.Olmol ), 室温搅拌 1小时后加 入等当量的如步骤 1.3制备的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4-甲基噻唑 -5-甲酰氯， 然后将反应液在室温下搅拌 8小时， 然后减压蒸干溶剂后得固体， 水洗， 以无水 乙醇重结晶得白色固体， 产率 57%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 68.26-8.27(d, 1H), 8.15-8.18(dd, 1H), 8.07(s, 2H), 7.51-7.53(d, 1H), 7.43-7.45(d, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.04-7.07 (d, 1H), 3.92-3.94(d, 2H), 2.92-2.98(q, 2H), 2.88(s, 3H), 1.30-1.41(m, 4H), 1.07-1.12 (d, 6H；)。
ESI-MS: m/z :720、 721、 722、 723、 724、 725。
6 化合物 F6-1的制备
Figure imgf000020_0002
将 1当量的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基] -4-甲基噻唑 -5-甲酸与等当量的 Ν,Ν'- 二环己基碳二亚胺（DCC ) 于二甲基甲酰胺中室温搅拌反应 30分钟后， 加入等 当量的 2-丁基 -4-氯 -1-[[2'-(1Η-四唑 -5-基) [1 , 1'-联苯基 ]-4-基]甲基] -Η-咪唑 -5-甲醇 单钾盐， 70°C下反应 4小时停止反应。 以饱和食盐水洗去二甲基甲酰胺后以乙酸 乙酯萃取得有机相， 浓缩所得固体以柱层析纯化的白色产物， 产率 64%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 67.95 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.16-7.19(dd, 2H), 6.99-7.01(d, 2H), 6.89-6.91(d, 1H), 6.78-6.80(d, 1H), 5.17(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.57(s, 3H), 2.41-2.45 (t, 2H), 2.18-2.23 (m, 3H), 1.58-1.64(m, 2H), 1.25-1.35 (m, 3H), 1.09-1.11 (d, 6H), 0.85-0.89(m, 3H)。 ESI-MS: m/z721、 722、 723、 724 ( M-K+2 ) 。
化合物 F7-1的制备
7.1 中间体的制备
Figure imgf000021_0001
于 1小时内向 0-5°C的乙醛（3ml )、 无水氯化锌和二氧六环 （10ml ) 的混合 物中滴加入如步骤 1.1制备的对- [(二丙氨基)磺酰基]苯甲酰氯 （10.3mmol ) 的二 氧六环溶液， 然后将反应液在室温下搅拌 16小时， 然后以乙醚萃取、 5%的碳酸 氢纳溶液及水分别洗涤。然后以将浓缩得到的粗产品以柱层析纯化得到黄色的油 状物， 产率 43%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 68.25-8.27(d, 2H) , 8.05-8.07 (d, 2H), 7.11-7.13(q, 1H), 3.16-3.18(t, 4H), 1.93-1.96(d, 3H), 1.43-1.45 (m, 4H), 0.94-0.98 (t, 6H)。
-1的制备
Figure imgf000021_0002
将 1当量的 2-[3-氰基 -4-异丁氧基苯基 ]-4-甲基噻唑 -5-甲酸与 0.5当量的碳酸 钾和 0.24当量的碘化钾于二甲基甲酰胺搅拌反应 30分钟， 将 6.1步骤中的产物 的二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加入反应瓶中， 然后 100°C下回流 4小时停止反应。 以饱和食盐水洗去二甲基甲酰胺后以乙酸乙酯萃取得有机相，浓缩所得固体以柱 层析纯化的白色产物， 产率 67%。
1H- MR (400 MHz, d6DMSO): 68.12-8.19(m, 4H), 7.87-7.90 (d, 2H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.00-7.02 (d, 1H), 3.89-3.91 (d, 2H), 3.07-3. ll(t, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.19-2.22(m, 1H), 1.75-1.76(d, 3H), 1.52-1.57 (m, 4H), 1.08-1.09 (d, 6H), 0.85-0.88 (m, 6H)。
ESI-MS: m/z628、 629、 630 (M+l)。 实施例 8 针对给予外源性尿酸同时抑制尿酸分解的大鼠模型的药效筛选实验
1、 材料与方法
1.1实验动物
SPF级 SD大鼠 170只， 体重 150 180克， 雄性， 动物适应性饲养 1周， 观 察体表体征， 自由饮水和釆食。 所有笼具经过 121 °C灭菌处理， 饲料经辐照灭菌 处理， 水灭菌处理的纯净水。
1.2试验药品
筛选化合物代号： F1-1 F7-1共 7个化合物 （后面简称为 "F系列化合物"或 者"受试药物"）， 阳性对照药： 非布索坦。
1.3试剂与药品
氧嗪酸钾 Oxonic acid )、 尿酸（ Uric )、 羧甲基纤维素纳（ CMC )、 尿酸（ UA ) 测定试剂盒。
1.4实验仪器
尿酸（UA )检测釆用美国 MULTISKAN MK3 酶标仪， 意大利 BASA-18全 自动生化分析仪。
1.5分组与给药
将 170只雄性 SD大鼠随机分成正常对照组、 模型组、 F系列化合物低剂量 组和高剂量组， 剂量分别为 12和 24mg/kg, 阳性药非布索坦 24mg/kg组， 釆用 灌胃给予受试药物。
2、 实验方法及操作步骤： 正常对照组不给任何药物， 其余各组每天口服给 予氧嗪酸钾 1.5g/kg+尿酸 0.15g/kg (溶于 0.5%羧甲基纤维素纳）， 每曰按时按量 灌服 1次， 共计 14天。 在实验前和造模 14天眼眶取血 0.5ml, 分离血清， 测定 血清尿酸含量。造模成功后口服灌胃给予受试药物和阳性药 7天， 分别在给药第 4天后 2小时， 釆取大鼠眼眶静脉血 lml, 3500RPM, 15min, 取上清液检测血 清尿酸的含量。
3、 统计学处理
数据用均数土标准差（ 士 SD)表示，应用 Excel 7.0和 SPPS 13.0 for windows 软件进行分析， 组间比较用 q检验， 用药前后比较用自身配对 t检验， PO.001 表示差异有显著意义。
4、 实验结果
从表 2可见， 连续灌胃给予氧嗪酸钾 1.5g/kg+尿酸 0.15g/kg 14天后， 各造 模组大鼠血清尿酸含量比空白对照组增加了 3-6倍， 与造模前值和空白对照组比 较， 差异非常显著 （/ 0.001 ), 各造模组之间无明显差异。
表 2 F系列化合物对尿酸血症大鼠尿酸含量的影响
组别 剂量 造模前 造模 14天 给药 7天
mg/kg (UA, μηιοΙ/L) (UA, μηιοΙ/L) (UA, μηιοΙ/L) 对照组 ― 72.3±15.5 73.0±14.2 70.4±15.6 模型组 ― 65.1±17.2 392.0±93.1 236.4±79.4 非布索坦 24 72.3±25.3 403.4±130.3 92.6±15.4***
F1-1 12 70.0±9.1 457.3±90.5 160.7±42.2*
F1-1 24 73.5±17.6 421.3±50.6 66.4±32.1
F2-1 12 64.5±16.7 467.6±65.0 82.8±16.4*"
F2-1 24 72.9±17.6 443.2±82.3 69.0±31.1***
F3-1 12 66.4±19.5 468.6±75.5 99.5±22.5"*
F3-1 24 68.8±20.4 443.2±64.2 69.8±28.4***
F4-1 12 68.4±9.6 356.0±38.8 138.6±51.3*
F4-1 24 64.5±16.7 357.8±52.8 85.3±65.4***
F5-1 12 69.8±31.8 355.0±31.8 116.2±41.1
F5-1 24 68.4±23.4 385.7±32.0 72.8±78.6***
F6-1 12 74.2±20.4 380.7±55.8 110.7±53.1
F6-1 24 70.82±20.7 378.1±50.2 62.5±52.6***
F7-1 12 67.2±20.8 474.2±79.6 110.9±34.8**
F7-1 24 73.8±18.9 439.4±54.1 77.5±19.7*"
/? <0.05 , " /? <0.01 , "* /? <0.001与模型组比。
通过建立给予外源性尿酸同时抑制尿酸分解的大鼠尿酸血症模型，对 F系列 化合物进行药物筛选， 并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用进行比较， 结果 显示， F系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用， 其中低剂量组与阳性对照 药效果相当， 而高剂量组均优于阳性对照药， 并且有剂量效应关系。
实施例 9 针对大量嘌呤物质加尿酸分解酶抑制剂致小鼠髙尿酸血症动物模型 的药效筛选实验
1、 材料与方法
1.1实验动物 SPF级 KM小鼠 340只， 体重 20-24克， 雄性， 动物适应性饲养 3天， 观察 体表体征， 自由饮水和釆食。 所有笼具经过 121 °C灭菌处理， 饲料经辐照灭菌处 理， 水灭菌处理的纯净水。
1.2试验药品
筛选化合物代号： F1-1-F7-1共 7个化合物（后面简称为 "F系列化合物"或者 "受试药物"）， 阳性对照药： 非布索坦。
1.3试剂与药品
氧嗪酸钾（ Oxonic acid )、 次黄嘌呤（ Hypoxanthine )、 尿酸（ UA )测定试剂
_s_。
1.4实验仪器
尿酸（UA )检测釆用美国 MULTISKAN MK3 酶标仪， 意大利 BASA-18全 自动生化分析仪。
1.5分组与给药
将 340只雄性 KM小鼠随机分成正常对照组、模型组、 F系列化合物低剂量 组和高剂量组 （剂量分别为 17和 34g/kg ), 阳性药非布索坦 34mg/kg组， 每组 20只， 釆用灌胃给予受试药物。
2、 实验方法及操作步骤：
正常对照组不给任何药物， 其余各组每天腹腔注射次黄嘌呤 500 mg/kg 和 皮下注射尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸钾 50 mg/kg 配合使用， 连续 7d。 在实验前和 造模 7d后， 每组各取 2-3只小鼠， 去眼球取血 0.5ml, 分离血清， 测定血清尿酸 含量， 作为小鼠正常血清尿酸值和造模小鼠血清尿酸值。造模成功后灌胃给予受 试药物和非布索坦 4 天， 分别在最后 1 次给药 2 小时， 去眼球取血 0.5ml, 4000RPM, 20min, 取上清液检测血清尿酸的含量。
3、 统计学处理
数据用均数土标准差（ 士 SD)表示，应用 Excel 7.0和 SPPS 13.0 for windows 统计软件进行分析，组间比较用 q检验，用药前后比较用自身配对 t检验 , Ρ<0.001 表示差异有显著意义。
4、 实验结果
表 3 F系化合物对尿酸血症小鼠尿酸生成的影响
, 剂量 给药前 造模 7天 给药 4天 组别
( mg/kg ) (UA, μηιοΙ/L) (UA, μηιοΙ/L) (UA, μηιοΙ/L) 空白对照组 90.4±30.1 88.1±17.2 85.3±31.8 模型组 ― 93.0±16.5 308.9±122.4 188.8±32.6 非布索坦 34 90.5±15.0 285.2±81.6 99.9±30.2***
F1-1 17 88.0±15.7 270.8±64.2 143.1±29.2*
F1-1 34 96.5±18.7 287.9±71.9 56.2±14.1*"
F2-1 17 95.2±16.7 311.4±96.8 84.2±34.2*"
F2-1 34 88.7±16.9 303.5±54.7 53.4±20.4***
F3-1 17 84.5±12.6 276.8±68.8 88.6±27.4***
F3-1 34 96.5±18.7 306.5±84.5 40.4±19.7*"
F4-1 17 76.6±15.1 284.1±94.4 144.8±55.8*
F4-1 34 72.3±14.7 297.4±125.4 81.6±25.8
F5-1 17 90.8±12.6 284.1±98.3 141.5±28.0*
F5-1 34 84.5±12.6 300.5±68.6 68.9±22.1***
F6-1 17 88.3±14.9 291.2±105.3 100.6±46.2***
F6-1 34 86.0±17.6 306.3±64.6 97.0±16.6***
F7-1 17 85.7±14.2 279.7±71.1 82.2±29.5***
F7-1 34 88.7±17.0 293.0±130.8 68.2±15.3***
<0.05 , * <o.oi , *"/?<0.001与模型组比
通过建立大量嘌呤性尿酸同时抑制尿酸分解的小鼠尿酸血症模型，对 F系列 化合物进行药物筛选， 并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用的比较。 结果显 示， 与模型组相比， 非布索坦与 F系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用， 其中绝大多数的 F系列化合物的降低血清尿酸的作用优于阳性对照药，并且有剂 量效应关系。
实施例 10 针对抑制尿酸分解的小鼠模型药效筛选实验
1、 材料与方法
1.1实验动物
SPF级 KM小鼠 170只， 体重 22-26克， 雄性。 动物适应性饲养 3天， 观察 体表体征， 自由饮水和釆食。 所有笼具经过 121 °C灭菌处理， 饲料经辐照灭菌处 理， 水灭菌处理的纯净水。
1.2 试验药品
筛选化合物代号： F1-1-F7-1共 7个化合物（后面简称为 "F系列化合物"或者 "受试药物"）， 阳性对照药： 非布索坦。
1.3 试剂与药品
氧嗪酸钾 （ Oxonic acid )、。 尿酸（UA ) 测定试剂盒。
1.4实验仪器
尿酸（UA )检测釆用美国 MULTISKAN MK3 酶标仪， 意大利 BASA-18全 自动生化分析仪。
1.5分组与给药
将 170只雄性 KM小鼠随机分成正常对照组、模型组、 F系列化合物低剂量 组和高剂量组 （剂量分别为 17和 34g/kg ), 阳性药非布索坦 34mg/kg组， 每组 10只， 釆用灌胃给予受试药物。
2、 实验方法及操作步骤
正常对照组不给任何药物， 其余各组腹腔注射氧嗪酸钾盐 300 mg/kg, lh后 灌胃给予受试药物， 给药后 2h去眼球取血 lml, 离心 4000RPM, 20min, 取血 清测定尿酸含量。
3、 统计学处理
数据用均数土标准差（；士 SD)表示，应用 Excel 7.0和 SPPS13.0 for windows 统计软件进行分析，组间比较用 q检验，用药前后比较用自身配对 t检验 , Ρ<0.001 表示差异有显著意义。
4、 实验结果
表 4 F系列化合物对尿酸血症小鼠血清尿酸含量的影响
剂量 动物数 药后尿酸值 组别
( mg/kg ) ( n ) (UA, μηιοΙ/L) 空白对照组 ― 10 86.6±7.5 模型组 ― 10 213.2±75.4 非布索坦 34 10 87.0±9.0***
F1-1 17 10 110.8±50.0
F1-1 34 10 41.0±10.8***
F2-1 17 10 80.0±12.6***
F2-1 34 10 54.3±24.6***
F3-1 17 10 67.7±18.9*"
F3-1 34 10 57.0±48.9*** F4-1 17 10 115.9±66.5
F4-1 34 10 83.7±25.2***
F5-1 17 10 123.8±29.8**
F5-1 34 10 79.6±43.0***
F6-1 17 10 109.1±52.0*
F6-1 34 10 71.8±43.0***
F7-1 17 10 114.1±32.6
F7-1 34 10 57.6±17.5***
<0.05 , * <o.oi, *"/?<0.001与模型组比
通过建立抑制尿酸分解的小鼠尿酸血症模型， 对 F 系列化合物进行药物筛 选， 并与阳性药物非布索坦降低血清尿酸作用的比较。 结果显示， 非布索坦和 F 系列化合物均有显著的降低血清尿酸的作用， 其中， Fl-1、 F2-l、 F3-l、 F7-1降 低血清尿酸的作用优于非布索坦， 并且有剂量效应关系。釆用相同的方法测定本 发明所述其他化合物均具有显著的降低血清尿酸的效果。
实施例 11 受试样品口服急性毒性实验
受试样品：
受试样品 （非布索坦、 Fl-1、 F2-K F3-K F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1 )。 配制方法： 用 0.2%化合物研磨配成混悬液。
受试动物：
ICR小鼠。
体重： 18-22g。
动物数： 200只。
剂量设置：
预试验显示非布索坦有一定毒性， 1600mg/kg剂量可引起部分小鼠死亡， 而 化合物 Fl-1、 F2-1 , F3-l、 F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1毒性很小， 1600mg/kg剂量 下 4/4只小鼠未见明显毒性症状， 亦无动物死亡。 在预实验基础上， 各受试物正 式试验剂量设置如下表：
表 5 各受试物正式试验剂量设置 化合物 剂量（ mg/kg ) [配药浓度（ mg/ml ) ] 给药体积 （ml/kg ) 备注 非 布 索 800, 640, 512, 409.6, 327.7
20
坦 [40.0, 32.0, 25.6, 20.48, 16.38] 测 定
F1-1 8000[200*] 40 LD50
F2-1 8000[200*] 40
F3-1 8000[200*] 40
F4-1 8000[200*] 40
F5-1 8000[200*] 40
F6-1 8000[200*] 40
F7-1 8000[200*] 40
*最大配药浓度。
给药途径
灌胃给药 ( ig
试验方法
试验室环境： 室温 24±2 °C, 相对湿度 60~70%。
观察指标：将化合物按上述剂量根据给药容积按等比稀释法配成相应浓度的药物 溶液等容^给药 1次， 记录小鼠各种中毒症状及死亡情况， 死亡动物进行尸检。 观察期： 14天。
试验结果
1.异常反应: 小鼠^ 非布索坦、 Fl-1、 F2- F3-l、 F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1
8个化合物后 12h之内， 各剂量组中仅非布索坦高剂量组中部分动物出现活动减少， 未见其他异常。 给药 24内 Fl-1、 F2- F3- F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1剂量组未见 动物死亡， 非布索坦部分高剂量组动物死亡， 随后各组动物陆续出现死亡， 给药 第 8天后各组存活动物未见死亡。死亡动物及存活动物仅见活动减少及消瘦， 未 见其他明显异常。
2.尸检结果： 高剂量死亡动物尸检均可见双侧肾脏颜色变浅， 尿潴留， 其他 脏器未见明显异常，观察完毕存活动物尸检显示各脏器正常，而 F1-1、F2-1、F3-1、 F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1化合物组存活动物尸检均未见明显脏器异常改变。
3.死亡原因： 小鼠给药非布索坦后， 可能由于泌尿系统的毒性， 导致最终全 身衰竭而亡。
小鼠 ig化合物的死亡情况及 LD5。值。 表 6 小鼠 ig化合物的 LD5。值（用 Bliss法 [1]计算）
Figure imgf000029_0001
小结： 与非布索坦相比， 化合物 Fl-1、 F2-l、 F3-l、 F4-l、 F5-l、 F6-l、 F7-1 的安全性均优于非布索坦。釆用相同的方法测定本发明所述其他化合物均具有良 好的安全性和。
以上的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范 围进行限定， 在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明 的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范 围内。
工业实用性
本发明提出的具有通式 （I ) 结构的化合物， 其盐或其立体异构体具有更优 的降尿酸效果及更佳的安全性。

Claims

权 利 要 求 书
1、一种通式（I )所示的化合物、 其立体异构体或可药用的盐， 其特征在于, 所述通式 （I ) 结
Figure imgf000030_0001
( I )
其中，
所述 Linker选自化学键、 垸基、 垸基氧基羰基、 垸基氨基垸基或垸基氨基垸 基氧基羰基； 其中， 所述垸基氧基羰基或垸基氨基垸基氧基羰基中的羰基各自独 立任选进一步被垸基、 垸氧基或氧基垸基所取代；
所述 P选自芳基或杂芳基； 其中所述芳基或杂芳基中的 H各自独立任选进一 步被一个或多个垸基、 芳基垸基、 联苯基垸基、 芳基酰基、 杂芳基酰基、 氨基磺 酰基或卤素所取代； 其中所述芳基垸基或芳基酰基中的芳基、杂芳基酰基中的杂 芳基、氨基磺酰基中的氨基或联苯基垸基中的联苯基各自独立任选进一步被一个 或多个垸基、 卤素、 四唑基所取代。
2、 根据权利要求 1所述的通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或可药用 的盐， 其特征在于， 其中，
所述 Linker为化学键、 C1-C5垸基、 C1-C5垸基氧基羰基、 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基； 其中所述 C1-C5垸基氧基羰基 或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基中的羰基任选进一步被 C1-C5垸基、 C1-C5 垸氧基或氧基 C1-C5垸基取代；
所述 P为苯基或杂芳基；其中所述苯基或杂芳基中 H任选被一个或多个 C1-C5 垸基、 苯基 C1-C5垸基、 联苯基 C1-C5垸基、 苯基酰基、 杂芳基酰基、 氨基磺酰 基或 素取代； 其中所述苯基 C1-C5垸基或苯基酰基中的苯基、 杂芳基酰基中的 杂芳基、 氨基磺酰基中的氨基、 联苯基 C1-C5垸基中的联苯基任选进一步被一个 或多个垸基、 卤素或四唑基取代。
3、 根据权利要求 1所述的通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或可药用 的盐， 其特征在于， 其中，
所述 Linker为化学键、 C1-C5垸基、 C1-C5垸基氧基羰基、 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基； 其中所述 C1-C5垸基氧基羰基 或 C1-C5垸基氨基 C1-C5垸基氧基羰基中的羰基任选进一步被 C1-C5垸基、 C1-C5 垸氧基或氧基 C1-C5垸基取代；
所述 P为苯基或杂芳基； 其中所述苯基或杂芳基中 H任选被一个或多个甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 苯基甲酰基、 杂芳基酰基、 联苯基甲基、 氨基 磺酰基或 素取代； 其中所述苯基甲酰基中的苯基、 联苯基甲基中的联苯基、 氨 基磺酰基中的氨基或杂芳基酰基中的杂芳基任选进一步被一个或多个甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 卤素、 四唑基取代。
4、 根据权利要求 1所述的通式 （I )所示的化合物、 其立体异构体或可药用 的盐， 其特征在于， 其中，
所述 Linker为化学键、 亚甲基、 1,1-亚乙基、 1,2-亚乙基、 ^^^ 、
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
5、 一种通式 （I) 化合物的制备方法， 其特征在于， 是由式 （2) 化合物与 3) 化合物在存在 /不存在活化剂的条件下反应得到式 （I) 化合物； 其中式 （2) 化
Figure imgf000032_0002
式 （3) 化合物结构式为： P— Linker* 其中 P、 Linker如权利要求 1所定义， X表示 H、 羟基或者氯、 漠、 碘。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂选自乙腈、 丙 酮、 四氢呋喃、 二氯甲垸、 三氯甲垸、 四氯化碳、 甲酰胺、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 乙酸乙酯、 乙酸甲酯或其混合物。
7、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 所述活化剂选自氯化亚 砜、 草酰氯、 二环己基碳二亚胺、 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、 对硝基苯酚或烯丙醇中的一种或两种以上。
8、 一种药物组合物， 其特征在于， 包括有效剂量的权利要求 1-4任何一项所 述化合物。
9、 根据权利要求 8所述药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的剂型 包括片剂、 胶囊、 糖浆、 散剂、 颗粒剂、 乳剂、 溶液剂。
10、 权利要求 1-4任一所述通式 （I )化合物或其可药用的盐或其立体异构体 在制备黄嘌呤氧化还原酶抑制剂中的应用。
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