CN102342942B - 一种全新口服固体药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种全新口服固体药用组合物，所述的药用组合物为由氢氯噻嗪、左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药剂学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。所述的组合物按重量份计，含有如下原料：氢氯噻嗪5～25重量份、左旋氨氯地平2.5～5重量份、坎地沙坦酯4～20重量份、微晶纤维素30～60重量份、可压性淀粉30～60重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮30～50份、二氧化硅1～2重量份和硬脂酸镁0.5～2重量份。本发明药用组合物处方科学合理，辅料含量低、生物利用度高，是一种治疗高血压的首选药。

Description

一种全新口服固体药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种包含氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平的全新口服固体药用组合物及其制备方法。

背景技术

高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生难题。我国1991年对15岁以上94万人群进行了抽样普查，统计资料显示：我国高血压患病率已达11.26％，比1979-1990年10年间增高25％，我国已有高血压患者超过1.3亿。而且，这种升高的势头仍在持续。统计资料还显示，高血压治疗率城市为17.4％，农村为5.4％；控制率(经治疗收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg)仅2.9％。从上述统计数字可以看出我国高血压患病率不断增高，但治疗率、控制率低，形成巨大反差。据WHO预测，到2020年非传染性疾病将占我国死亡原因的79％，其中心血管病将占首位。为了遏制这一心血管病高峰的到来，大力开展高血压病的防治，积极治疗高血压患者，已刻不容缓。

长期控制不良的高血压对心、脑、肾等靶器官可产生严重损害，积极降压治疗能显著减低主要心血管病的发病率和死亡率，绝大多数高血压病人需要用降压药才能将血压控制在理想的靶血压水平。循证医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。

左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增 生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。

左旋氨氯地平为新一代钙通道阻滞剂，临床主要用于治疗高血压、心绞痛及纠正动脉粥样硬化病理状态。二氢吡啶类钙通道阻滞剂是临床上最常用的心血管药物之一，广泛用于高血压、心绞痛和心律失常等心血管疾病的治疗。近年来随着对二氢吡啶类钙通道阻滞剂的研究不断深入，发现除硝苯地平外，所有二氢吡啶类钙通道阻滞剂都有手性结构，而其对映体生物活性常常不同，甚至相反。氨氯地平(a ml odipine)是临床常用的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，有左旋和右旋两种对映体。左旋氨氯地平是氨氯地平的更新换代产品，通过手性拆分技术获得，无毒且有降压作用，右旋氨氯地平毒性大而无降压作用。因此，左旋氨氯地平可能比氨氯地平更有效，安全性更高。左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。

苯磺酸左氨氯地平，化学名称：(s)(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S，分子量：567.1。

坎地沙坦酯，中文别名：2-乙氧基-3-[[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]甲基]-3H-苯并咪唑-4-羧酸，英文名称：Candesartan cilexetil，分子式：C₂₄H₂₀N₆O3，分子量：440.46，结构式如下：

坎地沙坦酯为抗高血压药物，血管紧张素II-1型受体拮抗剂。其酯为前体药物，在人体中水解为酸而产生作用。类白色结晶粉末，熔点183～185℃。研究人员在《美国医学会杂志》(JAMA)上报告说：“来自CHARM研究项目的这些结果提示，经最佳心力衰竭治疗的患者应用坎地沙坦酯可降低心血管死亡或非致死性心肌梗死的危险。”“这种明显的益处是已知可减少心肌梗死的其它药物所没有的。”高血压病是心血管疾病的危险因素，研究已证实有效控制高血压是预防心血管疾病的关 键措施，小剂量联合应用不同种类的抗高血压药物，优于单用一种降压药，并能减少单一药物可能存在的剂量依赖性不良反应。

氢氯噻嗪是临床上广泛应用的作用于肾小管远端的利尿剂，作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。除利尿排钠作用外，还有肾外作用机制参与降压。适用于水肿和高血压的治疗，能有效控制中度高血压，不良反应发生率低。

利用钙通道阻滞剂氨氯地平、血管紧张素受体拮抗剂剂坎地沙坦酯和利尿剂氢氯噻嗪，制成复方制剂，充分发挥三者的互补、协同作用，有助于更好地控制患者的血压。

医学证据表明，小剂量联合应用不同种类降压药物比单用较大剂量的某一种药物降压效果更好且不良反应较少。联合治疗可提高降压疗效，中和不同药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。

左旋氨氯地平或其盐，如苯磺酸氨氯地平是新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)；而坎地沙坦酯是一种血管紧张素受体阻断剂(ARB)。两者均具有降血压、扩血管等作用，可用于防治高血压、冠心病、心力衰竭等心血管系统疾病。

现有研究表明，CCB和ARB合用可有一定的协同作用，如专利文献CNZL03150996.7公开了一种氨氯地平和厄贝沙坦的复方降压药物；CN1765362A公开了一种包含氨氯地平和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的组合物，其中提及了氨氯地平与坎地沙坦酯的重量配比为1∶10-10∶1；WO2006/034631公开了一种氨氯地平与ARB的组合物；CN200610081591.5公开了一种包括左旋氨氯地平可药用盐和ARB的治疗高血压心血管疾病的药物组合物。

大多数高血压患者需要一种以上的抗高血压药来控制血压，少数严重高血压患者需3种或更多的药物来严格控制血压。现有技术公开了氢氯噻嗪、氨氯地平和坎地沙坦酯三者联用治疗高血压的技术方案，通常是采用服用两片或三片的片剂，如氢氯噻嗪坎地沙坦酯复方片+氨氯地平片或氢氯噻嗪片+氨氯地平片+坎地沙坦酯片，而在实际临床试验中发现，上述服用方式一是服药量大，尤其高血压患者通常为老年人，每次服药都必须服用至少两三片给老年人造成不便，一旦漏服了其中的某种还可能出现严重的后果；二是由于每种片剂都含有大量辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放产生不同影响，服用后难以控制三种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有三组分的复方药物制剂具有重大意义。

中国申请201010234028.3公开了一种治疗高血压含氨氯地平和坎地沙坦的复方制剂，该制剂包含有如下成份：氨氯地平或氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、坎地沙坦或其可药用盐为主要成份、配以可药用载体组成。其优点是根据联合用药充分发挥药物互补的作用机制增加疗效，快速达标，使血压达标率达到80％，有利于减少与某一剂量增大相关的不良反应，保持更长作用的时间。但上述申请中并未给出具体的实施方式，本领域技术人员知道，对于某种制剂，尤其是新型的复方制剂，不同的辅料及用量严重影响药物的疗效，因此，上述申请虽然提出来将三者一起制备复方制剂的技术方案，但是其并未给出任一种复方制剂的处方，此外也没有提出对辅料作出任何改进，本领域技术人员得到的启示仅仅是简单将含有上述三种活性成分的两片或者三片的片剂做成一体，这样的辅料含量大，反而降低了药效，同时也造成患者服药困难。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种全新口服固体药用组合物，所述的药用组合物为由氢氯噻嗪、左旋氨氯地平、坎地沙坦酯及药剂学上可接受的辅料制备而成的口服制剂，所述的口服制剂包括但并不限于为片剂或胶囊剂。本发明所述的左旋氨氯地平包括但不限于苯磺酸、马来酸、L-门冬氨酸等酸根及其与左旋氨氯地平形成的晶体，优选苯磺酸与左旋氨氯地平形成的晶体。

本发明所述的组合物按重量份计，含有如下原料：氢氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、坎地沙坦酯4-20重量份、微晶纤维素30～60重量份、可压性淀粉30～60重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮30-50份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸镁0.5-2重量份。

优选：

氢氯噻嗪6.25或12.5重量份、左旋氨氯地平2.5或5重量份、坎地沙坦酯8或16重量份、微晶纤维素30～40重量份、可压性淀粉40～50重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮30-40份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸镁0.5-1.5重量份。

更优选：

氢氯噻嗪12.5重量份、左旋氨氯地平2.5重量份、坎地沙坦酯8重量份、微晶纤维素35重量份、可压性淀粉50重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、二氧化硅1.5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。

本发明所述的氢氯噻嗪优选为氢氯噻嗪晶体，所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

所述的氢氯噻嗪晶体通过如下步骤制备而成：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；

(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3-7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5-8∶5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。

本发明的第二目的在于提供一种上述组合物的制备方法。所述的组合物为片剂，其制备方法包括如下步骤：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、左旋氨氯地平、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

本发明的第三目的在于提供一种上述组合物胶囊剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，置于流化 床制粒包衣机中60℃～80℃干燥1小时后，得到颗粒状粉末；

4)按处方量称取氢氯噻嗪与步骤3)所得到的颗粒状粉末进行等量递加法混合，并用24目尼龙筛网整粒过筛，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。

以下对本发明作进一步详细介绍：

大多数高血压患者需要一种以上的抗高血压药来控制血压，少数严重高血压患者需3种或更多的药物来严格控制血压。现有技术公开了氢氯噻嗪、氨氯地平和坎地沙坦酯三者联用治疗高血压的技术方案，通常是采用服用两片或三片的片剂，如氢氯噻嗪坎地沙坦酯片+氨氯地平片或氢氯噻嗪片+氨氯地平片+坎地沙坦酯片，而在实际临床试验中发现，上述服用方式一是服药量大，尤其高血压患者通常为老年人，每次服药都必须服用至少两三片给老年人造成不便；二是由于每种片剂都含有大量辅料，不同的辅料对药物活性成分的释放产生不同影响，因此，服用后难以控制三种活性成分以理想的速度释放，影响治疗效果。因此，开发一种含有三组分的复方药物制剂具有重大意义。

本发明着力于开发一种全新处方的含氢氯噻嗪、氨氯地平和坎地沙坦酯的复方片剂，选择更有活性的左旋氨氯地平能够获得更好的疗效。这是现有技术未公开的技术方案。更核心的，发明人致力于研究该复方制剂辅料的选择及用量以进一步改善上述复方制剂的疗效。

最近20年，发表了许多涉及药物-辅料相互作用的研究论文。这些研究旨在优化处方，包括提高难溶药物的溶解度、增加溶出度、增加药物释放速率、提高稳定性、改变治疗活性和提高生物利用度等诸方面。

本领域技术人员知道，向机体施用药物，无论哪种途径和方法都需采用与之相适应的药物剂型，而辅料可以赋予药物剂型必要的物理或物理化学、生物学性质以适应医疗应用和确保治疗效果。剂型中活性药物是实质性主题部分，决定着作用的整个方向。辅料则保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活，并使药物在体内按一定的速度和时间、在一定的部位释放。因此，由适宜的辅料组成的剂型对药物的实际应用和疗效的发挥，有着积极的关键作用。因此发明人针对氢氯噻嗪、左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的理化性质，在大量研究及筛选试验的基础上提出了一种全新的处方，选择了与三者具有最佳协同作用的辅料并确定了各组分最佳的重量配比，以达到最终提高复方制剂疗效的目的。

虽然本发明组合物中采用的是现有技术常用的辅料，但本领域技术人员知道，含有三种药用活性成分的复方制剂由于主药的用量差异较大，如本发明所述的复方制剂通常每片含有12.5mg氢氯噻嗪/2.5mg氨氯地平/8mg坎地沙坦酯。为了使三种有效成分能够同步释放，并且能够在合理的时间内以合理的速度释放出来，通常需要使用大量的崩解剂和润滑剂，如此便增大了片重，造成患者吞服困难，因此，如何在保证药物理想释放的前提下尽量减小辅料的用量是本发明需要解决的核心问题。发明人在大量实验的基础上，最终确定了微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁的最佳组合，并确定了如下重量配比：

氢氯噻嗪5-25重量份、左旋氨氯地平2.5-5重量份、坎地沙坦酯4-20重量份、微晶纤维素30～60重量份、可压性淀粉30～60重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮30-50份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸镁0.5-2重量份。

优选：

氢氯噻嗪6.25或12.5重量份、左旋氨氯地平2.5或5重量份、坎地沙坦酯8或16重量份、微晶纤维素30～40重量份、可压性淀粉40～50重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮30-40份、二氧化硅1-2重量份和硬脂酸镁0.5-1.5重量份。

更优选：

氢氯噻嗪12.5重量份、左旋氨氯地平2.5重量份、坎地沙坦酯8重量份、微晶纤维素35重量份、可压性淀粉50重量份、交联聚乙烯吡咯烷酮38份、二氧化硅1.5重量份和硬脂酸镁1.5重量份。

由于本发明在保证疗效的前提下大大降低了辅料的用量，因此，既减小了片重，方便患者服用，同时还避免了辅料用量大带来的质量控制问题。

本发明的药物组合物可采用市售的氢氯噻嗪为原料药，但作为本发明的一种优选方案，本发明优选采用一种稳定性及溶出度好的氢氯噻嗪晶体。

本领域技术人员知道，由于氢氯噻嗪微溶于水，溶出缓慢，严重影响了药物的生物利用度，此外，氢氯噻嗪由于分子中含有磺酰胺结构，稳定性较差，易于水解，易产生质量不稳定现象，因此，含有氢氯噻嗪的药物制剂生物利用度普遍偏低。现有技术主要通过改变其药物制剂的剂型或制备方法来解决上述问题。如将制剂做成分散片、泡腾片等速释剂型，通过使用大量的辅料(崩解剂)促进其崩解，达到合格的溶出度。

采用上述技术方案虽然能起到一定程度的改善作用，但效果不明显。专利申请CN101659643A公开了一种氢氯噻嗪的晶形及其用途，针对现有技术普遍存在的氢氯噻嗪溶出缓慢、生物利用度差的问题，通过对氢氯噻嗪进行处理，得到一种新的氢 氯噻嗪晶形III(如图2所示)，结果表明，以氢氯噻嗪晶形III或氢氯噻嗪III与其他类型降压药组成的组合物制成的制剂产品，其溶出速度能达到与国外同类产品相似的水平，一定程度上解决了氢氯噻嗪溶出速度慢的问题。但是制剂的稳定性仍未得到显著改善，药物制剂的疗效也不理想。

有鉴于此，发明人在氢氯噻嗪进行了长期的大量研究后，意外的得到了某种氢氯噻嗪晶体，该晶体有效解决了含氢氯噻嗪的复方制剂出现的各种问题，获得了意想不到的技术效果。

如图1所示，本发明的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

图2公开了CN101659643A中氢氯噻嗪晶体的的粉末X衍射图，从附图可知，上述晶体不同于本发明的氢氯噻嗪晶体，此外，经过发明人的大量对照实验，本发明所述的晶体在稳定性和溶出度上显著优于现有技术公开的氢氯噻嗪晶体。

本发明所述的氢氯噻嗪晶体的制备方法包括如下步骤：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；

(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

所述步骤1中氢氯噻嗪的丙酮溶液浓度为0.05-0.2g/ml；优选0.08-0.15g/ml所述步骤2的搅拌速度为80-180r/min，优选120-180r/min，所述步骤3中的搅拌速度为20-30r/min；流加速度为10-15ml/min，所述超声场的功率为0.4～0.6KW，所述有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3-7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5-8∶5；所述步骤4的静置养晶为在12-18℃下养晶1.5-2.5小时。

所述的制备方法包括如下步骤：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为1∶1；

(4)继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

本发明在结晶的过程中引入超声波控制。本领域技术人员知道，结晶是一个复杂的过程，结晶过程的各个因素，如溶剂的选择及其用量、搅拌速度、养晶的时间温度等都会影响晶体的形成及其控制，本发明引入超声场用于结晶后，超声的功率和时间同样是影响晶体形成的关键，本发明利用超声波可以对成核和生长过程进行控制，从而使结晶过程更加优化。上述制备方法是发明人经过大量实验后最终确定的最佳制备方法，所得的氢氯噻嗪晶体具备现有技术无法获得的显著效果。

本发明所述的氢氯噻嗪为现有技术中市售的氢氯噻嗪粉末，所述的氢氯噻嗪晶体为采用市售的氢氯噻嗪粉末按本发明的方法制备而成的氢氯噻嗪晶体。

此外，本发明还提供了一种上述固体药用组合物片剂的制备方法，本领域技术人员知道，本发明所述的复方片剂组合物由于处方的科学合理，因此可以预见采用现有技术公开的其他片剂制备方法也能够获得疗效好的片剂组合物，本发明优选但不仅限于如下所述的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60～80℃条件下烘2～4小时，过60-80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、左旋氨氯地平、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

发明人针对主辅料的特性确定了上述片剂组合物的制备方法，为简化生产过程，尽可能保持药物成分的活性，本发明采用直压法制备复方片剂。由于微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁的结合使用能够控制氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平的合理释放，因此，本发明药用组合物较现有技术的制剂能获得更理想的治疗效果。

本发明的第三目的在于提供一种上述组合物胶囊剂的制备方法，本领域技术人员知道，本发明所述的复方制剂由于处方的科学合理，因此可以预见采用现有技术公开的其他胶囊制备方法也能够获得疗效好的胶囊剂组合物，本发明优选但不仅限于如下所述的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别过60-80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、左旋氨氯地平、微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，置于流化床制粒包衣机中60℃～80℃干燥1小时后，得到颗粒状粉末；

4)按处方量称取氢氯噻嗪与步骤3)所得到的颗粒状粉末进行等量递加法混合，并用24目尼龙筛网整粒过筛，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。

其中，等量递加法为本领域技术人员常用的一种混合原料药的方法，具体操作为本领域技术人员所熟悉和掌握。步骤3中纯化水的用量以能够将混合粉进行湿法切割制粒为准，具体的用量以实际操作中视具体情况而定，这种选择及判断也为本领域技术人员所掌握。

采用上述技术方案：本发明具有如下有益效果：

1、本发明口服固体药用组合物主药含量高，辅料用量仅为现有技术的1/5-1/3。

2、本发明采用将3种药物结合在1片一日1次，这种复方片剂服用更为方便，有助于更好地控制患者的血压。

3、本发明处方合理，生物利用度显著提高，显示较所有2片以上相同剂量药物联合使用多降低收缩压18％～42％和舒张压19％～50％。

附图说明

图1本发明氢氯噻嗪晶体粉末衍射图

图2 CN101659643A公开的氢氯噻嗪晶形III粉末衍射图

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.1g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在160r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.5KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续25r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为1∶1；

(4)继续超声2分钟，静置，在16℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例2氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.2g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在120r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.4KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为2∶3，所述混合液与丙酮的体积比为4∶5；

(4)继续超声2分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例3氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.08g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在180r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.6KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续30r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为7∶6，所述混合液与丙酮的体积比为8∶5；

(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例4氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将1kg氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.05g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在130r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.55KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为1∶1，所述混合液与丙酮的体积比为6∶5；

(4)继续超声1.5分钟，静置，在12℃下养晶1.5小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例5氢氯噻嗪晶体的制备

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到浓度为0.15g/ml氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在80r/min的搅拌下下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在功率为0.45KW的超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续20r/min的搅拌；其中有机混合溶液中乙醇与乙醚的体积比为5∶6，所述混合液与丙酮的体积比为5∶4；

(4)继续超声3分钟，静置，在18℃下养晶2小时，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。

如图1所示，本实施例所得氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

实施例6片剂的制备

处方：(制成1000片)

氢氯噻嗪12.5g、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯8g、微晶纤维素35g、可压性淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮38g、二氧化硅1.5g和硬脂酸镁1.5g。其中，本实施例所述的氢氯噻嗪为实施例1所制备的氢氯噻嗪晶体。

制备方法：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在70℃条件下烘3小时，过70目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

实施例7片剂的制备

处方：(制成1000片)

氢氯噻嗪6.25g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、坎地沙坦酯16g、微晶纤维素30g、可压性淀粉40g、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、二氧化硅2g和硬脂酸镁1.5g。

其中，本实施例所述的氢氯噻嗪为实施例1所制备的氢氯噻嗪晶体。

制备方法：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在60℃条件下烘4小时，过80目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

实施例8片剂的制备

处方：(制成1000片)

氢氯噻嗪12.5g、马来酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯8g、微晶纤维素40g、可压性淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮40份、二氧化硅1g和硬脂酸镁0.5g。

制备方法

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和马来酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在80℃条件下烘2小时，过60目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、马来酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物。

实施例9片剂的制备

与实施例6相比，区别点仅在于本实施例处方为：

氢氯噻嗪5g、马来酸左旋氨氯地平5g、坎地沙坦酯20g、微晶纤维素60g、可压性淀粉30g、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、二氧化硅2g和硬脂酸镁2g。其中，本实施例所述的氢氯噻嗪为实施例4所制备的氢氯噻嗪晶体。

实施例10片剂的制备

与实施例6相比，区别点仅在于本实施例处方为：

氢氯噻嗪25g、L-门冬氨酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯4g、微晶纤维素30g、可压性淀粉60g、交联聚乙烯吡咯烷酮50份、二氧化硅1g和硬脂酸镁0.5g。

实施例11胶囊的制备

氢氯噻嗪12.5g、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯8g、微晶纤维素35g、可压性淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮38g、二氧化硅1.5g和硬脂酸镁1.5g。其中，本实施例所述的氢氯噻嗪为实施例3所制备的氢氯噻嗪晶体。

制备方法：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别过70目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的坎地沙坦酯、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅及硬脂酸镁，采用等量递加法在湿法混合制粒机进行混合，得到均匀混合粉；取适量纯化水加入进行湿法切割制粒，置于流化床制粒包衣机中70℃干燥1小时后，得到颗粒状粉末；

4)按处方量称取氢氯噻嗪与步骤3)所得到的颗粒状粉末进行等量递加法混合，并用24目尼龙筛网整粒过筛，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行胶囊充填，即得所述的药物组合物。

实施例12胶囊的制备

与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中处方为：

氢氯噻嗪6.25g、苯磺酸左旋氨氯地平5g、坎地沙坦酯16g、微晶纤维素30g、可压性淀粉40g、交联聚乙烯吡咯烷酮30份、二氧化硅2g和硬脂酸镁1.5g。

其中，本实施例所述的氢氯噻嗪为实施例5所制备的氢氯噻嗪晶体。

实施例13胶囊的制备

与实施例11相比，区别点仅在于，本实施例中处方为：

氢氯噻嗪12.5g、马来酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯8g、微晶纤维素40g、可压性淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮40份、二氧化硅1g和硬脂酸镁0.5g。

为了进一步验证本发明所保护的口服固体药用组合物制剂的稳定性、安全性及其疗效，发明人对本发明作了一系列的研究试验，具体如下：

试验例1溶出度考察

本试验考察了同剂量不同片剂的溶出度。

实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；

实验组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III；

实验组3：本发明实施例6；其中氢氯噻嗪晶体为现有技术市售的氢氯噻嗪；

实验组4：氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片+苯磺酸左旋氨氯地平片；

实验组5：氢氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+坎地沙坦酯片。

其中，实验组4、5中的氢氯噻嗪片选自山西亨瑞达制药有限公司(含氢氯噻嗪12.5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片选自江西施美制药有限公司(含左旋氨氯地平2.5mg)，坎地沙坦酯片选自重庆圣华曦药业有限公司(含坎地沙坦酯8mg)，氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片选自浙江永宁药业股份有限公司，(含坎地沙坦酯8mg和氢氯噻嗪12.5mg)。A、B、C分别代表氢氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及坎地沙坦酯。

试验方法：

按照中国药典2005版二部附录溶出度测定第一法，以0.05M，pH6.8的磷酸盐缓冲溶液1000ml作为溶出介质，转速为50rmp，分别在0.5min、0.8min、1min、2min、5min、8min、10min、15min、20min测定各组片剂的溶出度，具体实验操作为本领域技术人员所掌握。

结果见表1：

表1

结果表明：本发明要求保护的复方制剂具有良好的溶出度，在整个试验过程中能持续实现同步释放，实验组1与实验组2、3相比，采用相同的用量和制备方法，区别点仅在于实验组1采用本发明制备的氢氯噻嗪晶体，而实验组2采用 CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III，实验组3采用市售的氢氯噻嗪，实验组2、3也均能较好地实现同步释放，但氢氯噻嗪的溶出度偏低；此外，实验组1-3与实验组4-5相比，不仅实现了同步释放，且显著改善了溶出度，因此更能改善药物在人体内的吸收，有助于三者协同作用共同提高制剂疗效。这是现有技术无法获得的有益效果。

对其它实施例进行同样的实验，得出相同的结论。

试验例2稳定性考察

实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；

实验组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III；

实验组3：本发明实施例6；其中氢氯噻嗪晶体为现有技术市售的氢氯噻嗪；

实验组4：氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片+苯磺酸左旋氨氯地平片；

实验组5：氢氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+坎地沙坦酯片。

其中，实验组4、5中的氢氯噻嗪片选自山西亨瑞达制药有限公司(含氢氯噻嗪12.5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片选自江西施美制药有限公司(含左旋氨氯地平2.5mg)，坎地沙坦酯片选自重庆圣华曦药业有限公司(含坎地沙坦酯8mg)，氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片选自浙江永宁药业股份有限公司，(含坎地沙坦酯8mg和氢氯噻嗪12.5mg)。A、B、C分别代表氢氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及坎地沙坦酯。

试验方法：

方法：在温度30±2℃，相对湿度60±5％的条件下放置3个月，在实验的第1、2、3个月各取样一次，分别测定主药含量，用高效液相色谱法检查降解产物，并观察片剂的外观性状，与0月结果对比，结果见表2。

表2：氢氯噻嗪/左旋氨氯地平/坎地沙坦酯片剂组合物稳定性考察

结果表明：加速3个月稳定性考察后，实验组1-3的主药含量均较实验组4-5显著稳定。说明按照本发明处方及制备方法所得的复方制剂具有理想的稳定性，其中，氢氯噻嗪组分的稳定性以实验组1的最好，说明采用本发明所述的氢氯噻嗪晶体更有利于提供复方制剂整体的稳定性。对其它实施例进行同样的实验，均得出相同的结论。

试验例3药效学实验

一、资料与方法

1、病例选择参照王吉耀主编《内科学》2006版关于“原发性高血压”的诊断标准，在未服用抗高血压药物情况下收缩压≥140mgHg和(或)舒张压≥90mgHg，随机选取高血压患者200例，将患者随机分成实验组1-5，每组40例，各组入选者的一般临床情况见表3：

表3：各组高血压患者的一般临床情况

2、研究方法

所有患者在试验前2周内停用降血压及其他血管活性药物。根据不同组别，患者服用不同的降压药物，各组患者服药时间均在早上6至8时，疗程为8周。

实验组1：本发明实施例6，其中氢氯噻嗪晶体为实施例1所得氢氯噻嗪晶体；

实验组2：与本发明实施例6相比，区别点仅在于：处方中的主药采用CN101659643A中公开的氢氯噻嗪晶形III；

实验组3：本发明实施例6；其中氢氯噻嗪晶体为现有技术市售的氢氯噻嗪；

实验组4：氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片+苯磺酸左旋氨氯地平片；

实验组5：氢氯噻嗪片+苯磺酸左旋氨氯地平片+坎地沙坦酯片。

其中，实验组4、5中的氢氯噻嗪片选自山西亨瑞达制药有限公司(含氢氯噻嗪12.5mg)，苯磺酸左旋氨氯地平片选自江西施美制药有限公司(含左旋氨氯地平2.5mg)，坎地沙坦酯片选自重庆圣华曦药业有限公司(含坎地沙坦酯8mg)，氢氯噻嗪/坎地沙坦酯片选自浙江永宁药业股份有限公司，(含坎地沙坦酯8mg和氢氯噻嗪12.5mg)。A、B、C分别代表氢氯噻嗪、苯磺酸左旋氨氯地平及坎地沙坦酯。

3、随访方法在治疗前1周，服药2周、4周、6周、8周分别测量患者的血压情况，合计随访5次，血压测量的工具及方法均采用现有技术常用的，这种测量为本领域技术人员所掌握。

4、药物安全性评价

患者在接受每次随访中，均需进行药物安全性评价，其中包括不良反应事件的发生及实验室指标(血常规及生化检查)。

5、实验结果：见表4、表5.

表4：8周后各组高血压患者的治疗效果比较

表5：8周后各组高血压患者的药物不良反应情况

上述结果表明：8周后，实验组1-3的复方制剂在对收缩压及舒张压的降低作用显著优于实验组4-5，此外，在治疗前1周，服药后2周、4周、6周、8周分别测 量患者的血压情况，发现实验组1在各阶段的收缩压和舒张压均低于实验组2-5，可见实验组1的降压效果最理想。除此之外，从不良反应事件的发生情况上来看，实验组1-3的不良反应显著少于实验组4-5，其中实验组1出现不良反应的人数仅占7.5％，远低于实验组4的的42.5％，实验组5的50％，可见本发明要求保护的复方制剂安全性高，适宜在临床上推广应用。

此外，对本发明的其他实施例做上述试验，均可得出相同结论，此处由于篇幅所限，不再一一例举。

Claims (2)

1.一种口服固体药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物由氢氯噻嗪12.5g、苯磺酸左旋氨氯地平2.5g、坎地沙坦酯8g、微晶纤维素35g、可压性淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮38g、二氧化硅1.5g和硬脂酸镁1.5g制成，所述药用组合物的制备方法如下：

1)将氢氯噻嗪、坎地沙坦酯和苯磺酸左旋氨氯地平分别过筛，备用；

2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁分别在70℃条件下烘3小时，过70目筛，备用；

3)按处方量称取上述备用的、苯磺酸左旋氨氯地平、微晶纤维素、可压性淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；

4)称取处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪，与步骤3)所得到的混合粉混匀，得到药物组合物粉末，取样检测；

5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得所述的药物组合物；

所述的氢氯噻嗪为氢氯噻嗪晶体，所述的氢氯噻嗪晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为4.1°、8.2°、9.8°、12.1°、15.1°、16.7°、19.3°、20.0°、22.1°、23.3°、26.8°显示。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于：所述的氢氯噻嗪晶体通过如下步骤制备而成：

(1)将氢氯噻嗪溶于丙酮中，得到氢氯噻嗪的丙酮溶液；

(2)在搅拌下向丙酮溶液中滴加蒸馏水，至溶液出现浑浊；

(3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加乙醇和乙醚的有机混合溶液，持续搅拌；

(4)继续超声1-3分钟，静置，养晶，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得氢氯噻嗪晶体。