JPH03227927A - ベンズイミダゾール誘導体を含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な抗潰瘍剤、更に詳細には次の一般式（
Ｉ）： ＼Ｒ （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］ 従来、Ｈ“十Ｋ”　ＡＴＰアーゼは胃細胞に右ける最終
的な胃酸分泌機構であることは当該分野において周知で
あり、［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガスト
ロエンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ、　Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　、）上４，１３１〜１３
５　（１９７９）］、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害
作用を有する物質としてノリニウムブロマイドが知られ
ている［プロシーディング・オプ・ザ・ソサエティ・フ
ォー・エキスベワメンタル・バイオロジイ・アンド・メ
ゾシン　（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｃＳｏｃ
ｉｅｔｙｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、　　１７２．３
０８〜３１５　（１９８３）］。

方、２−　［２−（３，５−ジメチル−４〜メトキシ）
−ピリジルメチルスルフィニル］−（５メトキシ）−ベ
ンズイミダゾール［オメブラゾール］はＨ”　＋に＋Ａ
ＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発されて
いる［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジイ
（Ａｍ、　Ｊ、　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌ、）　　２４５　
、　　Ｇ　６４−Ｇ　７１　　（１９８３）］。

［発明が解決しようとする問題点］ 従って、優れたＨ＋＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を有
する新規な抗潰瘍剤の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（１）式で表わされるベンズイミダゾール誘導体
が特異的なＨ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用に基づ
く優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、木発
明を完成した。

従って、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を有
効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである。

本発明の有効成分であるベンズイミダゾール誘導体（１
）は、例えば、次の反応式に従って、２−メルカプトベ
ンズイミダゾール（Ｈ）に２−アミノベンジル化合物　
（ＩＩＩ）を反応せしめて化合物（ＴＶ）となし、次い
でこれを酸化することにより製造される。

（ＴＩ） （ＩＩＩ） （ＩＶ） （Ｉ） （式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒは前記と同じ） 上記式において、Ｒで示される低級アルキル基は、炭素
原子数１〜６のアルキル基であることが好ましい。

上記の製造法の原料（ＩＩ）は、既に公知の化合物であ
り、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、）第３０巻、第５６頁に記載の方法によっ
て製造される。また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反
応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等のス
ルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが塩
素原子の化合物は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ（ＪＪｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　９８〜１０２　（１９４２）に記載の方法
によって製造される。これらは塩の形で反応に供するこ
ともできる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＬＴＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。

化合物（ＩＶ）のオキシ化は常法によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＶ）を酸化すればよい。

反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１５℃〜５℃の温度で行なわわる。

かくして得られる木発明における化合物（１）の代表的
化合物について薬理効果を試験した結果は次の通りであ
る。

（１）Ｈ＋＋に＋ＡＴＰアーゼ阻害作用フォルト（Ｆｏ
ｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・アプライド・フ
ィジオロシイ（Ｊ、　ＡｐｐｌｊｅｄＰｈｙｓｉｏ＋、
）３２，７１４〜７１７　（１９７２）］に従い、ウサ
ギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ”　十Ｋ”　ＡＴ
Ｐアーゼを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配
中で遠心分離することにより調製した。５ｍＭイミダゾ
ール緩衝液（ｐＨ６，０）、試験物質２Ｘ１０−’Ｍを
含む溶液０．５ｍＪＺ中で酵素を室温で２５分間インキ
ュベートしたのち、３７℃に移しさらに５分間放置した
。４ｍＭ塩化マグネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩衝
液（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４ｍＭＡ
ＴＰを含む溶液０．５ｍｕを加えて、３７℃で１５分間
反応させたのち、２４％トリクロル酢酸１ｍｌ１．を加
えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Ｔａｕ
ｓｓｋｙ）およびショール（Ｓｈｏｒｒ）の方法［ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカ／ｌ／−ケミストリー（Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、）２０２．６７５−６８５
　（１９５３）に従って定量した。

Ｋ＋依存性ＡＴＰアーゼ活性は、塩化カリウムを含まな
い時の活性を差し引いて求めた。その結果を第１表に示
す。なお、化合物１は比較化合物であり、化合物２及び
化合物３は、それぞれ合成例１及び合成例２で得られた
本発明の化合物である。

第１表 Ｑ　　［−Ｎ（Ｒ）２］　　　　　　　　）１”＋に＋
十人ＴＰアーゼ阻害作用（＊） 化合物ＩＨＯ 化合物２　　Ｎ　（ＣＨ３）２　　　　１００化合物３
　　Ｎ　（Ｃ２Ｈ５）２　　　１００（２）胃酸分泌抑
制作用 常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Ｓ
ｈａｙ、　Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、Ｇａ５ｔ、ｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ）５゜４３−６１　（１９４５））に従
い、体重２００〜２５０ｇのドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ
）系雄性ラットを２４時間絶食させた後（ただし、水の
摂取は自由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮
し、被検化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に動
物を殺し、胃を取出し胃液を採取した。酸度（八ｃｉｄ
　ｏｕｔｐｕｔ　）は、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ
水酸化ナトリウムでｐＨ７，０まで滴定し、得られた値
を、同様に処置したが但し被検化合物を与えていない対
象動物の値と比較した。その結果を第２表に示す。

以下余白 第２表 投与量 （ｍｇ／Ｋｇ） ０Ｐ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ （％） 化合物２ 化合物３ シメチジン １００　　　　　　　　９９、　３ ３０　　　　　　　　９４、　３ １０　　　　　　　　６２．９ １００　　　　　　　　９５、　６ ３０　　　　　　　　４８、　３ １０　　　　　　　　３３．９ １００　　　　　　　　８０．３ ３０　　　　　　　　５９、　１ １０　　　　　　　　２５．３ （３）急性毒性試験 体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄マウスに、前記化合
物２を経口投与し、３日間観察した結果、ＭＬＤは１０
００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ以上であった。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は経口、非経口の
いずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤型として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシ
ロップ剤等があげられ、非経口投与剤の剤型としては注
射剤等があげられる。これらの調製には、通常の賦形剤
、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いら
れる。賦形剤としては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤
としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウムなどが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど
が用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与て１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るが、年令、症状等により増減することができる。

次に参考例、合成例及び実施例を挙げて本発明を説明す
る。

［参考例１］ （ｉ）２−ベンジルチオベンズイミダゾール：１ ２−メルカプトベンズイミダゾール５ｇ、ベンジルクロ
ライド４．２ｇを水酸化ナトリウム１゜４７ｇの水５ｍ
１１．−エタノール５０ｍ１溶液中に加え、１時間加熱
還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を
濾取し、７．７ｇ　（９６％）の粗い結晶を得た。エタ
ノールより再結晶し５．９ｇの無色針状晶を得た。ｍｐ
　１８４℃（ｉｉ）　２−ベンジルスルフィニルベンズ
イミダゾール： ２−ベンジルチオベンズイミダゾール４．５ｇをクロロ
ホルム３０ｍ１に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
７０％）４．６ｇを０℃以下で少しずつ加えた。さらに
２０分攪拌後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、４
．３ｇの粗結晶を得た。エタノール４３ｍｌ１．より再
結晶し、２．Ｏｇの２−ベンジルスルフィニルベンズイ
ミダゾールを無色結晶として得た。ｍｐ１６９−１７０
℃ 　２ ［合成例１］ （ｉ）２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール４．７３ｇをエタノ
ール１５０ｒｎＪ２に溶解し、２−ジメチルアミノベン
ジルクロライド・塩酸塩６．１８ｇを加えて３０分室温
で攪拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加えてクロロホルムで抽出した
。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム−アセトニ
トリルより再結晶して２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルチオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として５．３９
ｇ得た。ｍｐ：１６４℃。

（ｉｉ）２−（２−ジメヂルアミノベンジルスルフイニ
ル）ベンズイミダゾール： ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール４．８ｇをクロロホルム４０ｍ１、メタノール５
　ｍ　Ｉｌの混液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−クロル
過安息香酸（純度７０％）３．８６ｇを少量ずつ加えた
。１０分後反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽
和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。クロロホルムを減
圧留去し、残渣をクロロホルム−エーテルより再結晶し
て２．９７ｇの２−（２−ジメヂルアミノペンジルスル
フィニル）ベンズイミダゾールを無色結晶として得た。

ｍｐ＋１１２℃（分解）。

Ｉ　Ｒｖ　（ＫＢｒ）：　ａｍ ３１７０．１４８５，１４３５，１４００゜１２６０．
１０４０ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪｌｊ３）：δ ２、６２　（ｓ、　６１（、Ｎ　（ＣＨ３）　２　）４
．４７　　ａｎｄ　　４．８７（各ｄ。

↑ ２　Ｈ、Ｊ　＝　１４　ＨＺ　、　　Ｓ　ＣＨ２）６、
　７０〜７．　９０　　（ｍ、　　８Ｈ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃｐｒｏｔｏｎｓ） １２．１６（ｂｒ、ＩＨ，ＮＨ） ［合成例２］ （ｉ）２−（２〜ジエチルアミノベンジルチオ）ベンズ
イミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール５０．０ｇをエタノ
ール５００ｍｆｔに懸濁させ、２−ジエチルアミノベン
ジルクロライド・塩酸塩７７．９ｇを加えて３０分室温
で攪拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。

溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールに溶解し、活性炭
素で処理した。活性炭素を濾別し、エタノールを減圧留
去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して２−
（２−ジエチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾー
ルを淡褐色結晶性粉末として８８．７ｇ得た。ｍｐ：１
３４〜１３５℃。

（ｉｉ）２−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニ
ル）ベンズイミダゾール： ２−（２−ジエチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダ
ゾール８４．０ｇを塩化メチレン６００ｍｊ２、メタノ
ール１５０ｍＪＺの混液に溶解し、０５ ℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香酸（純度６０％）７９
．８ｇを少量ずつ加えた。１０分後反応混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、
芒硝で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２８０
ｇ；溶出液、アセトン：ヘキサン＝１：２ｖ／ｖ）に付
した。

溶出物をエタノール−ヘキサン（１：８ｖ／ｖ）に溶解
させ、析出する結晶を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残
渣をイソプロピルエーテルより２回再結晶して、３２．
３ｇの２−（２−ジエチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾールを無色結晶として得た。ｍｐ：１
１０．５〜１１２℃（分解）。

Ｉ　Ｒｙ　（ＫＢｒ）：　Ｃｍ−’ ３０００．２９Ｂ０，１４９０，１４００゜１２７０．
１０１５，７６５，７５０゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）：δ １．０１　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３×２） 　６ ３、　００　　（ｑ、４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＨ３Ｘ　２） ４．４６　　ａｎｄ　　４．９７（各ｄ。

↑ ２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ、　　５ＣＨ２） ６、　８０〜７．　９０　　（ｍ、　　８Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ） １２、　４１　　（ｂｒ、　　ＩＨ，ＮＨ）［実施例１
］ 製剤例（錠剤） １錠（２ｚｏｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　　　　　　
　　５０ ステアリン酸マグネシウム　　　　２ ヒドロキシプロピルセルロース　１５ ［実施例２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含イエする。

活性成分　　　　　　　　　　　４０　ｍ　ｇラクトー
ス　　　　　　　　　２００ でんぷん　　　　　　　　　　　７０ ポリビニルどロリドン　　　　　　　５結晶セルロース
　　　　　　　　３５ ［実施例３］ 製剤例（顆粒） 顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　２００ｍｇラクトース　
　　　　　　　　４５０ トウモロコシデンプン　　　　３００ ヒドロキシプロピルセルロース　５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
   て含有する抗潰瘍剤。