JPH04211684A - ベンゾフラン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾフラン類に関す
る。 【発明の構成および効果】 【０００２】本発明は、式Ｉ 【化６】 （式中、Ｘはハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル
基；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−で中断されたＮ
，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基であってその際Ｒ
″は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル
基であり；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低
級アルキル−置換シクロアルキル）−カルバモイル、Ｎ
−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（
低級アルキル−置換シクロアルキル）−低級アルキルカ
ルバモイル、Ｎ−アリール−低級アルキルカルバモイル
、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級ア
ルコキシまたはアリールオキシ基であり、Ｙは−　ＣＨ
２−Ａ基でありその際Ａは環窒素原子を介して結合され
たイミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基で
あり、またはＹは水素原子であり、Ｒ１　およびＲ２　
の各々は互いに独立して水素原子、低級アルキル基また
はＹで定義したような−　ＣＨ２−Ａ基であり、または
Ｒ１　およびＲ２　が一緒になって低級アルキレン基で
あり、ただし基Ｙ，Ｒ１　およびＲ２　の１つが−　Ｃ
Ｈ２−Ａ基であり、さらにただしＲ１　またはＲ２　の
意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸが臭素原子、
シアノまたはカルバモイル基の場合Ａは１−イミダゾリ
ル基以外であり、ただしＹの意味としての−　ＣＨ２−
Ａ基においてＸがハロゲン原子または低級アルコキシ基
であり、Ｒ１　が水素原子でありＲ２　が水素原子また
は低級アルキル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以
外である。）で表わされる化合物およびその塩、これら
化合物の調製方法、これら化合物を含む薬剤組成物、ヒ
トまたは動物体の治療または薬剤組成物の調製のための
これら化合物の使用に関する。本発明の範囲内において
、明細書を通じて使用される一般的定義は次の意味を有
することが好ましい： 接頭語“低級”とは炭素原子７個まで特に４個までの基
を意味する。 低級アルキル基は、たとえば、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、　ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ
キシルまたはｎ−ヘプチル基であり、好ましくはエチル
基特にメチル基である。 【０００３】ハロゲン原子は特に塩素原子でありさらに
特に臭素原子であるが、フッ素またはヨウ素原子でもよ
い。 ハロ−低級アルキル基はたとえばトリフルオロメチル基
である。 アリール基は、たとえば、フェニルまたはナフチル基た
とえば１−または２−ナフチル基である。フェニルおよ
びナフチル基は非置換または置換されてよく、特にフェ
ニル基に対し以下に示すようなものである。アリール基
は、非置換または以下の基からの置換基１〜４個、特に
１または２個で置換されたフェニル基が好ましい：低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
キレン（２つの隣接する炭素原子に接続）Ｃ３　−Ｃ８
　シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル
、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フ
ェニルオキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アル
ケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレン
ジオキシ（２つの隣接する炭素原子に接続）、低級アル
カノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、
フェニルカルボニルオキシ、メルカプト、低級アルキル
チオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低
級アルキルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスル
フィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、Ｃ３　−Ｃ８　シクロアルキルアミノ、フェ
ニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−低級
アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミ
ノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルア
ミノ基；低級アルキレンアミノ基または−Ｏ−，−Ｓ−
もしくは−ＮＲ″−（Ｒ″は水素原子、低級アルキルま
たは低級アルカノイル基である）で中断された低級アル
キレンアミノ基；低級アルカノイルアミノ、フェニル−
低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ
，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級ア
ルキレンカルバモイル基；−Ｏ−，−Ｓ−または−ＮＲ
″−（Ｒ″は水素原子、低級アルキルまたは低級アルカ
ノイル基である）により中断されたＮ，Ｎ−低級アルキ
レンカルバモイル基；Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ
−フェニル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニル
カルバモイル、シアノ、スルホ、低級アルコキシスルホ
ニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキル−スルファモ
イル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルおよび
Ｎ−フェニルスルファモイル基；置換基において生ずる
フェニル基はそれぞれの場合非置換であるかまたは順次
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
原子および／またはトリフルオロメチル基により置換さ
れる。アリール基は特に非置換または低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン原子および／また
はトリフルオロメチル基で置換されたフェニル基であり
、最も特にフェニル基である。置換されたフェニル基は
好ましくは二−置換および特に一置換である。アリール
−低級アルコキシ基はたとえばフェニル−低級アルコキ
シ基および特にベンジルオキシ基である。Ｎ−アリール
カルバモイル基はたとえばＮ−フェニルカルバモイル基
である。 【０００４】環窒素原子を介して結合されるイミダゾリ
ル基はたとえば１−イミダゾリル基である。環窒素原子
を介して結合されるトリアゾリル基はたとえば１−（１
，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリア
ゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）または１
−（１，２，５−トリアゾリル）基である。環窒素原子
を介して結合されるテトラゾリル基はたとえば１−テト
ラゾリルまたは２−テトラゾリル基である。基Ｒ１　お
よびＲ２　により形成される低級アルキレン基は好まし
くは−　（ＣＨ２）ｎ　−基であってｎが３，４または
５特に３または４である基たとえば１，３−プロピレン
または特に１，４−ブチレン基であるが、しかしまた低
級アルキル基により置換されてもよい。シクロアルキル
基は好ましくはＣ３　−Ｃ８−特にＣ３　またはＣ５　
−Ｃ６　シクロアルキル基であり、これはそれぞれ環炭
素原子３〜８個および３，５または６個を含むことを意
味するものである。ベンゼン環の２つの隣接する炭素原
子に接続する低級アルキレン基はＣ３　−Ｃ４　アルキ
レン基たとえば１，３−プロピレンまたは１，４−ブチ
レン基が好ましい。 ２つの隣接する炭素原子に接続する低級アルキレンジオ
キシ基はＣ１　−Ｃ２　アルキレンジオキシ基たとえば
メチレンジオキシまたは１，２−エチレンジオキシ基が
好ましい。 【０００５】低級アルキレンアミノ基は、たとえばＣ４
　−Ｃ７　アルキレンアミノ基特にＣ４　−Ｃ５　アル
キレンアミノ基たとえばピペリジノ基である。−Ｏ−，
−Ｓ−または−ＮＲ″−で中断された低級アルキレンア
ミノ基は、たとえばＣ４　−Ｃ７　−および特にＣ４　
−Ｃ５　アルキレンアミノ基であって１個の環炭素原子
が担当する異原子に置換されたもの、特にモルホリノ、
チオモルホリノ、ピペラジノまたは４−低級アルキル−
もしくは４−アシル−ピペラジノ基である。カルバモイ
ル基は−ＣＯＮＨ２　基を意味する。したがって、たと
えばＮ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基は低級アル
キレンアミノが上記定義のものである低級アルキレンア
ミノ−カルボニル基である。本発明による化合物の塩は
特に薬剤上許容されうる非毒性塩である。たとえば塩基
性基を有する式Ｉで表わされる化合物は、たとえば無機
酸たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸と、または適当な
有機カルボン酸もしくはスルホン酸たとえば酢酸、ギ酸
もしくはメタンスルホン酸と、またはアミノ酸たとえば
アルギニンもしくはリシンと酸付加塩を形成する。酸基
たとえば１−テトラゾリル基を有する式Ｉで表わされる
化合物は、たとえば金属塩またはアンモニウム塩たとえ
ばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩たとえばナト
リウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩
を形成し、およびアンモニアもしくは適当な有機アミン
たとえば低級アルキルアミンたとえばトリエチルアミン
、ヒドロキシ−低級アルキルアミンたとえば２−ヒドロ
キシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ンもしくはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、カ
ルボン酸の塩基性脂肪族エステルたとえば４−アミノ安
息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキ
レンアミンたとえば１−エチルピペリジン、シクロアル
キルアミンたとえばジシクロヘキシルアミンまたはベン
ジルアミンたとえばＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジア
ミン、ジベンジルアミンもしくはベンジル−ｂ−フェネ
チルアミンを用いてアンモニウム塩を形成する。酸性基
および塩基性基を有する式Ｉで表わされる化合物はまた
分子内塩の形、すなわちツィッターイオン形である。 【０００６】単離または精製の目的のために薬剤上不適
当な塩たとえばピクラートまたは過塩素酸塩を使用する
ことも可能である。薬剤上許容されうる非毒性塩のみが
治療上使用されしたがってこれらが好ましい。本発明に
よる式Ｉで表わされる化合物は、価値ある特に薬理学的
に有用な特性を有する。特にこれらはヒトを含む哺乳動
物における酵素アロマターゼを選択的に阻害する。結果
として、アンドロゲンのエストロゲンへの代謝転化が阻
害される。したがって式Ｉで表わされる化合物は、特に
閉経後の女性におけるエストロゲン依存性乳ガンを含む
エストロゲン依存性疾患の治療に適する。これらはまた
、たとえばステロイドのアロマターゼ化が阻害されるた
めに、男性における女性型乳房すなわち乳房発達の治療
にも有効である。これらの効果はインビトロ試験または
インビボ試験により、好ましくは哺乳動物たとえばモル
モット、マウス、ラット、猫、犬またはサルにおいて示
されうる。使用される投与量は、たとえばほぼ　０．０
０１〜１０ｍｇ／ｋｇ好ましくは　０．００１〜１ｍｇ
／ｋｇの範囲内である。アロマターゼ活性のインビトロ
阻害は、たとえばＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４９　，
　５３６４（１９７４）に記載された方法を用いて示さ
れうる。アロマターゼ阻害のＩＣ５０値はさらに、たと
えばヒト胎盤ミクロソームにおいて４−１４Ｃ−アンド
ロステネジオンの４−１４Ｃ−エストロンへの転化の阻
害に関する酵素反応速度調査からインビトロで得られる
。本発明による化合物のＩＣ５０値は最低で約１０−９
Ｍである。 生物学的データ：アロマターゼ活性のインビトロ阻害　
　インビボにおいて、アロマターゼ阻害は、最初にロバ
血清ゴナドトロピンを注射し２日後にヒト絨毛性ゴナド
トロピンを注射し、そして翌日本発明化合物を経口投与
し１時間後にアンドロステネジオンを投与したメスラッ
トの卵巣エストロゲン内容物の上清により示される。別
のインビボアロマターゼ阻害測定の可能性のある方法を
次に記載する：アンドロステネジオン（３０ｍｇ／ｋｇ
皮下）をそれ自体でまたは本発明化合物（経口または皮
下）とともに４日間性的未成熟なメスのラットへ投与す
る。４番目の投与後、ラットをと殺し子宮を摘出し秤量
する。 アロマターゼ阻害は、アンドロステネジオン自体の投与
により起こされる子宮の肥大が本発明化合物の同時投与
により抑制または減少される程度により測定される。イ
ンビボ試験における本発明化合物の最低有効投与量はほ
ぼ　０．００１〜１ｍｇ／ｋｇである。抗腫瘍活性は、
特にエストロゲン依存性腫瘍の場合、たとえばメスのス
プラージュ−ダウリー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）ラット〔Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ，　Ｍ
ｅｄ．　１６０　，　２９６−３０１（１９７９）　〕
においてＤＭＢＡ−誘因乳腺腫瘍においてインビボで示
される。本発明による化合物の使用は、約１ｍｇ／ｋｇ
の日用量および上記経口で腫瘍を退行しそしてさらに新
規腫瘍の発生を抑える。さらに、式Ｉで表わされる化合
物は、分泌系の調査により示されるように、コレステロ
ール側鎖における開裂に阻害作用を有さずそして副腎肥
大を起こさない。 【０００７】酵素アロマターゼの非常に選択的な阻害の
ような薬理学的性質のために、式Ｉで表わされる化合物
はたとえばエストロゲン依存性疾患たとえば乳房腫瘍（
乳ガン）、子宮内膜症、婦人における早産もしくは子宮
内膜ガン、または男性における女性型乳房の治療に適す
る。本発明は特に、式中、Ｘがハロゲン原子、シアノ、
カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−シ
クロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アル
コキシまたはアリールオキシ基であってその際アリール
基はそれぞれが非置換または低級アルキル、ヒドロキシ
、低級アルコキシ、ハロゲン原子および／もしくはトリ
フルオロメチル基により置換されたフェニルまたはナフ
チル基であり；Ｙが−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａ
は１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル
）、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２
，３−トリアゾリル）、１−（１，２，５−トリアゾリ
ル）、１−テトラゾリルもしくは２−テトラゾリル基で
あり、またはＹが水素原子であり；Ｒ１　およびＲ２　
の各々が互いに独立して水素原子、低級アルキル基また
はＹに定義された−　ＣＨ２−Ａ基を表わし、またはＲ
１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）ｎ　−で
あってその際ｎが３，４または５であり；ただし基Ｙ，
Ｒ１　およびＲ２　の１つが−　ＣＨ２−Ａ基であり、
さらにただしＲ１　またはＲ２　の意味としての−　Ｃ
Ｈ２−Ａ基においてＸが臭素原子、シアノ基またはカル
バモイル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以外であ
り、そしてただしＹの意味としての−　ＣＨ２−Ａ基に
おいてＸがハロゲン原子または低級アルコキシ基であり
、Ｒ１　が水素原子でありＲ２　が水素原子または低級
アルキル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以外であ
る式Ｉで表わされる化合物およびその塩に関する。本発
明は好ましくは、式中、基Ｘが５位または７位に接続し
そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
ニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそ
して−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａは１−イミダゾ
リル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，
２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルもしくは２
−テトラゾリル基であり、または基Ｙが水素原子であり
；Ｒ１　が水素原子、低級アルキルまたはＹについて定
義された−　ＣＨ２−Ａ基であり、Ｒ２　が水素原子ま
たは低級アルキル基であり、またはＲ１　およびＲ２　
が一緒になって−（ＣＨ２）４−であり；ただし基Ｙお
よびＲ１　の１つが−　ＣＨ２−Ａ基であり、さらにた
だしＲ１　の意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸ
が臭素原子、シアノ基またはカルバモイル基である場合
Ａは１−イミダゾリル基以外であり、そしてただしＹの
意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸがハロゲン原
子でありＲ１　が水素原子である場合Ａは１−イミダゾ
リル基以外である式Ｉで表わされる化合物およびその塩
に関する。式中、基Ｘが５位または７位に接続しそして
ハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェニルオ
キシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそして−
　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａが１−（１，２，４−
トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、
１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリル基であり；ま
たは基Ｙが水素原子であり；Ｒ１　が水素原子、低級ア
ルキルまたはＹについて定義された−　ＣＨ２−Ａ基で
あり、Ｒ２が水素原子または低級アルキル基であり、ま
たはＲ１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）４
−であり；ただし基ＹおよびＲ１　の１つが−　ＣＨ２
−Ａ基である化合物およびその塩が卓越している。本発
明は特に好ましくは、式中、基Ｘが５位または７位に接
続しそしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたは
フェニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続
しそして−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａが１−イミ
ダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（
１，２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは
２−テトラゾリル基であり；Ｒ１　およびＲ２　の各々
が互いに独立して水素原子または低級アルキル基である
か、またはＲ１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ
２）４−であり；ただし基Ｙ＝−　ＣＨ２−Ａにおいて
、ＡはＸがハロゲン原子でありＲ１　が水素原子である
場合は１−イミダゾリル基以外である化合物およびその
塩に関する。 【０００８】式中、基Ｘが５位または７位に接続しそし
てハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェニル
オキシ基であり；基Ｙが水素原子であり；Ｒ１　が−　
ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−イミダゾリル、１−
（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−ト
リアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリ
ル基であり、Ｒ２　が水素原子または低級アルキル基で
あり、ただし基Ｒ１　＝−　ＣＨ２−ＡにおいてＡはＸ
が臭素原子、シアノまたはカルバモイル基である場合１
−イミダゾリル基以外である式Ｉで表わされる化合物お
よびその塩もまた卓越している。特に好ましくは、式中
、Ｘが７位に接続しそして臭素原子、シアノ、カルバモ
イルまたはフェニルオキシ基であり；基Ｙは４位に接続
しそして−　ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａが１−イミダ
ゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−テト
ラゾリルまたは２−テトラゾリル基であり；Ｒ１　およ
びＲ２　の各々は互いに独立して低級アルキル基であり
またはＲ１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）
４−である式Ｉで表わされる化合物；およびその塩であ
る。また、式中、Ｘがハロゲン原子、シアノ、カルバモ
イル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニルオキ
シ基であり、その際フェニルは非置換または低級アルキ
ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子および
／もしくはトリフルオロメチル基で置換されたものであ
り、Ｙが−　ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−イミダ
ゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１
，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリア
ゾリル）、１−（１，２，５−トリアゾリル）、１−テ
トラゾリルまたは２−テトラゾリル基であり、Ｒ１　が
低級アルキル基であり、Ｒ２　が水素原子または低級ア
ルキル基であり、またはＲ１　およびＲ２　が一緒にな
って−　（ＣＨ２）ｎ　−（ｎは３または４）である式
Ｉで表わされる化合物およびその塩もまた卓越したもの
である。式中、基Ｘが４位または７位に接続しそしてハ
ロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェニルオキ
シ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそして−　
ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−イミダゾリル、１−
（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−ト
リアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリ
ル基を表わし、Ｒ１　が低級アルキル基でありＲ２　が
水素原子または低級アルキル基であり、またはＲ１　お
よびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）４−である式Ｉ
で表わされる化合物およびその塩が特に卓越している。 式Ｉで表わされる化合物群のサブグループとして、次の
もの各々が与えられる：（ａ）式中、Ｘが７位に接続し
基Ｙが４位に接続する式Ｉで表わされる化合物；（ｂ）
式中、Ｘが臭素またはシアノ基である式Ｉで表わされる
化合物；（ｃ）式中Ｘがカルバモイル基である式（Ｉ）
で表わされる化合物；（ｄ）式中Ｙが−ＣＨ２−Ａ基で
ありその際Ａが１−イミダゾリル基または１−（１，２
，４−トリアゾリル）基である式（Ｉ）で表わされる化
合物。本発明は最も特に実施例で記載の特定化合物およ
びこれらの薬剤上許容されうる塩に関する。式Ｉで表わ
される化合物はたとえば次のようなそれ自体公知の方法
で調製される：（ａ）式ＩＩ 【化７】 （式中、基Ｙ′，Ｒ１　′およびＲ２　′の１つはヒド
ロキシメチル基であり他の２つの基は式ＩでそれぞれＹ
，Ｒ１　およびＲ２　について与えられた定義を有し、
そしてＸは式Ｉで定義されたものである。）で表わされ
るヒドロキシメチル化合物の反応性エステル化誘導体を
、式ＩＩＩ　【化８】 （式中、Ａは式Ｉで定義されたものである。）で表わさ
れる化合物またはそのＮ−保護化誘導体と縮合させ、ま
たは（ｂ）式ＩＶ 【化９】 （式中、Ｘ′は基Ｘへ転化されうる基であり、そしてＹ
，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉで定義されたものである）
で表わされる化合物において、基Ｘ′を基Ｘへ転化する
か、または（ｃ）式Ｉ中基−　ＣＨ２−ＡにおけるＡが
１−テトラゾリル基である化合物の調製に対して、式Ｖ
【化１０】 （式中、Ｙａ　，Ｒ１　ａ　およびＲ２　ａ　の１つが
イソシアノメチル基であり他の２つの基はそれぞれ式Ｉ
でＹ，Ｒ１　およびＲ２　について与えられた定義を有
し、そしてＸは式Ｉで定義したものである）で表わされ
る化合物をヒドラゾ酸または特にその塩と反応させ；お
よび／または所望により式Ｉで表わされる得られた化合
物を式Ｉで表わされる他の化合物へ転化し、および／ま
たは所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩へ
転化させ、および／または所望により得られた塩形成性
を有する式Ｉで表わされる遊離化合物を塩へ転化し、お
よび／または得られた式Ｉで表わされる異性体化合物の
混合物を個々の異性体へ分離することからなる。 【０００９】以下のさらに詳細な方法ａ），ｂ）および
ｃ）において、特記しない限り、各記号Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｒ
１　およびＲ２　は式Ｉで与えられる意味を有する。方
法（ａ）：式ＩＩの化合物において、反応性エステル化
ヒドロキシメチル基は遊離基によりエステル化されたヒ
ドロキシメチル基、たとえば低級アルキルスルホニルオ
キシメチルもしくはアリールスルホニルオキシメチル基
たとえばメチルスルホニルオキシメチルもしくはｐ−ト
ルエンスルホニルオキシメチル基、またはハロメチル基
たとえばクロロメチル、ブロモメチルもしくはヨードメ
チル基である。 方法（ａ）による反応において、式ＩＩＩ　で表わされ
る化合物として１，２，４−トリアゾールを使用する場
合、選択される反応条件に応じて、式Ｉ中Ａが１−（１
，２，４−トリアゾリル）および１−（１，３，４−ト
リアゾリル）基である化合物の混合物が通常得られ、こ
れをたとえばクロマトグラフィにより分離することがで
きる。同様に、式ＩＩＩ　で表わされる化合物として１
，２，３−トリアゾールを使用する場合、式Ｉ中Ａが１
−（１，２，３−トリアゾリル）および１−（１，２，
５−トリアゾリル）基である化合物の混合物が通常得ら
れ、これは同様にたとえばクロマトグラフィにより分離
されうる。同様に、式ＩＩＩ　で表わされる化合物とし
てテトラゾールを使用する場合、式Ｉ中Ａが１−テトラ
ゾリルおよび２−テトラゾリル基である化合物の混合物
が通常得られ、これは同様に、たとえばクロマトグラフ
ィによりただちに分離されうる。ある場合には、特定の
環窒素原子が保護基により保護された式ＩＩＩ　で表わ
される化合物を用いることにより、問題となる２つの化
合物のうち１つのみを選択的に得ることもできる。式Ｉ
ＩＩ　で表わされる化合物における環窒素原子に対する
適当な保護基は、たとえばトリ−低級アルキルシリルた
とえばトリメチルシリル基、低級アルカノイルたとえば
アセチル基、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルた
とえばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基またはトリアリ
ールメチルたとえばトリフェニルメチル基である。 【００１０】別の適当な保護基はアミノまたはアンモニ
ウム基であり、これは特に１−（１，２，４−トリアゾ
リル）化合物の選択的調製に有用である。この目的のた
め、方法（ａ）による反応において、４Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−４−アミン（＝１−アミノ−１，３，
４−トリアゾール）が式ＩＩＩ　で表わされる化合物と
して使用される。第四１−ベンゾフラニルメチル−４−
アミノ−１，２，４−トリアゾリウム化合物が最初に得
られ、これはたとえば塩酸、５０％次リン酸（Ｈ３ＰＯ
２）　および亜硝酸ナトリウムで処理することにより所
望の式Ｉで表わされる１−ベンゾフラニルメチル−１，
２，４−トリアゾリル化合物へ転化される。 方法（ａ）による縮合反応はそれ自体公知であり、これ
はたとえば塩基を添加せずまたは好ましくは塩基たとえ
ば炭酸カリウム、ナトリウム、トリエチルアミンもしく
はピリジンの存在下に行なわれる通常のＮ−アルキル化
に相当する。式ＩＩで表わされる出発化合物はそれ自体
公知の方法で、相当するヒドロキシメチル化合物からエ
ステル化することにより得られる。ヒドロキシメチル化
合物は、たとえばＬｉＡｌＨ４または水素化ジイソブチ
ルアルミニウムを用いて相当するカルボキシまたは低級
アルコキシカルボニル化合物から還元により得られうる
。後者はそれ自体公知であるかまたは公知の置換ベンゾ
フランカルボン酸およびエステルと同様に調製されうる
（例１および６参照）。 方法（ｂ）：基Ｘへ転化されうる基Ｘ′は、たとえばジ
アゾ化を経てたとえばハロゲン原子、シアノもしくはヒ
ドロキシ基、またはカルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロカルボニルたとえば−ＣＯＣｌ、または酸無
水物へ転化されうるアミノ基であり、これはアンモニア
または相当する第一もしくは第二アミンとの反応により
カルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置
換カルバモイル基へそれぞれ転化されうる。方法（ｂ）
による芳香族系での置換基の転化はそれ自体公知である
。式ＩＶで表わされる出発化合物は、たとえば方法（ａ
）と同様に調製され、相当する反応において基Ｘの代り
に基Ｘ′が使用される。方法（ｃ）：イソシアノメチル
は−　ＣＨ２−Ｎ＝Ｃ基である。ヒドラゾ酸の塩は特に
アルカリ金属アジドたとえばナトリウムアジドである。 式Ｖで表わされる出発化合物は、たとえば、式ＩＩ中基
Ｙ′，Ｒ１　′およびＲ２　′の１つがブロモメチル基
である同様な化合物から調製される。後者の化合物を最
初にそれ自体公知の方法で、たとえばヘキサメチレンテ
トラミン（ウロトロピン）と反応させて相当するアミノ
メチル化合物へ転化し、次いでそれ自体公知の方法で、
たとえばジクロロカルベン（たとえばクロロホルムと濃
ＫＯＨ　から）と反応させて式Ｖで表わされる所望のイ
ソシアノメチル化合物へ転化する。式Ｉで表わされる化
合物はそれ自体公知の方法で他の式Ｉで表わされる化合
物へ転化される。たとえば、式Ｉ中Ｘがハロゲン特に臭
素原子である化合物を、シアン化剤たとえばシアン化銅
（Ｉ）と反応させて式Ｉ中Ｘがシアノ基である他の化合
物へ転化する。たとえば、式Ｉ中Ｘがハロゲン特に臭素
原子である化合物を、ヒドロキシアリール化合物または
相当するアルカリ金属塩たとえばカリウムフェノレート
と反応させて、有利には銅の存在下に式Ｉ中Ｘがアリー
ルオキシ基である別の式Ｉで表わされる化合物へ転化す
ることもできる。さらにたとえば、式Ｉ中Ｘがシアノ基
である化合物をたとえば炭酸カリウムおよびＨ２Ｏ２水
溶液で部分的加水分解することにより式Ｉ中Ｘがカルバ
モイル基である別の式Ｉで表わされる化合物へ転化する
こともできる。 他方、たとえば式Ｉ中Ｘがカルバモイル基またはＮ−低
級アルキルカルバモイル基である化合物を、それぞれ水
または低級アルカノールの分離により式Ｉ中Ｘがシアノ
基である化合物へ転化することができる。最後に、式Ｉ
中Ｘがシアノ基である化合物を、最初に　ＫＯＨ／ｔｅ
ｒｔ−ブタノールで処理し次いでそれぞれ低級アルキル
ハライドまたはシクロアルキル−低級アルキルハライド
を反応させることにより、ＸがたとえばＮ−低級アルキ
ルカルバモイルまたはＮ−シクロアルキル−低級アルキ
ルカルバモイル基である化合物へ直接転化することもで
きる〔エス．リンケ　Ｓ．Ｌｉｎｋｅ，　Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　１９７８，３０３　〕。この方法で得られうる
塩形成性の式Ｉで表わされる遊離化合物は、それ自体公
知の方法でその塩へ転化されうる：塩基性の化合物はた
とえば酸または適当なこれらの誘導体で処理し、および
酸性の化合物はたとえば塩基または適当なこれらの誘導
体で処理する。本発明で得られうる異性体の混合物は、
それ自体公知の方法で、たとえば光学的に純粋な塩形成
性試薬で塩を形成しこれにより得られたジアステレオマ
ー混合物を分別結晶のような方法で分離することにより
個々の異性体へ分離されうる。 【００１１】上記の反応は、それ自体公知の反応条件下
に、溶媒または希釈剤であって好ましくは使用される試
薬に対し不活性でありその溶媒であるものの不存在下も
しくは通常存在下に、触媒、縮合剤もしくは中和剤の不
存在もしくは存在下に、反応の性質および／もしくは試
薬の性質にしたがって、低温、常温または高温にて、た
とえばほぼ−７０℃〜ほぼ　２００℃の温度範囲好まし
くはほぼ−２０℃〜ほぼ　１５０℃、たとえば使用され
る溶媒の沸点にて、大気圧下または密閉容器（加圧下が
適当）中、および／または不活性雰囲気たとえば窒素雰
囲気下で行なわれる。遊離形および塩形の式Ｉで表わさ
れる化合物間の密接な関連の点で、本明細書を通じ遊離
化合物またはその塩についてのいかなる言及も相当する
塩または遊離化合物を含むものであり、これが適当で都
合が良いことは理解されるべきである。これらの塩を含
む化合物はまた水和物の形でも得られ、またこれらの結
晶はたとえば結晶化に使用した溶媒を含む。本発明方法
で使用される出発物質は、特に有用であるとして最初に
記載した化合物を生ずるものが好ましい。本発明はまた
方法のいかなる段階でも中間体として使用されうる化合
物を出発物質として使用し残りの工程を行なうか、また
は出発物質を反応条件下に形成するかもしくはたとえば
塩のような誘導体形で使用する方法の形態にも関する。 本発明はまた式Ｉで表わされる薬理学的に活性な化合物
の１つを有効成分として含む薬剤組成物にも関する。経
腸特に経口投与用および腸管外投与用組成物が特に好ま
しい。組成物は有効成分それだけを含むか、好ましくは
薬剤上許容されうる担体とともに含む。有効成分投与量
は、処置されるべき疾患および種類、年齢、体重および
個々の状態、ならびに投与形態に応じる。薬剤組成物は
有効成分ほぼ０．１％〜ほぼ９５％を含み、一回投与形
態である投与形は好ましくはほぼ１％〜ほぼ９０％の有
効成分を含み、一回投与形態でない投与形態は好ましく
は有効成分ほぼ０．１％〜ほぼ２０％を含む。単位投与
形態たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセル剤は有効成分
ほぼ０．５ｍｇ〜ほぼ１００ｍｇ　を含む。本発明薬剤
組成物はそれ自体公知の方法で、たとえば通常の混合、
造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥方法により作られる。 たとえば、経口投与用の薬剤組成物は、有効成分を１つ
以上の固体担体と合わせ、所望により得られた混合物を
造粒し、所望により混合物または粒状物を加工して錠剤
または糖衣錠コアとし、その際さらに賦形剤を添加する
ことが適当である方法により得られうる。適当な担体は
特に充てん剤たとえば糖類、たとえばラクトース、サッ
カロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロ
ース製剤および／またはリン酸カルシウムたとえばリン
酸トリカルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、およ
びバインダーたとえばデンプンたとえばコーン、コムギ
、コメもしくはジャガイモデンプン、メチルセルロース
、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン
、および／または、所望により崩壊剤たとえば上述のデ
ンプンならびにカルボキシメチルデンプン、架橋された
ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはその塩たと
えばアルギン酸ナトリウムである。別の賦形剤としては
特に流量調節剤および滑剤たとえばシリカ、タルク、ス
テアリン酸またはその塩たとえばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレン
グリコールまたはその誘導体である。 【００１２】糖衣錠コアは腸溶性コーティングである適
当なコーティングを備え、なかでも濃厚糖溶液であって
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／または二酸化チタンを含むも
の、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコー
ティング液、または腸溶性コーティング調製のためには
、適当なセルロース製剤たとえばフタル酸アセチルセル
ロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの溶液がある。染料または顔料は、同定の目的で
または有効成分の異なった投与量を示すために錠剤また
は糖衣錠コーティングへてもよい。他の経口投与可能な
薬剤組成物はゼラチンからなる乾燥充てんカプセルなら
びにゼラチンと可塑剤たとえばグリセロールまたはソル
ビトールからなる軟質シールカプセルである。乾燥充て
んカプセルは、粒状形の有効成分を充てん剤たとえばコ
ーンスターチ、バインダーおよび／または滑剤たとえば
タルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望に
より安定剤と混合して含有する。軟質カプセルにおいて
、有効成分は好ましくは適当な液体賦形剤たとえば脂肪
油、パラフィンオイルまたは液体ポリエチレングリコー
ル中に溶解または懸濁され、これへ安定剤を加えてもよ
い。他の経口投与形態は、たとえば有効成分を懸濁した
形で含みそしてほぼ５％〜２０％好ましくはほぼ１０％
の濃度またはシロップを５または１０ｍｌの量で投与し
た場合適当な一回の投与量を与えるのと同じ濃度で含有
し常法により調製されるシロップである。ならびに適当
なものは、たとえばミルク中で振とうして調製するため
の粉末化または液状濃厚物である。このような濃厚物は
また一回の投与量で包装される。適当な直腸投与可能な
製剤は、たとえば有効成分と坐薬基剤を組合せてなる坐
薬である。適当な坐薬基剤はたとえば天然または合成ト
リグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリ
コールまたは高級アルカノールである。腸管外投与に対
しては、水溶性形の有効成分たとえば水溶性塩の水溶液
、または増粘物質たとえばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン
ならびに所望により安定剤を含む水性注射懸濁液である
。この場合、所望により賦形剤とともに有効成分は凍結
乾燥の形でおよび腸管外投与前に適当な溶媒を加えるこ
とにより溶解する。溶液たとえば腸管外投与に使用され
るようなものはまた注入溶液の形でも投与されうる。本
発明は上述の病的状態の治療方法に関する。本発明化合
物は予防または治療的に使用され、そして好ましくは薬
剤組成物の形で使用される。ほぼ７０ｋｇの体重に対し
、本発明化合物のほぼ０．５ｍｇ〜ほぼ１００ｍｇ　、
好ましくはほぼ１ｍｇ〜ほぼ２０ｍｇの日用量が投与さ
れうる。 【００１３】 【実施例】次の実施例により本発明を説明する；温度は
摂氏度で与えられている。次の略語が使用される：エー
テル＝ジエチルエーテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
；ヘキサン＝ｎ−ヘキサン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムア
ミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＴＬＣ＝薄層
クロマトグラフィ 例１：７−ブロモ−４−〔１−（１，２，４−トリアゾ
リル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフラン１，２
，４−トリアゾール　１０４ｍｇ、炭酸カリウム　１３
９ｍｇおよびヨウ化カリウム１０ｍｇを、無水アセトン
１０ｍｌ中に７−ブロモ−４−ブロモメチル−２，３−
ジメチルベンゾフラン　３１８ｍｇが溶解した液へ連続
して加える。２時間５５°で攪拌後、懸濁液を室温まで
冷やし、アセトンを蒸発する。反応混合物を塩化メチレ
ンと水の間に分配させ、有機層をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮乾固する。得ら
れた油状物をシリカゲル上でクロロホルムを用いてクロ
マトグラフィにかけると標記化合物が得られる。これは
塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから再結晶される；
ｍ．ｐ．　１０８−１１０°，　ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）
：１６３１，　１６０５，　１５０４，　１４０４，　
１１９９，　１１４０ｃｍ−１。 出発化合物は次のように調製される： （ａ）４−ブロモ−３−（ブタン−３−オン−２−イル
）オキシ−安息香酸エチルエステル アセトン２０．５ｍｌ中の炭酸カリウム５．１７ｇを４
−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（ド
イツ国公告特許第　２０６２６１１号参照）３．０８ｇ
および３−クロロ−２−ブタノン１．４６ｇへ加える。 １６時間還流攪拌後、黄赤色懸濁液を室温まで冷やし濾
過する。濾液を減圧下に蒸発により濃縮すると標記化合
物が無色油状物の形で得られ、これはさらに精製するこ
となく別に使用される。ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ２Ｃ
ｌ２／メタノール９５：５）　Ｒｆ＝０．６９。ＩＲ（
ＣＨ２Ｃｌ２）：１７２０，　１５９０，　１５７５，
　１４８０，　１４１５，　１２９０ｃｍ−１。 （ｂ）７−ブロモ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸 ４−ブロモ−３−（ブタン−３−オン−２−イル）オキ
シ−安息香酸エチルエステル３４ｇを、氷冷した濃硫酸
２５ｍｌへ２０分間内に滴加する。混合物を２５時間窒
素下にて攪拌する（浴温：５０°）。反応混合物を最初
に氷水と酢酸エチルの混合物へ注入し、次いで酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。水
層を分離除去し、酢酸エチルで２回洗浄する。集めた有
機抽出液を再び炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。 集めた水性抽出液を濃塩酸でｐＨ１まで調節し、黄色固
体が沈でんしこれを濾去する。エーテルから再結晶後、
標識化合物が得られる。ＴＬＣ（シリカゲル；トルエン
／酢酸エチル９：１）　Ｒｆ＝０．３。ＩＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：１７１０，　１６２５，　１２６０，　１
１７０ｃｍ−１。 （ｃ）７−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジ
メチルベンゾフラン７−ブロモ−２，３−ジメチルベン
ゾフラン−４−カルボン酸１．５８ｇを、無水１８ｍｌ
中に水素化リチウムアルミニウム　２２６．３ｍｇが懸
濁し０°まで冷却した液へ少しずつ加える。添加完了時
、溶液をさらに３０分間０°にて次いで１９時間室温に
て攪拌する。次いで反応混合物を１Ｎ塩酸と酢酸エチル
の間に分配する。水層を分離除去し、有機層を炭酸水素
ナトリウム溶液で２回およびブラインで２回洗浄する。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発
すると標記化合物が明黄色固体の形で得られる。ＴＬＣ
（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５）　Ｒｆ＝０．５
。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３５９７，　２９２３，　１
６３２，　１６０２，　１４０４，　１２０６ｃｍ−１
。 （ｄ）７−ブロモ−４−ブロモメチル−２，３−ジメチ
ルベンゾフラン ７−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２，３−ジメチル
ベンゾフラン１．９８ｇを、無水エーテル２０ｍｌ中に
三臭化リン０．８ｍｌが溶解している液へ１５分間以内
で０°にて加える。０°にて２時間さらに室温にて３０
分間攪拌後、混合物を酢酸エチルと氷冷した水の間に分
配する。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
ブライン２回で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧下に溶媒を蒸発後、純粋な標記化合物が得られる。 ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール９５：
５）　Ｒｆ＝０．８５。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１６３
０，　１６０１，　１４８７，　１４４４，　１４０２
，　１２０３ｃｍ−１。 例２：７−シアノ−４〔１−（１，２，４−トリアゾリ
ル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフランピリジン
０．８ｍｌ中に７−ブロモ−４−〔１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフラ
ン（例１参照）３０６．２ｍｇ　およびシアン化銅（Ｉ
）１２１．８ｍｇ　が混合している液を１８時間窒素下
に還流する。黒色反応混合物を酢酸エチルと３７％アン
モニア水溶液で処理し、有機層を分離除去する。有機層
を再びアンモニア水溶液で洗い、次いで０．１Ｎ塩酸で
２回と最後に水で２回洗い、そして乾燥し濾過する。減
圧下に溶媒を蒸発後、標記化合物が得られる。ＴＬＣ（
ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５）　Ｒｆ＝０．３８
。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：２２３３，　１６１５，　１
５０４，　１４０８ｃｍ−１。 【００１４】 例３：７−ブロモ−４−（１−イミダゾリルメチル）−
２，３−ジメチルベンゾフラン ナトリウム１．７６ｇを、４５°に維持されている無水
ＴＨＦ　３５０ｍｌ　中にイミダゾール２２．３ｇが溶
解している液へ少しずつ加える。４５°で２．５時間攪
拌後、橙色反応混合物を、無水ＴＨＦ　２５０ｍｌ　中
に７−ブロモ−４−ブロモメチル−２，３−ジメチルベ
ンゾフラン（例１ｄ参照）１６．７ｇが溶解した液で処
理する。２時間後、溶媒を減圧下に蒸発し、反応混合物
を塩化ナトリウム水溶液および１Ｎ炭酸水素ナトリウム
溶液　１８０ｍｌで処理する。反応混合物をエーテルで
３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し蒸発により濃縮乾固すると標記化合物が得ら
れる、ｍ．ｐ．　１５８−１６０℃。ＴＬＣ（クロロホ
ルム／メタノール９：１）　Ｒｆ＝０．４９。ＩＲ（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２）：１６３０，　１５００，　１４００，　
１３８５，　１２３０，　１２０９，　１１５０ｃｍ−
１。 例４：４−（１−イミダゾリルメチル）−７−フェノキ
シ−２，３−ジメチルベンゾフラン塩酸塩７−ブロモ−
４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベ
ンゾフラン（例３参照）２５．４ｇ、フェノール酸カリ
ウム１１ｇおよび銅粉末２５０ｍｇの混合物を１８時間
　１５０°にて攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し
、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９９．５：０
．５）上でクロマトグラフィにかけると標記化合物が遊
離塩基の形で得られる。メタノールで溶解した後者をエ
ーテル性　ＨＣｌ溶液で処理すると標記化合物が得られ
る：ｍ．ｐ．　１８０−１８１°（メタノール／エーテ
ル）；ＩＲ（ヌジョール）：２５５０，　１４７０，　
１３８０，１２２０ｃｍ−１。 例５：７−シアノ−４−（１−イミダゾリルメチル）−
２，３−ジメチルベンゾフラン塩酸塩 Ｎ−メチル−２−ピロリドン３ｍｌ中に７−ブロモ−４
−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベン
ゾフラン（例３参照）１ｇとシアン化銅（Ｉ）０．３２
ｇが混合したものを　２００°にて２０時間攪拌する。 反応混合物を冷却し、氷冷した５０％エチレンジアミン
水溶液へ注入し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を５０％エチレンジアミン水溶液で２回および水で２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮乾固
すると標記化合物が粗形状で得られる。後者をシリカゲ
ルクロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール９５：
５）にかけると標記化合物が純粋形状で得られる。ＴＬ
Ｃ（クロロホルム／メタノール９５：５）Ｒｆ＝０．３
１。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：２２５０，　１６２５，　
１５０５，　１２３５，　１２１０ｃｍ−１。標記化合
物の塩酸塩が例４に記載されたと同じ方法で得られる；
ｍ．ｐ．　２５８−２６０°（分解）。 例６：７−ブロモ−３−（１−イミダゾリルメチル）−
ベンゾフラン塩酸塩 ナトリウム０．６３ｇを、無水ＴＨＦ　４５ｍｌ中にイ
ミダゾール４．３５ｇが溶解している液へ２０°にて３
０分間以内に加える。 ２．５時間攪拌−一度にすべてのナトリウムを消費−後
に、反応混合物へ２０分以内にＴＨＦ　２５ｍｌ中に７
−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン７．９ｇが
溶解した液を滴加する。室温にてさらに１．５時間攪拌
後、水　３００ｍｌを反応混合物へ加え、次いでそれぞ
れ酢酸エチル　３００ｍｌで２回抽出する。集めた有機
抽出物をそれぞれ水５０ｍｌで５回以上およびブライン
７０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮する。カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、ク
ロロホルム／メタノール９：１）により精製を行なう。 遊離塩基をエタノール／エーテル中に溶かし、６Ｎエー
テル性　ＨＣｌ溶液で処理することにより標記化合物へ
転化する；ｍ．ｐ．　１９２−１９７°（分解）。ＩＲ
（ヌジョール）：２９６０，　１４６５，　１４１５，
　１３７０，　１２８５，　１２８０ｃｍ−１。 出発物化合物は次のように調製される：（ａ）２（２−
ブロモフェノキシ）−酢酸エチルエステル クロロ酢酸エチルエステル　２４５．２ｇおよびカリウ
ム　５５２ｇをアセトン１ｌ中のｏ−ブロモフェノール
　３４６ｇへ加える。黄色懸濁液を還流温度まで加熱し
、該温度で２４時間攪拌する。懸濁液を吸引濾過し、残
渣を次いでアセトンで繰り返し洗浄する。溶液を高減圧
下に濃縮し、得られた油状物をエーテルに溶かし、氷で
冷却しながら、２Ｎ　ＮａＯＨ　３×１５０ｍｌ　およ
びブライン３×１５０ｍｌ　で連続して洗浄する。エー
テル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発により
濃縮する。純粋な標記化合物を減圧下に蒸留することに
より得る；ｂ．ｐ．　０．１０７ミリバール　９３−９
７°。ＴＬＣ（シリカゲル／クロロホルム）：Ｒｆ＝０
．６９。 （ｂ）３−（２−ブロモフェノキシ）−２−オキソ−コ
ハク酸ジエチルエステルエタノール９９ｍｌを、エーテ
ル２ｌ中に５０％水素化ナトリウム８６．６ｇが懸濁し
ている液へ２０分以内に滴加する。この方法の間に、温
度を２５°まで上げる。得られる懸濁液へオキサル酸ジ
エチルエステル　２４５ｍｌを２５分間以内に滴加する
。反応混合物を還流温度まで加熱し、次いでエーテル　
５００ｍｌ中に２−（２−ブロモフェノキシ）−酢酸エ
チルエステル　４２５．３ｇが溶解した液をこれへ加え
る。すべてが溶解した３０分後に、反応混合物を冷却し
、攪拌しながら氷１．５ｋｇへ注入する。２ＮＨＣｌを
添加することによりｐＨ３　とし、続いて層が分離する
。有機層を水次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥する。減圧下に濃縮後、得られた標記化合物〔Ｉ
Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７５０，　１６７０，　１５９
０ｃｍ−１〕を、さらに精製することなくさらに反応さ
せる。 （ｃ）７−ブロモ−２，３−ジ（エトキシカルボニル）
ベンゾフラン ３−（２−ブロモフェノキシ）−２−オキソ−コハク酸
ジエチルエステル　３６６．４ｇを、室温にて攪拌しな
がら９０％硫酸　１．１３５ｌへ滴加する。次いで暗褐
色混合物を１日間５５°にて攪拌する。冷却後、反応混
合物を水２ｋｇへ攪拌しながら注入する。エーテルで抽
出し水層分離後、バッチをブライン、１Ｎ炭酸ナトリウ
ム水溶液およびブラインの順に連続して洗浄し中性にす
る。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮後
、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィ
（シリカゲル／クロロホルム）により精製する。ＴＬＣ
（クロロホルム）Ｒｆ＝０．６７。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２
）：１７４０，　１６００，　１４７５，　１３７０ｃ
ｍ−１。 （ｄ）７−ブロモ−３−エトキシカルボニル−ベンゾフ
ラン ７−ブロモ−２，３−ジ（エトキシカルボニル）ベンゾ
フラン８７．７ｇ、塩化ナトリウム３０ｇおよび水９．
２ｍｌの混合物を　１５０°で３時間ＤＭＳＯ　５３０
ｍｌ中にて攪拌する（ＣＯ２発生）。反応混合物冷却後
、未溶解物質をハイフロスーパーセル登録商標（キーゼ
ルガー）上で濾去する。減圧下に４０°で濾液からＤＭ
ＳＯを除く。残渣を酢酸エチルに溶かしそして水３×３
００ｍｌ　とブライン１×３００ｍｌ　で洗浄する。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧下に濃縮する。黒
色残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル／クロロ
ホルム）により精製する。標記化合物を石油エーテルか
ら再結晶する；ｍ．ｐ．　５４−５６°。ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）：１７２５，　１５９０，　１５８５，　１４
８０ｃｍ−１。 （ｅ）７−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラ
ン ７−ブロモ−３−エトキシカルボニル−ベンゾフラン２
８ｇを、窒素下に０°にて６０分間以内に、２０％水素
化ジイソブチルアルミニウム−トルエン溶液　１８２．
６ｍｌへ加える。０°にてさらに６０分間攪拌後、反応
混合物を氷　４００ｍｌと７０％硫酸５０ｍｌの混液へ
注入する。攪拌し有機層分離後、それぞれトルエン５０
ｍｌで３回以上抽出を行なう。集めた抽出液を水４×３
５ｍｌとブライン１×３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル／
石油エーテルから結晶化する；ｍ．ｐ．　１１１−１１
２°。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３６００，　１６１５，
　１５９５，　１４７０ｃｍ−１。 （ｆ）７−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン７
−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン６．２
５ｇをエーテル５０ｍｌ中に三臭化リン２．７３ｇが溶
解した液へ３°で３０分間以内に添加する。温度を１５
°まで上げた後、反応混合物を５°でさらに１時間攪拌
し、次いで氷　１００ｍｌへ注入する。エーテル添加後
、層が分離する。有機溶液を水３×４０ｍｌとブライン
１×４０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し濃縮
する。標記化合物を酢酸エチル／石油エーテルから結晶
化する；ｍ．ｐ．　１２３−１２４．５°；ＩＲ（ＣＨ
２Ｃｌ２）：１５９０，　１４８０，　１４１５ｃｍ−
１。 【００１５】例７：７−シアノ−３−（１−イミダゾリ
ルメチル）−ベンゾフラン塩酸塩 例５と同様に、７−ブロモ−３−（１−イミダゾリルメ
チル）−ベンゾフラン（例６参照）５．９８ｇを、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン１９．５ｍｌ中のシアン化銅（
Ｉ）２．１３ｇを用いて標記化合物へ転化し、これをエ
タノール／エーテルから結晶化する；ｍ．ｐ．　２３７
−２３９°；ＩＲ（ＫＢｒ）　：３０９０，　３０００
，　２８００，　２２３６，　１５７５，１４２５，　
１２８０ｃｍ−１。 例８：７−ブロモ−５−（１−イミダゾリルメチル）−
２，３−ジメチル−ベンゾフラン塩酸塩例６と同様に、
７−ブロモ−５−ブロモメチル−２，３−ジメチル−ベ
ンゾフラン３１．８ｇを標記化合物へ転化する；ｍ．ｐ
．（メタノール／エーテルから結晶化後）２７２−２７
４°。ＩＲ（ヌジョール）：２９６２，　１４６４，　
１４１６，　１３７０，　１２８７，　１２８１ｃｍ−
１。 【００１６】出発化合物は次のように調製される：（ａ
）７−ブロモ−５−ブロモメチル−２，３−ジメチル−
ベンゾフラン 例１ｄと同様に、７−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−
２，３−ジメチルベンゾフラン７６．５ｇを標記化合物
へ転化する；ｍ．ｐ．　１２２−１２４°。ＩＲ（ＣＨ
２Ｃｌ２）：１６２９，　１６００，　１４８８，　１
４４３，　１４０４，　１２０３ｃｍ−１。 例９：７−シアノ−５−（１−イミダゾリルメチル）−
２，３−ジメチル−ベンゾフラン塩酸塩例５と同様に、
シアン化銅（Ｉ）３．９ｇを用いて７−ブロモ−５−（
１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチル−ベンゾ
フラン（例８参照）１２．２ｇを標記化合物へ転化する
；ｍ．ｐ．　（エタノール／エーテルから結晶後）２５
８−２５９°。ＩＲ（ＫＢｒ）　：３０９２，　２２３
８，　１４７０，　１２８５ｃｍ−１。 例１０：５−ブロモ−３−（１−イミダゾリルメチル）
−ベンゾフラン塩酸塩 例６と同様に、５−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾ
フラン　３３．０５ｇを標記化合物へ転化する：ｍ．ｐ
．（エタノール／エーテルから結晶化）１９０．５−１
９１．５°；ＩＲ（ＫＢｒ）　：２７５０，　１４５０
，　１２７０，　１１１０ｃｍ−１。 出発物質は次のように調製される： （ａ）２−（４−ブロモフェノキシ）−酢酸エチルエス
テル 例６ａと同様に、４−ブロモフェノール３６４．０４ｇ
を標記化合物へ転化する；ｍ．ｐ．　（ヘキサンから結
晶化後）５６−５８°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７６
０，　１５８０，　１４９０，　１２１０ｃｍ−１。 （ｂ）３−（４−ブロモフェノキシ）−２−オキソ−コ
ハク酸ジエチルエステル例６ｂと同様に、２−（４−ブ
ロモフェノキシ）−酢酸エチルエステル　３５６．２ｇ
を標記化合物へ転化する；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７
４５，　１６６５，　１５８５，　１４７５，　１２３
０ｃｍ−１。（ｃ）５−ブロモ−２，３−ジ（エトキシ
カルボニル）ベンゾフラン 例６ｃと同様に、３−（４−ブロモフェノキシ）−２−
オキソ−コハク酸ジエチルエステル　４６５ｇを標記化
合物へ転化する；ｍ．ｐ．　（エーテル／石油エーテル
から結晶化後）４５−４８°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：
１７２５，　１５８０，　１３００ｃｍ−１。 （ｄ）５−ブロモ−３−エトキシカルボニル−ベンゾフ
ラン 例６ｄと同様に、５−ブロモ−２，３−ジ（エトキシカ
ルボニル）ベンゾフラン８７．２ｇを標記化合物へ転化
する；ｍ．ｐ．　（石油エーテルから結晶化後）８１−
８３°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７２５，　１５６０
，　１４４０ｃｍ−１。 （ｅ）５−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−ベンゾフラ
ン 例６ｅと同様に、５−ブロモ−３−エトキシカルボニル
−ベンゾフラン８４．５ｇを標記化合物へ転化する；ｍ
．ｐ．　（酢酸エチル／石油エーテルから結晶化後）７
２−７５°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３５５５，　１４
４０，　１１９０ｃｍ−１。 （ｆ）５−ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゾフラン例
６ｆと同様に、５−ブロモ−３−ヒドロキシメチル−ベ
ンゾフランを標記化合物へ転化する；ｍ．ｐ．　（ヘキ
サンから結晶化後）７５−７８°；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２
）：１４４５，　１１８０，　１１０５ｃｍ−１。 例１１：５−シアノ−３−（１−イミダゾリルメチル）
−ベンゾフラン塩酸塩 例５と同様に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン６０．６ｍ
ｌ中のシアン化銅（Ｉ）６．８ｇを用いて５−ブロモ−
３−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾフラン（例１
０参照）を標記化合物へ転化する；ｍ．ｐ．　（エタノ
ール／エーテルから結晶化）２２２−２２４°；ＩＲ：
２２４０，　１５００，　１４７０ｃｍ−１。 例１２：次の表１および表２に示す化合物を例に記載し
たと同じ方法で調製する： 【００１７】 【表１】 【表２】 例１３：次の表３に示す化合物を前出の例に記載したと
同じ方法で調製する： 【表３】 例１４：次の表４に示す化合物を前出の例に記載したと
同じ方法で調製する： 【表４】 例１５：次の表５に示す化合物を前出の例に記載したと
同じ方法で調製する： 【表５】 例１６：（ａ）７−ブロモ−４−（２−テトラゾリルメ
チル）−２，３−ジメチルベンゾフランおよび（ｂ）７
−ブロモ−４−（１−テトラゾリルメチル）−２，３−
ジメチルベンゾフラン 乾燥テトラゾール　３１５ｍｇ、炭酸カリウム　４１７
ｍｇおよびヨウ化カリウム３０ｍｇをアセトン１５ｍｌ
中に７−ブロモ−４−ブロモメチル−２，３−ジメチル
ベンゾフラン９５５ｍｇが溶解した液へ連続的に加える
。１．１７時間５５°にて攪拌後、反応混合物を冷却し
濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水に吸収させる。有機
層を分離除去し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／水に吸収す
る。有機層を分離除去し、ブラインで洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し濃縮する。カラムクラマトグラフィ（Ｓ
ｉＯ２，　ＣＨ２Ｃｌ２）により最初に７−ブロモ−４
−（２−テトラゾリルメチル）−２，３−ジメチルベン
ゾフラン；ｍ．ｐ．（エーテル／ヘキサンから再結晶後
）：　１１７−１２０°；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　：　ｗ＝２．２５（ｓ，　３Ｈ），　２．４２（
ｓ，　３Ｈ），　６．２７（ｓ，　２Ｈ），　７．０７
　および７．４７（ａｒｏｍ．Ｈ，２Ｈ），　９．０（
ｓ，　１Ｈ）ｐｐｍ　；および次いで７−ブロモ−４−
（１−テトラゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾ
フラン；ｍ．ｐ．（エーテルから再結晶後）：　１６８
−１７０°；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　ｗ
＝２．２５（ｓ，　３Ｈ），　２．４４（ｓ，　３Ｈ）
，　６．０３（ｓ，　２Ｈ），　６．９７　および７．
４７（ａｒｏｍ．Ｈ，　２Ｈ），　９．４７（ｓ，　１
Ｈ）ｐｐｍが得られる。 例１７：７−シアノ−４−（２−テトラゾリルメチル）
−２，３−ジメチルベンゾフラン Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．９ｍｌ中に７−ブロモ
−４−（２−テトラゾリルメチル）−２，３−ジメチル
ベンゾフラン　１５４ｍｇおよびシアン化銅（Ｉ）５０
ｍｇが溶解した液を、２．５時間　１９０−２００°に
て攪拌する。冷却後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈
し、エチレンジアミン水溶液（５０％）で２回、水で２
回そしてブラインで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮する。標記化合物をカラムクロマトグラ
フィ（ＳｉＯ２、トルエン対トルエン／酢酸エチル９５
：５）により精製し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／エーテル／
ヘキサンから結晶化する；ｍ．ｐ．　１３４−１３５°
；ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン）　：Ｒｆ＝０．
３。ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：２２３４，　１６３１，　
１６１６，　１４０７ｃｍ−１。 【００１８】例１８：７−カルバモイル−４−（１−イ
ミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾフラン塩
酸塩 炭酸カリウム１８ｍｇおよび３０％　Ｈ２Ｏ２　水溶液
４８ｍｌを、　ＤＭＳＯ　０．５ｍｌとＣＨ２Ｃｌ２　
　１ｍｌ中に７−シアノ−４−（１−イミダゾリルメチ
ル）−２，３−ジメチルベンゾフラン塩酸塩９５ｍｇが
懸濁している液へ室温で加える。さらに炭酸カリウム２
０ｍｇとＨ２Ｏ２溶液０．２ｍｌをさらに添加後、浴温
を　５０−６０°に調節し、さらに　Ｈ２Ｏ２　０．２
ｍｌ添加後、反応混合物を室温で１９時間攪拌して反応
を完了する。水３ｍｌを反応混合物へ添加後、これを氷
冷しながら１時間攪拌する。固体を濾去し、水で洗い熱
デシケーター中Ｐ２Ｏ５上で乾燥する。固体を塩化メチ
レン／メタノール／エーテルから結晶化する。塩化メチ
レン／メタノール中で溶解後、９Ｎメタノール性　ＨＣ
ｌ溶液４０ｍｌを固体へ加える；エーテル添加後、標記
化合物が晶出する。濾去しエーテルで洗いデシケーター
中で乾燥後、標記化合物が得られる。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、塩化メチレン／メタノール９：１）　Ｒｆ＝０．３
１；　ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，　１６６０，　１６
１０，　１５７５，　１４１０ｃｍ−１。 例１９：７−カルバモイル−４−〔１−（１，２，４−
トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフラ
ン炭酸カリウム２０ｍｇおよび３０％過酸化水素溶液４
８ｍｌを　ＤＭＳＯ　０．５ｍｌおよびＣＨ２Ｃｌ２少
量中に７−シアノ−４−〔１−（１，２，４−トリアゾ
リル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフラン（例２
）１００．５ｍｇ　が溶解している液へ加える。室温で
１７．５時間攪拌後、３０％過酸化水素溶液をさらに４
８ｍｌ加え、反応混合物を再び３時間攪拌する。氷で冷
却しながら、ベージュ色の懸濁液へ水３ｍｌを加え、こ
れを４５分間攪拌しそして濾過する。洗浄後、濾過残渣
を五酸化リン上で乾燥する。ＣＨ２Ｃｌ２で攪拌後、純
粋な標記化合物が得られる；　ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２
７，　３１８８，　１６９４，　１６１６，　１５０３
，　１４０７，　１２７２ｃｍ−１。 例２０：７−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイ
ル−４−〔１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕
−２，３−ジメチルベンゾフラン アミノメチルシクロヘキサン６９ｍｌ、Ｎ，Ｎ′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド　１１４ｍｇ、４−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジン３ｍｇおよびＮ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール８ｍｇを、　ＣＨ２Ｃｌ２　４ｍｌ
とＤＭＦ　１ｍｌ中に７−カルボキシ−４−〔１−（１
，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３−ジメチル
ベンゾフラン　１３６ｍｇが懸濁している氷冷した液へ
加える。１０分後、冷却浴を除き、反応混合物を室温で
７時間攪拌する。さらにＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド５７ｍｇ、アミノメチルシクロヘキサン３
５ｍｌおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２ｍ
ｇを反応混合物へ加える。６時間後、固体を濾去する。 濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液、水およびブラインの順で洗浄する。乾燥および濃縮
後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，　
ＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５）に
より精製し次いでヘキサン中に消化する；ＩＲ（ＣＨ２
Ｃｌ２）：３４３９，　２９２５，１６６１，　１６１
０，　１５４０，　１５０４，　１４４９ｃｍ−１。 出発化合物を次のように調製する： （ａ）７−カルボキシ−４−〔１−（１，２，４−トリ
アゾリル）メチル〕−２，３−ジメチルベンゾフランエ
タノール４ｍｌおよび４Ｎ　ＮａＯＨ　４ｍｌに７−シ
アノ−４−〔１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル
〕−２，３−ジメチルベンゾフラン（例２）２５２ｍｇ
　が溶解している液を還流条件下で　２０．２５時間攪
拌する。氷水を用いた冷却手段で冷却後、２Ｎ　Ｈ２Ｓ
Ｏ４でｐＨ３を確立する。エタノールを蒸発して除き得
られた白色懸濁液を冷蔵庫で１．５時間冷却する。濾過
により粗生成物を得、ＣＨ２Ｃｌ２中で攪拌することに
より精製する；　ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９，　３１４
０，　１６９３，　１６１０，　１５１２，　１４０５
，　１２９２ｃｍ−１。 例２１：７−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイ
ル−４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチ
ルベンゾフラン 水酸化カリウム　１０９ｍｇを、ｔｅｒｔ−ブタノール
　　０．３ｍｌ中に７−シアノ−４−（１−イミダゾリ
ルメチル）−２，３−ジメチルベンゾフラン（例５）１
００ｍｇ　が溶解した液へ加え、そして混合物を２０分
間８０°にて攪拌する。冷却後、ブロモメチルシクロヘ
キサン０．３ｍｌを混合物へ滴加し、次いで還流下に３
０分間攪拌する。冷却後、混合物を水へ注入しＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出する。有機層を乾燥し濃縮する。粗生成物を
カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，　ＣＨ２Ｃｌ２対
ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９５：５）により精製する；
ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３４３９，　２９２４，　１６
６１，　１６１０，　１５４１，　１５０５，　１４４
９，　１３８９ｃｍ−１。 【００１９】 例２２：７−Ｎ−（ｎ−プロピル）カルバモイル−４−
（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾ
フラン 例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブタノール　　０．３ｍｌ
中に７−シアノ−４−（１−イミダゾリルメチル）−２
，３−ジメチルベンゾフラン　１００ｍｇを、水酸化カ
リウム　１０９ｍｇと臭化ｎ−プロピル　１７８ｍｌを
用いて標記化合物へ転化される。 後者をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，　ＣＨ２Ｃ
ｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９８：２）により精製
しそしてヘキサン中にて攪拌する；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２
）：３４３５，　３０４０，　１６６０，　１６１０，
　１５３９，　１５０５，　１４５７，　１３８９ｃｍ
−１。 【００２０】 例２３：７−Ｎ−（２−プロピル）カルバモイル−４−
（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾ
フラン 例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブタノール　　０．４ｍｌ
中に７−シアノ−４−（１−イミダゾリルメチル）−２
，３−ジメチルベンゾフラン　１３５ｍｇを、水酸化カ
リウム　１４８ｍｇおよびヨウ化イソプロピル全部で　
５１５ｍｌを用いて８時間以内に標記化合物へ転化する
。後者をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，　ＣＨ２
Ｃｌ２対ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール９８：２）により精
製する；ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：４３２５，　２９６６
，　１６５８，　１６１０，　１５３５，　１５０５，
　１４５７，　１３８７ｃｍ−１。 例２４：有効成分、たとえば例１−２３で調製された化
合物の１つ５ｍｇをそれぞれ含む錠剤　１００００個を
調製する：手法：すべての粉末状成分を０．６ｍｍメッ
シュ径の篩に通す。次いで有効成分、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウムおよびスターチの半量を適当なミ
キサー中で混合する。スターチの残りの半量を水６５ｍ
ｌ中に懸濁させ、得られた懸濁液を水２６０ｍｌ中のポ
リエチレングリコールの沸とう溶液へ加える。形成され
たペーストを粉末混合物へ加え、得られた混合物を所望
によりまたは必要ならばさらに水を加えて造粒化する。 粒状物を３５°にて一晩乾燥し、１．２ｍｍメッシュ径
の篩を通過させそしてプレスして破断ノッチを有する錠
剤とする。例２５：有効成分、たとえば調製例１−２３
で調製された化合物の１つ１０ｍｇをそれぞれ有するカ
プセル剤１０００個を調製する：手法：すべての粉末状
成分を０．６ミリメッシュ径の篩に通す。次いで、適当
なミキサー中で、最初に有効成分をステアリン酸マグネ
シウムと次いでラクトースおよびスターチとともに混合
し均質にする。カプセル充てん機を用いて　Ｎｏ．２硬
質ゼラチンカプセルに得られた混合物　３００ｍｇをそ
れぞれ充てんする。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式Ｉ 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子、シアノ、カルバモイル、Ｎ
   −低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
   ルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル
   基；−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″−で中断されたＮ
   ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル基であってその際Ｒ
   ″は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル
   基であり；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低
   級アルキル−置換シクロアルキル）−カルバモイル、Ｎ
   −シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（
   低級アルキル−置換シクロアルキル）−低級アルキルカ
   ルバモイル、Ｎ−アリール−低級アルキルカルバモイル
   、Ｎ−アリールカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモ
   イル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級ア
   ルコキシまたはアリールオキシ基であり、Ｙは−　ＣＨ
   ２−Ａ基でありその際Ａは環窒素原子を介して結合され
   たイミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル基で
   あり、またはＹは水素原子であり、Ｒ１　およびＲ２　
   の各々は互いに独立して水素原子、低級アルキル基また
   はＹで定義したような−　ＣＨ２−Ａ基であり、または
   Ｒ１　およびＲ２　が一緒になって低級アルキレン基で
   あり、ただし基Ｙ，Ｒ１　およびＲ２　の１つが−　Ｃ
   Ｈ２−Ａ基であり、さらにただしＲ１　またはＲ２　の
   意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸが臭素原子、
   シアノまたはカルバモイル基の場合Ａは１−イミダゾリ
   ル基以外であり、ただしＹの意味としての−　ＣＨ２−
   Ａ基においてＸがハロゲン原子または低級アルコキシ基
   であり、Ｒ１　が水素原子でありＲ２　が水素原子また
   は低級アルキル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以
   外である。）で表わされる化合物またはその塩。
2. 【請求項２】　　式中、Ｘがハロゲン原子、シアノ、カ
   ルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−シク
   ロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−
   低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル
   、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコ
   キシまたはアリールオキシ基であってその際アリール基
   はそれぞれが非置換または低級アルキル、ヒドロキシ、
   低級アルコキシ、ハロゲン原子および／もしくはトリフ
   ルオロメチル基により置換されたフェニルまたはナフチ
   ル基であり；Ｙが−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａは
   １−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）
   、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，
   ３−トリアゾリル）、１−（１，２，５−トリアゾリル
   ）、１−テトラゾリルもしくは２−テトラゾリル基であ
   り、またはＹが水素原子であり；Ｒ１　およびＲ２　の
   各々が互いに独立して水素原子、低級アルキル基または
   Ｙに定義された−　ＣＨ２−Ａ基を表わし、またはＲ１
   　およびＲ２　が一緒になって−　（ＣＨ２）ｎ　−で
   あってその際ｎが３，４または５であり；ただし基Ｙ，
   Ｒ１　およびＲ２　の１つが−　ＣＨ２−Ａ基であり、
   さらにただしＲ１　またはＲ２　の意味としての−　Ｃ
   Ｈ２−Ａ基においてＸが臭素原子、シアノ基またはカル
   バモイル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以外であ
   り、そしてただしＹの意味としての−ＣＨ２−Ａ基にお
   いてＸがハロゲン原子または低級アルコキシ基であり、
   Ｒ１　が水素原子でありＲ２　が水素原子または低級ア
   ルキル基である場合Ａは１−イミダゾリル基以外である
   請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物またはその塩
   。
3. 【請求項３】　　式中、基Ｘが５位または７位に接続し
   そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
   ニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそ
   して−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａは１−イミダゾ
   リル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，
   ２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルもしくは２
   −テトラゾリル基であり、または基Ｙが水素原子であり
   ；Ｒ１　が水素原子、低級アルキルまたはＹについて定
   義された−　ＣＨ２−Ａ基であり、Ｒ２　が水素原子ま
   たは低級アルキル基であり、またはＲ１　およびＲ２　
   が一緒になって−（ＣＨ２）４−であり；ただし基Ｙお
   よびＲ１　の１つが−　ＣＨ２−Ａ基であり、さらにた
   だしＲ１　の意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸ
   が臭素原子、シアノ基またはカルバモイル基である場合
   Ａは１−イミダゾリル基以外であり、そしてただしＹの
   意味としての−　ＣＨ２−Ａ基においてＸがハロゲン原
   子でありＲ１　が水素原子である場合Ａは１−イミダゾ
   リル基以外である請求項１に記載の式Ｉで表わされる化
   合物、またはその塩。
4. 【請求項４】　　式中、基Ｘが５位または７位に接続し
   そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
   ニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそ
   して−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａが１−（１，２
   ，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリ
   ル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリル基であ
   り；または基Ｙが水素原子であり；Ｒ１　が水素原子、
   低級アルキルまたはＹについて定義された−　ＣＨ２−
   Ａ基であり、Ｒ２　が水素原子または低級アルキル基で
   あり、またはＲ１　およびＲ２　が一緒になって−（Ｃ
   Ｈ２）４−であり；ただし基ＹおよびＲ１　の１つが−
   　ＣＨ２−Ａ基である請求項１に記載の式Ｉで表わされ
   る化合物またはその塩。
5. 【請求項５】　　式中、基Ｘが５位または７位に接続し
   そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
   ニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそ
   して−　ＣＨ２−Ａ基であってその際Ａが１−イミダゾ
   リル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，
   ２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−
   テトラゾリル基であり；Ｒ１　およびＲ２　の各々が互
   いに独立して水素原子または低級アルキル基であるか、
   またはＲ１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）
   ４−であり；ただし基Ｙ＝−　ＣＨ２−Ａにおいて、Ａ
   はＸがハロゲン原子でありＲ１　が水素原子である場合
   は１−イミダゾリル基以外である請求項１に記載の式Ｉ
   で表わされる化合物またはその塩。
6. 【請求項６】　　式中、基Ｘが５位または７位に接続し
   そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
   ニルオキシ基であり；基Ｙが水素原子であり；Ｒ１　が
   −　ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−イミダゾリル、
   １−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３
   −トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラ
   ゾリル基であり、Ｒ２　が水素原子または低級アルキル
   基であり、ただし基Ｒ１　＝−　ＣＨ２−ＡにおいてＡ
   はＸが臭素原子、シアノまたはカルバモイル基である場
   合１−イミダゾリル基以外である請求項１に記載の式Ｉ
   で表わされる化合物またはその塩。
7. 【請求項７】　　式中、基Ｘが７位に接続しそして臭素
   原子、シアノ、カルバモイルまたはフェニルオキシ基で
   あり；基Ｙは４位に接続しそして−　ＣＨ２−Ａ基であ
   りその際Ａが１−イミダゾリル、１−（１，２，４−ト
   リアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリ
   ル基であり；Ｒ１　およびＲ２　の各々は互いに独立し
   て低級アルキル基でありまたはＲ１　およびＲ２　が一
   緒になって−（ＣＨ２）４−である請求項１に記載の式
   Ｉで表わされる化合物；またはその塩。
8. 【請求項８】　　式中、Ｘがハロゲン原子、シアノ、カ
   ルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェニ
   ルオキシ基であり、その際フェニルは非置換または低級
   アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン原子
   および／もしくはトリフルオロメチル基で置換されたも
   のであり、Ｙが−　ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−
   イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１
   −（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−
   トリアゾリル）、１−（１，２，５−トリアゾリル）、
   １−テトラゾリルまたは２−テトラゾリル基であり、Ｒ
   １　が低級アルキル基であり、Ｒ２　が水素原子または
   低級アルキル基であり、またはＲ１　およびＲ２　が一
   緒になって−　（ＣＨ２）ｎ　−（ｎは３または４）で
   ある請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物またはそ
   の塩。
9. 【請求項９】　　式中、基Ｘが４位または７位に接続し
   そしてハロゲン原子、シアノ、カルバモイルまたはフェ
   ニルオキシ基であり；基Ｙが４位または５位に接続しそ
   して−　ＣＨ２−Ａ基でありその際Ａは１−イミダゾリ
   ル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，２
   ，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テ
   トラゾリル基を表わし、Ｒ１　が低級アルキル基であり
   Ｒ２　が水素原子または低級アルキル基であり、または
   Ｒ１　およびＲ２　が一緒になって−（ＣＨ２）４−で
   ある請求項１に記載の式Ｉで表わされる化合物またはそ
   の塩。
10. 【請求項１０】　　請求項１に記載の７−シアノ−４−
    〔１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル〕−２，３
    −ジメチルベンゾフランまたはこれらの薬剤上許容され
    うる塩。
11. 【請求項１１】　　請求項１に記載の７−シアノ−４−
    （１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾ
    フランまたはこれらの薬剤上許容されうる塩。
12. 【請求項１２】　　請求項１に記載の７−カルバモイル
    −４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチル
    ベンゾフランまたはこれらの薬剤上許容されうる塩。
13. 【請求項１３】　　請求項１〜１２のいずれか１に記載
    の化合物および少なくとも１つの薬剤上許容されうる担
    体を含む薬剤組成物。
14. 【請求項１４】　　動物またはヒトの身体の治療方法に
    使用するための請求項１〜１２のいずれか１に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】　　酵素アロマターゼの阻害に対応する
    疾患の治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか
    １に記載の化合物。
16. 【請求項１６】　　薬剤組成物の調製のための請求項１
    〜１２のいずれか１に記載の化合物の使用。
17. 【請求項１７】　　酵素アロマターゼの阻害に対応する
    疾患の治療のための薬剤組成物調製のための請求項１〜
    １２のいずれか１に記載の化合物の使用。
18. 【請求項１８】　　（ａ）式ＩＩ 【化２】 （式中、基Ｙ′，Ｒ１　′およびＲ２　′の１つはヒド
    ロキシメチル基であり他の２つの基は式ＩでそれぞれＹ
    ，Ｒ１　およびＲ２　について与えられた定義を有し、
    そしてＸは式Ｉで定義されたものである。）で表わされ
    るヒドロキシメチル化合物の反応性エステル化誘導体を
    、式ＩＩＩ　【化３】 （式中、Ａは式Ｉで定義されたものである。）で表わさ
    れる化合物またはそのＮ−保護化誘導体と縮合させ、ま
    たは（ｂ）式ＩＶ 【化４】 （式中、Ｘ′は基Ｘへ転化されうる基であり、そしてＹ
    ，Ｒ１　およびＲ２　は式Ｉで定義されたものである）
    で表わされる化合物において、基Ｘ′を基Ｘへ転化する
    か、または（ｃ）式Ｉ中基−　ＣＨ２−ＡにおけるＡが
    １−テトラゾリル基である化合物の調製のために、式Ｖ
    【化５】 （式中、Ｙａ　，Ｒ１　ａ　およびＲ２　ａ　の１つが
    イソシアノメチル基であり他の２つの基はそれぞれ式Ｉ
    でＹ，Ｒ１　およびＲ２　について与えられた定義を有
    し、そしてＸは式Ｉで定義したものである）で表わされ
    る化合物をヒドラゾ酸または特にその塩と反応させ；お
    よび／または所望により式Ｉで表わされる得られた化合
    物を式Ｉで表わされる他の化合物へ転化し、および／ま
    たは所望により得られた塩を遊離化合物または他の塩へ
    転化させ、および／または所望により得られた塩形成性
    を有する式Ｉで表わされる遊離化合物を塩へ転化し、お
    よび／または得られた式Ｉで表わされる異性体化合物の
    混合物を個々の異性体へ分離することからなる請求項１
    に記載の式Ｉで表わされる化合物の調製方法。