PT101875B

PT101875B - Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT101875B
Application number: PT101875A
Authority: PT
Inventors: Takehiko Naka; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-10-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 1999-04-30
Also published as: NO177304C; JP3099241B2; NO177304B; IL95975A0; DE69021502T2; FI102068B; NZ235762A; DE69021502D1; NO904569D0; EP0425921B1; US5128356A; CA2028302A1; NO904569L; IE903803A1; AU649418B2; EP0425921A1; PT95655B; CA2028302C; IL95975A; PT95655A

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DO BENZENO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos derivados do benzeno que são úteis como intermediários para a preparação de novos derivados do benzimidamol que possuem excelentes actividades farmacológicas.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos intermediários da fórmula:

Q² que são úteis para a preparação de compostos da fórmula:

em que R¹ representa um grupo alquilo, opcionalmente, substituído, R² e R^J representa, independentemente, um grupo susceptível de formar aniões ou um grupo que pode ser trocado, o anel A representa o anel benzeno possuindo opcionalmente, além do grupo representado por R², mais substituintes, e X m''' representa a ligação do grupo fenileno e do grupo fenilo directamente ou através de um espaçador cuja cadeia atómica não possui mais do antagonismo de adequados tais como como que 2 átomos, ou os seus sais, que possuem forte angiotensina II e actividade hipotensiva e são agentes terapêuticos de doenças circulatórias doenças hipertensivas, doenças cardíacas, etc. .

cerebral, apoplexia sistema renin-angiotensiva está envolvido na para controlar a pressão sanguínea sistémica, o fluído corporal, e o equilíbrio entre os electrólitos, em conjunto com o sistema aldosterona. renin-angiotensina e a hipertensão base no facto de que se desenvolveu conversora de angiotensina II (AII) angiotensina II Uma vez que a dos homeostase volume do

A relação entre o sistema tem sido clarificada com um inibidor de uma enzima (inibidor ACE) que produz intermédio celulares, inibidores os sanguínea por nas membranas

II, tais como hipertensão. angiotensina II, sido referidas angiotensina II. referidos como

ACE,

Muitas tratamento da tais como

Contudo, sendo de administração parentérica oral [Μ. A. Ondetti and Medicinal Chemistrv, 13, 8 possuindo uma potente acção v. angiotensina eleva a pressa receptores angiotensina II antagonistas de angiotensina podem utilizar-se para o das substâncias relacionadas com como, saralasina e [Sar¹, Ala^s]AII, possuindo um potente antagonismo os antagonistas peptídeos têm sido curta duração de acção depois da e serem ineficazes na administração D. W. Cushman, Annual Reports in têm

Por outro lado, para resolver os problemas verificados nestes antagonistas peptídeos têm-se investigado os antagonistas angiotensina II não peptídeos. Como um dos primeiros estudos neste campo, os derivados de imidazol possuindo antagonismo angiotensina II foram descritos nas patentes Japonesas publicações não examinadas N^as 71073/1981,

71074/1981, 92279/1982, e 157768/1983, P.N.A. 4355040 e P.N.A. 4340598. Mais tarde, foram descritos derivados de imidazol melhorados nas PE-0253310, PE-0291969, PE-0324377, nas patentes Japonesas, publicações não examinadas N°s 23863/1988 e 117876/1989. E, os derivados de pirrolo, pirazolo e triazol estão descritos em PE-0323841 e na patente Japonesa, publicação não examinada n° 287071/1989 como antagonistas de angiotensina

II.

Os presentes inventores consideram que os compostos clinicamente adequados para a terapia de doenças circulatórias tais como hipertensão, doenças cardíacas e apoplexia cerebral devem possuir antagonismo de receptor angiotensina II e apresentar um forte antagonismo de angiotensina II e acção hipotensiva, por administração oral, e eles investigaram intensivamente os antagonistas de receptores angiotensina II não peptídicos, na base das considerações anteriores.

Além disso, na P.N.A. 4880804 são descritos derivados benzimidazol possuindo antagonismo de receptor angiotensina II e a eficácia na hipertensão renal em ratos, por administração intravenosa, por exemplo, compostos (A) [representados pela fórmula seguinte (A)] possuindo grupos hidroxi-metilo, metoxi, formilo, cloro ou carboxi nas posições 5 ou/e 6. Contudo, muitos dos compostos (A) são descritos como inactivos, quando administrado oralmente, enquanto que apenas os compostos 6hidroxi-metilo e os compostos β-cloro são descritos como eficazes quando administrados oralmente (100 mg/kg ou menos). Contudo, os compostos apresentando apenas um grau de potência como atrás referido não satisfatórios para a sua utilização prática como produtos medicinais.

R²

(A)

E, na referida patente Norte-Americana, os compostos especificamente incorporados, incluindo os compostos (A) atrás referidos são limitados a benzimidazol possuindo substituintes nas posições 5 ou/e 6 no anel benzeno, e não se encontrou qualquer descrição de derivados de benzimidazol possuindo substituintes nas posições 4 ou 7.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os presentes inventores verificaram que os compostos específicos, isto é, os derivados benzimidazol substituídos em

7, que não estão completamente descritos na P.N.A. 4880804, possuem um forte antagonismo de receptores angiotensina II, e também, quando administrados oralmente, apresentam, inesperadamente, um forte antagonismo AII e acção antihipertensiva, o que não foi observado nos derivados substituídos nas posições 5 ou/e 6. Os presentes inventores desenvolveram ainda as suas investigações para efectuar a presente invenção.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula:

em que R^z e R^J são independentemente um do outro um grupo susceptível de formar um anião ou um grupo que pode ser modificado num tal grupo, o anel A é um anel de benzeno que possui opcionalmente, além do grupo representado por R^z, outros substituintes, X representa a ligação do grupo fenileno e do grupo fenilo directamente ou através de um espaçador cuja cadeia atómica não contém mais do que 2 átomos, e Q² é -N02 ou - NH2 quando Q^; é H ou Q^z é -N02 quando Q¹ é -COO^Bu, ou seus sais, que são úteis para a preparação de derivados substituídos de benzimidazol da fórmula (I) .

Relativamente à fórmula geral (I) grupo alquilo inferiores de aproximadamente representado por R^L cadeia linear ou ramificada possuindo de a 8 átomos de carbono, tais como metilo, inclui grupos alquilo etilo, butilo, propilo, pentilo, grupos grupo alquil (C-.-C₄) isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ti-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc.. Os alquilo podem ser substituídos amino preferência, alquilo (C₂-C₅) inferior, hidroxilo, grupos C₄) inferior.

com o grupo hidroxilo, opcionalmente substituído, halogénio, grupo inferior-tio ou o grupo alcoxi(Ci-CJ inferior. De os grupos representados por R¹ são grupos opcionalmente, substituídos com grupos amino, halogénios ou um grupo alcoxi(CjOs exemplos de um grupo susceptível de formar aniões ou de um grupo que pode ser trocado representado por R² inclui um grupo representado pela fórmula -(CH₂)_nC0-D (em que D representa hidrogénio, o grupo hidroxilo, o grupo amino opcionalmente substituído, halogénio ou o grupo alcoxi opcionalmente substituído (por exemplo o grupo alcoxi(Ci-C₆)inferior, cujo radical alquilo pode ser substituído com o grupo hidroxilo, com o grupo amino opcionalmente substituído, halogénio, um grupo da fórmula:

'.i (em que R' representa hidrogénio, um grupo alquilo (CtC₅)inferior linear ou ramificado (por exemplo metilo, etilo, nr. r-OCHOCOR propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), ou grupo cicloalquilo (C5-C7) (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, etc.), e R representa um grupo alquilo (Ci-CJ inferior linear ou ramificado isopropilo, n-butilo, pentilo, isopentilo, (por exemplo metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, nneopentilo, etc.), o grupo ciclo alquilo (C5-C7) , (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, cicloheptilo, etc.), ou o grupo alquilo(C:-C₃)inferior (por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc.), ou o grupo alcenilo(C₂-C₃)inferior (por exemplo, vinilo, propenilo, alilo, isopropenilo, etc.), substituído por ciclo-alquilo(C5-C7) (por exemplo ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou o grupo fenilo, o grupo fenilo opcionalmente substituído (por exemplo fenilo, etc.), um grupo alcoxi-(C_:-C₆) inferior linear ou ramificado (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, etc.), o grupo ciclo-alquil(C5-C7)oxi (por exemplo, ciclo-pentiloxi, ciclo-hexiloxi, ciclopentiloxi, etc.), o grupo alcoxi-(C1-C3)inferior (por exemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, etc.), substituído por ciclo-alquilo(C5-C7) (por exemplo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, etc.) ou o grupo fenilo, o grupo fenoxi opcionalmente substituído (por exemplo fenoxi, etc.), ou o grupo benziloxi opcionalmente substituído (por exemplo benziloxi, etc.), o grupo alcoxi (C-.-CJ inferior, o grupo alquil-tio(C--C₆)inferior ou o grupo dioxolenilo opcionalmente substituído (por exemplo, 5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilo, etc.), de preferência o grupo alcoxi(Ci-C_s)inferior cujo radical alguilo pode ser substituído com o grupo hidroxilo, o grupo

amino opcionalmente substituído, halogénio, o grupo alcano (C₂C_s)-il-oxi inferior, 1-alcoxi (C-_L-C₆) inferior, o grupo alquilo (CjC_s) inferior-tio ou alcoxi (Ci-C₅)-inferior-carboniloxi) , e n representa 0 ou 1), ciano, tetrazolilo opcionalmente protegido (com por exemplo, o grupo alquilo ou acilo), ácido fosfórico, ácido sulfónico, o grupo hidroxil-fenólico, o grupo alcoxi opcionalmente substituído, amida-ácido-tri-fluoro-metanosulfónico e o grupo alquilo(C1-C3) inferior opcionalmente substituído com o grupo hidroxilo ou o grupo amino opcionalmente substituído. Os grupos susceptíveis de formação de aniões ou aqueles grupos, biologicamente, fisiológico ou químico hidrólise) estão que isto (por substituídos, em tais submetidos a metabolismo composto formação trocado, por oxidação, redução significados de R², e um grupo susceptivel ou podem ser é, sendo exemplo, também dentro dos (I), em que R² representa de aniões ou um grupo que pode ser quimicamente é também adequado como um intermediário para síntese.

de

Os grupos preferidos representados por R² incluem os representados pela fórmula, -(CH₂)_nCO-D (em que D representa hidrogénio, grupo hidroxilo, amino, N-alquil (C_;.-C₄)-inferioramino, N-N-di-alquil (C1-C4)-inferior-amino ou alcoxi (Ci-CJ inferior, cujo radical alquilo é opcionalmente substituído com o grupo hidroxilo, amino, halogénio, alcano (C₂-C₆)-il-oxiinferior, 1-alcoxi (Ci-C₆) inferior, alquilo (C-,-C₆)-inferior-tio ou alcoxi (Ci-C₅) inferior-carboniloxi, e n representa 0 ou 1) ou tetrazolilo opcionalmente protegido com alquilo (por exemplo alquilo (C1-C4) inferior etc.) ou acilo (por exemplo, alcano (C₂C₅)-ilo inferior ou benzoílo. Os grupos mais preferidos são os representados pela fórmula, -CO-D' (em que D' representa o grupo hidroxilo, amino, N-alquil(C1-C4)inferior-amino, N,N-dialquil (C1.-C4) inferior-amino ou alcoxi (C_:-C₆) inferior, cujo radical alquilo é opcionalmente substituído com o grupo amino, halogénio, alcano (C₂-C_s) -il-oxi-inferior, 1-alcoxi (Ci~Ce) inferior, alquil (Ci-C₆) inferior-tio ou alcoxi (Ci~C₆) inferior carbonil-oxi) ou tetrazolilo opcionalmente protegido com o grupo alquilo ou acilo.

Os exemplos de grupos susceptíveis de formação de aniões ou grupos que podem ser trocados, representados por R³, incluem carboxilo, tetrazolilo, amida-ácido tri-fluoro-metano-sulfónico (-NHSO2CF3) _t ácido fosfórico, ácido sulfónico, ciano e alcoxiestes protegidos substituídos com grupos susceptíveis alquilo ou grupos acilo, de grupos são inferior tal forma opcionalmente opcionalmente que eles são de formar aniões ou grupos que podem ser trocados, sob condições biológicas, isto é, condições fisiológicas ou químicas. E, os compostos (I), em que R³ representa um grupo susceptível de formação de aniões ou um grupo que pode ser trocado (por exemplo ciano) quimicamente (por exemplo, por oxidação, redução ou hidrólise) são adequados como intermediários para síntese.

Os grupos preferidos representados por R^J são carboxilo ou tetrazolilo.

Os exemplos de substituintes no anel de benzeno A, diferentes dos grupos representados por R² incluem halogénio (por exemplo, F, Cl, Br, etc.) nitro, ciano, ou grupos amino opcionalmente substituídos (por exemplo, amino, N-alquil-(Ci-C₄) inferior-amino (por exemplo metil-amino, etc.), N,N-di-alquil(Ci~C₄)inferioramino (por exemplo di-metil-amino, etc.), N-aril-amino (por exemplo, fenil-amino, etc.), amino alicíclico (por exemplo, morfolino, piperidino, piperazino, N-fenil-piperazino, etc.)], grupos representados pela fórmula ramo da ligação -0-, -S- ou ,

-Y.R [ em que Y representa um e R representa hidrogénio, um opcionalmente substituído CJ inferior opcionalmente substituído com grupo (por alquilo exemplo inferior, geralmente, o grupo alquilo(Cio grupo hidroxilo, o grupo amino opcionalmente substituído, halogénios, alcoxi (C-_L8

C₄) inferior, etc.), ou grupos representados pela fórmula -CO-D: [em que D representa hidrogénio, o grupo alcoxi opcionalmente substituído [por exemplo alcoxi (C1-C4) inferior opcionalmente substituído com o grupo amino opcionalmente substituído, o grupo hidroxilo, halogénio, alcoxi (C_:-C₄) inferior, etc.], grupos amino opcionalmente substituídos [por exemplo amino, Nalquil(C1-C4) inferior-amino (por exemplo metil-amino), N,N-dialquil(C_L-C4)inferior-amino (por exemplo di-metil-amino) , Naril-amino (por exemplo, fenil-amino), amino alicíclico (por exemplo, morfolino, piperidino, piperazino ou N-fenilpiperazino), etc.] halogénio (por exemplo cloro, etc.) ou o

Entre eles, são alcoxi (C:-C_4ipela fórmula:

o halogénio, nitro, e os [em que

D' preferidos inferior,

-CO-D' ou alcoxi (C1-C2) inferior] ou inferior e amino grupo hidroxilo.

alquilo-(Ci-CJ inferior, grupos representados representa hidroxilo opcionalmente substituído com alquilo (C1-C4) mais preferidos, halogénio e alquilo (C-.-CU inferior.

são,

X representa que o grupo fenileno está ligado ao grupo fenilo directamente através de um espaçador cuja cadeia atómica possui 2 átomos ou menos. Como o espaçador, pode ser exemplificada qualquer cadeia bivalente em que o número de átomos que constitui a cadeia linear é 1 ou 2, e pode possuir cadeia laterais. Mais especificamente, é exemplificado por alquileno(Ci~C₄) inferior,

Entre os compostos da fórmula anterior V', os compostos da

fórmula (V)

[em que R² representa um grupo representado pela fórmula: -CO-D' [em que D' representa o grupo hidroxilo, amino, N-alquil(C_:-CJ inferior-amino, N, N-di-alquil (Ci-CJ inferior-amino ou alcoxi(Ci-CJ inferior, em que o radical alquilo é opcionalmente substituído com o grupo hidroxilo, amino, halogénio ou alcoxi(C1-C4)inferior] ou grupo tetrazolilo opcionalmente protegido com os grupos alquilo ou acilo, R^J representa os grupos carboxilo ou tetrazolilo opcionalmente protegidos com os grupos alquilo ou acilo e R' representa hidrogénio, halogénio, alquilo (C1-C4) inferior, alcoxi (C1-C4) inferior, nitro, um grupo representado pela fórmula: -CO-D' [em que D' representa o grupo hidroxilo ou alcoxi(C1-C2) inferior] ou amino opcionalmente substituído com alquilo (Cx-CJ inferior (de preferência hidrogénio, alquilo (Cx-CJ inferior, halogénio, mais preferivelmente hidrogénio], são preferíveis.

Método de produção

Os compostos da fórmula geral (I) atrás referida podem ser preparados através dos intermediários da fórmula (V' ) por exemplo pelos métodos apresentados seguidamente:

[em que R¹, R^z, R³, A e X possuem os mesmos significados que anteriormente apresentados, e Y representa grupos imino-éter, imino-tio-éter, carboxilo, amidina, ciano, etc.].

A reacção (a) inclui a reacção de ciclização de um composto di-amino (V) com vários compostos, num solvente orgânico, no composto benzimidazol (I).

Os vários compostos atrás referidos são exemplificados por ácido carboxílico, aldeído, orto-éster, imino-éter e imino-tioéter .

Os produtos de reacção obtidos pelas reacções (a) podem facilmente isolar-se por processos convencionais de isolamento e purificação, por exemplo, cromatografia de coluna e recristalização.

Os compostos (I), podem originar, por um método convencional, sais com um ácido ou base fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, sais com um ácido inorgânico, tal como, cloridratos, sulfatos e nitratos, sais com um ácido orgânico tal como acetato, oxalato, citrato e maleato, sais com um metal alcalino, tal como, sal de sódio e sal de potássio, e sais com um metal alcalino terroso, tal como, sal de cálcio.

De entre estes compostos, os compostos de partida (III) e (V) podem sintetizar-se por, por exemplo, métodos descritos nas

seguintes referências da literatura ou métodos análogos.

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O composto de partida (V) pode produzir-se pela reacção apresentada pelo seguinte esquema (b) ou uma reacção análoga.

Reacção (b)

em que A, R², R³ e X possuem os significados atrás referidos, e W representa um átomo de halogénio].

Na reacção (b) , a azida ácida (IX), que é produzida por reacção do derivado de o-nitro-benzoato (VII) com um agente de halogenação (por exemplo, cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, etc.), para proporcionar o cloreto ácido (VIII), seguida da reacção com um composto azida (por exemplo azida de sódio, etc.), pode facilmente converter-se no isocianato (X), e o éster do ácido carbâmico (XI) é produzido, com um rendimento elevado, por aquecimento do isocianato (X) e t-butanol. Por outro lado, o éster do ácido carbâmico (XI) é produzido por aquecimento de uma mistura do derivado de benzoato (VII) e azida de di-fenil-fosforilo. 0 composto diamino (V) é produzido, com um rendimento elevado, por alquilação do éster do ácido carbâmico (XI) obtido, num método de acordo com a reacção (c) seguinte para proporcionar o composto (XII), seguido da desprotecção e reacção com um agente redutor (por exemplo niquel Raney, cloreto de estanho (III), ferro - ácido clorídrico, hidrazina - cloreto de ferro (III), etc.).

A reacção (a) atrás referida é uma reacção de alquilação, utilizando o agente de alquilação (III), num solvente orgânico na presença de uma base.

Utilizando aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles de uma base e de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 moles do agente de alquilação (III) relativamente a 1 mole do composto (II), a reacção efectua-se, normalmente, num solvente, tal como, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, acetona ou etil-metil-cetona. Como base utiliza-se, por exemplo, hidreto de sódio, carbonato de tbutoxi potássio, carbonato de potássio ou carbonato de sódio.

agente de alquilação (III) é utilizado na forma de uma halogeneto substituído (por exemplo cloreto, brometo e iodeto), mas pode utilizar-se na forma de um éster de ácido sulfónico substituído (por exemplo toluenossulfonato de metilo).

Embora as condições de reacção variem com a combinação de uma base e do agente de alquilação (III) a utilizar, normalmente a reacção efectua-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre a temperatura de refrigeração e a temperatura ambiente, durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas.

Os compostos (I) e os seus sais, assim produzidos, são

menos tóxicos, inibem fortemente as acções vaso-constritores e hipertensoras da angiotensina II, exercem um efeito hipotensivo em animais, em particular mamíferos (por exemplo, homem, cães, coelhos, ratos, etc.), e são, assim, adequados como agentes terapêuticos, não apenas, para a hipertensão, mas também, para doenças cardiovasculares, tais como, deficiência cardíaca e derrame cerebral. Os compostos (I) e seus sais, quando utilizados em medicina, como atrás referido, podem ser administrados, por via oral ou nào oral, conforme estejam em formas de dosagem tais como pós, grânulos, pastilhas, cápsulas, injecções, etc., preparados por mistura com veículos, excipientes ou diluentes farmacologicamente aceitáveis, apropriados.

As doses variam com a doença a ser tratada, sintomas, indivíduos e vias de administração, e é desejável que uma dose diária de 1 a 50 mg para administração oral ou de 1 a 30 mg para injecção intravenosa seja dividida em 2 ou 3, quando utilizado como um agente para a terapia da hipertensão essencial em adultos.

(Exemplos)

A presente invenção é explicada, mais concretamente, por intermédio dos seguintes exemplos de formulação, exemplos de processamento, exemplos experimentais e exemplos de referência, mas eles não podem ser interpretados como limitantes, de qualquer forma, desta invenção.

Os exemplos de abreviaturas nesta especificação são se segue:	como
Me:	metilo,	Et: etilo.	Pr	: propilo, Bu: butilo,	Pen:
pentilo,	Tet:	tetrazolilo,	THF: tetra-hidrofurano,	DMF:
dimetilformamida,	Ph: fenilo,	Ac:	acetilo.

Exemplos de formulação

Quando o composto (I) da presente invenção é utilizado como um agente terapêutico para deficiências circulatórias tais como hipertensão, deficiência cardíaca, apoplexia cerebral

etc., pode utilizar-se de acordo com, recipientes seguintes.	por e	xemplo, os
1.	Cápsulas
(D	Ácido 2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) -
	bi-fenil-4-il]metil]benzimidazol-7-
	carboxílico		10	mg
(2)	lactose		90	mg
(3)	celulose cristalina fina		70	mg
(4)	estearato de magnésio		10	mg
	uma cápsula		180	mg
	Misturaram-se (1), (2), (3) e metade de	(4	) e	granularam-
se.	Aos grânulos adicionou-se o remanescente	de	(4)	, e deitou-
se	tudo em cápsulas de gelatina.
2 .	Pastilhas
(D	Ácido 2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) -
	bi-f enil-4-il]metil]benzimidazol-7-
	carboxílico		10	mg
(2)	lactose		35	mg
(3)	amido de milho		150	mg
(4)	celulose cristalina fina		30	mg
(5)	estearato de magnésio		5	mg
	uma pastilha		230	mg

de

Misturaram-se (1), (2), (3) dois terços de (4) e metade (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se as remanescentes de (4) e (5), e a seguir submeteram-se os grânulos a moldagem por compressão.

3. Injecções (1) Sal dissódico do ácido 2-butil-l-[[2' - (1Htetrazol-5-il) bi-fenil-4-il]metil]~ benzimidazol-7-carboxilico (2) inositol (3) álcool benzilico uma ampola mg

100 mg

0 mg

130 mg

Dissolveram-se (1), (2) e (3) em água destilada para injecção para produzir um volume total de 2 ml, que se deitou numa ampola. Efectuou-se todo o processo, sob condições estéreis.

4. Cápsulas (1) 2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bi-fenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato

	de 1-(ciclo-hexiloxi-carbonil-oxi)etilo	10 mg
(2)	lactose	90 mg
(3)	celulose cristalina fina	70 mg
(4)	estearato de magnésio	10 mg
	uma cápsula	180 mg

• Λ

	- ------	—

se. se	Misturaram-se (1), (2) e (3) e metade de Aos grânulos adicionou-se o remanescente tudo em cápsulas de gelatina.	(4) e de (4)	granularam, e deitou-
5.	Pastilhas
(D	2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bi-fenil-
	-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato
	de 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)etilo	10	mg
(2)	lactose	35	mg
(3)	amido de milho	150	mg
(4)	celulose cristalina fina	30	mg
(5)	estearato de magnésio	5	mg
	uma pastilha	230	mg
Misturaram-se (1), (2) e (3), dois terços de (4) e metade de (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se o remanescente de (4) e (5), e a seguir submeteram-se os grânulos a moldagem por compressão.
6.	Cápsulas
(1)	2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il) bi-fenil-
	-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato
	de pivaloiloxi-metilo	10	mg
(2)	lactose	90	mg
(3)	celulose cristalina fina	70	mg
(4)	estearato de magnésio	10	mg
	uma cápsula	180	mg

Misturaram-se (1), (2), (3) e metade de (4) e granularamse. Aos grânulos adicionou-se o remanescente de (4), e deitouse tudo em cápsulas de gelatina.

7. Pastilhas (1) 2-butil-l-[[2' - (lH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il]metil]benzimidazol-7-carboxilato

	de pivaloiloximetilo	10	mg
(2)	lactose	35	mg
(3)	amido de milho	150	mg
(4)	celulose cristalina fina	30	mg
(5)	estearato de magnésio	5	mg
	uma pastilha	230	mg
Misturaram-se (1), (2), (3), dois terços de (4) e metade de (5) e granularam-se. Aos grânulos adicionaram-se os remanescentes de (4) e (5), e a seguir submeteram-se os

grânulos a moldagem por compressão.

Exemplo 1

2-t-butoxi-carbonil-amino-3-nitro-benzoato de etilo

Aqueceu-se uma mistura de 2-carboxi-3-nitro-benzoato de etilo (23,9 g) e cloreto de tienilo (12 ml) em benzeno (150 ml), durante 3 horas, sob refluxo. Concentrou-se a solução resultante até à secagem para proporcionar cloreto ácido (26 g, quantitativamente) que se dissolveu em cloreto de metileno (20 ml) . Adicionou-se, gota a gota, a solução a uma mistura de azida de sódio (9,75 ml) em DMF (20 ml), com agitação vigorosa. Verteu-se a mistura de reacção numa mistura de éter - hexano (3

ml: 1200 ml) e água (250 ml), e agitou-se a mistura global. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se, e, a seguir, destilou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em t-butanol (200 ml), e aumentou-se a temperatura da solução, com agitação gradual, e a seguir aqueceu-se durante 2 horas, sob refluxo. Concentrou-se a mistura de reacção, sob pressão reduzida, para se obter um óleo (30 g).

RMN-^:H (90 MHz, CDC1₃) δ : 1.40 (3H, t) , 1.53 (9H, s) , 4.43 (2H, q), 7.23 (1H, t), 8.03-8.27 (2H, m), 9.70 (1H, br s).

IV (puro) cm^-1: 3320, 2980, 1740, 1700, 1585, 1535, 1500, 1440,

1375, 1265, 1155.

Exemplo 2

2-[ (2-ciano-bi-fenil-4-il)metil]amino-3-nitro-benzoato de etilo

A uma solução de benzoato de etilo (20 g) agitação, sob refrigeração, g) . à mistura adicionou-se,

2-t-butoxi-carbonil-amino-3-nitrodepois, brometo adicionou-se, com (óleo a 60%) , (2,8 de 4-(2-ciano-bifenil)metilo (18 g) e iodeto de potássio (0,36 g), e, a seguir, agitou-se durante 15 horas à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura de reacção durante mais 4 horas, sob refluxo. Destilouse o solvente, e extraiu-se o resíduo com água (200 ml). Concentrou-se a camada orgânica para óleo amarelo, que se dissolveu numa mistura de acético (60 ml) e cloreto de metileno (40 ml) (250 ml) e éter proporcionar um ácido trifluorol ' solução durante uma hora à temperatura ambiente, a mistura de reacção à secagem e, ao concentrado, éter etílico (200 os cristais por para proporcionar 119-120°C.

ml) para proporcionar cristais, filtração, lavaram-se com éter cristais amarelos claros (22,1 e agitou-se a

Concentrou-se adicionou-se

Recolheram-se e secaram-se g, 85%), p.f.

q) , 6.37 (1H, t) , 7.33-7.83 (9H, m) , 7.97-8.20 (2H,

m) .

IV (Nujol) cm'¹: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.

Exemplo 3

3-amino-2-[ (2' -ciano-bi-fenil-4-il) metiljamino-benzoato de etilo

A uma solução de 2-[ (2'-ciano-bi-fenil-4-il) metil]amino-3nitro-benzoato de etilo (5,5 g) em THF (50 ml) adicionou-se Níquel de Raney (5 g) . Efectuou-se a redução catalítica à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Filtrou-se o catalisador, e concentrou-se o filtrado para proporcionar um óleo amarelo (5g, quantitativamente).

RMN-^rH (90 MHz, CDC1₃-D₂O) δ : 1.30 (3H, t), 4.23 (2H, s), 4.27 (2H, q); 6.87-7.03 (2H, m), 7.33-7.87 (9H, m).

IV (puro) cm'¹: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280,

1240, 1215, 1190, 1065, 755.

Exemplo de referência 1

2-butil-l-[ (2' -ciano-bi-fenil-4-il) meti l]benzimidazo 1-7carboxilato de etilo

Agitou-se uma solução de 3-amino-2-[(2'-ciano-bi-fenil-4il)metiljbenzoato de etilo (0,31 g) e butiro-imidato de etilo (0,18 g) em etanol (2 ml) durante 2 horas a 70°C. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem, e extraiu-se o concentrado com acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e concentrou-se para proporcionar cristais. A recristalização a partir de acetato de etilo - hexano proporcionou agulhas amarelas claras (0,22 g, 60%), p.f. 112-114°C.

		<*
ΚΜΝ^Η (90 MHz,	CDC1₃)	δ : 0.93	(3H, t), 1.20	(3H,	t), 1.33-2.07
(4H, m)	, 2.90	(2H, t),	4.20 (2H, q),	5.87	(2H, s), 7.00
(2H, d)	, 7.17-	8.03 (9H,	m) .
IV (Nujol) cm’¹:	: 2220,	1725, 1480, 1450, 1420,	1400	, 1285, 1255,

1245, 1190, 1110, 750.

Exemplo de referência 2

2-cloro~metil-l-[(2' -ciano-bi-fenil-4-il)metil]benzimidazol-7carboxilato de etilo

A uma solução gelada de 3-amino-2-[(2'-ciano-bi-fenil-4il)metil]amino-benzoato de etilo (1,0 g) e trietilamina (0,3 g), em cloreto de metileno (10 ml) adicionou-se cloreto de cloroacetilo (0,24 ml), em porções. Permitiu-se a agitação da mistura, durante 13 horas e, depois, evaporou-se até à secagem para proporcionar um resíduo. Lavou-se o resíduo com água, secou-se e dissolveu-se em EtOH (10 ml). À solução adicionou-se HC1 conc. (1 ml) e fez-se o refluxo da solução durante 6 horas. Evaporou-se a solução de reacção até à secagem para proporcionar um resíduo e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e água. Alcalinizou-se a solução com NaOH IN e lavouse a camada orgânica com água, secou-se, e evaporou-se até à secagem para proporcionar cristais.

A recristalização a	partir	de acetato	de	etilo -	éter
isopropílico proporcionou	cristais	incolores	(0, 88	9/	75%) .
RMN-¹!! (200 MHz, CDC1₃ δ :	1.21 (3H	, t), 4.21	(2H,	q) <	4.83	(2H,
s), 6.02 (2H, s), 7.02 (	2H, d),	7.29-7.49	(5H,	m) ,	7.58-	-7.79

(3H, m) , 8.00 (1H, dd) .

Exemplo 4

3-amino-2-[ (2' -ciano-bi-fenil~4-il)metil]amino-benzoato de metilo

Agitou-se uma mistura de 3-amino-2-[(2'-ciano-bi-fenil-4il)metiljamino-benzoato de etilo (5 g) e NaH (óleo 60%, 1,62 g) em metanol (50 ml), à temperatura ambiente, durante 24 horas. Concentrou-se a mistura de reacção até à secagem para proporcionar um xarope, que se verteu numa solução aquosa saturada de NaHCO₃ (100 ml) . Extraiu-se a mistura com clorofórmio e lavou-se a camada orgânica com água, secou-se e evaporou-se até à secagem para proporcionar um produto cristalino. A recristalização a partir de acetato de etilo hexano proporcionou cristais incolores (3,9 g, 82%), p.f. 106108°C.

RMN-^:H (200 MHz, CDC1₃) Ô : 3,81 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 4.23 (2H, s), 6.40 (1H, s largo), 6.88-6.91 (2H, m) , 7.347.55 (7H, m) , 7.64 (1H, dt) , 7.77 (1H, dd),

IV (KBr) cm^_i: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200,

780, 760.

Exemplo de referência 3

2- (2-cloro-etil) -l-[ (2' -ciano-bi-fenil-4-il) -metiljbenzimidazol-

7-carboxilato de metilo

A uma solução fria de 3-amino-2-[(2'-ciano-bi-fenil-4il) metiljbenzoato de metilo (0,5 g) em CH₂C1₂ (5 ml), adicionouse cloreto de 3-cloro-propionilo (0,15 ml), gota a gota. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 30 minutos e, depois, concentrou-se até à secagem para proporcionar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em metanol (15 ml) contendo HC1 concentrado (0,5 ml) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a solução

de reacção à secagem para proporcionar um resíduo, que se dissolveu em CH2CI2 - H₂0. Alcalinizou-se a camada aquosa e depois extraiu-se. Lavou-se a camada orgânica com água, secouse e evaporou-se até à secagem para proporcionar um xarope castanho claro (0,7 g, 100%).

βΜΝ^Η	(200	MHz, CDCI3) δ	: 3.37	(2H,	t) ,	3.74	(3H,	s) ,	4.09
	(2H,	t), 5.87 (2H,	s), 7.00	(2H,	d) ,	7.29	(1H,	t), 7	.39-
	7.81	(7H, m), 7,97	(1H, dd).
Pó incolor	d, 1 g, 93%) .
RMN-’Ή	(200	MHz, CDCI3) δ	: 2.14	(3H,	s) ,	3.02-	•3.11	(2H,	m) ,
	3.16-	-3.25 (2H, m),	3.74 (3H,	s) ,	5.86	(2H,	s) ,	7.00	(2H,
	d) ,	7.28 (1H, t),	7.39-7.49	(4H,	m) ,	7.58-	-7.78	(3H,	m) ,

7.97 (1H, dd).

Exemplo de referência 4 l-[(2'-ciano-bi-fenil-4-il) metil]-2-sec-butil-benzimidazol-7carboxilato de etilo

Aqueceu-se uma mistura de 3-amino-2-[(2'-ciano-bi-fenil-4il) metiljamino-benzoato de etilo (1,1 g) e anidrido 2-metilbutirico (0,56 g) em piridina (2 ml), a 115°C, durante 15 horas. Fez-se a digestão da mistura de reacção com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se a solução com água, secou-se, e evaporou-se até à secagem para proporcionar um xarope. Dissolveu-se o xarope em etanol (15 ml) contendo HC1 concentrado (0,5 ml) e fez-se o refluxo da solução durante 3 horas. Depois da remoção do solvente, purificou-se o xarope resultante por cromatográfia de coluna em gel de sílica para proporcionar um xarope amarelo claro (1,2 g, 92%).

RMN-^lH (90 MHz, CDC1₃) δ : 0.90 (3H, t) , 1.20 (3H, t) , 1.40 (3H,

d), 1.50-2.10 (1H, m) , 4.17 (2H, g), 5.87 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.17-8.03 (9H, m).

IV (Puro) cm’-: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445, 1410, 1370,

1280, 1260, 1200, 1140, 1110, 1035, 760.

Exemplo de referência 5 l-[(2' -ciano-bi-fenil-4-il) metil]-2-isobutil-benzimidazol-7carboxilato de etilo

Preparou-se este composto por um método semelhante ao do exemplo de referência 99.

Um xarope amarelo claro (quant.).

RMN-^XH (90 MHz, CDC1₃) δ : 1.03 (6H, d), 1.20 (3H, t), 2.07-2.53 (1H, m) , 2.80 (2H, d), 4.17 (2H, q), 5.83 (2H, s), 6.93 (2H, d), 7.13-8.00 (9H, m).

IV (puro) cm'¹: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280, 1255, 1200,

1120, 760.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto da fórmula:

caracterizado por Rf e R³ serem independentemente um do outro um grupo susceptivel de formar um anião ou um grupo que pode ser modificado num tal grupo, o anel A ser um anel de benzeno que possui opcionalmente, além do grupo representado por R², outros substituintes, X representar a ligação do grupo fenileno e do grupo fenilo directamente ou através de um espaçador cuja cadeia atómica não contém mais do que 2 átomos, e

Q² ser -N0₂ ou -NH₂ quando Q' é H; ou

Q² ser -N0₂ quando Q¹ é -COO^Bu, ou um seu sal.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser o 3-amino-2-[ [ (2'-cianobifenilil-4)metil]amino]benzoato de metilo.
3. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q é -COCÁBu e Q² é -N0_2z caracterizado por se fazer reagir o composto da fórmula (XI) (XI) com um agente de alquilação da fórmula (III) de forma a obter o composto da fórmula (XII) :
4. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q* é H e Q² é -NO₂, caracterizado por se eliminar o grupo protector -COOtBu dum composto da fórmula (XII) de fora a obter o composto da fórmula (XIII)

R³
5. Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q^L é H e Q² é -NH₂, caracterizado por se reduzir um composto da fórmula (XIII) com um redutor, de fora a obter o composto da fórmula (V)
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o redutor ser níquel de Raney, cloreto estânico, ferro ácido clorídrico ou hidrazina - cloreto férrico.