JPH03223261A

JPH03223261A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH03223261A
Application number: JP34069289A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Masaru Sato; 勝佐藤; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Yutaka Nomura; 豊野村; Masatoshi Hayashi; 正敏林
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1991-10-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ）：Ｈ２で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］従来、Ｈ“＋に＋ＡＴＰアーゼは胃細胞における最終的
な胃酸分泌機構であることは当該分野において周知であ
り、［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・カストロ
エンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ、　Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．）　　１４．　１３１〜
１３５　（１９７９）］　、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアー
ゼ阻害作用を有する物質としてノリニウムブロマイドが
知られている［プロシープインク・オブ・ザ・ソサエテ
ィ・フォー・エキスベリメンタル・バイオロジイ・アン
ド・メゾシン　（Ｐｒｏｃｅｅｄｊｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ
　５ｏｃｉｅｔｙｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　
Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、　　１
７λ、３０８〜３１５（１９８３）］。

方、２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メトキシ）−
ベンズイミダゾール［オメブラゾール］は）ｌ”　＋Ｋ
”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発
されている［アメリカン。

ジャーナル・オブ・フィジオロジイ（Ａｍ、　Ｊ、　ｏ
ｆＰｈｙｓｊｏｌ、）　　２４５．　Ｇ６４−０７１　
　（１９８３）］。

［発明が解決しようとする問題点］従って、優れたＨ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を
有する新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］かかる実情において、本発明者らは鋭意析究を行なった
結果、（１）式で表ねされる新規なヘンズイミタゾール
誘導体か特異的なＨ＋十に＋ＡＴＰアーゼ阻害作用に基
つく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、本
発明を完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（Ｉ）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル（ＩＩ）に２−アミノベンジル化合物　（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合物（ＩＶ）となし、次いでこれを酸化
することにより製造される。

以下余白（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）（１）（式中、Ｘは反応性基を示す）本発明の製造法の原料（１１）は、すでに公知の化合物
であり、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　
５ｙｎｔｈ、）第３０巻、第５６頁に記載の方法によっ
て製造される。また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反
応性基としては、塩素、臭素等のノ＼ロゲン原子、メチ
ルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等の
スルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが
塩素原子の化合物はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　９８〜１０２　（１９４２）に記載の方法
によって製造される。これらは塩の形で反応に供するこ
ともできる。

化合物（ＴＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ベンゼン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによフて行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。

化合物（ＩＶ）のオキシ化は常法によって行なうことか
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（１ｖ）を酸化すればよい。

反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１５℃〜５℃の温度で行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（１）について薬理効果
を試験した結果は次の通りである。

（１）Ｈ”＋Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害作用フォルト（Ｆｏ
ｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・アプライド・フ
イジオロジイ（Ｊ、＾１）Ｉ）ｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌ
、）３２，７１４〜７１７　（１９７２）］に従い、ウ
サギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ＋十に＋ＡＴＰ
アーゼを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配中
で遠心分離することにより調製した。５ｍＭイミダゾー
ル緩衝液（ｐＨ６，０）、試験物質２Ｘ１０−’Ｍを含
む溶液０．５ｍ１ｔ中で酵素を室温で２５分間インキュ
ベートしたのち、３７℃に移しさらに５分間放置した。

４ｍＭ塩化マグネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩衝液
（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４ｍＭＡＴ
Ｐを含む溶液０．５ｍＡを加えて、３７℃で１５分間反
応させたのち、２４％トリクロル酢酸１ｍｆｆ１を加え
て反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Ｔａｕｓ
ｓｋｙ）およびショール（Ｓｈｏｒｒ）の方法［ジャー
ナル・オブ・バイオロジカ）Ｌｉ−ケミストリー（Ｊ、
　Ｂｉｏｌ、　（：ｈｅｍ、）２０２．６７５−６８５
　（１９５３）に従って定量した。

Ｋ”Ｑ存性ＡＴＰアーゼ活性は、塩化カリウムを含まな
い時の活性を差し引いて求めた。その結果を第１表に示
す。なお、化合物１は２−ベンジルスルフィニルベンズ
イミダゾール（比較化合物）であり、化合物２は実施例
１で得られた本発明の化合物である。

第１表Ｈ９÷に“÷＾ＴＰアーゼ阻害作用（％）化合物１化合物２８８゜（２）胃酸分泌抑制作用常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロシイ（Ｓ
ｈａｙ、　Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ）旦。

４３−６１　（１９４５））に従い、体重２００〜２５
０ｇのドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性ラットを２４
時間絶食させた後（ただし、水の摂取は自由）、エーテ
ル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し、被検化合物を一二
指腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を取出し
胃液を採取した。酸度（Ａｃ１ｄ　ｏｕｔｐｕｔ　）は
、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７，０まで滴定し、得られた値を、同様に処置したが
但し被検化合物を与えていない対象動物の値と比較した
。その結果を第２表に示す。

第２表投与量　　　＾ＯＰ　１ｎｈｊｂｉｔｉｏｎ（ｍｇ／Ｋ
ｇ）　　　　　　　　（％）化合物２００８６゜シメチジン　０８０゜（３）急性毒性試験体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄マウスに、本発明化
合物２を経口投与し、３日間観察した結果、ＭＬＤは１
０００ｍｇ／ｋｇ以上であフだ。

本発明化合物（１）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげ
られ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るが、年令、症状等により増減することかできる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１］（ｉ）２−ベンジルチオベンズイミダゾール＝２−メル
カプトベンズイミダゾール５ｇ、ヘンシルクロライド４
．２ｇを水酸化ナトリウム１゜４７ｇの水５ｍ１−エタ
ノール５０ｍＩＬ溶液中に加え、１時間加熱還流した。

反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、７
．７ｇ　（９６％）の粗い結晶を得た。エタノールより
再結晶し５．９ｇの無色針状晶を得た。ｍ　ｐ　１８４
℃（ｉｉ）　２−ベンジルスルフィニルベンズイミタゾ
ール：２−ヘンシルチオベンズイミダゾール４．５ｇをクロロ
ホルム３０ｍ１に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
７０％）４．６ｇを０℃以下で少しずつ加えた。さらに
２０分攪拌後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食
塩水で洗浄し、芒硝て乾燥した。溶媒を減圧留去し、４
．３ｇの粗結晶を得た。エタノール４３ｍ１ｌより再結
晶し、２．０ｇの２−ベンジルスルフィニルベンズイミ
ダゾールを無色結晶として得た。ｍｐ１６９−１７０℃ ［実施例１］（ｉ）２−（２−アミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ール：２−アミノベンジルクロライド・塩酸塩１．８ｇ、２−
メルカプトベンズイミダゾール１．５ｇをエタノール４
０ｍＩＬに溶解し、遮光しながら室温で２３時間攪拌し
た。析出した粉末を濾取し、エタノール、エーテルで洗
浄後、メタノール−エーテルより再結晶して２−（アミ
ノベンジルチオ）ベンズイミダゾール・塩酸塩１８ｇを
無色粒状晶として得た。ｍｐ：２０７℃（分解）（ｉｉ
）２−（２−アミノヘンシルスルフィニル）ベンズイミ
ダゾール：２−（２−アミノヘンシルチオ）ベンズイミダゾール・
塩酸塩１ｇを氷冷水に溶解し、炭酸水素ナトリウム５１
２ｍｇで中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホル
ム溶液を飽和食塩水で洗浄し、芒硝て乾燥後、室温で溶
媒を減圧留去し、得られた２−（２−アミノヘンシルチ
オ）ベンズイミダゾール０．５ｇをクロロホルム３０ｍ
１２、メタノール３ｍｊ２の混液に溶解した。この溶液
を一１０℃に冷却してｍ−クロル過安息香酸（純度７０
％）０．４ｇを少量ずつ加え、同温度にて１０分攪拌し
た。析出した微黄色粉末を濾取し、工−テルデ洗浄後、
メタンールーエーテルデ再結晶して２−（２−アミノベ
ンジルスルフィニル）ベンズイミダゾールを白色結晶性
粉末として０．３３ｇ得た。ｍ　ｐ　１５０℃（分解）ＩＲｖ　（ＫＢｒ）：ｃｍ− ３２００，１４４０，１４００，１２６０゜１０３５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．４０　　ａｎｄ　　４．６４（各ｄ、２Ｈ。

↑ Ｊ　＝　１　４　ＨＺ　、　　　Ｓ　ＣＨ２）　　。

６、　２４〜７．　８０　　（ｍ、　　８Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）［実施例２］製剤例（ｖＥ剤）１錠（２２０ｍｇ）活性成分ラクトースでんぷんステアリン酸マグネシウムヒトロキシブロピルセルロース［実施例３１製剤例（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分ｍｇ）を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　４ラクトース　　　　　　　　　２０でんぷん　　　　　　　　　　　７ポリビニルピロリドン結晶セルロース　　　　　　　　３［実施例４］中下記成分を含有する。

０ｍｇ　０３０５（３５０製剤例（顆粒）顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

活性成分００ｍｇラクトース　５０トウモロコシデンプン　００とドロキシプロピルセルロース　０

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールに一般
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｘは反応性基である）で表わされる２−アミノベンジル化合物を反応せしめて
、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
を特徴とする、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。