JPH054366B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な抗潰瘍剤、更に詳細には次の
一般式（）： （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成
分として含有する抗潰瘍剤に関する。 ［従来の技術］ 従来、H⁺＋K⁺ATPアーゼは胃細胞における
最終的な胃酸分泌機構であることは当該分野にお
いて周知であり、［スカンジナビアン・ジヤーナ
ル・オブ・ガストロエンテロロジイ（Scand.J.
Gastroenterol.）14，131〜135（1979）］、H⁺＋K⁺
ATPアーゼ阻害作用を有する物質としてノリニ
ウムブロマイドが知られている［プロシーデイン
グ・オブ・ザ・ソサエテイ・フオー・エキスペリ
メンタル・バイオロジイ・アンド・メデシン
（Proceeding of the Society for Experimental
Biology and Medicine），172，308〜315
（1983）］。 一方、２−［２−（３，５−ジメチル−４−メト
キシ）−ピリジルメチルスルフイニル］−（５−メ
トキシ）−ベンズイミダゾール［オメプラゾール］
はH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍
剤として開発されている［アメリカン・ジヤーナ
ル・オブ・フイジオロジイ（Am.J.of Physiol.）
245，G64−G71（1983）］。 ［発明が解決しようとする問題点］ 従つて、優れたH⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用
を有する新規な抗潰瘍剤の提供が望まれている。 ［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を
行なつた結果、（）式で表わされるベンズイミ
ダゾール誘導体が特異的なH⁺＋K⁺ATPアーゼ
阻害作用に基づく優れた胃酸分泌抑制作用を有す
ることを見出し、本発明を完成した。 従つて、本発明はベンズイミダゾール誘導体
（）を有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供
するものである。 本発明の有効成分であるベンズイミダゾール誘
導体（）は、例えば、次の反応式に従つて、２
−メルカプトベンズイミダゾール（）に２−ア
ミノベンジル化合物（）を反応せしめて化合物
（）となし、次いでこれを酸化することにより
製造される。 （式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒは前記と同
じ） 上記式において、Ｒで示される低級アルキル基
は、炭素原子数１〜６のアルキル基であることが
好ましい。 上記の製造法の原料（）は、既に公知の化合
物であり、例えばオーガニツク・シンセシス
（Org.Synth.）第30巻、第56頁に記載の方法によ
つて製造される。また原料（）のＸで表わされ
る反応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原
子、メチルスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシ基等のスルホニルオキシ基を挙げること
ができ、例えば、Ｘが塩素原子の化合物は、ジヤ
ーナル・オブ・ケミカル・ソサエテイ（J.Chem.
Soc.）98〜102（1942）に記載の方法によつて製造
される。これらは塩の形で反応に供することもで
きる。 化合物（）と化合物（）又はその塩との反
応は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセト
ン等の不活性溶媒中、室温ないし還流下の温度
で、30分ないし24時間攪拌することによつて行な
われる。この際、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ剤を存在せしめて、生成する酸を受容する
のが好ましい。 化合物（）のオキシ化は常法によつて行なう
ことができ、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安
息香酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の
酸化剤を使用して、化合物（）を酸化すればよ
い。反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メ
タノール、酢酸エチル等の不活性溶媒中、−30℃
〜50℃、好ましくは−15℃〜５℃の温度で行なわ
れる。 かくして得られる本発明における化合物（）
の代表的化合物について薬理効果を試験した結果
は次の通りである。 (1) H⁺＋K⁺ATPアーゼ阻害作用 フオルト（Forte）らの方法［ジヤーナル・オ
ブ・アプライド・フイジオロジイ（J.
AppliedPhysiol.）32，714〜717（1972）］に従い、
ウサギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、H⁺＋K⁺
ATPアーゼを含むベシクルはフイコールの不連
続密度勾配中で遠心分離することにより調製し
た。5mMイミダゾール緩衝液（pH6.0）、試験物
質２×10^-4Ｍを含む溶液0.5ml中で酵素を室温で
25分間インキユベートしたのち、37℃に移しさら
に５分間放置した。4mM塩化マグネシウム、
80mMイミダゾール緩衝液（pH7.4）、20mM塩化
カリウム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加え
て、37℃で15分間反応させたのち、24％トリクロ
ル酢酸1mlを加えて反応を止め、遊離した無機リ
ンをトスキー（Taussky）およびシヨール
（Shorr）の方法［ジヤーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）202，675
〜685（1953）に従つて定量した。K⁺依存性ATR
アーゼ活性は、塩化カリウムを含まない時の活性
を差し引いて求めた。その結果を第１表に示す。
なお、化合物１は比較化合物であり、化合物２及
び化合物３は、それぞれ合成例１及び合成例２で
得られた本発明の化合物である。 【表】 (2) 胃酸分泌抑制作用 常法（シエイ・エツチら、ガストロエンテロロ
ジイ（Shay，H.et al，．Gastroenterology）５，
43〜61（1945））に従い、体重200〜250gのドンリ
ユウ（Donryu）系雄性ラツトを24時間絶食させ
た後（ただし、水の摂取は自由）、エーテル麻酔
下で開腹し、幽門部を結紮し、被検化合物を十二
指腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を
取出し胃液を採取した。酸度（Acid output）
は、自動滴定装置を用い、0.1N水酸化ナトリウ
ムでpH7.0まで滴定し、得られた値を、同様に処
置したが但し被検化合物を与えていない対象動物
の値と比較した。その結果を第２表に示す。 【表】 (3) 急性毒性試験 体重23gから26gのICR系雄マウスに、前記化合
物２を経口投与し、３日間観察した結果、MLD
は1000mg／kg以上であつた。 本発明の有効成分である化合物（）は経口、
非経口のいずれにおいても投与できる。経口投与
剤の剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤およびシロツプ剤等があげられ、非
経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられ
る。賦形剤としては、ブドウ糖、乳糖などが、崩
壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセル
ロースカルシウムなどが、滑沢剤としては、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤と
しては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。 投与量は、通常成人において、注射剤で１日約
1mg〜50mg、経口投与で１日約10mg〜500mgで
あるが、年令、症状等により増減することができ
る。 次に参考例、合成例及び実施例を挙げて本発明
を説明する。 ［参考例 １］ (i) ２−ベンジルチオベンズイミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール5g、ベン
ジルクロライド4.2gを水酸化ナトリウム1.47gの
水5ml−エタノール50ml溶液中に加え、１時間加
熱還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出し
た結晶を濾取し、7.7g（96％）の粗い結晶を得た。
エタノールより再結晶し5.9gの無色針状晶を得
た。mp184℃ (ii) ２−ベンジルスルフイニルベンズイミダゾー
ル： ２−ベンジルチオベンズイミダゾール4.5gをク
ロロホルム30mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息香
酸（純度70％）4.6gを０℃以下で少しずつ加え
た。さらに20分攪拌後、析出した結晶を濾別し、
濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナ
トリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧留去し、4.3gの粗結晶を得た。
エタノール43mlより再結晶し、2.0gの２−ベン
ジルスルフイニルベンズイミダゾールを無色結晶
として得た。mp169−170℃ ［合成例 １］ (i) ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベ
ンズイミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール4.73gをエ
タノール150mlに溶解し、２−ジメチルアミノベ
ンジルクロライド・塩酸塩6.18gを加えて30分室
温で攪拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶
に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をクロロホルム−アセトニトリルより再結晶し
て２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベン
ズイミダゾールを無色結晶として5.39g得た。
mp：164℃。 (ii) ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフイ
ニル）ベンズイミダゾール： ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）ベン
ズイミダゾール4.8gをクロロホルム40ml、メタ
ノール5mlの混液に溶解し、０℃に冷却後、ｍ−
クロル過安息香酸（純度70％）3.86gを少量ずつ
加えた。10分後反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥
した。クロロホルムを減圧留去し、残渣をクロロ
ホルム−エーテルより再結晶して2.97gの２−（２
−ジメチルアミノベンジルスルフイニル）ベンズ
イミダゾールを無色結晶として得た。mp：112℃
（分解）。 IRν（KBr）：cm^-1 3170，1485，1435，1400，1260，1040¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ 2.62（ｓ，6H，−Ｎ（CH₃）₂） 4.47 and 4.87（各ｄ，2H，Ｊ＝14Hz，
【式】） 6.70〜7.90（ｍ，8H，aromaticprotons） 12.16（br，1H， NH） ［合成例 ２］ (i) ２−（２−ジエチルアミノベンジルチオ）ベ
ンズイミダゾール： ２−メルカプトベンズイミダゾール50.0gをエ
タノール500mlに懸濁させ、２−ジエチルアミノ
ベンジルクロライド・塩酸塩77.9gを加えて30分
室温で攪拌した。析出した結晶を濾取し、この結
晶に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をエタノールに溶解し、活性炭素で処理した。活
性炭素を濾別し、エタノールを減圧留去し、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して２−（２
−ジエチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ールを淡褐色結晶性粉末として88.7g得た。mp：
134〜135℃。 (ii) ２−（２−ジエチルアミノベンジルスルフイ
ニル）ベンズイミダゾール： ２−（２−ジエチルアミノベンジルチオ）ベン
ズイミダゾール84.0gを塩化メチレン600ml、メ
タノール150mlの混液に溶解し、０℃に冷却後、
ｍ−クロル過安息香酸（純度60％）79.8gを少量
ずつ加えた。10分後反応混合物に飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、芒
硝で乾燥した。塩化メチレンを減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル280g；溶出液、アセトン：ヘキサン＝１：
2v／ｖ）に付した。溶出液をエタノール−ヘキ
サン（１：8v／ｖ）に溶解させ、析出する結晶
を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をイソプロ
ピルエーテルより２回再結晶して、32.3gの２−
（２−ジエチルアミノベンジルスルフイニル）ベ
ンズイミダゾールを無色結晶として得た。mp：
110.5〜112℃（分解）。 IRν（KBr）：cm^-1 3000，2980，1490，1400，1270，1015，765，
750、¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）：δ 1.01（ｔ，6H，Ｊ＝7Hz，−CH₂CH₃×２） 3.00（ｑ，4H，Ｊ＝7Hz，−CH₂CH₃×２） 4.46 and 4.97（各ｄ，2H，Ｊ＝13Hz，
【式】 6.80〜7.90（ｍ，8H，aromaticprotons） 12.41（br，1H， NH） ［実施例 １］ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。 活性成分 50mg ラクトース 103 でんぷん 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ヒドロキシプロピルセルロース 15 ［実施例 ２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分
（350mg）を含有する。 活性成分 40mg ラクトース 200 でんぷん 70 ポリビニルピロリドン ５ 結晶セルロース 35 ［実施例 ３］ 製剤例（顆粒） 顆粒1g中下記成分を含有する。 活性成分 200mg ラクトース 450 トウモロコシデンプン 300 ヒドロキシプロピルセルロース 50

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）： （式中、Ｒは低級アルキル基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成
   分として含有する抗潰瘍剤。