CZ2015687A3 - Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu - Google Patents

Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu Download PDF

Info

Publication number
CZ2015687A3
CZ2015687A3 CZ2015-687A CZ2015687A CZ2015687A3 CZ 2015687 A3 CZ2015687 A3 CZ 2015687A3 CZ 2015687 A CZ2015687 A CZ 2015687A CZ 2015687 A3 CZ2015687 A3 CZ 2015687A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
pharmaceutical composition
acceptable salt
hydrochlorothiazide
candesartan
Prior art date
Application number
CZ2015-687A
Other languages
English (en)
Inventor
Praveen Khullar
Kum Prasad
Kishor Kothawade
Prashant Gupta
Saravanan Devarajan
Santosh Kumar Deolia
Kalsotra Sachin
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-687A priority Critical patent/CZ2015687A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000110 priority patent/WO2017054787A1/en
Publication of CZ2015687A3 publication Critical patent/CZ2015687A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká kompozice pro prevenci nebo léčení kardiovaskulárních chorob obsahující kombinaci kandesartanu vzorce I, cheimcky 2-ethoxy-1-({4-[2-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}methyl)-1H-1,3-benzodiazol-7-karboxylová kyselina, nebo její jeho farmaceuticky přijatelné soli s hydrochlorthiazidem vzorce II, chemicky 6-chlor-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a amlodipinem vzorce III, chemicky 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-1,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylát, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a způsobu její přípravy. Volba těchto činidel a jejich dávkování v kombinačním režimu jsou navrženy tak, aby zesilovaly snášenlivost minimalizací rizika nepříznivých účinků závislých na dávce, které jsou obvykle spojeny s jednotlivými činidly, což lze do značné míry odstranit navrhovaným trojitým kombinovaným produktem.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká kompozice pro prevenci nebo léčení kardiovaskulárních chorob obsahující kombinaci kandesartanu vzorce I, chemicky 2-ethoxy-l-({4-[2-(2//-l,2,3,4-tetrazol-5yl)fenyl]fenyl}methyl)-17Z-l,3-benzodiazol-7-karboxylová kyselina, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s hydrochlorthiazidem vzorce II, chemicky 6-chlor-l,l-dioxo-3,4-dihydro-277l,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a amlodipinem vzorce III, chemicky 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4dihydro-3,5-pyridindikarboxylát, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a způsobu její přípravy. Volba těchto činidel a jejich dávkování v kombinačním režimu jsou navrženy tak, aby zesilovaly snášenlivost minimalizací rizika nepříznivých účinků závislých na dávce, které jsou obvykle spojeny s jednotlivými činidly, což se do značné míry odstraní vynálezem navrhovaného trojitého kombinovaného produktu.
Dosavadní stav techniky
(Π) (III)
Hypertenzi lze klasifikovat na esenciální (primární) nebo sekundární hypertenzi a nejvíce (přibližně 90 až 95 %) hypertenze patří do třídy esenciální hypertenze. Zatímco sekundární hypertenze je obecně léčitelná napravením známých příčin, esenciální hypertenze, jejíž přesná příčina není dosud vyjasněna, se obecně léčí relaxační terapií, dietní terapií a terapií cvičením, které se volitelně kombinují s léčivy. Pozoruhodná antihypertenzní léčiva zahrnují diuretika, sympatolytická činidla a vasodilatátory. Vasodilatátory jsou nejvíce předepisovanými antihypertenzními léčivy a dělí se do několika skupin podle svého farmakologického působení, i
které zahrnují inhibitory ACE (enzym přeměňující angiotensin), antagonisty receptorů pro angiotensin II a blokátory vápníkových kanálů.
Diuretická léčiva se dlouho klinicky používají jako antihypertenzní činidla kvůli tomu, že mají mírné hypotenzní účinky. Nicméně se diskutují nežádoucí vedlejší účinky způsobené dlouhodobým používáním, vlivy na metabolismus, například hypokalémie, hyperurikémie, hyperlipidémie a cukrovka.
I když byly vápníkové antagonisty používány jako léčebná činidla pro oběhové choroby jako hypertenze, srdeční choroby, cévní mozková příhoda, nefritida a ateroskleróza, bylo též známo, že mají sklon způsobovat takové nežádoucí vedlejší účinky jako tachykardie, hypotenze, erytroprosopalgie a encefalalgie, které se považují za důsledek jejich okamžitého vasodilatačního působení.
Oproti tomu je vEP 0 425 921, EP 0 459 136 a EP 0 520 423 popsáno, že deriváty benzimidazolu mají antagonistické aktivity na angiotensin II a jsou užitečné pro léčbu oběhových chorob včetně hypertenze, srdečních chorob (srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cévní mozková příhoda, nefritida a ateroskleróza. Za mechanismus působení se považuje to, že tyto deriváty benzimidazolu inhibují vazbu angiotensinu II majícího silné vasokonstrikční působení na akceptor angiotensinu II. A zatím je v JPA H3(1991)-27362 a JPA H5(1993)-132467 popsáno, že se podává derivát imidazolu mající antagonistické působení na angiotensin II společně s diuretickým činidlem nebo antagonistickým činidlem pro vápník.
WO 2008/044 862 se týká funkčního kombinovaného přípravku obsahujícího blokátor vápníkového kanálu na bázi dihydropyridinu jako amlodipin a ARB (blokátor receptorů pro angiotensin-2) jako losartan. Obzvláště se tento dokument týká chronoterapeuticky navržených kombinovaných formulací pro přípravu a léčení kardiovaskulárních chorob, které se formulují na základě xenobiotik a chronoterapie pro umožnění chronoterapeutického uvolnění těchto dvou léčiv, čímž se zlepší léčebná aktivita v porovnání se současným podáváním každého léčiva ve formě jednotlivé tablety, zatímco se sníží vedlejší účinky a udrží se terapeutická aktivita tak vysoká, jak je to jen možné, během časového období dne, kdy je riziko výskytu kardiovaskulární choroby nejvyšší.
WO 2005/070 463 se týká farmaceutické kompozice obsahující enantiomemě čistý (S)amlodipin malát, ARB a volitelně jiná aktivní činidla. Kromě toho je tento dokument zaměřen na způsoby pro léčení, prevenci a zvládání kardiovaskulárních onemocnění a poruch a jejich příznaků s použitím této kompozice.
EP 1 314 425 je zaměřena na léčebné kompozice pro prevenci nebo léčení srdečního selhání a popisuje kompozice obsahující inhibitor HMG-CoA-reduktázy zvolený ze skupiny sestávající z pravastatinu, simvastatinu, lovastatinu, pitavastatinu a ZD-4522, antagonistu receptorů pro angiotensin II a volitelně blokátor vápníkového kanálu.
Indická patentová přihláška 755/MUM/2003 se týká postupu pro výrobu stabilní farmaceutické formulace tablety obsahující účinné množství besylátové soli (Sj-amlodipinu s farmaceuticky přijatelnými a slučitelnými (fyzikálně a chemicky) pomocnými látkami.
Při léčení hypertenze je důležitější důsledně udržovat krevní tlak v normálním rozmezí než jednoduše snížit samotné hladiny krevního tlaku, pro snížení rizik komplikací jako koronárních srdečních onemocnění a kardiovaskulárních chorob, např. mrtvice, srdečního selhání a infarktu myokardu. V souladu s tím by antihypertenzní činidla měla být účinná pro dlouhodobé léčení hypertenze. Dále pokročilá léčba s použitím kombinace dvou nebo více léčiv majících odlišná farmakologická působení umožňuje zlepšit preventivní nebo léčebné účinky, zatímco sníží vedlejší účinky pocházející z dlouhodobého podávání jediného léčiva. Tudíž jasně existuje potřeba dalšího vývoje způsobů léčení, kombinace a farmaceutických kompozic. Dále je pro pacienty mnohem uživatelsky příjemnější, když budou brát pouze jednou kombinovaný produkt s fixní dávkou obsahující všechny tři aktivní farmaceutické přísady: (i) blokátor receptorů pro angiotensin (ARB) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) blokátor vápníkového kanálu (CCB) a (iii) diuretikum, přednostně obsahující kandesartan (ARB), amlodipin (CCB) a hydrochlorthiazid (diuretikum), ve srovnání s oddělenými jednotlivě dávkovanými produkty.
Je cílem tohoto vynálezu poskytnout kompozici pro prevenci nebo léčení kardiovaskulárních chorob obsahující kombinaci kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s hydrochlorthiazidem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a amlodipinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a způsob pro přípravu této kompozice.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující: (i) blokátor receptorů pro angiotensin (ARB) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) blokátor vápníkového kanálu (CCB) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a (iii) diuretikum nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Tento vynález se týká farmaceutické kompozice, v níž (i) je blokátor receptorů pro angiotensin (ARB) zvolen ze skupiny sestávající z kandesartanu, losartanu, olmesartanu, telmisartanu, valsartanu, irbesartanu, azilsartanu; (ii) blokátor vápníkového kanálu (CCB) je zvolen ze skupiny sestávající z amlodipinu, bamidipinu, felodipinu, nifedipinu, lerkanidipinu, manidipinu; a (iii) diuretikum je zvoleno ze skupiny sestávající z bumetanidu, furosemidu, chlorthalidonu, chlorthiazidu, hydrochlorthiazidu, hydroflumethiazidu, methylchlorthiazidu. Specificky se tento vynález týká farmaceutické kompozice, v níž (i) je blokátorem receptoru pro angiotensin (ARB) kandesartan; (ii) blokátorem vápníkového kanálu (CCB) je amlodipin; a (iii) diuretikem je hydrochlorthiazid. V přednostním provedení se tento vynález týká farmaceutické kompozice, která se podává orálně, přednostně ve formě tablety. Přednostněji farmaceutické kompozice, která se podává orálně ve formě dvouvrstvé tablety.
Ještě v dalším provedení se tento vynález týká farmaceutické kompozice, v níž první vrstva obsahuje kandesartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a hydrochlorthiazid a druhá vrstva obsahuje amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. V přednostním provedení se tento vynález týká farmaceutické kompozice, v níž je farmaceuticky přijatelnou solí kandesartanu kandesartan cilexetil a farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu je amlodipin besylát.
Tudíž se tento vynález týká farmaceutické kompozice, v níž je kandesartan obsažen v množství od 5 do 150 mg, amlodipin je obsažen v množství od 1 mg do 50 mg a hydrochlorthiazid je obsažen v množství od 0,5 mg do 30 mg.
V přednostním provedení se tento vynález týká farmaceutické kompozice, v níž je kandesartan obsažen v množství od 10 do 50 mg, amlodipin je obsažen v množství od 5 mg do 35 mg a hydrochlorthiazid je obsažen v množství od 1 mg do 20 mg.
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy této farmaceutické kompozice, zahrnující krok granulování kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli společně s hydrochlorthiazidem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí pro získání granulovaného podílu kandesartanu a hydrochlorthiazidu. Přednostně tento způsob dále zahrnuje krok, v němž se dohromady smísí granulovaný podíl kandesartanu a hydrochlorthiazidu se směsným podílem obsahujícím amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Přednostněji tento způsob dále zahrnuje kroky: (i) výroba vrstvy 1: granule kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a hydrochlorthiazidu s použitím přístupu vlhké granulace; a (II) výroba vrstvy 2: granule amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s použitím přístupu lisování (slugging). Přednostně je farmaceuticky přijatelnou solí kandesartanu kandesartan cilexetil. Přednostně je farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu amlodipin besylát.
Tento vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro použití při prevenci nebo léčení stavu nebo choroby zvolené ze skupiny sestávající z hypertenze, srdečního selhání jako (akutního a chronického) městnavého srdečního selhání, dysfunkce levé komory a hypertrofícké kardiomyopatie, diabetické srdeční myopatie, supraventrikulámích a ventrikulámích arytmií, atriální fibrilace, atriálního flutteru, škodlivé remodelace cév, infarktu myokardu a jeho následků, aterosklerózy, angíny (ať nestabilní, nebo stabilní), ledvinové nedostatečnosti (diabetické a nediabetické), srdečního selhání, angíny pectoris, cukrovky, sekundárního aldosteronismu, primární a sekundární plicní hypertenze, stavů selhání ledvin, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritida, skleroderma, glomerulámí skleróza, proteinurie z primárního onemocnění ledvin, a rovněž renální cévní hypertenze, diabetická retinopatie, zvládání jiných cévních chorob jako migréna, onemocnění periferních cév, Raynaudova choroba, luminální hyperplazie, kognitivní dysfunkce (jako je Alzheimerova choroba), glaukom a mrtvice.
V dalším provedení se tento vynález týká farmaceutické kompozice pro použití při prevenci nebo léčení odpovídajících kardiovaskulárních chorob. Přednostněji jsou kardiovaskulární choroby zvoleny ze skupiny sestávající z angíny pectoris, hypertenze, arteriálního vasospasmu, hluboké žilní trombózy, srdeční hypertrofie, mozkového infarktu, městnavého srdečního selhání a infarktu myokardu.
Řešeným technickým problémem, kdy se připravuje trojitý kombinovaný produkt amlodipinu, kandesartanu a hydrochlorthiazidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, byla příslušná nečistota související s hydrochlorthiazidem, tj. nečistota salamid (4-amino-6-chlorbenzen-l,3disulfonamid). Tento problém se řeší poměrem hydrochlorthiazidu kmonohydrátu laktózy v konečné kompozici. Přednostní poměr hydrochlorthiazidu k laktóze v kombinované tabletě by měl být udržován od 1 : 3 do 1 : 10, ještě přednostněji v poměru od 1 : 5 do 1 : 7.
Nicméně nově vynalezený trojitý kombinovaný produkt si překvapivě zachovává tytéž vlastnosti původního mono- nebo duálního kombinovaného srovnávacího produktu (Atacand Plus - tableta kandesartan cilexetilu a hydrochlorthiazidu) a tablet Esidrix (hydrochlorthiazid) - např. rozpouštěcí rychlosti. Kombinovaná formulace zabraňuje nadměrné degradaci jednotlivých složek, a tudíž přispívá k lepší stabilitě konečného trojitého kombinovaného produktu. Proto není nutné nějak upravovat skladovací doby trojitého kombinovaného produktu. Tudíž existuje potřeba vývoje dávkové formy, která dokáže překonat obtíže stavu techniky a obtíže zjištěné během výrobního postupu. Konkrétněji existuje potřeba vyvinout jednoduché a hospodárné prostředky pro výrobu dávkové formy, která umožňuje jednoduché laboratorní testování a která omezuje možnost interakcí jedné API s dalšími API nebo s jednou či více z pomocných látek použitých v této formulaci.
Stručný popis výkresů
Výše uvedené a další cíle a znaky tohoto vynálezu budou jasnější z následujícího popisu tohoto vynálezu, kde se posoudí ve spojení s připojenými výkresy, které v tomto pořadí znázorňují: Obr. 1: Rozpouštěcí rychlosti kandesartan cilexetilu 32 mg, kde se porovnávají mezi odlišnými kombinacemi ze srovnávacích produktů a Testovacím příkladem 1
Obr. 2: Rozpouštěcí rychlosti hydrochlorthiazidu 25 mg, kde se porovnávají mezi odlišnými kombinacemi ze srovnávacích produktů a Testovacím příkladem 1
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká farmaceutické kompozice pro léčení kardiovaskulárních chorob, která obsahuj e 2-ethoxy-1 -({4- [2-(2//-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)fenyl] fenyl} methyl)-1 Η-1,3 -benzodiazol-
7-karboxylovou kyselinu (kandesartan) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s 6chlor-1,1 -dioxo-3,4-dihydro-2//-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamidem (hydrochlorthiazid,
HCTZ) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a 3-ethyI-5-methyl-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-
4-(2-chlorfenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylátem (amlodipin) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí, v jedné tabletě.
Amlodipin je generický název pro 3-ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorfenyl)6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindikarboxylát, a zveřejněná patentová přihláška č. EP 89 167 popisuje různé formy farmaceuticky přijatelných solí amlodipinu. Farmaceuticky přijatelné soli amlodipinu používané v tomto vynálezu mohou být vytvořeny s použitím kyselin, které tvoří netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, které zahrnují, ale nejsou omezeny na hydrochloridové, hydrobromidové, síranové, fosforečnanové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, vínanové, citrátové, glukonátové, besylátové a kamsylátové soli, a amlodipin je v současnosti dostupný jako Norvasc.
Kandesartan je generický název pro 2-ethoxy-l-({4-[2-(2//-l,2,3,4-tetrazol-5yl)fenyl]fenyl}methyl)-l//-l,3-benzodiazol-7-karboxylovou kyselinu a je popsán vEP 0 425 921, EP 0 459 136 a EP 0 520 423, přičemž tyto benzimidazolové deriváty vykazují antagonistické aktivity na angiotensin II a jsou použitelné pro léčbu oběhových chorob včetně hypertenze, srdečních onemocnění (srdeční nedostatečnost, infarkt myokardu atd.), cévní mozkové příhody, nefritidy a aterosklerózy. Kandesartan cilexetil je v současnosti dostupný jako Atacand. V souladu s tím je přednostní farmaceuticky přijatelnou solí kandesartanu, kterou lze použít v tomto vynálezu, kandesartan cilexetil.
Hydrochlorthiazid je generický název pro 6-chlor-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2//-1,2,4benzothiadiazin-7-sulfonamid a hydrochlorthiazid je v současnosti dostupný jako Esidrix a kombinace kandesartan cilexetilu společně s hydrochlorthiazidem je v současnosti dostupná jako Atacand Plus.
Za mechanismus působení se považuje to, že deriváty benzimidazolu inhibují vazbu angiotensinu II majícího silné vasokonstrikční působení na akceptor angiotensinu II. A zatím je v JPA H3(1991)-27362 a JPA H5(1993)-132467 popsáno, že derivát imidazolu mající antagonistické působení na angiotensin II se podává společně s diuretickým činidlem nebo antagonistickým činidlem pro vápník.
Inventivní kompozice kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s hydrochlorthiazidem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí a amlodipinem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí může dosahovat zlepšených preventivních nebo léčebných účinků pro kardiovaskulární choroby, jako je angína pectoris, hypertenze, arteriální vasospasmus, hluboká žilní, srdeční hypertrofie, mozkový infarkt, městnavé srdeční selhání a infarkt myokardu, ve srovnání s konvenčními formulacemi jediného léčiva, zatímco se minimalizují nepříznivé účinky jednotlivých léčiv.
Uvedená formulace se připraví jako nepotažená dvouvrstvá tableta a výrobní postup zahrnuje následující kroky:
a) výrobu první vrstvy: granule kandesartanu a hydrochlorthiazidu s použitím přístupu vlhké granulace, a
b) výrobu druhé vrstvy: granule amlodipinu s použitím přístupu lisování (slugging).
Příklady
Následující kompozice a výrobní postup jsou určeny pro další dokreslení tohoto vynálezu bez omezení jeho rozsahu. Výroba kompozice a postup pro tablety kandesartanu, hydrochlorthiazidu a amlodipinu obsahující kandesartan (jako kandesartan cilexetil), hydrochlorthiazid (HCTZ), amlodipin besylát (jako amlodipin besylát) jsou poskytnuty pro ilustraci. Farmaceutickou kompozici z tohoto vynálezu lze připravit pomocí předpisů popsaných v následujícím textu. Zkratka ”qs” označuje “quantum satis”, což znamená množství, které je nutně potřebné. Označuje určité množství přísady, které je nutně potřebné pro dosažení požadovaného účinku, ale ne více.
Tabulka 1
Testovací příklad 1: Příprava kombinované tablety I
32/25/10 mg
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 32,00 11,43
Hydrochlorthiazid 25,00 8,93
Laktóza (Pharmatose 200 M) 170,60 60,93
Kukuřičný škrob 30,00 10,71
32/25/10 mg
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Sodná sůl kroskarmelózy 5,00 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 5,00 1,79
Polyethylenglykol 8000 5,20 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,20 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 6,00 2,14
Stearát hořečnatý 1,00 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 280,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 13,89 8,68
MCC (Avicel PH 112) 110,00 68,75
Škrob 1500 34,61 21,63
Stearát hořečnatý 1,50 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 160,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 440,00
Přísady ze směsného podílu kandesartanu a hydrochlorthiazidu byly granulovány za vlhka s použitím roztoku PEG a HPC a vysušeny pro získání granulovaného podílu majícího specifikovaná množství přísady. Směsný podíl kandesartanu a hydrochlorthiazidu byl smísen s přísadami granulovaného podílu amlodipinu podle odpovídajících množství a výsledná směs byla stlačena do tablet s použitím lisu pro dvouvrstvé tablety mající 32 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil) a 25 mg hydrochlorthiazidu jako první vrstvu a 13,89 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) jako druhou vrstvu.
Kombinovaná tableta připravená v Příkladu 1 a Srovnávací produkty - tablety Atacand (kandesartan cilexetil), Atacand Plus (tableta kandesartan cilexetilu a hydrochlorthiazidu), Esidrix (hydrochlorthiazid) a Norvasc (amlodipin besylát) byly podrobeny testování rozpouštění léčiva pro účely srovnání. Získané rozpouštěcí rychlosti jsou znázorněny na Obrázku 1 a 2.
Tabulka 2
Testovací příklad 2: Příprava kombinované tablety II
16/12,5/10
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 16,00 11,43
Hydrochlorthiazid 12,50 8,93
Laktóza (Pharmatose 200 M) 85,30 60,93
Kukuřičný škrob 15,00 10,71
Sodná sůl kroskarmelózy 2,50 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 2,50 1,79
Polyethylenglykol 8000 2,60 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,10 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 3,00 2,14
Stearát hořečnatý 0,50 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 140,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 13,89 8,68
MCC (Avicel PH 112) 110,00 68,75
Škrob 1500 34,61 21,63
Stearát hořečnatý 1,50 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 160,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 300,00
Kombinovaná tableta obsahující 16 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil), 12,50 mg hydrochlorthiazidu a 13,89 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) byla připravena zopakováním postupu z příkladu 1.
Tabulka 3
Testovací příklad 3: Příprava kombinované tablety III
16/12,5/5
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 16,00 11,43
Hydrochlorthiazid 12,50 8,93
Laktóza (Pharmatose 200 M) 85,30 60,93
Kukuřičný škrob 15,00 10,71
Sodná sůl kroskarmelózy 2,50 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 2,50 1,79
Polyethylenglykol 8000 2,60 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,10 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 3,00 2,14
Stearát hořečnatý 0,50 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 140,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 6,95 8,69
MCC (Avicel PH 112) 55,00 68,75
Škrob 1500 17,30 21,63
Stearát hořečnatý 0,75 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 80,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 220,00
Kombinovaná tableta obsahující 16 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil), 12,50 mg hydrochlorthiazidu a 6,95 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) byla připravena zopakováním postupu z příkladu 1.
Tabulka 4
Testovací příklad 4: Příprava kombinované tablety IV
32/12,5/10 mg
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 32,00 11,43
Hydrochlorthiazid 12,50 4,46
Laktóza (Pharmatose 200 M) 183,10 65,39
Kukuřičný škrob 30,00 10,71
Sodná sůl kroskarmelózy 5,00 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 5,00 1,79
Polyethylenglykol 8000 5,20 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,20 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 6,00 2,14
Stearát hořečnatý 1,00 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 280,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 13,89 8,68
MCC (Avicel PH 112) 110,00 68,75
Škrob 1500 34,61 21,63
Stearát hořečnatý 1,50 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 160,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 440,00
Kombinovaná tableta obsahující 32 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil), 12,50 mg hydrochlorthiazidu a 13,89 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) byla připravena zopakováním postupu z příkladu 1.
Tabulka 5
Testovací příklad 5: Příprava kombinované tablety V
32/12,5/5 mg
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 32,00 11,43
Hydrochlorthiazid 12,50 4,46
Laktóza (Pharmatose 200 M) 183,10 65,39
Kukuřičný škrob 30,00 10,71
Sodná sůl kroskarmelózy 5,00 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 5,00 1,79
Polyethylenglykol 8000 5,20 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,20 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 6,00 2,14
Stearát hořečnatý 1,00 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 280,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 6,95 8,69
MCC (Avicel PH 112) 55,00 68,75
Škrob 1500 17,30 21,63
Stearát hořečnatý 0,75 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 80,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 360,00
Kombinovaná tableta obsahující 32 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil), 12,50 mg hydrochlorthiazidu a 6,95 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) byla připravena zopakováním postupu z příkladu 1.
Analýza stability
Test stability byl proveden pro kombinovanou tabletu získanou ve výše uvedeném Příkladu I, II, III, a IV a V za následujících podmínek.
Podmínky inkubace: PVC / PVDC blistr při 40 °C /75% relativní vlhkosti
Doba inkubace: 0, 3 a 6 měsíců
Předmět testu: Příbuzná látka pro kandesartan, hydrochlorthiazid a amlodipin
Výsledky stability Příkladu I, II a III jsou znázorněny v Tabulce 6 a výsledky stability Příkladu
IV a V jsou znázorněny v Tabulce 7.
Tabulka 6: Výsledky stability Příkladu I, II a III
Příklad I Příklad II Příklad III
Síly 32/25/10 mg 16/12,5/5 mg 16/12,5/10 mg
3 3 3
Testy Počáteční 6M Počáteční 6M Počáteční 6M
M M M
Kandesartan
Ethylester 0,053 0,055 0,048 0,056 0,054 0,051 0,054 0,053 0,054
Keton cilexetil 0,210 0,213 0,272 0,186 0,175 0,221 0,199 0,211 0,278
V-Ethylkandesartan 0,167 0,183 0,226 0,148 0,154 0,187 0,177 0,168 0,243
Maximální neznámá 0,051 0,057 0,032 0,049 0,050 0,028 0,065 0,077 0,075
Celková nečistota 0,712 0,715 0,815 0,744 0,644 0,718 0,920 0,857 0,967
Amlodipin
Nečistota -D 0,026 0,164 0,303 0,018 0,028 0,259 0,023 0,172 0,093
Nečistota -F 0,068 0,064 0,065 0,058 0,057 0,055 0,067 0,059 0,067
Nečistota-E 0,029 0,032 0,039 0,034 0,029 0,024 0,035 0,029 0,026
Maximální
0,020 0,035 0,061 0,015 ND 0,056 0,014 0,045 0,013
neznámá
Celková nečistota 0,186 0,411 0,703 0,152 0,273 0,626 0,146 0,406 0,247
Hydrochlorthiazid
5-Chlor-HCTZ ND ND 0,02 ND ND 0,026 ND ND 0,013
Chlorthiazid 0,012 0,012 0,021 0,012 0,011 0,02 0,011 0,011 0,022
Salamid 0,086 0,398 0.972 0,079 0,347 0.896 0,090 0,356 0.870
Maximální neznámá 0,043 0,094 0,065 0,044 0,094 0,067 0,043 0,061 0,054
Celková nečistota 0,204 0.817 1.399 0,187 0,737 1.332 0,196 0,844 1,686
Tabulka 7: Výsledky stability Příkladu IV a V
Příklad IV Příklad V
Síly Testy 32/12,5/10 mg Počáteční 32/12,5/ 5 mg 3M 6M
Počáteční 3 M 6M
Kandesartan
Ethylester 0,056 0,055 0,053 0,055 0,05 0,052
Keton cilexetil 0,183 0,173 0,206 0,155 0,144 0,198
A-Ethylkandesartan 0,144 0,144 0,175 0,12 0,114 0,197
Maximální neznámá 0,052 0,049 0,09 0,042 0,038 0,024
Celková nečistota 0,659 0,661 0,742 0,563 0,534 0,635
Amlodipin
Nečistota -D 0,018 0,149 0,295 0,02 0,12 0,25
Nečistota -F 0,063 0,065 0,066 0,073 0,068 0,118
Nečistota-E 0,029 0,031 0,031 0,036 0,034 0,023
Maximální neznámá 0,019 0,039 0,056 0,033 0,04 0,069
Celková nečistota 0,172 0,375 0,644 0,231 0,375 0,656
Hydrochlorthiazid
5-Chlor-HCTZ ND ND 0,017 ND ND 0,045
Chlorthiazid 0,011 0,011 0,021 0,012 0,01 0,02
Salamid 0,101 0,686 1.731 0,116 0,546 1.345
Maximální neznámá 0,047 0,171 0,141 0,046 0,201 0,179
Celková nečistota 0,228 1,356 2,445 0,272 1,279 2.237
Jak je znázorněno v Tabulce 6 a 7, byla nečistota související s hydrochlorthiazidem - salamid pozorována více v Příkladu IV a V v porovnání s Příkladem I, II a III. Hlavní rozdíl mezi kompozicemi z Příkladu IV a V ve srovnání s Příkladem I, II, a III je poměr hydrochlorthiazidu klaktóze, tj. 1 : 6,72 pro 32/25 a 16/12,5 mg, kdy se porovná s 1 : 14,42 pro 32/12,5 mg jako část vrstvy I (kandesartan cilexetil a hydrochlorthiazid).
Následující Příklad a studie stability při otevřeném vystavení je určen pro další dokreslení dopadu poměru hydrochlorthiazidu k laktóze na nečistotu salamid.
Tabulka 8
Testovací příklad 8: Příprava kombinované tablety VI
32/12,5/10 mg
Kandesartan + HCTZ vrstva 1 mg/tab % hmotn./hmotn.
Kandesartan cilexetil 32,00 22,86
Hydrochlorthiazid 12,5 8,93
Laktóza (Pharmatose 200 M) 69,3 49,50
Kukuřičný škrob 15,00 10,71
Sodná sůl kroskarmelózy 2,50 1,79
Hydroxypropylcelulóza (LF) 2,50 1,79
Polyethylenglykol 8000 2,60 1,86
Přečištěná voda qs 0,00
Oxid železitý žlutý/červený 0,10 0,07
Sodná sůl kroskarmelózy 3,00 2,14
Stearát hořečnatý 0,50 0,36
Kande + HCTZ hmotnost vrstvy 140,00 100,00
Amlodipin vrstva 2
Amlodipin besylát ekv. k amlodipinu 13,89 8,68
MCC (Avicel PH 112) 110,00 68,75
Škrob 1500 34,61 21,63
Stearát hořečnatý 1,50 0,94
Amlodipin hmotnost vrstvy 160,00 100,00
Konečná hmotnost dvouvrstvy 300,00
Kombinovaná tableta obsahující 32 mg kandesartanu (jako kandesartan cilexetil), 12,50 mg hydrochlorthiazidu a 13,89 mg amlodipinu (jako amlodipin besylát) byla připravena zopakováním postupu z příkladu 1.
Studie stability při otevřeném vystavení pro hydrochlorthiazid
Studie stability při otevřeném vystavení byla provedena pro kombinovanou tabletu získanou ve výše uvedeném Příkladu IV a VI se vzorky Atacand plus 32/12,5 mg od vynálezce za následujících podmínek.
Podmínky inkubace; Otevřené vystavení, 40 °C /75% relativní vlhkost
Doba inkubace: Počáteční, 2 týdny (2W)
Předmět testu: Příbuzná sloučenina pro hydrochlorthiazid
Výsledky stability pro otevřené vystavení znázorněné v Tabulce 9 níže
Tabulka 9: Výsledky stability při otevřeném vystavení
Atacand Plus Příklad IV Příklad VI
Hydrochlorthiazid : monohydrát laktózy 1:14,42 1:5,54
Síla 32/12.5 mg 32/12,5/10 mg
Nečistota související s hydrochlorthiazidem Počáteční 2W Počáteční 2W Počáteční 2W
Salamid 0,072 1,025 0,107 1,468 0,089 1,146
Celkem 0,232 1,235 0,209 1,704 0,191 1,380
Výsledky získané v 2týdenní studii stability při otevřeném vystavení ukázaly, že nečistota salamid se snížila se sníženým množstvím monohydrátu laktózy a srovnatelně s vynálezcem.

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozice obsahující: (i) blokátor receptorů pro angiotensin (ARB) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (ii) blokátor vápníkového kanálu (CCB) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a (iii) diuretikum nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, v níž (i) je blokátorem receptorů pro angiotensin (ARB) kandesartan vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; (ii) blokátorem vápníkového kanálu (CCB) je amlodipin vzorce III nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a (iii) diuretikem je hydrochlorthiazid vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    (III)
  3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 2, kde je tato kompozice ve formě určené pro orální podávám.
  4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, kde je touto kompozicí tableta.
  5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, kde je tato tableta ve formě dvouvrstvé tablety.
  6. 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, kde první vrstva obsahuje kandesartan nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a hydrochlorthiazid a druhá vrstva obsahuje amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje laktózu.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje laktózu v jedné vrstvě s hydrochlorthiazidem a volitelně dále obsahuje jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje laktózu v jedné vrstvě s hydrochlorthiazidem s poměrem hydrochlorthiazidu k laktóze od 1 : 3 do 1:10, přednostněji v poměru od 1 : 5 do 1 : 7.
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje kukuřičný škrob, sodnou sůl kroskarmelózy a stearát hořečnatý.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, která dále obsahuje hydroxypropylcelulózu a polyethylenglykol.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde farmaceuticky přijatelnou solí kandesartanu je kandesartan cilexetil.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároku, kde farmaceuticky přijatelnou solí amlodipinu je amlodipin besylát.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 11, v níž je kandesartan obsažen v množství od 5 do 150 mg, amlodipin je obsažen v množství od 1 mg do 50 mg a hydrochlorthiazid je obsažen v množství od 0,5 mg do 30 mg.
  16. 16. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, v níž je kandesartan obsažen v množství od 10 do 50 mg, amlodipin je obsažen v množství od 5 mg do 35 mg a hydrochlorthiazid je obsažen v množství od 1 mg do 20 mg.
  17. 17. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 16, zahrnující krok granulování kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli společně s hydrochlorthiazidem nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí pro získání granulovaného podílu kandesartanu a hydrochlorthiazidu.
  18. 18. Způsob, jak je nárokován v nároku 17, v němž se dohromady smísí granulovaný podíl kandesartanu a hydrochlorthiazidu se směsným podílem obsahujícím amlodipin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  19. 19. Způsob, jak je nárokován v nároku 18, který dále zahrnuje kroky:
    a) výroba vrstvy 1: granule kandesartanu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a hydrochlorthiazidu s použitím přístupu vlhké granulace; a
    b) výroba vrstvy 2: granule amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s použitím přístupu lisování (slugging).
  20. 20. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro použití při prevenci nebo léčení stavu nebo choroby zvolené ze skupiny sestávající z hypertenze, srdečního selhání jako (akutního a chronického) městnavého srdečního selhání, dysfunkce levé komory a hypertrofické kardiomyopatie, diabetické srdeční myopatie, supraventrikulámích a ventrikulámích arytmií, atriální fibrilace, atriálního flutteru, škodlivé remodelace cév, infarktu myokardu a jeho následků, aterosklerózy, angíny (ať nestabilní, nebo stabilní), ledvinové nedostatečnosti (diabetické a nediabetické), srdečního selhání, angíny pectoris, cukrovky, sekundárního aldosteronismu, primární a sekundární plicní hypertenze, stavů selhání ledvin, jako je diabetická nefropatie, glomerulonefritida, skleroderma, glomerulámí skleróza, proteinurie z primárního onemocnění ledvin, a rovněž renální cévní hypertenze, diabetická retinopatie, zvládání jiných cévních chorob jako migréna, onemocnění periferních cév, Raynaudova choroba, luminální hyperplazie, kognitivní dysfunkce (jako je Alzheimerova choroba), glaukom a mrtvice.
  21. 21. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro použití při prevenci nebo léčení odpovídajících kardiovaskulárních chorob.
  22. 22. Farmaceutická kompozice podle nároku 21, kde jsou kardiovaskulární choroby zvoleny ze skupiny sestávající z angíny pectoris, hypertenze, arteriálního vasospasmu, hluboké žilní trombózy, srdeční hypertrofie, mozkového infarktu, městnavého srdečního selháni a infarktu myokardu.
CZ2015-687A 2015-10-02 2015-10-02 Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu CZ2015687A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-687A CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2015-10-02 Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
PCT/CZ2016/000110 WO2017054787A1 (en) 2015-10-02 2016-09-27 Pharmaceutical composition comprising the combination of candesartan, amlodipine and hydrochlorothiazide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-687A CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2015-10-02 Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015687A3 true CZ2015687A3 (cs) 2017-04-12

Family

ID=57178171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-687A CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2015-10-02 Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2015687A3 (cs)
WO (1) WO2017054787A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3573620T3 (da) 2017-01-25 2023-03-20 The George Inst For Global Health Sammensætninger til behandling af hypertension
BR112021001374A2 (pt) * 2018-07-26 2021-07-06 The George Inst For Global Health composições para o tratamento da hipertensão
WO2022132067A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Stable bilayer tablet compositions
WO2023285646A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 Adamed Pharma S.A A pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
FR2673427B1 (fr) 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
AU2001284413A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US20050187262A1 (en) 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
TW201000097A (en) * 2008-05-30 2010-01-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension
CN101584700A (zh) * 2009-07-20 2009-11-25 王素云 一种药物组合物
CN102342942B (zh) * 2011-07-14 2016-08-31 海南锦瑞制药有限公司 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017054787A1 (en) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007297333B2 (en) Solid dosage form of olmesartan medoxomil and amlodipine
TWI433671B (zh) 含奧美沙坦酯之製劑之溶出性之改善
CZ2015687A3 (cs) Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu
JP5968927B2 (ja) 高血圧と代謝症候群の治療に用いられる薬物組成物及びその応用
US20110189281A1 (en) Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy
JP6231959B2 (ja) カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤
CA2589493A1 (en) Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
JP2019529486A (ja) カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤
US10111858B2 (en) Pharmaceutical for prophylaxis or treatment of hypertension
TWI681773B (zh) 包含氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）及洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）之固體藥學組成物
US20110206761A1 (en) Stable dosage forms of antihypertensive agents
US20190175551A1 (en) Medicine for treating renal disease
KR20090065510A (ko) 올메사탄 메독소밀 및 암로디핀의 고형 투여 제형
TW201000097A (en) Medicament for the prophylaxis or treament of hypertension
EP3965759B1 (en) A tablet formulation comprising lercanidipine and enalapril
WO2022132067A1 (en) Stable bilayer tablet compositions
KR20170076609A (ko) 텔미사르탄 및 암로디핀을 함유한 약제학적 조성물
GB2471970A (en) Composition comprising olmesartan medoxomil, amlodipine and hydrochlorothiazide
KR20150078215A (ko) 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법
KR20090131472A (ko) 고혈압 치료용 약제학적 조성물 및 이를 이용한 제제
US20150374713A1 (en) Stable pharmeceutical composition of amlodipine and benazepril or salts thereof
WO2006002983A1 (en) Combination of organic compounds
HK40005895A (en) Composite formed into single layer, comprising candesartan and amlodipine