FI102068B - Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijo hdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijo hdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI102068B FI102068B FI905215A FI905215A FI102068B FI 102068 B FI102068 B FI 102068B FI 905215 A FI905215 A FI 905215A FI 905215 A FI905215 A FI 905215A FI 102068 B FI102068 B FI 102068B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- group
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 8
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 title 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl Chemical group 0.000 claims description 136
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 92
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical group O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- DQNOTSAWJZKWSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OCC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 DQNOTSAWJZKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical group S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WRGYXZZSOWWPCK-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 WRGYXZZSOWWPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 claims 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 abstract description 19
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 abstract description 19
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 abstract description 19
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 abstract description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 142
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 70
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 34
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 33
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 32
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 29
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 29
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 24
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 FLOKGHWIQFCIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- HEGXUBFMGZWSNA-UHFFFAOYSA-N amino 3-nitrobenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HEGXUBFMGZWSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- UZMYAXZLWVFGBD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 UZMYAXZLWVFGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPESDPBUYWNTPS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-7-(chloromethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(CCl)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CPESDPBUYWNTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBGCXRHOVPLERN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MBGCXRHOVPLERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVPOZRXZQJSSFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-7-(hydroxymethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(CO)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N PVPOZRXZQJSSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- QXQJYCWDJBDKKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1NCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 QXQJYCWDJBDKKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- CJIZDASKXSIJED-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CJIZDASKXSIJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPRPZAPGAGSCAL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O VPRPZAPGAGSCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBZUNZWUANOMDV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-3-nitrobenzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC)C=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LBZUNZWUANOMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZAOZGFHEAVFMM-UHFFFAOYSA-N 16533-45-2 Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O SZAOZGFHEAVFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HITWHALOZBMLHY-UHFFFAOYSA-N 2-Butyl-1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1 HITWHALOZBMLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOVJELWELKSKNF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-methoxybenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LOVJELWELKSKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQNKPCIIZMPDNT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-7-(cyanomethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(CC#N)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N JQNKPCIIZMPDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1N NDKWDGCTUOOAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYCBXLQKKUBOGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)OC(C)(C)C NYCBXLQKKUBOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEAQEJXMMVIQPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OCC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N PEAQEJXMMVIQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JALJLXGHUFXLGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-methylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(C)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N JALJLXGHUFXLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBJLVYSMJVCAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-propan-2-ylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(C(C)C)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N YBBJLVYSMJVCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWOWNYNFNDQGPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethyl)-3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N=C(CCCl)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N XWOWNYNFNDQGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIYTUPXCMCKNNT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=C(C(=O)OC)C=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N JIYTUPXCMCKNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVXDGFWOOMDGPD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC)=NC2=C1C(=O)OC HVXDGFWOOMDGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKEVPCNUTMIYFN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl-pentanoylamino]-4-nitrobenzoate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N IKEVPCNUTMIYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPKNSQPCESHEMB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-pentylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N OPKNSQPCESHEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAAWWXBHWMKWOU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-nitro-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O MAAWWXBHWMKWOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBEJNBLSSWFDSN-UHFFFAOYSA-N methylamino benzoate Chemical compound CNOC(=O)C1=CC=CC=C1 BBEJNBLSSWFDSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZSDHSLKKLUZRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxy-6-nitrophenyl)pentanamide Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O HZSDHSLKKLUZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)F KAKQVSNHTBLJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWTGYQBKSAIYAB-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 AWTGYQBKSAIYAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2NC=NC2=C1 BGYPHYAFWDUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-(1h-indazol-5-ylamino)quinazolin-2-yl]phenoxy]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound CC(C)NC(=O)COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(NC=3C=C4C=NNC4=CC=3)N=2)=C1 GKHIVNAUVKXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSRIGZYDGCANL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(benzimidazol-1-ylmethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1 ATSRIGZYDGCANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVUSOECAQURLLN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(chloromethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N CVUSOECAQURLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTHAJLWWVFQEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-chlorobenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N XPTHAJLWWVFQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQRGYIMMEKCDHX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-6-methoxybenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(OC)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N PQRGYIMMEKCDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBNOLPDDSCYKGG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-6-nitrobenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N FBNOLPDDSCYKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDDSBBXDFKARL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-hydroxybenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N MLDDSBBXDFKARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUBHIQHMKSKCGI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-7-methylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N PUBHIQHMKSKCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVNBFJNQCWCHHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O TVNBFJNQCWCHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDIWSGNBLZDFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-pentylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N SQDIWSGNBLZDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDOSPJQDNIROW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-propylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N OZDOSPJQDNIROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNBKLBTMRGTFP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-7-(methoxymethyl)benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(COC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N NWNBKLBTMRGTFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKWGINYUCEAJF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-7-[(dimethylamino)methyl]benzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(CN(C)C)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AYKWGINYUCEAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O KUCWUAFNGCMZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHJBOGUWMTURD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 YLHJBOGUWMTURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUYLNHWUYWMHN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C WFUYLNHWUYWMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTUDSAHXRRCKB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQTUDSAHXRRCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWORIOFUWQDMY-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(CCCC)=NC2=C1 WFWORIOFUWQDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKLJYNMTQOIUPX-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-methoxy-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(OC)C=C2NC(CCCC)=NC2=C1 RKLJYNMTQOIUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRLKLXRCNYGIOL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(CCCC)=NC2=C1 FRLKLXRCNYGIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIKWFZYVNPOIQ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-7-methyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C1=NC2=C(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)C(=CC=C2C)C(=O)O RAIKWFZYVNPOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATPEDMZGAJROG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCl PATPEDMZGAJROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREIAXSROCKWED-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)C(O)=O RREIAXSROCKWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVUZVFVJPPDROZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2NC(C)=NC2=C1 LVUZVFVJPPDROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRTPVONNQPWNRH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanoyl 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)OC(=O)C(C)CC WRTPVONNQPWNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUADEUJVPSKGJU-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole Chemical compound CCCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 YUADEUJVPSKGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGJENONTDCXGW-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCCC)=NC2=C1 OYGJENONTDCXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FBLJZPQLNMVEMR-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCC)=NC2=C1 FBLJZPQLNMVEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(N)=C1 AGAHETWGCFCMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZZYCXWUBLKCN-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)COC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=N2)C1=CC=CC=C1 MGZZYCXWUBLKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000637625 Cricetulus griseus GTP-binding protein SAR1b Proteins 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101001062093 Homo sapiens RNA-binding protein 15 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029244 RNA-binding protein 15 Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;methanol Chemical compound OC.CC#N AUALQMFGWLZREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GCGMKNFUGFRYHA-UHFFFAOYSA-L disodium;1h-benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2.[O-]C(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 GCGMKNFUGFRYHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USOBEDOEVAVDBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(CCl)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 USOBEDOEVAVDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGHDRHQCAWTCTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 PGHDRHQCAWTCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHPMKOFPDCKNBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1NCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 CHPMKOFPDCKNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNABFOOCARYOBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)C=CC=C1N PNABFOOCARYOBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOIRUSWPIIYPL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-methyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=C(C)C(C(=O)OCC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 NDOIRUSWPIIYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCUCBGHAZTHIR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(CC)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 RWCUCBGHAZTHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXLJURBJJMHVFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-propan-2-yl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(C(C)C)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 MXLJURBJJMHVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDVBNLHINHUEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-(2-methylpropyl)benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(CC(C)C)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N KMDVBNLHINHUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKGYHKNSULLRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-2-ethylbenzimidazole-4-carboxylate Chemical compound C1=2C(C(=O)OCC)=CC=CC=2N=C(CC)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N YVKGYHKNSULLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCNARYYELGBGAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-3-nitro-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(C(=O)OCC)C(C)=CC=C1[N+]([O-])=O YCNARYYELGBGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N ethyl butanimidate Chemical compound CCCC(=N)OCC JEZVIUQRUWOXRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N ethyl pentanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=N)OCC XLVSXTNEASHWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940064880 inositol 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N iron;hydrochloride Chemical compound Cl.[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NXFKTWSEVJCLOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(butanoylamino)-3-nitrobenzoate Chemical compound CCCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O NXFKTWSEVJCLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVHPYBBHIDPAC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hexanoylamino)-3-nitrobenzoate Chemical compound CCCCCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O NWVHPYBBHIDPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANOMQTYGCFMTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(methoxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-4-carboxylate Chemical compound COCC1=NC2=CC=CC(C(=O)OC)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 JANOMQTYGCFMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJQBRWWDOVNDPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OC OJQBRWWDOVNDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYFNXIEYZCZJP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[(2-butylbenzimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC OLYFNXIEYZCZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N IGHVUURTQGBABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYFUPTSWXVIA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1N MDHYFUPTSWXVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJSQWFUIIZWBT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-1-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 CRJSQWFUIIZWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDWQVYJJRYIKY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 MKDWQVYJJRYIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHGDBWWURVLQH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-4-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O SHHGDBWWURVLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRPPTLJDACDSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 HIRPPTLJDACDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRIRBAYREWDQHE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitro-3-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1[N+]([O-])=O CRIRBAYREWDQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOVJLOKRTWFMH-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC QHOVJLOKRTWFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWSEQPRHQPSTJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=CC=C(C)C=C1C(=O)OC WTWSEQPRHQPSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWCWEZFSOYULRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-3-nitro-2-(pentanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCC(=O)NC1=C(C(=O)OC)C=C(C)C=C1[N+]([O-])=O ZWCWEZFSOYULRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIUORGMUOCCWQX-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-n-(2-methoxy-6-nitrophenyl)pentanamide Chemical compound COC=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1N(C(=O)CCCC)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AIUORGMUOCCWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
x 102068
Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien bents-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande och mellanprodukt för framställning av farmakolo-giskt verksamma bensimidazolderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään ja välituotteeseen uusien bents-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on erinomainen farmakologinen vaikutus.
Kuten patenttivaatimuksissa on tarkemmin ilmaistu, keksinnön mukaan valmistetaan kaavan jji (I) R3 mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja. Yleisesti ottaen R1 edustaa valinnaisesti substituoitua alkyyliryhmää, R2 ja R3 kumpikin tarkoittavat ryhmää, joka pystyy muodostamaan anionin tai ryhmää, joka voidaan muuttaa anioniksi, rengas A tarkoittaa bentseenirengasta, jolla on valinnaisesti, ryhmän R2 edustaman ryhmän lisäksi, useampia substituentteja, ja X osoittaa fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välistä liitosta. Yhdisteillä on vahva angiotensiini II-antagonismi ja verenpainetta alentava vaikutus ja ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina verenkiertosairauksissa, kuten verenpainetaudit, sydänsairaudet, aivohalvaus, jne.
* Reniini-angiotensiinijärjestelmä liittyy kehon normaalin tilan säilyttävään mekanismiin eli homeostaasiin ja se kontrolloi osaltaan koko elimistöön vaikuttavaa verenpainetta, kehon nestepitoisuutta, ja elektrolyyttien tasapainoa, yhdessä aldo-steronijärjestelmän kanssa. Reniini-angiotensiinijärjestelmän ja kohonneen verenpaineen välinen suhde on selvitetty perustuen siihen, että on kehitetty angiotensiinin II (Ali) muuntavan 2 102068 entsyymin inhibiittori (ACE inhibiittori), joka tuottaa angio-tensiiniä II, jolla on tehokas verisuonia supistava vaikutus. Koska angiotensiini II nostaa verenpainetta angiotensiini II-reseptorien kautta solukalvolla, angiotensiini II:n antagonisteja, kuten ACE-inhibiittoreita, voidaan käyttää korkean verenpaineen hoitamisessa. Monilla angiotensiini II :n sukuisilla aineilla, kuten saralasiini ja [Sar1, Ala8]AII, on ilmoitettu olevan tehokas angiotensiini II-antagonismi. Kuitenkin näiden peptidiantagonistien on ilmoitettu olevan vaikutukseltaan lyhytkestoisia ruuansulatuskanavan ulkopuolisen annostuksen jälkeen ja olevan tehottomia suun kautta annettavassa annostuksessa [M. A. Ondetti and D. W. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13., 82-91(1978)].
Toisaalta, näiden peptidiantagonistien yhteydessä havaittujen ongelmien ratkaisemiseksi on tutkittu muuhun kuin peptidiin perustuvia angiotensiini II-antagonisteja. Tämän alan aikaisim-pia tutkimuskohteita olivat imidatsolijohdannaiset, joilla on angiotensiini II-antagonismia ja jotka on esitetty JP tutkimattomissa patenttijulkaisuissa no. 71073/1981, 71074/1981, 92270/1982, ja 157768/1983, US Patentissa 4,355,040 ja US Patentissa 4,340,598. Myöhemmin on parannettuja imidatsolijohdan-naisia esitetty julkaisuissa EP 0253310, EP 0291969, EP 0324377, JP tutkimattomissa patenttijulkaisuissa no. 23863/1988 ja 117876/1989. Lisäksi pyrroli-, pyratsoli- ja tri-atsolijohdannaisia on esitetty EP Patentissa 0323841 ja JP tutkimattomassa patenttijulkaisussa no. 287071/1989 angiotensiini II-antagonisteina.
. Esillä olevan keksinnön keksijät ovat sitä mieltä, että klii- ' nisesti käyttökelpoisilta yhdisteiltä verenkiertosairauksien, kuten korkean verenpaineen, sydänsairauksien ja aivohalvauksen hoidossa edellytetään angiotensiini II-reseptori-antagonismia ja että niillä tulee esiintyä voimakasta angiotensiini Il-an-tagonismia ja verenpainetta alentavaa vaikutusta suun kautta 3 102068 annettavassa annostuksessa, ja he ovat tutkineet perinpohjaisesti peptideihin perustumattomia angiotensiini II-reseptori-antagonisteja tämän olettamuksen perusteella.
Lisäksi US Patentissa 4,880,804 esitetään bentsimidatsolijoh-dannaisia, jotka ovat antagonistisia angiotensiini II-resepto-rille ja vaikuttavat tehokkaasti rotissa munuaisen verenpaineeseen suonensisäisesti annettuina. Näitä johdannaisia ovat esimerkiksi yhdisteet (A) [joita esittää seuraava kaava (A)], 'joilla on hydroksimetyyli, metoksi, formyyli, kloori tai kar-boksiryhmä 5- tai/ja 6-asemassa. Kuitenkin useimpien yhdisteiden (A) selitetään olevan inaktiivisia niitä suun kautta annettaessa ja vain 6-hydroksimetyyli- ja 6-klooriyhdisteiden esitetään olevan tehokkaita niitä suun kautta annettaessa (100 mg/kg tai vähemmän). On kuitenkin todettava, että yhdisteet, joilla on vain edellä mainitun suuruinen teho, eivät ole tyydyttäviä käytännöllistä lääkeaineenkäyttöä varten.
R*' ...
' C A )
Lisäksi mainitussa US patenttijulkaisussa erityisesti suori-tusesimerkein perustellut yhdisteet, mukaan lukien edellä mainitut yhdisteet (A), rajoittuvat bentsimidatsoleihin, joilla on substituentteja bentseenirenkaan 5- tai/ja 6-asemassa, eikä julkaisussa esitetä bentsimidatsolijohdannaisia, joilla on substituentteja 4- tai 7-asemassa.
Tämän keksinnön keksijät havaitsivat, että erityisillä yhdisteillä, eli 7-substituoiduilla bentsimidatsolijohdannaisilla, joita ei konkreettisesti esitetä US patenttijulkaisussa 4,880,804, on voimakas antagonismi angiotensiini II-reseptoria vastaan ja myös, että nämä johdannaiset osoittavat suun kautta annettuina odottamattoman voimakasta Ali-antagonismia ja anti-hypertensiivistä vaikutusta, joita ei todettu 5- tai/ja 6-ase- 4 102068 massa substituoiduilla johdannaisilla. Keksijät ovat siten kehittäneet tutkimustaan edelleen ja ovat päätyneet nyt esillä olevaan keksintöön.
Keksinnön mukaan valmistettavat uudet kaavan (I) ch.-O-x-^Q) R* I 'S )—/ (i) R1 mukaiset yhdisteet on täsmällisemmin määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa, joissa on myös määritelty kaavan (I) substituentit, joista R1 on valinnaisesti substituoitu alkyyli-ryhmä, R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta ryhmä, joka kykenee muodostamaan anionin tai ryhmä, joka voidaan muuttaa anioniksi, rengas A on bentseenirengas, jolla on valinnaisesti ryhmän R2 esittämän ryhmän lisäksi useampia substituentteja, ja X osoittaa fenyleeniryhmän ja fenyyliryhmän välistä yhteyttä .
Viitaten yllämainittuun yleiseen kaavaan (I), R^n edustama alkyyliryhmä käsittää suoraketjuiset tai haaroittuneet alemmat , a1kyyliryhmät, joilla on 1...8 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyy-li, t-butyyli, pentyyli, i-pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyy-li, jne. Alkyyliryhmät voivat olla substituoituja hydroksyyli-ryhmällä, valinnaisesti substituoidulla aminoryhmällä, halogeenilla, alemmalla (_ 4)-alkyylitioryhmällä tai alemmalla (C1-4)-alkoksiryhmällä. R1:n edustamat edulliset ryhmät ovat alemmat (C2_5)-alkyyliryhmät, jotka on valinnaisesti substituoitu hydroksyyliryhmällä, aminoryhmällä, halogeenilla tai alemmalla (C1-4)-alkoksiryhmällä.
R2 edustaa ryhmiä, jotka pystyvät muodostamaan anionin tai ryhmiä, jotka voidaan muuttaa anioniksi. Tällaisia ryhmiä 5 102068 edustaa yleisesti kaava: -(CH2)nCO-D [missä D tarkoittaa vetyä, hydroksyyliryhmää, valinnaisesti substituoitua amino-ryhmää, halogeenia tai valinnaisesti substituoitua alkoksiryh-mää (esim. alempi (C^-g)-alkoksiryhmä, jonka alkyyli-osa voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä, valinnaisesti substi-tuoidulla aminoryhmällä, halogeenilla, kaavan R' " -OCHOCOR"" mukaisella ryhmällä [missä R" 1 on vety, suora tai haaroittunut alempi (C^_g)-alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, jne.), tai C5_7-syklo-alkyyliryhmä (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyy-li, jne.), ja R"" on suora tai haaroittunut alempi (C]__g)-alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, n-pentyyli, isopentyyli, neopentyyli, jne.), C5_7-sykloalkyyliryhmä (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, jne.), alempi (C1-3)-alkyyli (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, jne.) tai alempi (C2-3)-alkenyyliryhmä (esim. vinyyli, propenyyli, allyyli, isopropenyyli, jne.), jotka on substituoitu C5_7-sykloalkyylillä (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, jne.) tai fenyyliryhmällä, valinnaisesti substituoitu fenyyliryhmä (esim. fenyyli, jne.), suora tai haaroittunut alempi (C]__g) alkoksiryhmä (esim. metoksi, etoksi, n-pro-poksi, isopropoksi, n-butoksi, isobutoksi, sek-butoksi, t-bu-toksi, n-pentyylioksi, isopentyylioksi, neopentyylioksi, jne.), C5_7-sykloalkyylioksiryhmä (esim. syklopentyylioksi, sykloheksyylioksi, sykloheptyylioksi, jne.), alempi alkoksiryhmä (esim. metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, jne.), joka on substituoitu C5_7-sykloalkyylillä (esim. syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli, jne.) tai fenyyliryhmällä, valinnaisesti substituoitu fenoksiryhmä (esim. fenoksi, jne.), tai valinnaisesti substituoitu bentsyylioksiryhmä (esim. bentsyylioksi , jne.)], alemmalla (C]_ _ g )-alkoksiryhmäl - 6 102068 lä, alemmalla (C]__g) -alkyylitioryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla dioksolienyylillä (esim. 5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolien-4-yyli jne.), edullisesti alempi (Cy_g)-alkok-siryhmä, jonka alkyyli-osa voi olla substituoitu hydroksyyli-ryhmällä, valinnaisesti substituoidulla aminoryhmällä, halogeenilla, alemmalla (C2-g)-alkanoyylioksilla, 1-alemmalla (Ci_g)-alkoksiryhmällä, alemmalla (C]__g)-alkyylitiolila tai alemmalla (C]__g) -alkoksikarbonyylioksiryhmällä) , ja n tarkoittaa 0 tai 1] , syanon, valinnaisesti suojatun (esim. alkyyli-tai asyyliryhmällä) tetratsolyylin, fosforihapon, sulfoniha-pon, fenolihydroksyyliryhmän, valinnaisesti substituoidun alkoksiryhmän, trifluorimetaanisulfonihappoamidin ja alemman (Ci-3)-alkyyliryhmän, joka on valinnaisesti substituoitu hyd-roksyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla aminoryhmällä. Ryhmät, jotka voivat muodostaa anionin tai ne, jotka voidaan muuttaa sellaisiksi ryhmiksi biologisesti, toisin sanoen saattamalla fysiologiseen aineenvaihduntaan, tai kemiallisesti (esim. hapettamalla, pelkistämällä tai hydrolyysillä) kuuluvat myös R^.-n merkityksiin, ja yhdiste (I), missä R^ tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa anionin tai ryhmää, joka voidaan kemiallisesti muuttaa anioniksi, on myös käyttökelpoinen väliaineena synteesiä varten.
R3 edustaa ryhmiä, jotka voivat muodostaa anionin tai ryhmiä, jotka voidaan muuttaa anioniksi. Tällaiset ryhmät käsittävät yleisesti karboksyylin, tetratsolyylin, trifluorimetaanisul-fonihappoamidin (-NHSO2CF3), fosforihapon, sulfonihapon, syanon, ja alempi (C1-4) -alkoksikarbonyylin, ja nämä ryhmät on valinnaisesti suojattu valinnaisesti substituoidulla alemmalla alkyyliryhmällä tai asyyliryhmällä, niin kauan kuin ne kykenevät muodostamaan anionin tai ryhmän, joka voidaan muuttaa anioniksi biologisissa, toisin sanoen fysiologisissa olosuhteissa tai kemiallisesti.
7 102068
Yhdisteet (I), missä R3 tarkoittaa ryhmää, joka voi muodostaa anionin, tai ryhmää, joka voidaan muuttaa anioniksi (esim. syano) kemiallisesti (esim. hapetuksella, pelkistyksellä tai hydrolyysillä), ovat käyttökelpoisia synteesin väliaineina.
R3 :n esittämä edullinen ryhmä on tetratsolyyli.
Esimerkit substituenteista bentseenirenkaalla A, muut kuin R2 :n esittämät ryhmät, käsittävät halogeenin (esim. F, Cl, Br, 'jne.) ja alempi (C^_4)-alkyylin.
X osoittaa, että viereinen fenyleeniryhmä on sidottu suoraan fenyyliryhmään.
Yllä mainitun kaavan (I) yhdisteiden joukossa ne, joilla on kaava (I') R3 R, R' [missä R1 on alempi (C2-5)-alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, aminolla, halogeenilla tai alempi (0^4)-alkok-silla, R2 on kaavan -CO-D' mukainen ryhmä (jossa kaavassa D' on hydroksyyli, tai alempi (C1-.4)-alkoksi, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, aminolla, halogeenilla tai alempi (C1-4)-alkoksilla), R3 on tetratsolyyli, joka voi olla suojat-, tu alempi (C^.4)-alkyylillä] ovat edullisia.
Keksinnön kohteena on myös välituotteena toimiva bentsimidatso-lijohdannainen, jonka kaava on , 102068
NC
f ch2-^-x^^> (mVr' la jossa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, tai sen suola.
Keksinnön mukainen valmistusmenetelmä on täsmällisesti määritelty patenttivaatimuksissa.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi alla esitetyillä menetelmillä.
Reaktio (a)
R2 H W-CH
K" l [30-81 m !
II
[missä R1, R2, R3, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, ja W tarkoittaa halogeeniatomia].
9 102068
Reaktio (b)
CN NsA
^ Is — Ib [missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin] .
Reaktio (c)
C00R5 COOH
RJ cs=-©-x-<Ö> B, ca,^>-x-<§>
IffirVi* -» ιΦΟ-β1 , Id 1 c [missä R1, R^, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R5 tarkoittaa valinnaisesti substituoitua alempaa (C]__4) alkyyliä] .
Reaktio (d) R3 Ri R! r! fc08’ p —* fab*' , 10 102068 [missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin] .
Reaktio (e)
RJ
CH.-<ShX-0 CU
< , , [missä R1, R2, R3, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, ja Y tarkoittaa iminoeetteriä, iminotioeetteriä, karboksyyliä, amidiiniä, syanoryhmää, jne.].
Reaktio (f) '
Ie li [missä R1, R3, R5, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä mää-riteltiin ja n tarkoittaa 0 tai 1] .
11 102068
Reaktio (g)
COOR5 CHjOH
Ri R1
Is [missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä määriteltiin] .
Reaktio (h)
CHjOH _ CH:W
Ig T
lh [missä R1, R3, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin ja W tarkoittaa halogeeniatomia].
Reaktio (i)
CHrW CH
ch^x^Ö) 1 ρ,-φ-χ,ρ ©θ’*' R1 81 rh li 12 102068 [missä R1, R3, A, X ja W tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin] .
Reaktio (j) CHjttf CH:R' chz-(Q)-x-^0) ©O-81 κ' Φν-8' s' [missä R1, R3, A, X ja W tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin ja R6 tarkoittaa alempaa alkoksia, alempaa alkyyli-tioa, valinnaisesti substituoitua aminoryhmää, tai syanoryh- mää] .
Reaktio (k) CH:CN _ CHjCOOR' I ch.-^5)-X“(0) - * ~ * [missä R1, R3, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, R7 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää].
102068
Reaktio (1) (CHj)nCOOH (CH2)nC00Rl_
If 1« [missä R1, R3, R7, A ja X tarkoittavat samaa kuin edellä mää riteltiin ja n tarkoittaa 0 tai 1].
Yllä mainittu reaktio (a) on alkylointi käyttämällä alkyloivaa ainetta (III) orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
Käyttäen noin 1... noin 3 moolia emästä ja noin 1... noin 3 moolia alkyloivaa ainetta (III) suhteessa yhdisteen (II) yhtä moolia kohti, reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyyli-sulfoksidissa, asetonitriilissä, asetonissa tai etyylimetyyli- ketonissa.
Emäksenä käytetään esim. natriumhydridiä, kalium-t-butoksidia, kaliumkarbonaattia tai natriumkarbonaattia.
Alkyloivaa ainetta (III) käytetään substituoidun halogenidin muodossa (esim. kloridi, bromidi ja jodidi), mutta sitä voidaan käyttää substituoidun sulfonihappoesterin muodossa (esim. metyyli-p-tolueenisulfonaatti).
Vaikka reaktio-olosuhteet vaihtelevat riippuen käytettävän emäksen ja alkyloivan aineen (III) yhdistelmästä, reaktio suoritetaan yleensä edullisesti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat jäillä jäähdytetystä huoneenlämpötilaan noin 1... 10 tunnin ajan.
Reaktion (b) on määrä antaa yhdisteen (I) bentseenirenkaaseen substituoituneen syanoryhmän reagoida erilaisten atsidien kanssa, jolloin saadaan tetratsoliyhdiste (Ib).
14 102068 Käyttäen noin 1... 3 moolia atsidiyhdistettä suhteessa yhdisteen (Ia) yhteen mooliin reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa esim. dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidis-sa, tolueenissa tai bentseenissä.
Näiden atsidien esimerkit käsittävät trialkyylitina-atsidin, trifenyylitina-atsidin tai typpivetyhapon.
Kun käytetään orgaanista tina-atsidia, reaktio suoritetaan tolueenissa tai bentseenissä palautusjäähdyttäen 10. . . 30 tuntia. Kun käytetään typpivetyhappoa, käytetään natriumatsidia ja ammoniumkloridia noin kaksinkertainen moolimäärä suhteessa yhdisteeseen (Ia), ja reaktion annetaan edetä dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 100...130 ‘C noin 1. . . 3 päivää. On edullista lisätä reaktiosysteemiin sopiva määrä natriumatsidia ja ammoniumkloridia reaktion nopeuttamiseksi.
Reaktion (c) on tarkoitus tuottaa karboksyylihappo (Id) esterin (Ie) hydrolyysillä alkalin läsnäollessa. Käyttäen noin 1. . . 3 moolia alkalia suhteessa yhdisteen (Ie) 1 mooliin, reaktion annetaan edetä vesipitoisessa alkoholissa (esim. metano-li, etanoli tai metyylisellosolvi). Alkalina käytetään mm. natriumhydroksidia ja kaliumhydroksidia. Reaktion annetaan edetä edullisesti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötiloista noin 100 ’ C: een noin 1. . . 10 tuntia.
Reaktion (d) on tarkoitus tuottaa bentsimidatsolijohdannainen (I) nitroryhmän pelkistyksellä, jota seuraa molekyylinsisäinen vettäpoistava syklisointi.
Reaktion suoritetaan käyttämällä noin 2. . . 10 moolia pelkistävää ainetta suhteessa yhdisteen (IV) 1 mooliin. Pelkistävänä aineena mainitaan metalli, kuten rauta, sinkki tai tina ja reaktio voidaan suorittaa tavallisesti happamissa tai aikalisissä olosuhteissa. Liuottimena käytetään alkoholeja (esim. metanoli ja etanoli), eettereitä (esim. dioksaani ja tetra- 15 102068 hydrofuraani) ja etikkahappoa tai suolahappoa yksinään tai seosliuoksena.
Reaktio-olosuhteet vaihtelevat riippuen pelkistävän aineen, liuottimen ja hapon (tai alkalin) yhdistelmästä, ja yleensä reaktion annetaan edetä lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötiloista noin 100 ’ C: een noin 1. . . 5 tuntia.
Vettäpoistavan syklisoinnin loppuun saattamiseksi pelkistysreaktion jälkeen on edullista kuumentaa reaktioseosta noin 2...3 tuntia noin 50 * C. ..100 ’C:ssa happamissa olosuhteissa.
Reaktio (e) käsittää diaminoyhdisteen (V) sykiisointireaktion erilaisten yhdisteiden kanssa orgaanisessa liuottimessa bents-imidatsoliyhdisteeksi (I).
Yllä mainituista erilaisista yhdisteistä esimerkkejä ovat karboksyylihappo, aldehydi, ortoesteri, iminoeetteri ja imino-tioeetteeri. Näitä reagensseja käytetään tavallisesti 1. .. noin 10 moolia suhteessa yhdisteen (V) 1 moolia kohti, ja reaktion annetaan edetä orgaanisessa liuottimessa, mutta rea-genssia voidaan käyttää myös liuottimena.
Orgaanisista liuottimista esimerkkejä ovat, riippuen käytettävästä reagenssista, mm. alkoholit (metanoli, etanoli, jne. ), sellosolvit (metyylisellosolvi, etyylisellosolvi, jne. ), halo-genoidut hiilivedyt (kloroformi, metyyleenikloridi, jne.), eetterit (dioksaani, tetrahydrofuraani, jne. ), aromaattiset hiilivedyt (bentseeni, tolueeni), asetonitriili ja dimetyyli-formamidi.
Reaktion nopeuttamiseksi voidaan reaktiosysteemiin lisätä happoa (suolahappo, rikkihappo, p-tolueenisulfonihappo, jne. ) tai emästä (trietyyliamiini, pyridiini, natriummetoksidi, natriumetoksidi, kaliumkarbonaatti, jne.).
ie 102068
Vaikka reaktio-olosuhteet vaihtelevat kulloinkin käytettävästä reagenssista riippuen, reaktio suoritetaan edullisesti lämpötiloissa, jotka yleensä vaihtelevat huoneenlämpötiloista noin kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteeseen noin 1 tunti...10 tuntia.
Reaktion (f) on tarkoitus tuottaa karboksyylihappoa (If) esterin (Ie) hydrolyysillä alkalin läsnäollessa. Käyttäen noin 1. . . 3 moolia alkalia suhteessa yhdisteen (Ie) 1 mooliin reaktio suoritetaan yleensä vedellä laimennetussa alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, metyylisellosolvi, jne. ). Alkalina käytetään natriumhydrksidia ja kaliumhydroksidia. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötiloista noin 100 * C: een noin 1. . . noin 10 tuntia.
Reaktion (g) on tarkoitus tuottaa hydroksimetyyliyhdiste (Ig) pelkistämällä karboksyylihappoesteri (Ie). Reaktio suoritetaan käyttäen noin 1... noin 5 moolia pelkistävää ainetta suhteessa yhdisteen (Ie) 1 moolia kohti. Pelkistävänä aineena mainitaan esimerkiksi litiumaluminiumhydridi tai natriumboorihydridi. Kun käytetään edellistä, yleensä eetteriä (tetrahydrofuraani, dioksaani, etyylieetteri, jne.) käytetään liuottimena, ja reaktion annetaan edetä noin 1...20 tuntia lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötiloista noin kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteeseen. Ja kun jälkimmäistä käytetään, yleensä eetteriä (tetrahydrofuraani ja dioksaani) tai alkoholia (etanoli, propanoli, butanoli, jne. ) käytetään liuottimena, ja on edullista lisätä sopiva määrä metanolia reaktiosysteemiin reaktion nopeuttamiseksi. Reaktion annetaan edetä noin 1...noin 20 tuntia lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta noin kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteeseen, edullisesti noin 50 *C:sta noin liuottimen kiehumispisteeseen.
Reaktion (h) on tarkoitus tuottaa yhdiste (Ih) halogenoimalla yhdiste (Ig) halogenoivalla reagenssilla orgaanisessa liuotti-messa.
n 102068
Orgaanisen liuottimen esimerkit käsittävät mm. halogenoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi tai dikloori-etaani ja eetterit, kuten etyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Haiogenoivana reagenssina käytetään mm. tionyyli-kloridia ja fosforioksikloridia. Niiden joukosta reaktion jälkikäsittelyn mukavuuden kannalta tionyylikloridi on edullinen. Reaktio suoritetaan edullisesti yleensä noin 1. . . noin 10 tuntia lämpötiloissa, jotka vaihtelevat huoneenlämpötilasta noin kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteeseen.
Reaktion (i) on tarkoitus tuottaa metyyliyhdiste (li) pelkistämällä halogenoitu yhdiste (Ih). Pelkistävänä aineena käytetään metallihydridejä (esim. orgaaninen tinahydridi), metalli-hydridikompleksiyhdisteitä (esim. natriumaluminiumhydridi tai natriumboorihydridi), metalleja ja niiden suoloja (esim. sinkki, kupari, natrium tai litium). Kun näistä käytetään metalli-hydridiä (esim. PhaSnH tai BuaSnH), reaktio suoritetaan edullisesti aromaattisessa hiilivetyliuottimessa (esim. bentseeni tai tolueeni) käyttämällä noin 1. . . 3 kertainen moolimäärä tinahydridi yhdistettä noin 3. . . noin 10 tuntia suurin piirtein kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteessä. Koska reaktio etenee nopeasti käytettäessä jodidia tai bromidia, on edullista lisätä peroksidia (esim. perbentsoehappo) tai atso-bisisobutyronitriili (AIBN) reaktiosysteemiin reaktion nopeuttamiseksi, kun käytetään klooriyhdistettä.
Reaktion (j) on tarkoitus tuottaa substituoitu yhdiste (Ik) halogeeniyhdisteen (Ih) substituointireaktiolla nukleofiilisen reagenssin kanssa orgaanisessa liuottimessa. Orgaanisen liuottimen esimerkit käsittävät alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, ja butanoli), eetterit (esim. tetrahydrofuraani ja dioksaani), halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani, kloroformi ja dikloorietaani), asetonitriili ja dimetyyliform-amidi. Käytettävä liuotin valitaan edullisesti sopivaksi riippuen kulloinkin käytettävästä nukleofiilisesta reagenssista. Nukleofiilisen reagenssin esimerkit käsittävät alkoholit, 18 102068 kuten metanoli, etanoli, jne. tiolit, kuten metyylimerkaptaa-ni, jne. amiinit, kuten aikyyliamiini, aralkyyliamiini, jne. ja syanidit, kuten kaliumsyanidi, jne.
Reaktio suoritetaan edullisesti sopivan emäksen läsnäollessa (esim. kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, natriumhydridi, natriumalkoksidi, jne.).
Edullinen reaktioaika on yleensä noin yksi tunti. . . 10 tuntia lämpötiloissa, jotka vaihtelevat jäillä jäähdytetystä noin 50 ' C: een, mutta se vaihtelee riippuen reagenssin ja liuottimen yhdistelmästä.
Reaktion (k) on määrä muuntaa nitriili (Ik) esteriksi (II).
On tarkoituksenmukaista ja edullista, että nitriiliä (Ik) kuumennetaan lämpötiloissa, jotka vaihtelevat 50 *C:sta kulloinkin käytettävän liuottimen kiehumispisteeseen noin 3...20 tuntia alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, propanoli, buta-noli, jne. ), joka sisältää noin 3. . . 10 kertaisena ylimäärän kloorivetykaasua. Näin käytetty alkoholi toimii liuottimena ja myös reaktion reagenssina. Koska reaktion aikana muodostuu iminoeetteriä välituotteena, on edullista saada esteriyhdiste eristämättä välituotetta.
Reaktion (1) on tarkoitus tuottaa esteri (Im) karboksyylihapon (lf) esteröinnillä alkoholin kanssa.
Reaktio suoritetaan yleensä käyttäen reaktiivista alkoholia (esim. metanoli, etanoli, propanoli tai butanoli) happokata-lyytin läsnäollessa. Katalyyttien esimerkit käsittävät mine-raalihapon, kuten suolahappo ja rikkihappo tai orgaanisen hapon, kuten p-tolueenisulfonihappo.
Reaktio suoritetaan edullisesti noin 5...20 tunnissa noin liuottimen kiehumispisteessä.
Reaktioilla (a)...(1) saadut reaktiotuotteet voidaan helposti eristää tavanomaisilla eristys- ja puhdistusmenetelmillä, esimerkiksi pylväskromatografialla ja uudelleenkiteytyksellä.
is 102068 Nämä yhdisteet (I) voidaan johtaa tavanomaisella menetelmällä suoloiksi fysiologisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa, esimerkiksi suoloiksi epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridiksi, sulfaatiksi ja nitraatiksi, suoloiksi orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatiksi, oksalaatiksi, sitraatiksi ja maleaatiksi, suoloiksi aikalimetallien kanssa, kuten natrium- ja kaiiumsuolaksi, ja suoloiksi maa-alkali-metallien kanssa, kuten kaisiumsuolaksi.
Näiden yhdisteiden joukosta lähtöyhdisteet (II), (III), (IV) ja (V) voidaan syntetisoida esimerkiksi menetelmillä, jotka on kuvattu seuraavissa kirjallisuusviitteissä tai niiden kanssa analogisilla menetelmillä.
(1) P. N. Preston, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds”
Voi. 40, ed. by P. N. Preston, Tohn Wiley 6 Sons, New York (1981), pp. 1-286, (2) A. Hunger, J. Kebrle, A. Rossi and K. Hottmann, Helv. Chim.
Acta. 43, 1032 (1960), (3) R. C. De Seims, J. Org. Chem. , 27, 2163 (1962), (4) A. F. Casy and J. Wrigit, J. Chem. Soc. (C), 1966, 1511, (5) O. Met-Cohn, H. Suschitzky and M. E. Sutton, J. Chem. Soc. (C), 1968, 1722, (6) A. A. Shazhenov, Ch. Sh. Kadyrov and P. Kurbanov, Khim. Geterotsikl, Soedin, 1972, 641, (7) N. Vinot, Bull. Soc. Chim. Fr. 1966, 3989, (8) M. W. Partridge and H. A. Turner, J. Chem. Soc. , 1958, 2086, (9) R. E. Lyle and J. L. Lamattina, J. Org. Chem. , £0, 438(1975), (10) S. H. Dandegaonker and C. R. Revankar, J. Karnatak Univ. , 6, 25(1961) (cf. CA, 59, 10023b), (11) Y. Kanaoka, O. Yonemitsu, K. Tanizawa and Y. Ban, Chem.
Pharm. Bull., £2, 773 (1964), 20 102068 (12) J. Preston, W. F. Dewinter and W. L. Hofferbert, Jr., J. Hetercycl. Chem. , 6, 119(1969), (13) B. C. Bishop, A. S. Jones and J. C. Tatlow, J. Chem. , Soc. , 1964, 3076, (14) H. Depoorter, G. G. Van Mierlo, M. J. Li beer and J. M. Nys,
Belg. 595, 327, Mar. 23, 1961 (cf. CA, 58, 9085a (1963)), (15) H. J. J. Loozen and E. F. Godefroi, J. Org. Chem. , 3f5, 3495(1973), (16) N. Suzuki, T. Yamabayashi and Y. Izawa, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 49, 353(1976), (17) V. J. Grerda, R. E. Jones, G. Gal and M. Sletzinger, J. Org. Chem.
30, 259 (1965), (18) M. Itaya, Yakugaku Zasshi, 82, 1 ( 1965), (19) I.Ganea and R. Taranu, Stud. Univ. Babes-Bolyai. Ser.
Chem., 1966, 95 (cf. CA, 67, 32648s (1967) ), (20) D. Jerchel, H. Fischer and M. Kracht, Ann. Chem. , 162(1952), (21) N. S. Kozlov and M. N. Tovshtein, Vestsi Akad. Navuk Belarus. SSR, Ser. Khim. Navuk 1967, 89(cf. CA, 69, 49507p), (22) J. B. Wright, Chem. Rev., 48, 3 97( 1951 ).
Ja lähtöaine (IV) voidaan helposti valmistaa alkyloimalla yhdiste (VI), joka syntetisoidaan esim. menetelmällä, joka on esitetty julkaisussa "K. Seno, S. Hagishita, T. Sato and K. Kuriyama, J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1984, 2013" tai sen kanssa analogisella menetelmällä tai saattamalla yhdiste (VI) samanlaiseen reaktioon kuin reaktio (a) tai sen kanssa analogiseen reaktioon (esim. reaktio, joka on esitetty seuraavassa kaaviossa (m)).
Lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa reaktiolla, joka on esitetty seuraavassa kaaviossa (n) tai sen kanssa analogisella reak-' tiolla.
Lähtöyhdisteet (XIV) ja (XV) voidaan valmistaa reaktiolla, joka on esitetty seuraavassa kaaviossa (o) tai sen kanssa analogisella menetelmällä.
Reaktio (m) 21 102068 R2 Rs1
Xj-COS· R, CH,H@-x-(g)
*1 °’ IV
[missä A, R1, R2, R3, X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, ja W tarkoittaa halogeeniatomia]
Reaktio (n) RJ R* R* Ϊ, cooh ^1/Coca JL^con» (® Γ —> i®I —> Kgf —> νπ V VI n \dppa \ R* R. %. <*.&*& lyNCO I^/NHCOO^u l^N-COO^u (©f —» i©r — N'/NjO,
X Π H
R* R5\ B, CH,-0-X^ R, CH,-0-X^>
1/NH ivNH
—> -* lÖS
XI V
[missä A, R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin ja W tarkoittaa halogeeniatomia] 22 102068
Reaktio (o) ' R* RJ CH,-<§>-X-© CH,-@-X-^
A/N« CfiCH,(CH,)nC0Ci R*'ZH
i®] . -> (GOT >-(CH,)n-CH*Ce ->
v XIV
R* R* di CH,-@-X^ reaktiot o, CH,-<g>-X-^
Xj (b) ja Cc) XJi (u^/KCHOn-CH.-Z-R5-> (©[^R1
X V I
[missä A, R1, R2, R3, R5 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä määriteltiin, Re tarkoittaa karboksyylihappoesteriä, syanoa tai valinnaisesti suojattua tetratsolyyliä, ja Z on -O-, -NH-tai -S-]
Reaktion (m) on tarkoitus tuottaa N-alkyyliyhdiste (IV) alky-loimalla yhdiste (VI) samanlaisella menetelmällä kuin reaktiossa (a).
Reaktiossa (n) happoatsidi (IX), joka on valmistettu saattamalla o-nitrobentsoaattijohdannainen (VII) reagoimaan haloge-noivan reagenssin kanssa (esim. tionyylikloridi, fosforioksi-kloridi, jne.), jolloin saadaan happokloridi (VIII), jota seuraa reaktio atsidiyhdisteen kanssa (esim. natriumatsidi, jne. ), voidaan helposti muuntaa isosyanaatiksi (X), ja kar-bamiinihappoesteriä (XI) muodostuu korkealla saannolla kuumennettaessa isosyanaattia (X) ja t-butanolia. Toisaalta, kar-bamiinihappoesteriä (XI) valmistetaan kuumentamalla bentsoaat-tijohdannaisen (VII) ja difenyylifosforyyliatsidin (DPPA) seosta t-butanolissa. Diaminoyhdistettä (V) valmistetaan korkealla saannolla alkyloimalla saatu karbamiinihappoesteri (XI) samanlaisella menetelmällä kuin reaktiossa (m), jolloin 23 102068 saadaan yhdiste (XII), mitä seuraa suojaryhmän poisto ja reaktio pelkistävän aineen kanssa (esim. raneynikkeli, tina (II)-happo, rauta-suolahappo, hydratsiini-ferrikloridi, jne. ).
Reaktiossa (o) bentsimidatsolijohdannainen (XIV) valmistetaan tuottoisasti kuumentamalla diaminoyhdistettä (V) ja happoklo-ridia (esim. klooriasetaattikloridi, 2-klooripropionaattiklo- ridi, jne. ) emäksen (esim. tri etyyli amiini, pyridiini, jne. ) läsnäollessa, jolloin saadaan diasyyliaminoyhdiste, mitä seuraa diasyyliaminoyhdisteen ja hapon (esim. suolahappo-etanoli, jne. ) kuumentaminen, ja substituoitua yhdistettä (XV) valmistetaan tuottoisasti saattamalla kloridi (XIV) reagoimaan erilaisten nukleofiilisten reagenssien (esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi, metyyliamiini, etyyliamiini, natriumtiometok-sidi, natriumtioetoksidi, jne.) kanssa. Haluttu yhdiste (I) voidaan valmistaa saattamalla saatu yhdiste (XV) reaktioon (b), (c) tai niiden kaltaisiin.
Näin valmistetut yhdisteet (I) ja niiden suolat ovat vähemmän toksisia, estävät voimakkaasti angiotensiini II: n verisuonia supistavaa ja verenpainetta nostavaa vaikutusta, aiheuttavat verenpaineen alenemista eläimissä, erityisesti nisäkkäissä (esim. ihminen, koira, kani, rotta, jne. ), ja siksi ne ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina, ei ainoastaan verenpaineen hoitamisessa vaan myös sydän- ja verisuonisairauksissa kuten sydämen vajaatoiminta ja aivohalvaus. Kun yhdisteitä (I) ja niiden suoloja käytetään lääkkeinä kuten edellä mainittiin, niitä voidaan antaa suun kautta tai muuten sellaisenaan tai sellaisissa annosmuodoissa kuten jauheina, rakeina, tabletteina, kapseleina, ruiskeina, jne. , jotka on valmistettu sekoittamalla sopivien, farmakologisesti hyväksyttävien kantajien, täyteaineiden tai laimentimien kanssa.
Annos vaihtelee hoidettavasta sairaudesta, oireista, kohteista ja annostustiestä riippuen ja on suotavaa, että päivittäinen annos, joka on 1...50 mg suun kautta annettava tai 1. . . 30 mg laskimoruiskeena annettava annostus, jaetaan 2-3 osaan kun sitä käytetään varsinaisen verenpaineen hoitamiseen aikuisis sa.
24 102068 (Esimerkit)
Seuraavilla muodostusesimerkeillä, suoritusesimerkeillä, koe-esimerkeillä ja viite-esimerkeillä selitetään keksintöä konkreettisemmin, mutta niitä ei pitäisi tulkita keksintöä millään tavalla rajoittavaksi.
Esimerkkejä selityksessä käytetyistä lyhenteistä ovat seuraa-vat:
Me: metyyli, Et: etyyli, Pr: propyyli, Bu: butyyli, Pen: pen- tyyli, Tet: tetratsolyyli, THF: tetrahydrofuraani, DMF: di- metyyliformamidi, Ph: fenyyli, Ac: asetyyli
Muodostusesimerkit
Kun keksinnön mukaista yhdistettä (I) käytetään terapeuttisena aineena verenkiertohäiriöissä, kuten verenpaine, sydämen vajaatoiminta, aivohalvaus, jne., sitä voidaan käyttää esimerkiksi seuraavien reseptien mukaan.
1. Kapselit (1) 2-butyyli-l-[[2' -lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4- yyliJmetyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo 10 mg (2) laktoosi 90 mg (3) hienokiteinen selluloosa 70 mg (4) magnesiumstearaatti 10 mg yksi kapseli 180 mg
Aineet (1), (2), (3) ja puolet aineesta (4) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään aineen (4) loppuosa, ja koko seos täytetään gelatiinikapseleihin.
25 102068 2. Tabletit (1) 2-butyyli-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4- yyliJmetyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo 10 mg (2) laktoosi 35 mg (3) maissitärkkelys 150 mg (4) hienokiteinen selluloosa 30 mg (5) magnesiumstearate 5 mg yksi tabletti 230 mg
Aineita (1), (2), (3), kaksi kolmasosaa ainetta (4) ja puolet ainetta (5) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineista (4) ja (5), mitä seuraa rakeiden saattaminen puri s tus muovauks een.
3. Ruiskeet (1) 2-butyyli-l-([2' -(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4-yyli Jmetyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihapon dinatriumsuola 10 mg (2) inositoli 100 mg (3) bentsyylialkoholi 20 mg yksi ampulli 130 mg
Aineet (1), (2) ja (3) liuotetaan tislattuun veteen ruisketta varten siten, että tilavuudeksi saadaan 2 ml, joka täytetään ampulliin. Koko menetelmä suoritetaan steriileissä olosuhteissa.
4. Kapselit (1) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli 2-butyyli-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli Jmetyyli J-bentsimidatsoli- 7-karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 90 mg (3) hienokiteinen selluloosa 70 mg 26 102068 (4) magnesiumstearaatti 10 mg yksi kapseli 180 mg
Aineet (1), (2), (3) ja puolet aineesta (4) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään aineen (4) loppuosa, ja koko seos täytetään gelatiinikapseleihin.
5. Tabletit (1) 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli 2-butyyli-l-([2' -(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli)-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 35 mg (3) maissitärkkelys 150 mg (4) hienokiteinen selluloosa 30 mg (5) magnesiumstearaatti 5 mg yksi tabletti 230 mg
Aineet (1), (2), (3), kaksi kolmasosaa ainetta (4) ja puolet aineesta (5) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loput aineista (4) ja (5), mitä seuraa rakeiden saattaminen puristusmuovaukseen.
6. Kapselit (1) pivaloyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[[2' -1H- tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 90 mg (3) hienokiteinen selluloosa 70 mg (4) magnesiumstearaatti 10 mg yksi kapseli 180 mg
Aineet (1), (2), (3) ja puolet aineesta (4) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loppuosa aineesta (4), ja koko seos täytetään gelatiinikapseleihin.
27 1 0 2 0 6 8 7. Tabletit (1) pivaloyylioksimetyyli 2-butyyli-l-[[2'-(1H- tetratsol-5-yyli]bifenyl-4-yyli]metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti 10 mg (2) laktoosi 35 mg (3) maissitärkkelys 150 mg (4) hienokiteinen selluloosa 30 mg (5) magnesiumstearaatti 5 mg yksi tabletti 230 mg
Aineet (1), (2), (3), kaksi kolmasosaa ainetta (4) ja puolet ainetta (5) sekoitetaan ja rakeistetaan. Rakeisiin lisätään loppuosa aineista (4) ja (5), mitä seuraa rakeiden saattaminen puri s tus muovaukseen.
Viite-esimerkki 1 2-butyyli-5-metoksibentsimidatsoli
Liuokseen, jossa oli 4-metoksi-O-fenyleenidiamiinia (4,4 g) and etyylivaleroimidaattihydrokloridia (4,6 g) etanolissa (50 ml), lisättiin trietyyliamiinia (5,7 g), ja seosta sekoitettiin 2, 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli poistettu haihduttamalla, tuloksena oleva jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja veteen, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteinen tuote. Uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä tuotti neulasia (2,7 g, 53%), s.p. 95...96 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CiaHieNaO: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 70,50; 7,89; 13,71
Havaittu: 70, 68; 7,95; 13,72 28 102068 1H-NMR (CDCla) δ: 0,93(3H,t), 1, 2-2, 0 (4H, m), 2.89(2H,t), 3, 8 1 ( 3H, s ), 6,84(lH,q), 7,02(lH,d), 7,42(lH,d).
Samalla tavalla kuin Viite-esimerkissä 1 syntetisoitiin seu-raavat yhdisteet.
Viite-esimerkki 2 2-butyyli-5-klooribentsimidatsoli Värittömiä neulasia, s. p. 149...150 ' C, saanto 78%
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C11H13CIN2: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 63,31; 6,28; 13,42 Havaittu: 63,35; 6,46; 13,30 1H-NMR (CDCls) δ: 0, 90(3H, t), 1, 20-1, 60(2H, m), 1, 67-2, 00(2H,m), 1, 67-2, 00 (2H, m), 2,92(2H,t), 7,17(lH,m), 7, 38-7, 52 (2H, m).
Viite-esimerkki 3 2-butyyli-5-nitrobentsimidatsoli Värittömiä kiteitä, s. p. 140-141 *C, saanto 77%
Viite-esimerkki 4 2-Propyylibentsimidatsoli
Seosta, jossa oli o-fenyleenidiamiinia (2,2 g) voihappoanhyd-ridissä (4,7 g), sekoitettiin 4 tuntia 110 *C:ssa. Reaktio- seokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, laimennettiin suolahapolla ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännöstä palautus- 29 1 0 2 0 6 8 jäähdytettiin 1,5 tuntia 3N-HC1: ssa (35 ml). Reaktioseos tehtiin emäksiseksi 6N NaOH: 11a. Kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä levyjä (0, 9 g, 38%), s. p. 160-162 ' C.
1H-NMR (90 MHz, CDCla) δ: 1,00(3H, t), 1, 88 (2H, se(heksaplet- ti)), 2,91( 2H, t), 2,91( 2H, t), 7, 10-7, 35 (2H, m), 7, 45-7, 70(2H,m), 8, 30 (1H, br s ).
Viite-esimerkki 5 2-pentyylibentsimidatsoli
Liuokseen, jossa oli O-fenyleenidiamiinia (2,2 g) ja tri-etyyliamiinia (2,0 g) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin tipoittain kaproyylikloridia (2,3 g) sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa, joka seos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, sitten kuivattiin. Liuotin haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 3N-HC1: a, ja seosta kuumennettiin 1,5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi 6N NaOH: 11a. Sitten saostuneet kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä neulasia (1,5 g, 47%), s.p. 161-162 * C. 1 2 H-NMR (90MHz, CDCls) 6: 0, 86(3H, t), 1, 1 -1, 6 (4H, m), 1, 7-2, 0(2H, m), 2,92(2H,t), 7, 1-7, 3 ( 2H, m), 7, 5-7, 7 (2H, m).
Viite-esimerkki 6 2-butyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli
Liuokseen, jossa oli 2-butyylibentsimidatsolia (0,87 g) di-metyyliformamidissa (DMF) (5 ml), lisättiin natriumhydridiä (60% öljy, 0,24 g) jäillä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin 10 min. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin 4-(2-syanofenyy- 2 )bentsyyli kloridi a (1,1 g), jota seosta sekoitettiin 1,5 30 102068 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja konsentroitiin alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä öljyä (1,8 g, kvantitatiivisesti).
1H-NMR (90MHz, CDCla) 6: 0, 90(3H, t), 1, 2-1, 6 (2H, m), 1, 65-2, 00(2H, m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7, 0-7, 9 (12H, m).
Seuraavat yhdisteet (Viite-esimerkit 7-16) valmistettiin viite-esimerkin 6 menetelmän mukaisesti.
Viite-esimerkki 7 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-6-metoksibents-imidatsoli Öljy (Saanto 48%) 1H-NMR (200 MHz, CDCls) 8: 0, 93(3H,t), 1, 14-1, 53 (2H, m), 1, 76-1, 91 (2H, m), 2,83(2H,t), 3,81(3H,s), 5,37(2H,s), 6, 70 (1H, d), 6,89( 1H, dd), 7, 17(2H,d), 7, 41-7, 53 (4H, m), 7, 61-7, 68(2H, m), 7,77(lH,dd).
IR(neat) cm-1: 2220, 1620, 1595, 1520, 1485, 1460, 1415, 1350, 1275, 1260, 1215, 1175, 1135, 1105, 1025, 930, 815, 765.
Viite-esimerkki 8 2-butyyli-l-[(2*-syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-5-metoksibents-imidatsoli Öljy (Saanto 44%) 31 102068 1H-NMR (200 MHz, CDCla) 6: 0,93( 3H, t), 1, 35-1, 53 (2H, m), 1, 76-1, 92 (2H, m), 2,85(2H,t), 3,86(3H,s), 5,38(2H,s), 6, 86 (1H, dd), 7,ll(lH,d), 7,15(2H,d), 7,29(lH,d), 7, 41-7, 53(3H, m), 7,64(lH,dt), 7,77(lH,dd).
IRtneatjcm-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 800, 765.
Viite-esimerkki 9 2-butyyli-5-kloori-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyliIbents-imidatsoli Öljy (Saanto 48%) 1H-NMR (200MHz, CDC1) δ: 0, 94(3H, t), 1, 35-1, 54 (2H, m), 1, 77-1, 92(2H, m), 2,87(2H,t), 5,40(2H,s), 7, 12-7, 27 (4H, m), 7, 42-7, 55(4H, m), 7,65(lH,q), 7, 75-7, 80 ( 2H, m).
IR(neat) cm-1: 2220, 1510, 1460, 1400, 760.
Viite-esimerkki 10 2-butyyli-6-kloori-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli)bents -imidatsoli s. p. 114-125 'C (saanto 35%).
1H-NMR (200 MHz, CDCla) 6: 0, 94(3H, t), 1, 35-1, 54 (2H, m), 1, 77-1, 92(2H, m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7,14(2H,d), 7, 20-7, 25(2H,m), 7, 41-7, 55 (4H, m), 7, 61-7, 70 (2H, m), 7,77(lH,d).
IR(KBr) cm-1: 2220, 1620, 1595, 1485, 1440, 1415, 1345, 1275, 1200, 1160, 1030, 835, 765.
Viite-esimerkki 11 32 102068 2-butvvli-l-[ (2' -syanobifenyl-4-ν,,ι.......
-*·*-1-‘-*-—) metyyli ] -5-nitrobents - imidatsoli Öljy (Saanto 45%)
Viite-esimerkki 12 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-6-nitrobents-imidatsoli Öljy (Saanto 43%)
Viite-esimerkki 13 1 -[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyliI-2-propyylibentsimidatsoli Öljy (Saanto kvantitatiivinen) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 1,04(3H, t), 1, 82-2, 00 (2H, m), 2,86( 2H, t), 5, 42 ( 2H, s ), 7,15(2H,d), 7, 21-7, 29 ( 3H, m), 7, 40-7, 53 (4H, m), 7, 59-7, 68 (1H, m), 7, 73-7, 81 (2H, m).
I R(neat) cm-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.
Viite-esimerkki 14 1~[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-pentyylibentsimidatsoli Öljy (Saanto kvantitatiivinen) 1H-NMR (200MHz, CDC13 ) 0,88(3H,t), 1, 23-1, 44 (4H, m), 1, 80-1, 95(2H, m), 2,87(2H,t), 5,43(2H,s), 7,16(2H,d), 7, 21-7, 29 (3H, m), 7, 41 -7, 53 ( 4H, m), 7, 60-7, 68 (1H, m) 7, 74-7, 82 (2H, m).
33 1 0 2 0 6 8 IR(neat) cm-1: 2220, 1510, 1480, 1455, 1410, 760, 740.
Viite-esimerkki 15 1 — [(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-bentsimidatsoli Öljy (Saanto kvantitatiivinen) 1H-NMR (200 MHz, CDCla) δ: 5, 44(2H,s), 7, 26-7, 34 (4H, m), 7, 41-7, 55(4H, m), 7, 60-7, 68 (1H, m), 7,76(lH,dd), 7, 83-7, 87(1H, m), 8,01(lH,s).
I R( neat) cm-1: 2220, 1500, 1480, 1460, 1440, 1365, 1285, 760, 740.
Viite-esimerkki 16 2-butyyli-1-[ (2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-bentsimidatsoli Öljy (Saanto kvantitatiivinen) 1H-NMR (90MHz, CDCI3 ) 6: 0, 90(3H, t), 1, 2-1, 6 (2H, m), 1, 65-2, 00(2H, m), 2,85(2H,t), 5,37(2H,s), 7, 0-7, 9 (12H, m).
Viite-esimerkki 17 2-butyyli-l-[[2' -lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli ]bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli]metyy-li jbentsimidatsolia (1,8 g), natriumatsidia (0,98 g) ja ammo-niumkloridia (0,80 g), sekoitettiin DMF: ssä (6 ml) 110 ’C:ssa 5 vuorokautta, samalla kun lisättiin natriumatsidia (1,6 g), ammoniumkloridia (1,3 g) ja DMF: a (5 ml) reaktiosysteemiin. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, ja saostuvat kiteet kerättiin suodattamalla. Suodoksen orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin alenne- 34 102068 tussa paineessa, jolloin saatiin karkeita kiteitä. Nämä kiteet yhdistettiin aikaisemmin saatujen kiteiden kanssa, jota seurasi uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-metanolista, mikä tuotti värittömiä prismoja (0,82 g, 418), s.p. 235-236 ’ C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2sH2eNe: C (% ) H ( % ) N ( % )
Laskettu: 73, 51; 5, 92; 20, 57
Havaittu: 73, 42; 5, 90; 20, 87 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 8: 0, 87(3H, t), 1, 26-1, 45 (2H, m), 1, 62-1, 77(2H,m), 2,82(2H,t), 5,49(2H,s), 7,05(4H,s), 7, 13-7, 22 (2H, m), 7, 46-7, 71 (6H, m).
IR(KBr) cm-1: 1510, 1460, 1415, 775, 760, 745.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin viite-esimerkin 17 mukaisen menetelmän mukaan.
Viite-esimerkki 18 2-butyyli-5-metoksi-l-[[2·-(lH-tetratsol-5-vvli)bifenvl-4-yyli]metyyli )bentsimidatsoli s.p. 146-149 ‘C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H26N60- 2/5HaO: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 70, 06; 6,06; 18,85
Havaittu: 70, 27; 6,03; 18,42 XH-NMR (200MHz, DMS0-d6) 6: 0,87(3H, t), 1, 25-1, 44 (2H, m), 1, 60-1, 75(2H, m), 2,78(2H,t), 3,77(3H,s), 5,45(2H,s), 6, 80 (1H, q), 7,01( 2H, d), 7,06(2H,d), 7,13(lH,d), 7,35(lH,d), 7, 47-7, 70 (4H, m).
35 102068 IR(KBr) cm11: 1490, 1450, 1440, 1195, 1155, 1020, 825, 755.
Viite-esimerkki 19 2-butyyli-6-metoksi-l-[[2' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli ]metyyli)bentsimidatsoli s. p. 243-244 ‘C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ΟΐβΗΐβΝβΟ: C (%) H (% ) N (% )
Laskettu: 71,21; 5,98; 19,16
Havaittu: 70,98; 5,96; 19,41 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0,86(3H,t), 1, 24-1, 43 (2H, m), 1, 58-1, 73(2H, m), 2,75(2H,t), 3,75(3H,s), 5,45(2H,s), 6, 78 (1H, q), 7,05(5H,m), 7, 43-7, 70 ( 5H, m).
IR(KBr) cm-1: 1615, 1490, 1450, 1260, 1220, 1020, 825, 810, 745.
Viite-esimerkki 20 2-butyyli-5-kloori-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli)bentsimidatsoli s.p. 249-250 ’C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H23CIN6· I/2H2O: : C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 66, 44; 5, 35; 18, 59
Havaittu: 66, 55; 5,13; 18,37 36 102068 1H-NMR (200 MHz, DMSO-cU) δ: 0, 87 (3H, t), 1, 26-1, 44 (2H, m) 1, 61-1, 76(2H,m), 2i81(2H,t), 5,50(2HiB), 6, 99-7, 09 (4H#, m)# 7,20( 1H, q), 7, 47-7, 70(7H, m).
IR(KBr) cm- x: 1500, 1450, 1410, 1000, 785, 760.
Viite-esimerkki 21 2-butyyli-6-kloori-l-[[2' - (lH-tetratsol-5-yylj)bjfenvl-4 -yylilmetyyli)bentsimidatsoli
s. p. 216-217 ’C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H23CIN6: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 67, 79; 5,23; 18,97
Havaittu: 67,41; 5,19; 19,02 XH-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0, 86(3H, t), 1, 25-1, 43 (2H, m), 1, 60-1, 75(2H, m), 2,79(2H,t), 5,51(2H,s), 7,01(2H,d), 7,08( 2H, d), 7, 18 (1H, q), 7, 49-7, 72 (6H, m).
IR(KBr) cm-i: 1460, 1410, 755.
Viite-esimerkki 22 1-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yylilmetyyli]bents-imidatsoli
Saanto 51% s.p. 238-239 'C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaiHieHe· l/5HaO: C(%) H(% ) N(%)
Laskettu: 70, 85; 4, 64; 23, 61
Havaittu: 70,75; 4,40; 23,41 37 1 0 2 0 6 8 ‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5/51(2H,s)/ 7, 07(2H,d), 7, 19-7, 28 (4H, m), 7, 49-7, 7 1 ( 6H, m), 8,42(lH,s).
IR(KBr) cm-1: 1505, 1460, 1375, 1290, 1265, 1230, 1195, 1145, 1035, 965, 945, 820, 775, 760, 750, 740,
Viite-esimerkki 23 2-propyyli-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli Jmetyy-li)bentsimidatsoli
Saanto 70% s. p. 239-240 "C (hajoaa)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca^HaaNe- l/2MeOH- 3/5HaO: C(%) H(% ) N( % )
Laskettu: 69,85; 6,03; 19,95
Havaittu: 69,88; 6,01; 19,79 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 6: 0, 96(3H, t), 1, 67-1, 85 (2H, m), 3,05( 2H, t), 5,68( 2H, s ), 7,09(2H,d), 7,17(2H,d), 7, 40-7, 77 (8H, m).
IR( KBr) cm-1: 1505, 1480, 1460, 1415, 1405, 760, 745.
Viite-esimerkki 24 2-pentyyli-1-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bi fenyl-4-yyli]metyyli ]bentsimidatsoli
Saanto 41% s. p. 208-209 ’C
38 1 0 2 0 6 8
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHaeNe: C (% ) H (% ) N (%)
Laskettu: 73,91; 6,20; 19,89
Havaittu: 73, 67; 6,19; 20,00 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 6: 0, 84(3H, t), 1, 27-1, 34 (4H, m), 1, 64-1, 78(2H, m), 2,81(2H,t), 5,49(2H,s), 7,04(4H,s), 7, 12-7, 20 (2H, m), 7, 46-7, 69 (6H, m).
IR(KBr) cm-1: 1510, 1460, 1410, 745.
Viite-esimerkki 25
Metyyli-2-f 4-(2-butyylibentsimidatsol-l-yyli)metyyli fenyyli]-bentspaatti
Liuokseen, jossa oli 2-butyylibentsimidatsolia (0,52 g) DMF: ssa (4 ml), lisättiin jäillä jäähdyttäen natriumhydridiä (60% öljy, 0,13 g), ja sitten seosta sekoitettiin 20 minuut tia. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin metyyli-2-(4-bromi -metyylifenyyli)bentsoaattia (1,0 g), jota seosta sekoitettiin 1, 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Seokseen lisättiin vettä, jota seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Öljy puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä öljyä (1,2 g, kvantitatiivisesti).
1H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: 0, 92(3H,t), 1, 25-2, 00 (4H, m), 2,87( 2H, t), 3,60( 3H, s ), 5,36(2H,s), 7.05(2H,d), 7, 15-7, 60(8H, m), 7, 65-7, 9 (2H, m).
IR(neat) cm-1: 1725, 1455, 1405, 1280, 1245, 780, 755, 740.
39 102068
Viite-esimerkki 26 2-[4-(2-butyylibentsimidatsol-1-yyli)metyylifenyyliIbentsoe-happo
Seoksessa, jossa oli IN NaOH-liuosta (4,5 ml) ja metanolia (10 ml), kuumennettiin metyyli-2-[4-(2-butyylibentsimidatsol-l-yyli)metyyli fenyyli]bentsoaattia (1,2 g) 3 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin, ja konsentraatti liuotettiin veteen, pestiin eetterillä, sitten hapotettiin 1N-HC1:11a, mikä tuotti kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,64 g, 53%).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHa«NaOa: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 78,10; 6,29; 7,29
Havaittu: 77, 99; 6, 36; 7, 22 1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ: 0, 63(3H, t), 0, 99-1, 17 (2H, m), 1, 34-1, 49(2H, m), 2,62(2H,t), 5,32(2H,s), 7,04(2H,d), 7, 18-7, 55(8H, m), 7,66(lH,dd), 7,92(lH,dd).
IR(KBr) cm-1: 1690, 1610, 1600, 1515, 1465, 1420, 1300, 1250, 1140, 1090, 1005, 820, 765, 750.
Viite-esimerkki 27
Metyyli-2-butyylibentsimidatsoli-4-karboksylaatti
Seokseen, jossa oli kons. HC1: a (5,3 ml) ja metanolia (35 ml), lisättiin metyyli-3-nitro-2-(N-valeryyliamino)bentsoaattia (2,8 g), johon lisättiin rautajauhetta (1,7 g) annoksittain sekoittaen huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevaa seosta kuumennettiin 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Liukenematon aines suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin. Konsentraattiin 40 1 0 2 0 6 8 40
lisättiin vettä ja etyyliasetaattia. Vesikerros tehtiin emäksiseksi 6N NaOH: 11a ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut kiteet uudelleenkiteyttiin iso-propyylieetteristä, jolloin saatiin värittömiä neulasia (1,6 g, 70%), s. p. 97-98 *C
1H-NMR (200 MHz, CDCla) 6: 0, 93(3H,t), 1, 37-1, 56(2H, m), 1, 80-1, 95(2H,m), 2,96(2H,t), 4,00(3H,s), 7,26(lH,t), 7, 85 (1H, dd), 7,91(lH,d), 10, 13 (1H, brs ).
Viite-esimerkki 28
Metyyli-2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyliIbents-imidatsoli-4-karboks ylaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-butyylibentsimidatsoli-7-kar-boksylaattia (1,5 g) DMF: ssa (15 ml), lisättiin natriumhyd-ridiä (60% öljy, 0,13 g) jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja siihen lisättiin 4-(2-syanofenyyli)-bentsyylikloridia (1,5 g). Tuloksena olevaa seosta sekoitet tiin edelleen 5 tuntia huoneenlämpötilassa, minja jälkeen lisättiin vettä, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy (2,3 g, 82%).
XH-NMR (90 MHz, CDCla) 8: 0, 94(3H,t), 1, 37-1, 55 (2H, m), 1, 78-1, 93(2H, m), 2,96(2H,m), 4,05(3H,s), 5,46(2H,s), 7,12( 2H, d), 7, 2 5 (1H, t), 7, 39-7, 52 (5H, m), 7,64(lH,dt), 7,76( 1H, d), 7, 95 (1H, dd).
IRineaticm-1: 2220, 1710, 1510, 1480, 1435, 1405, 1350, 1290, 1245, 1215, 1190, 1130, 760.
Viite-esimerkki 29 102068
Metyyli-2-butyyli-1-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli) bi fenyl-4-yyli]metyyli 1 bentsimidatsoli-4-karboksylaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-4-karboksylaattia (2,3 g), nat- riumatsidia (5,3 g) ja ammoniumkloridia (4,4 g), sekoitettiin DMF: ss a (20 ml) 110...120 ’C:ssa 26 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia ja sitten seos tehtiin happamaksi konsentroidulla suolahapolla. Saostuvat kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin värittömiä neulasia (0,22 g, 9%), s.p. 223-224 ‘C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca-rHaeNeOa-O, 3H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68,72; 5,68; 17,81
Havaittu: 68,69; 5,68; 17,57 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 6: 0,88(3H,t), 1, 28-1, 47 (2H, m), 1, 60-1, 75(2H, m), 2,88(2H,t), 3,89(3H,s), 5,56(2H,s), 7,01( 2H, d), 7,07 (2H, d), 7,27(lH,t), 7, 47-7, 66 (4H, m), 7, 72-7, 77 (2H, m).
IR(KBr) cm*-1: 1710, 1460, 1435, 1420, 1295, 1140, 765.
Viite-esimerkki 30 2-butyyli-lf[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyliImetyyli]-bentsimidatsoli-4-karboksamidi
Suoritettiin olennaisesti sama reaktio kuin viite-esimerkissä 29. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, joka hapotettiin 6N-HC1: 11a. Saostuvat kiteet kerättiin suodattamalla. Suodoksesta erotettiin orgaaninen kerros, joka pestiin « 102068 vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut kiteet uudelleekiteytettiin metanoli-kloroformista, mikä tuotti värittömiä prismoja (0,37 g, 15%), s. p. 235-236 ’ C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHasN^O- l/2HaO: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 67,81; 5,69; 21,29
Havaittu: 67, 64; 5,68; 21,05 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 6: 0, 89(3H,t), 1, 30-1, 48 (2H, m), 1, 65-1, 80(2H, m), 2,90(2H,t), 5,58(2H,s), 7,06(4H,s), 7, 30 (1 H, t), 7, 48-7, 74(5H,m), 7,84(lH,dd)/ 9,28(2H,s).
I R( KBr) cm-1: 1660, 1610, 1565, 1500, 1465, 1420, 1390, 1350, 1255, 1080, 1070, 1015, 885, 80 0, 775, 750.
Viite-esimerkki 31
Metyyli-3-nitro-2-valeryyliaminobentsoaatti Väkevää typpihappoa (7,0 ml) lisättiin tipoittain etikkahappo-anhydridiin (60 ml) jäillä jäähdyttäen, ja sitten lisättiin kons. rikkihappoa (0,2 ml). Seokseen lisättiin metyyli-2-valeryyliaminobentsoaattia (12 g) ja sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin jää-vettä, ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin.
Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin raakakiteitä, mitä seurasi uudelleen-kiteytys isopropyylieetteristä, mikä tuotti värittömiä neulasia (3,9 g, 28%), s.p. 61...62 ’ C.
43 1 0 2 0 6 8
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHisNsOs: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 55,71; 5,75; 9,99
Havaittu: 55, 72; 5,79; 9,83 lH-NMR (CDC13 ) 8: 0, 95(3H, t), 1, 30-1, 50 (2H, m), 1, 65-1, 80(2H, m), 2,46(2H,t), 3,97(3H,s), 7,30(lH,t), 8, 10 (1 H, dd), 8, 22(1H, dd).
Viite-esimerkki 32
Metyyli-2-(N-(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-valeryyli]-amino-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-3-nitro-2-valeryyliaminobentsoaattia (3,9 g), 4-(2-syanofenyyli) bent s y yli bromi di a (3,8 g) ja K2CO3: a (2,1 g) DMF: ssa (30 ml), sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Tuloksena olevat raakakiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-hek-saanista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (5,1 g, 78%), s. p. 129-130 'C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ca-rHasNaOs: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68, 78; 5, 34; 8, 91 Havaittu: 68, 84; 5, 43; 8, 87 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 8: 0, 85(3H,t), 1, 18-1, 36 (2H, m), 1, 61-1, 76(2H, m), 2, 08-2, 16 (2H, m), 3,67(3H,s), 4,65(lH,d), 4,96( 1H, d), 7,20( 2H, d), 7, 38-7, 50 (4H, m), 7, 56-7, 68 (2H, m), 7, 7 5 (1H, d), 7, 98 (1H, dd), 8,10(lH,dd).
44 102068
Viite-esimerkki 33
Metyyli-2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyliIbents-imidatsoli-7-karboksylaatti
Seokseen, jossa oli metyyli-2-[N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)me-tyyli-N-valeryyli]amino-3-nitrobentsoaattia (5,14 g) kons.
HC1: ssa (4,0 ml) ja metanolia (10 ml), lisättiin rautajauhetta (1,9 g) annoksittain sekoittaen. Seosta sekoitettiin kolme tuntia 70. . . 80 * C:ssa, sitten liukenematon aines suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin. Konsentraattiin lisättiin etyyliasetaattia ja kyllästettyä natriumbikarbonaattia. Saostuva liukenematon aines suodatettiin pois. Suodoksesta erotettiin vesikerros, joka uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiteinen jäännös. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä neulasia (4,15 g, 90%), s.p. 123-124 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H39N3O2: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 76, 57; 5, 95; 9, 92
Havaittu: 76, 44; 6, 03; 9, 67 1H-NMR (200 MHz, CDC1 a ) 6: 0, 96(3H,t), 1, 38-1, 57 ( 2H, m), 1, 82-1, 97(2H, m), 2,92(2H,t), 3,72(3H,s), 5,82(2H,s), 6, 97 (2H, d), 7, 26 (1H, t), 7, 39-7, 46 (4H, m), 7, 58-7, 66 ( 2H, m), 7, 75 (1H, dd), 7, 97 (1H, dd).
IR(KBr) cm-1: 2220, 1725, 1480, 1440, 1420, 1400, 1280, 1260, 1 195, 1140, 11 15, 765, 750, 745.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin viite-esimerkin 31 menetelmän mukaan.
Viite-esimerkki 34 45 1 0 2 0 6 8
Metyyli-2-butyryyliami no-3-nitrobentsoaatti s. p. 64-65 ' C.
XH-NMR (90 MHz, CDC1 3 ) δ: l,03(3H,t), 1, 57-1, 97 ( 2H, m), 2,43( 2H, t), 3,97( 3H, s ), 7, 20-7, 43 (1H, m), 8, 07-8, 27 ( 2H, m), 10, 50 (1H, br s).
IR(Nuj oi ) cm-1: 3300, 1725, 1690, 1585, 1535, 1510, 1445, 1355, 1265, 1210, 1115.
Viite-esimerkki 35
Metyyli-2-heksanoyyliamino-3-nitrobentsoaatti s.p. 74-75 *C.
1H-NMR (90 MHz, CDCls) δ: 0, 90(3H,t), 1, 23-1, 90 ( 6H, m), 2, 4 3 ( 2H, t), 3, 93 ( 3H, s ), 7,27(lH,t), 8, 03-8, 27 ( 2H, m), 10, 30( 1H, br s).
IR(Nuj oi) cm- 1: 3320, 1725, 1675, 1535, 1505, 1270.
Olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 32 saatiin seuraavat yhdisteet.
Viite-esimerkki 36
Metyyli-2-[N-butyryyli-N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]amino-3-nitrobentsoaatti s.p. 150-151 ’C (saanto 78%).
46 1 0 2 0 6 8 1H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: O, 87(3H,t), 1, 50-1, 90 ( 2H, m), 2, 10 ( 2H, t), 3,67(3H,s), 4,83( 2H, q), 7, 17-7, 80 ( 9H, m), 7, 93-8, 1 7 ( 2H, m).
IR(Nuj ol) cm-1: 2220, 1740, 1670, 1530, 1445, 1430, 1390, 1345, 1290, 1280, 1250, 1125, 770.
Viite-esimerkki 37
Metyyli-2-[N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-heksanoyyli]-amino-3-nitrobentsoaatti s.p. 85-86 ’C (saanto 75%).
1H-NMR (90 MHz, CDC13) 8: 0, 83(3H,t), 1, 07-1, 37 (4H, m), 1, 50-1, 83(2H, m), 2,10(2H,t), 3,67(3H,s), 4,83(2H,q), 7, 17-7, 80 (9H, m), 7, 93-8, 17 (2H, m).
IR(Nujol Jem-1: 2220, 1735, 1670, 1530, 1480, 1445, 1430, 1390, 1375, 1345, 1290, 1270, 1260, 1200, 1130, 775.
Olennaisesti samalla tavalla kuin viite-esimerkissä 33 saatiin seuraavat yhdisteet.
Viite-esimerkki 38
Metyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli )metyyli)-2-propyylibents-imidatsoli-7-karboksylaatti s.p. 130-131 "C (saanto 78%).
1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,07(3H, t), l,93(2H,br s), 2, 90 ( 2H, br s ), 3,70(3H,s), 5, 83 ( 2H, br s ), 6, 93-8, 07 (11H, m).
IR(Nujol )cm-‘: 2220, 1710, 1450, 1400, 1290, 1270, 1265, 1200, 1125, 760.
Viite-esimerkki 39 102068
Metwli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-pentyylibents-imidatsoli-7-karboksylaatti s. p. 109-110 ’C (saanto 75%).
1H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: 0,90 (3H, t), 1, 17-2, 10 (6H, m), 2, 90 (2H, t), 3,70( 3H, s ), 5,83(2H,s), 6,97(2H,d), 7, 13-8, 00 ( 9H, m).
IR(Nuj oi) cm-1: 2220, 1710, 1450, 1430, 1280, 1260, 1190, 1120, 750.
Viite-esimerkki 40 Väkevää typpihappoa (1,4 ml) lisättiin tipoittain etikkahappo-anhydridiin (12 ml) jäillä jäähdyttäen, johon lisättiin kons. rikkihappoa (0,1 ml). Sekoitettuun seokseen lisättiin metyyli- 4-valeryyliaminobentsoaattia (2,3 g) jäillä jäähdyttäen, jota seosta sekoitettiin tunnin ajan. Tuloksena olevaan seokseen lisättiin jäävettä, ja erottuneet kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin keltaisia prismoja (2,14 g, 76%), s. p. 106...107 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CisHieNaOs: C (% ) H (% ) N (% )
Laskettu: 55,71; 5,75; 9,99
Havaittu: 55,84; 5,80; 10,01 1 H-NMR (CDC13 ) 6: 0, 98(3H,t), 1, 20-1, 60 ( 2H, m), 1, 70-1, 85(2H, m), 2,53(2H,t), 3,96(3H,s), 8,28(lH,dd), 8,91( 1H, d), 8, 96 ( 1H, d), 10, 60 (1H, br s ).
Viite-esimerkki 41 48 102068
Metyyli-4-[ N- (2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-valeryyli-amino]-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-4-valeryyliamino-3-nitrobentsoaattia (2,1 g), 4-(2-syanofenyyli) bentsyylibromidia (2,0 g) ja K2CO3: a (1,1 g) DMF: ssa (20 ml), sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, seos uutet-tiiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros pestiin vedellä. Tuloksena oleva liuos kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin siirappia, joka puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, mikä tuotti keltaista siirappia (3,5 g, kvantitatiivisesti ).
1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) δ: 0, 83(3H, t), 1, 15-1, 33 (2H, m), 1, 55-1, 70(2H, m), 1, 99-2, 08 ( 2H, m), 3,98(3H,s), 4,27(lH,d), 5, 55 ( 1H, d), 7,07( 1H, d), 7,27(2H,d), 7, 42-7, 56 (4H, m), 7, 62-7, 70 (lH,m), 7,77(lH,d), 8,19(lH,q), 8,61(lH,d).
IR(Neat) cm-1: 2220, 1730, 1610, 1535, 1480, 1435, 1390, 1345, 1285, 1240, 765.
Viite-esimerkki 42
Metyyli-2-butyyli-l-[(2*-syanobifenyl-4-yyli)metyyliIbents-imidatsoli-5-karboksylaatti
Seokseen, jossa oli kons. HC1: a (4,0 ml) ja metanolia (10 ml), lisättiin metyyli-4-[N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N- valeryyliamino]-3-nitrobentsoaattia (3,5 g). Tuloksena olevaa seokseen lisättiin sekoittaen rautajauhetta (1,3 g) annoksittain, jota seosta sekoitettiin tunti 70...80 *C:ssa, mitä seurasi liukenemattoman aineksen suodattaminen pois. Suodos konsentroitiin, liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Tuloksena oleva 49 1 0 2 0 6 8 siirappi puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, mikä tuotti keltaista siirappia (1,7 g, 53%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,94(3H,t), l,45(2H,se), 1, 79-1, 94 (2H, m), 2,89(2H,t), 3,94(3H,s), 5,44(2H,s), 7,15( 2H, d), 7, 27 (1H, d), 7, 42-7, 54 (4H, m), 7,65(lH,dt), 7, 77 ( 1H, dd), 7,97(lH,dd), 8,50 (lH,dd).
IR( neat) cm-1: 2220, 1720, 1615, 1480, 1440, 1400, 1335, 1300, 1280, 1210, 755.
Viite-esimerkki 43
Metyyli-2-butyyli-1-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli-[metyyli]bentsimidatsoli-5-karboksylaatti
Seosta, jossa oli metyyli-4-[N-(2'-syanobifenyl-4-yyliJmetyy-li-N-valeryyliamino)-3-nitrobentsoaattia (1,7 g), natriumatsi-dia (3,9 g) ja ammoniumkloridia (3,2 g) DMF: ssa (17 ml), sekoitettiin 115 ’C:ssa 5 päivää. Reaktioseokseen lisättiin vettä, joka neutraloitiin 1N-HC1:11a, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin raaka-kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista tuotti värittömiä neulasia (0,67 g, 34%), s. p. 134-136 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CsTHaeNeOa- 1/2H20: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68,19; 5,72; 17,67
Havaittu: 68, 46; 5,77; 17,31 H-NMR (200 MHz, CDCla) 6: 0, 83(3H, t), 1, 18-1, 37 (2H, m), 1, 50-1, 65(2H, m), 2,38(2H,t), 3,90(3H,s), 5,24(2H,s), 6,68( 2H, d), 6,91( 2H, d), 7,06(lH,d), 7, 28-7, 33 (1H, m), 7, 54-7, 69(3H, m), 7,87(lH,dd), 8,00(lH,dd).
50 102068 IR(KBr) cm-1: 1720, 1615, 1515, 1435, 1410, 1340, 1300, 1280, 1220, 1085, 770, 750.
Viite-esimerkki 44 2-butyyli-1-[ [2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli 1 bentsimidatsoli-5-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli]bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-5-karboksylaattia (0,3 g) metanolissa (3 ml), joka sisälsi 2N NaOH: a (1 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin happamaksi 1N-HC1:11a, jolloin saatiin kiteitä. Uudel-leenkiteytys asetonitriili-metanolista tuotti värittömiä kiteitä (0,23 g, 83%), s.p. 180-182 ' C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHa^NeOa: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68,16; 5,49; 19,08
Havaittu: 68, 43; 5,27; 18,88 H-NMR (200 MHz, DMSO-de) 6: 0, 88(3H, t), 1, 28-1, 46 (2H, m), 1, 63-1, 78(2H,m), 2,89(2H,t), 5,58(2H,s), 7,07(4H,s), 7, 47-7, 70(5H, m), 7,86(lH,dd), 8,18(lH,s).
Viite-esimerkki 45
Metyyli-3-valeryyliaminobentsoaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-3-aminobentsoaattia (6,0 g) ja trietyyliamiinia (4,5 g) metyleenikloridissa (90 ml), lisättiin tipoittain sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen valeryyli-kloridia (4,8 g). Seosta sekoitettiin tunti. Reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, mitä seurasi kuivaaminen ja konsentroimi- ,1 102068 nen kuivuuteen. Konsentraatti kiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti värittömiä prismoja (8,1 g, 87%), s.p. 101-102 ’ C.
XH-NMR (90MHz, CDC13 ) 8: 0, 93(3H, t), 1, 2-1, 9 (4H, m), 2,37( 2H, t), 3,90( 3H, s ), 7,36(lH,t), 7,5(lH,br s), 7, 70-7, 95(2H, m), 8,03(lH,t).
Viite-esimerkki 46
Metyyli-4-nitro-3-vaieryyliaminobentspaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-3-valeryyliaminobentsoaattia (2. 3 g) etikkahappoanhydridissä (12 ml), lisättiin tipoittain väkevää typpihappoa (1,4 ml) sekoittaen jäillä jäähdyttäen. Seokseen lisättiin yksi tippa kons. rikkihappoa ja sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseokseen lisättiin jäävettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, mikä tuotti ruskeaa öljyä (1,0 g, 36%).
XH-NMR (90MHz, CDCla) 5: 0, 96(3H, t), 1, 1-1, 9(4H, m), 2,51( 2H, t), 3, 96 (3H, s ), 7,80(lH,dd), 8,26(lH,d), 9,41(lH,d), 10, 23 (1H, br s).
IR(neat) cm-1: 3380, 1730, 1615, 1590, 1535, 1500, 1440, 1420, 1325, 1310, 1280, 1250, 1210, 1160, 1110, 1070, 845, 775, 740.
Viite-esimerkki 47
Metyyli-3-[N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-valeryyliamino ]-4-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-4-nitro-3-valeryyliaminobentsoaattia (1,0 g), 4-(2-syanofenyyli)bentsyylibromidia (0,97 g) ja 52 102068 kaliumkarbonaattia (0,55 g) DMF: ssa (10 ml), sekoitettiin kaksi päivää huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, mikä tuotti vaaleankeltaista öljyä (1,24 g, 73%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) 6: 0,84(3H, t), 1, 17-1, 30 (2H, m), 1, 56-1, 71 (2H, m), 1, 80-2, 08 (2H, m), 3,92(3H,s), 4,43(lH,d), 5,37( 1H, d), 7,26( 2H, d), 7, 40-7, 51 (4H, m), 7, 60-7, 69 (2H, m), 7, 75 (1H, d), 7, 97 (1H, d), 8,16(lH,dd).
IR(neat) cm-1: 2220, 1735, 1675, 1600, 1580, 1530, 1480, 1435, 1420, 1390, 1350, 1285, 1220, 1200, 1115, 1090, 825, 775, 765.
Viite-esimerkki 48
Metyyli-2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyylibents-imidatsoli-6-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-3-[N-(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli-N-valeryyliamino]-4-nitrobentsoaattia (1,2 g) metano-lissa (10 ml), joka sisälsi kons. HC1: a (1,3 ml), lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa rautajauhetta (0,45 g) annoksissa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia 70-80 *C: ssa. Reaktio-seokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, joka tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Sitten erottuneet saostumat suodatettiin pois. Orgaaninen kerros, joka oli erotettu suodoksesta, pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännös puhdistettiin pylväs-kromatografiällä silikageelillä. Näin saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä neulasia (0,5 g, 45%), s. p. 166-167 * C.
53 102068
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25N3O2: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 76, 57; 5,95; 9,92
Havaittu: 76, 39; 6, 05; 9, 79 1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) 6: O, 94 ( 3H, t), 1, 35-1, 54 (2H, m), 1, 79-1, 94(2H, m), 2,88(2H,t), 3,92(3H,s), 5,47(2H,s), 7,14( 2H, d), 7, 40-7, 53 (4H, m), 7, 60-7, 68 ( 1H, m), 7, 74-7, 80 (2H, m), 7, 96-8, 02 (2H, m).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1715, 1620, 1580, 1510, 1480, 1460, 1425, 1410, 1340, 1325, 1280, 1270, 1250, 1230, 1185, 1105, 1080, 770, 760, 745.
Viite-esimerkki 49
Metyyli-2-butyyli-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)-metyyli]bentsimidatsoli-6-karboksylaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[2'-(syanobifenyl-4-yyliJmetyyli]bentsimidatsoli-6-karboksylaattia (0,5 g), nat- riumatsidia ja ammoniumkloridia (1,15 g) DMF: ssa (5 ml), sekoitettiin 115 *C:ssa 3,5 päivää. Reaktioseokseen lisättiin vettä, joka tehtiin happamaksi 1N-HC1:11a, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,23 g, 41%), s. p. 224-225 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CayHaeHeOa: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68, 98; 5, 66; 17, 88
Havaittu: 68, 89; 5,68; 17,66 „ 102068 54 XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 0, 87(3H,t), 1, 26-1, 45 (2Η, m), 1, 63-1, 78(2H, m), 2,85(2H,t), 3,85(3H,s), 5,62(2H,s), 7, 00 (2H, d), 7, 07 (2H, d), 7, 48-7, 70 (5H, m), 7,82(lH,dd), 8, 14 (1H, s ).
IR(KBr) cm-1: 1725, 1460, 1450, 1435, 1340, 1265, 1235, 775, 760, 745.
Viite-esimerkki 50 2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-bentsimidatsoli-6-karboksyylihappo
Liuosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bi fenyl-4-yyli)metyyli)bentsimidatsoli-6-karboksylaattia (0,1 g) 1 N NaOH: a (0,5 ml) sisältävässä metanolissa (5 ml), kuumennettiin viisi tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen ja jäännökseen lisättiin 1N-HC1: a (0,5 ml), ja seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Näin saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin metanoli-etyyliasetaatista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (60 mg, 58%), s.p. 258-259 'C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CseHa-aNeOa- l/2EtOAc: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 67, 73; 5, 68; 16, 92 Havaittu: 67, 79; 5, 50; 16, 89 XH-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 0,87(3H, t), 1, 27-1, 45 (2H, m), 1, 63-1, 79(2H, m), 2,85(2H,t), 5,60(2H,s), 7,00(2H,d), : 7, 08 ( 2H, d), 7,48( 5H, m), 7,84(lH,dd), 8,ll(lH,s).
IR(KBr) cm-1: 1730, 1460, 1410, 1335, 1285, 1265, 1225, 780, 760.
Viite-esimerkki 51 102068
Metyyli-2-amino-5-metyylibentspaatti
Seosta, jossa oli 2-amino-5-metyylibentsoehappoa (10 g) kons. rikkihappoa (5,5 ml) sisältävässä metanolissa (50 ml), kuumennettiin 19 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos neutraloitiin nat-riumhydroksidin vesiliuoksella, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin ja konsentroitiin, mikä tuotti vaaleanruskeaa öljyä (8, 1 g, 74%).
1H-NMR (90 MHz, CDC13) 6: 2, 24(3H,s), 3,89(3H,s), 5, 55(2H,s), 6,59( 1H, d), 7, 10 (1H, dd), 7,68(lH,d).
Viite-esimerkki 52
Metyyli-5-metyyli-2-valeryyliaminobentspaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-amino-5-metyylibentsoaattia (8,1 g) ja trimetyyliamiinia (6,0 g) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen valeryylikloridia (6,5 g). Reaktion annettiin sekoittua kaksi tuntia, sitten reaktioseos pestiin natriumkarbonaatin vesi-liuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, mitä seurasi * kuivaus. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin vaaleanruskeaa öljyä (12,8 g, 99%).
‘H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: 0, 95(3H, t), 1, 2-1, 9 (4H, m), 2,33( 3H, s ), 2,43( 2H, t), 3,93(3H,s), 7,34(lH,dd), 7,82(lH,d), 8, 62 (1H, d).
Viite-esimerkki 53
Metyyli-5-metyyli-3-nitro-2-valeryyliaminobentspaatti Seokseen, jossa oli metyyli-5-metyyli-2-valeryyliaminobentso- 56 102068 aattia (12,8 g) etikkahappoanhydridissä (5,9 g), lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, väkevää typpihappoa (6,7 ml), mitä seurasi sekoittaminen kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin jäävettä, ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja vedellä, ja sitten kuivattiin. Liuotin haihdutettiin kuivuuteen, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelillä. Näin saadut kiteet uudelleenkiteytet-tiin isopropyylieetteristä, mikä tuotti värittömiä kiteitä (8, 5 g, 60%), s. p. 59-60 * C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 8: 0, 94(3H, t), 1, 31-1, 50 (2H, m), 1, 63-1, 78(2H, m), 2,43(2H,t), 3,95(3H,s), 7,90(lH,d), 8, 00 (1H, d), 10, 16 (1H, s ).
Viite-esimerkki 54
Metyyli-2-[[N-(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-valeryyli]-amino]-5-metyyli-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-5-metyyli-3-nitro-2-valeryyliamino-bentsoaattia (5,89 g), 4-(2-syanofenyyli)bentsyylibromidia (5,44 g) ja kaliumkarbonaattia (3,0 g) DMF: ssa (50 ml), sekoitettiin 15 tuntia 50 *C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla, ja orgaaninen kerros kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös puhdistettiin pyiväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (3,1 g, 32%), s. p. 141-142 * C. 1 H-NMR (200 MHz, CDC13) 8: 0, 85(3H, t), 1, 17-1, 36 (2H, m), 1, 60-1, 75 (2H, m), 2, 05-2, 15 ( 2H, m), 2,49(3H,s), 3,64(3H,s), 4, 62 (1 H, d), 4, 94 (1H, d), 7,21(2H,d), 7, 38-7, 50 (4H, m), 7, 59-7, 68(1H, m), 7, 73-7, 77 ( 3H, m), 7,89(lH,m).
57 102068
Viite-esimerkki 55
Metyyli-2-butyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-5-metyyli bent s imi dats oli -7-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-[(N-(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli-N-valeryyli]amino]-5-metyyli-3-nitrobentsoaattia (3, 1 g) seoksessa, jossa oli kons. HC1: a (4,4 ml) ja metanolia (22 ml), lisättiin sekoittaen rautajauhetta (1,6 g) annoksittain. Seosta kuumennettiin seitsemän tuntia palautusjäähdyttäen. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin. Konsentraattiin lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, jota seurasi kuivaaminen. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografialla silikageelillä, mikä tuotti vaaleanruskeaa öljyä (2,8 g, kvantitatiivisesti).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 0, 95(3H, t), 1, 37-1, 56 (2H, m), 1, 79-1, 94(2H,m), 2,47(3H,s), 2, 90 (2H, t), 3, 71 (3H, s ), 5,79( 2H, s ), 6,96( 2H, d), 7, 39-7, 46 (5H, m), 7, 58-7, 66 (1H, m), 7, 73-7, 77 (2H, m).
IR(neat) cm-1: 2220, 1720, 1520, 1480, 1435, 1410, 1305, 1245, 1215, 1195, 1110, 1040, 780, 760.
Viite-esimerkki 56
Etyyli-2-amino-6-metyylibentsoaatti Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin 51 mukaisella mene-: telmällä.
Öljy (saanto 82%) 1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 1,34(3H, t), 2,43(3H,s), 4, 35(2H,q), 5, 06(2H, br s), 6, 50 (2H, d), 7,07(lH,t).
Viite-esimerkki 57 58 102068
Etyyli-6-metyyli-2-vaieryyli ami nobents paatti Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin 52 mukaisella menetelmällä.
s.p. 55-57 'C (saanto 70%).
aH-NMR (90 MHz, CDCls) δ: 0, 93(3H, t), l,39(3H,t), 1, 18-1, 87 (4H, m), 2,37(2H,t), 2,46(3H,b), 4,41(2H,q), 6, 94 (1H, d), 8, 27 (1H, d), 7,32(lH,t), 9, 69 (1H, br s ).
Viite-esimerkki 58
Etyyli-6-metyyli-3-nitro-2-valeryyliaminobentsoaatti Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin 53 mukaisella menetelmällä.
s.p. 103-104 ‘C (saanto 52%) 1H-NMR (90 MHz, CDCls) 6: 0, 93(3H,t), 1,35(3H, t), 1, 17-1, 85(4H, m), 2,38(2H,t), 2,49(3H,s), 4,38(2H,q), 7, 14 (1H, d), 7, 97( 1H, d).
Viite-esimerkki 59
Etyyli-6-metyyli-3-nitro-2[(2' -(N-trifenyylimetyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli-N-valeryyli]aminobentspaatti Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkin 54 mukaisella menetelmällä.
• Öljy (saanto 80%) 1 H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: 0, 86(3H,t), l,34(3H,t), 1, 20-1, 45 (2H, m), 1, 60-1, 78 ( 2H, m), 2,14(2H,t), 2,40(3H,s), 4, 09 (1H, d), 5, 28 (1H, d), 4, 23-4, 42(2H, m), 6, 81-6, 96 (10H, m), 7, 19-7, 53(13H, m), 7,69(lH,d), 7,88(lH,dd).
Viite-esimerkki 60 59 102068
Metyyli-2-amino-5-klooribentspaatti
Liuokseen, jossa oli 2-amino-5-bentsoehappoa (25,5 g) metano-lissa (300 ml), lisättiin kons. rikkihappoa (12 ml). Seosta kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin, ja siihen lisättiin vettä (300 ml), jota seurasi neutralointi kaliumkarbonaatilla. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin raakakiteitä. Uudel-leenkiteytys i-propyylieetteri-bentseenistä tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (17,1 g, 63%), s.p. 68-70 * C.
Viite-esimerkki 61
Metyyli-5-kloori-2-vaieryyliaminobentspaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-amino-5-klooribentsoaattia (15 g) ja trietyyliamiinia (12 ml) metyleenikloridissa (150 ml), lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, vale-ryylikloridia (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa edelleen kaksi tuntia. Reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, jota seurasi kuivaaminen. Liuotin tislattiin pois, mikä tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (13,4 g, 61%), s.p. 48-49 * C.
Viite-esimerkki 62
Metyyli- 5-kloori-3-ni tro-2-vaieryyli aminobents paatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-5-kloori-2-valeryyliaminobentso-aattia (13,4 g) etikkahappoanhydridissä (10 ml), lisättiin tipoittain, sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen, väkevää typpihappoa. Seosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa, johon seokseen lisättiin jäävettä. Seoksen annettiin seistä, jolloin 60 102068 saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (9,5 g, 61%), s. p. 84-85 * C.
Viite-esimerkki 63
Metyyli-5-kloori-2-[[N-(2' -svanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-vale-ryylillamino]-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli metyyli-5-kloori-3-nitro-2-valeryyliamino-bentsoaattia (3,15 g), 4-(2-syanofenyyli)bentsyylibromidia (2,8 g) ja kaliumkarbonaattia (1,8 g) DMF: ssa (50 ml), sekoitettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja konsentraatti uutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-bentseenistä tuotti värittömiä kiteitä (4,0 g, 79%), 137-138 * C.
Viite-esimerkki 64
Metyyli-5-kloori-3-nitro-2-[[2' -(N-trifenyylimetyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli-N-vaieryyli]aminobentspaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-5-kloori-3-nitro-2-valeryyli-aminobentsoaattia (0,93 g) DMF: ssa (10 ml), lisättiin kalium-karbonaattia (0,5 g) ja N-trifenyylimetyyli-5-[ 2' - (4-bromi-metyyli)bifenyylimetyyli]tetratsolia (1,84 g). Seosta sekoi tettiin 19 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä (50 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia kiteitä (1,89 g, 82%).
6i 102068 1H-NMR (200 MHz, CDCla) δ: 0,86(3H,t), 1, 17-1, 35 (2H, m), 1, 56-1, 80(2H, m), 2, 03-2, 10 ( 2H, m), 3,63(3H,s), 4,41(lH,d), 4, 82 (1H, d), 6, 76-6, 98 ( 10H, m), 7, 20-7, 54 (12H, m), 7,88(lH,d), 7, 90-7, 93 (1 H, m), 7,98(lH,d).
IR(KBr) cm-1: 1750, 1690, 1555, 1295, 1270, 1225, 760, 710.
Viite-esimerkki 65
Metyyli-2-butyyli-5-kloori-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyy- li]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli metyyli-5-kloori-2-[N-(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-valeryyli]amino-3-nitrobentsoaattia (3,33 g) seoksessa, jossa oli kons. HC1 (4 ml) ja metanolia (50 ml), lisättiin annoksittain sekoittaen huoneenlämpötilassa rauta-jauhetta (95% puhtaus, 1,1 g). Seosta sekoitettiin 24 tuntia 80 *C: ssa. Sitten liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti saatettiin uuttoon etyyliasetaatti-vedellä. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Liuotin tislattiin pois ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, mikä tuotti värittömiä neulasia (1,83 g, 61%).
H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 0, 96(3H, t), 1, 38-1, 57 (2H, m), 1, 80-1, 95(2H, m), 2, 92(2H,t), 3,72(3H,s), 5,79(2H,s), 6, 94 (2H, d), 7, 41-7, 49(4H, m), 7, 59-7, 63 (1H, m), 7, 73-7, 78 (1H, m), 7, 61 (1H, d), 7,91( 1H, d).
Viite-esimerkki 66
Etyyli-2-karboksi-3-nitrobentsoaatti
Liuokseen, jossa oli 3-nitroftaalihappoa (35 g) etanolissa (300 ml), joka sisälsi kons. rikkihappoa (20 ml), kuumennet tiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois, m 102068 ja jäännös kaadettiin jääveteen (700 ml), ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, joka uutettiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesikerros tehtiin happamaksi suolahapolla, mitä seurasi uuttaminen metyleeni-kloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiinteä tuote (29 g, 74%), jota käytettiin seuraavaan reaktioon ilman puhdistamista.
1H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: l,43(3H,t), 4,47(2H,q), 7,70(lH,t), 8, 40 ( 2H, d), 9, 8 7 (1 H, br s).
IR(Nujol) cm-1: 1725, 1535, 1350, 1300, 1270.
Viite-esimerkki 67
Etyyli-2-t-butoksikarbonyyliamino-3-nitrobentsoaatti
Seosta, jossa oli etyyli-2-karboksi-3-nitrobentsoaattia (23, 9 g) ja tionyylikloridia (12 ml) bentseenissä (150 ml), kuumennettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Tuloksena oleva liuos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin hapon kloridi (26 g, kvantitatiivisesti), joka liuotettiin metyleenikloridiin (20 ml). Liuos lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli nat-riumatsidia (9,75 g) DMF: ssa (20 ml) voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli eetteri-heksaania (3 ml: 1200 ml) ja vettä (250 ml), ja koko seosta ravistettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, mitä seurasi liuottimen poistis1aarninen. Jäännös liuotettiin t-butanoliin (200 ml), ja liuoksen lämpötilaa nostettiin vähitellen sekoittaen, mitä seurasi kuumentaminen kaksi tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljyä (30 g).
1 H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: l,40(3H,t), l,53(9H,s), 4,43(2H,q), 7, 23 (1H, t), 8, 03-8, 27(2H,m), 9, 70 (1H, br S ).
63 102068 IR(Neat) cm-1: 3320, 2980, 1740, 1700, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1 155.
Viite-esimerkki 68
Etyyli-2-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli)amino-3-nitrobentso-aatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-t-butoksikarbonyyliamino-3-nit-robentsoaattia (20 g) THF: ssa (50 ml), lisättiin sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen natriumhydridiä (60% öljy, 2,8 g). Sitten seokseen lisättiin 4-(2-syanobifenyyli)metyylibromidia (18 g) ja kaliumjodidia (0,36 g), mitä seurasi sekoittaminen 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös uutettiin vedellä (250 ml) ja eetterillä (200 ml). Orgaaninen kerros konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka liuotettiin seokseen, jossa oli trifluori-etikkahappoa (60 ml) ja metyleenikloridia (40 ml), ja liuosta sekoitettiin tunti huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja konsentraattiin lisättiin etyylieette-riä (200 ml), jolloin saatiin kiteitä. Kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin, mikä tuotti vaaleankeltaisia kiteitä (22,1 g, 85%), s.p. 119-120 ‘ C.
lH-NMR (90 MHz, CDCls) δ: l,37(3H,t), 4,23(2H,s), 4,37(2H,q), 6, 37 (1H, t), 7, 33-7, 83 (9H, m), 7, 97-8, 20 (2H, m).
IR(Nujol) cm-1: 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1125, 1105, 755.
Viite-esimerkki 69
Etyyli-3-amino-2-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1aminobentso-aatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyy- 64 102068 li]amino-3-nitrobentsoaattia (5,5 g) THF: ssa (50 ml), lisättiin Raney-nikkeliä (5 g). Katalyyttinen pelkistys suoritet tiin huoneenlämpötilassa ilmanpaineessa. Katalyytti suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin, jolloin saatiin keltaista öljyä (5 g, kvantitatiivisesti).
XH-NMR (90 MHz, CDCla-DaO) 6: l,30(3H,t), 4,23(2H,s), 4,27( 2H, q), 6, 87-7, 03 ( 2H, m), 7, 33-7, 87 (9H, m).
IR(Neat) cm-1: 3435, 3350, 2980, 1690, 1615, 1465, 1365, 1280, 1240, 1215, 1190, 1065, 755.
Viite-esimerkki 70
Etyyli-2-butyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1bentsimi -datsoli-7-karboksylaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-3-amino-2-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsoaattia (0,31 g) ja etyylibutyroimidaattia (0, 18 g) etanolissa (2 ml), sekoitettiin kaksi tuntia 70 ' C: ssa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja konsentraat-ti uutettiin etyyliasetaatilla ja natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenko teytys etyyliasetaatti-heksaanista tuotti vaaleankeltaisia neulasia (0, 22 g, 60%), s. p. 112-114 * C.
1H-NMR (90 MHz, CDCla) 8: 0, 93(3H, t), 1,20(3H, t), 1, 33-2, 07(4H, m), 2,90(2H,t), 4,20(2H,q), 5,87(2H,s), 7,00( 2H, d), 7, 17-8, 03(9H, m).
IR(Nujol) cm-1: 2220, 1725, 1480, 1450, 1420, 1400, 1285, 1255, 1245, 1190, 1110, 750.
65 1 0 2 0 6 8
Viite-esimerkki 71 2-butyyli-l- [ (2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli I-7-(hydroksimetvv-li)bentsimidatsoli
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (10 g) ja NaBH« (2,2 g) tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin tipoittain metanolia (19 ml) 80 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin edelleen 27 tuntia palautusjäähdyttäen, ja reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraattiin lisättiin vettä, ja seos neutraloitiin kons. HC1:11a. Näin erotetut kiteet kerättiin suodattamalla. Uudelleenkoteytys metanolista tuotti värittömiä neulasia (8,8 g, 93%), s.p. 203-204 ‘ C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHasNaO: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 78, 96; 6, 37; 10, 62
Havaittu: 79,24; 6,36; 10,69 NMR (200 MHz, CDC13 ) δ: 0, 94(3H, t), 1, 36-1, 55 ( 2H, m), 1, 79-1, 95 (2H, m), 2,85(2H,t), 4,66(2H,d), 5,82(2H,s), 7, 04 (2H, d), 7,10( 1H, dd), 7, 18-7, 26 (1H, m), 7, 40-7, 52 (4H, m), 7, 64 (1H, dt).
IR(KBr) cm-1: 3200, 2210, 1510, 1480, 1455, 1425, 1410, 1280, 1015, 765, 750.
Viite-esimerkki 72 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-7-(kloorimetyy-1 i) bents i mi dats oi i
Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-7-hydroksimetyylibentsimidatsolia (5,4 g) ja tionyyli-kloridia (8,3 g) kloroformissa (80 ml), lisättiin katalyyttinen määrä DMF: a (1 tippa), sitten seosta kuumennettiin tunti 66 1 0 2 0 6 8 palautusjäähdyttäen. Reaktioseos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, jota seurasi kuivaaminen konsentroiminen kuivuuteen. Konsentraatti kiteytettiin etyyliasetaatti -heksaanista, mikä tuotti värittömiä neulasia (5,3 g, 92%), s. p. 144-145 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHa^ClNs: C ( *) H ( % ) N ( % )
Laskettu: 75, 44; 5, 84; 10, 15
Havaittu: 75, 29; 5,87; 10,04 NMR (200 MHz, CDCls) 6: 0, 96(3H, t), 1, 38-1, 57 (2H, m), 1, 82-1, 97 (2H, m), 2,88(2H,t), 4,60(2H,s), 5,78(2H,s), 7,07( 2H, d), 7, 14 (1H, dd), 7,21(lH,d), 7, 41-7, 54 (4H, m), 7, 60-7, 69 (1H, m), 7, 75-7, 84 (2H, m).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1515, 1480, 1450, 1425, 1400, 1350, 1280, 760, 745, 690.
Viite-esimerkki 73 2-butyyli-l[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-(syanometyyli)-bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2-butyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli ]-7-kloorimetyylibentsimidatsolia (0,83 g) ja natriumsyani-dia (0,12 g) DMF: ssa (10 ml), sekoitettiin 22 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin värittömiä prismoja (0,76 g, 94%), s. p. 180-181 * C.
67 102068
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H24N4: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 80,17; 5,98; 13,85
Havaittu: 80, 22; 6, 17; 13, 69
Viite-esimerkki 74
Etyyli[[2-butyyli-1-(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bents -imidatsol-7-yylilasetaatti
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]-7-syanometyylibentsimidatsolia (0,76 g) 3,5N-suolahapossa etanolissa (10 ml), kuumennettiin 2,5 tuntia palautusjäähdyt-täen. Reaktioseosta laimennettiin vedellä, ja seos tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä öljyä (0,9 g, kvantitatiivisesti).
NMR (200 MHz, CDCla) 8: 0, 94(3H, t), 1,23(3H, t), 1, 37-1, 55 (2H, m), 1, 80-1, 95 ( 2H, m), 2,85(2H,t), 3,65(2H,s), 4,10( 2H, q), 5, 73 ( 2H, s ), 7, 01-7, 07 (3H, m), 7,21(lH,t), 7, 74-7, 68 (5H, m), 7, 71 - 7, 78 (2H, m).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1730, 1510, 1475, 1435, 1400, 1365, 1350, 1275, 1040, 760, 735.
Viite-esimerkki 75 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-metyyli-bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]-7-kloorimetyylibentsimidatsolia (0,62 g), tributyylitinä- • hydridiä (3,0 g), ja perbentsoehappoa (katalyyttinen määrä) 68 102068 tolueenissa (20 ml), kuumennettiin 5^5 tuntia palautusjäähdyt-täen typpi-ilmakehässä. Reaktioseos konsentroitiin, puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,5 g, 88%), s.p. 115-116 * C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CaeHasN»: C (%) H (% ) N (%)
Laskettu: 82, 29; 6,64; 11,07
Havaittu: 82, 30; 6, 74; 10, 94 NMR (200 MHz, CDC13 ) 6: 0, 93(3H,t), 1, 35-1, 53 (2H, m), 1, 77-1, 92(2H, m), 2,51(3H,s), 2,82(2H,t), 5,64(2H,s), 6, 94 (1H, d), 7, 05 (2H, d), 7,15(lH,t), 7, 41-7, 53 (4H, m), 7, 60-7, 68(2H, m), 7,76(lH,d).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1595, 1515, 1480, 1460, 1415, 1400, 1345, 1280, 780, 760, 740.
Viite-esimerkki 76 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-hydroksibents-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]-7-metoksibentsimidatsolia (1,2 g) metyleenikloridissa (5 ml), lisättiin boori tribromidia (1,7 g) 72 * C: ssa typpi- ilmakehässä. Seosta sekoitettiin kahdeksan tuntia huoneenlämpötilassa, johon seokseen lisättiin vettä, mitä seurasi sekoittaminen edelleen tunnin ajan. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi 6N NaOH:11a, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut raakakiteet uudelleenkoteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä prismoja (0, 69, 63%), s.p. 185-186 * C.
fi9 102068 69
Alkuaineanalyysi yhdisteelle CasHasNsO: C ( % ) H ( % ) N ( % )
Laskettu: 78,71; 6,08; 11,02
Havaittu: 78, 70; 6,07; 11,01 1H-NMR (200 MHz, CDCls) δ: O, 81 (3H, t), 1, 22-1, 42 ( 2H, m), 1, 66-1, 81 (2H, m), 2,80(2H,t), 5,81(2H,s), 6,71(lH,d), 7, 00 ( 1H, t), 7, 19-7, 26(3H, m), 7, 38-7, 50 ( 4H, m), 7,61(lH,m), 7, 74 ( 4H, d).
IR(KBr) cm~l: 2210, 1615, 1590, 1500, 1475, 1440, 1410, 1365, 1290, 1195, 1160, 1065, 780, 755, 725.
Viite-esimerkki 77 2-metoksi-6-nitroaniliini
Seosta, jossa oli 2-amino-3-nitrofenolia (7,7 g) ja kalium-karbonaattia (7,6 g) DMF: ssa (15 ml), sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, johon seokseen sitten lisättiin metyyli jodidia (7,8 g). Seosta sekoitettiin edelleen 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin raakakiteitä ja uudelleenkiteytys isopropyylieetteristä tuotti oransseja prismoja (6,9 g, 82%), s.p. 76-77 * C.
Viite-esimerkki 78 N-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)valeroamidi
Seokseen, jossa oli 2-metoksi-6-nitroaniliinia (5,9 g) Valeriini happoanhydridissä (14 g), lisättiin katalyyttinen määrä kons. rikkihappoa, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 130-140 ‘C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos tehtiin emäk- 70 102068 siseksi 6N NaOH: 11a. Reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (3,2 g, 36%), s.p. 113-114 ' C.
1H-NMR (90 MHz, CDC13) 6: 0,95(3H,t), 1, 33-1, 51 (2H, m), 1, 64-1, 79(2H, m), 2,42(2H,t), 3,94(3H,s), 7,14(lH,dd), 7, 26 ( 1H, t), 7, 51 ( 1H, dd), 7, 64 (1H, brs ).
IR(KBr) cm-1: 3300, 1670, 1600, 1590, 1545, 1520, 1520, 1485, 1460, 1430, 1360, 1275, 1055, 800, 735.
Viite-esimerkki 79 N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli-N-(2-metoksi-6-nitrofenyy-li)valeramidi
Liuokseen, jossa oli N-(2-metoksi-6-nitrofenyyli)valeramidi (3,2 g) DMF: ssa (15 ml), lisättiin jäillä jäähdyttäen natrium-hydridiä (60% öljy, 0,61 g). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia, ja siihen lisättiin 4-(2-syanofenyyli)bentsyylibromidia (3,5 g), mitä seurasi sekoittaminen tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin tislattiin pois, ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin keltaista öljyä (5,8 g, kvantitatiivisesti).
XH-NMR (90MHz, CDC1 3 ) 6: 0,84(3H, t), 1, 12-1, 35 ( 2H, m), 1, 56-1, 70(2H, m), 1, 91-2, 23 (2H, m), 3,61(3H,s), 4,42(lH,d), 5, 20 (1H, d), 7, 03-7, 12 (1H, m), 7,22(2H,d), 7, 34-7, 49 ( 6H, m), 7, 63 (1H, m), 7,74(lH,d).
IR(Neat) cm-1: 2220, 1670, 1535, 1480, 1390, 1275, 1050, 800, 760, 730.
Viite-esimerkki 80 71 102068 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-metoksibents-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli N-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-N-( 2-metoksi-6-nitrofenyyli)valeramidia (5,8 g) metanolissa (50 ml) ja kons. HC1:a (7 ml), lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa rautaj auhetta (2,3 g) annoksittain. Reaktioseosta kuumennettiin viisi tuntia palautusjäähdyttäen, sitten liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, ja seos tehtiin emäksiseksi 6N NaOH: 11a. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, ja suodoksen annettiin muodostaa kaksi kerrosta. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, mitä seurasi liuottimen poisto. Jäännös uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti värittömiä prismoja (4,1 g, 80%), s. p. 127-128 * C.
4H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 0, 91(3H, t), 1, 32-1, 51 (2H, m), 1, 73-1, 89(2H, m), 2,79(2H,t), 3,83(3H,s), 5,71(2H,s), 6, 6 9 (1 H, d), 7, 11-7, 19(3H, m), 7, 38-7, 51 (5H, m), 7,63(lH,m), 7, 76 (1H, d).
IR(KBr) cm-1: 2210, 1605, 1585, 1505, 1480, 1460, 1445, 1420, 1400, 1280, 1255, 1090, 770, 720.
Viite-esimerkki 81 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1-7-metoksimetyy-libentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]-7-hydroksimetyylibentsimidatsoli (0,79 g), tionyyliklori dia (0,36 g) ja DMF (katalyyttinen määrä) kloroformissa (20 ml), kuumennettiin tunti palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois ja jäännös liuotettiin metanoliin (15 ml). Liuokseen 72 102068 lisättiin natriummetoksidia (4,9 M metanoliliuos, 2 ml), jota seurasi kuumentaminen kuuden tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin vettä, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, mitä seurasi liuottimen haihduttaminen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelillä, jolloin saatiin öljyä (0,48 g, 59%).
XH-NMR (90 MHz, CDCla) 6: 0, 92(3H, t), 1, 20-2, 05 (4H, m), 2,84( 2H, t), 3,30( 3H, s ), 4,34(2H,s), 5,74(2H,s), 6, 90-7, 90 ( 11H, m).
IR(neat) cm-1: 2220, 1520, 1480, 1460, 1440, 1425, 1280, 1190, 760.
Seuraavat yhdisteet (Viite-esimerkit 82-84) valmistettiin Viite-esimerkin 32 menetelmän mukaisesti.
Viite-esimerkki 82
Etyyli-2-[N-asetyyli-N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyylilamino- 3-nitrobentspaatti Öljy *H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: l,30(3H,t), l,97(3H,s), 4,17(lH,d), 4, 83 (1H, d), 7, 17-8, 17(llH,m).
IR(Neat) cm-1: 2985, 2230, 1730, 1675, 1600, 1540, 1390, 1365, 1285, 770.
Viite-esimerkki 83
Etyyli-2-[N-propionyyli-N-(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-amino-3-nitrobentspaatti Öljy 73 1 0 2 0 6 8 1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: l,13(3H,t), l,27(3H,t), 2,17(2H,q), 4, 1 3 ( 2H, q), 4,77(lH,d), 4,83(lH,d), 7, 10-8, 17 (11H, m).
IR(Neat) cm-1: 2985, 2220, 1730, 1675, 1600, 1535, 1480, 1445, 1390, 1350, 1290, 1265, 1210, 770.
Viite-esimerkki 84
Etyyli-2-[N-isobutyyli-N-(2' -syanobifenvl-4-yyli)metvyis]-amino-3-nitrobentsoaatti Öljy 1H-NMR (900 MHz, CDCla) δ: l,07(3H,d), 1, 13(3H,d), l,30(3H,t), 2, 03-2, 47(lH,m), 4,20(2H,q), 4,70(lH,d), 5,13(lH,d), 7, 17-8, 27 (1H, m).
IR(Neat) cm-1: 2980, 2220, 1730, 1670, 1590, 1530, 1480, 1390, 1350, 1285, 1260, 1240, 1205, 765.
Seuraavat yhdisteet (Viite-esimerkit 85-87) valmistettiin Viite-esimerkin 33 menetelmän mukaisesti.
Viite-esimerkki 85
Etyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metyylibentsimi-datsoli-7-karboksylaatti s.p. 167-168 *C (saanto 81%).
1H-NMR (90 MHz, CDCla) 6: l,20(3H,t), 2,63(3H,s), 4,20(2H,q), 5, 83 ( 2H, s ), 7, 00 (2H, d), 7, 1 7-7, 97 ( 9H, m).
IR(Neat) cm-1: 2220, 1705, 1395, 1280, 1265, 1210.
74 102068
Viite-esimerkki 86
Etyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-etyylibents-imidateoli-7-karboksylaatti s.p. 163-164 *C (saanto 76%).
XH-NMR (90 MHz, CDC13) 6: 1,20(3H, t), 1,47(3H, t), 2, 93(2H, q), 4,20( 2H, q), 5,83(2H,s), 6,97(2H,d), 7, 17-8, 00 (9H, m).
IR(Nujol) cm-1: 2220, 1720, 1480, 1450, 1420, 1400, 1380, 1280, 1250, 1200, 1145, 1110.
Viite-esimerkki 87
Etyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-isopropyylibents-imidatsoli-7-karboksylaatti s.p. 107-108 *C (saanto 77%).
^H-NMR (90 MHz, CDCls) 6: 1,17(3H, t), 1,43(6H, d), 3, 03-3, 47(1H, m), 4, 17(2H,q), 5,87(2H,s), 6,93(2H,d), 7, 17-7, 80(8H,m), 7,97(lH,d).
IR(Nujol) cm-1: 2220, 1730, 1440, 1400, 1280, 1250, 1205, 1140, 1110, 765, 740.
Viite-esimerkki 88
Etyyli-2-kloorimetyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1 -bents i mi dats oii-7-karboks ylaatti Jäillä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli etyyli-3-amino-2-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyliJaminobentsoaattia (1,0 g) ja trietyyliamiinia (0,3 g) metyleenikloridissa (10 ml), lisättiin klooriasetyylikloridia (0,24 ml) annoksittain. Seoksen ” 102068 annettiin sekoittua 13 tuntia ja sitten se haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös. Jäännös pestiin HaO: 11a, kuivattiin ja liuotettiin EtOH: iin (10 ml). Liuokseen lisättiin kons. HC1:a (1 ml) ja liuosta palautusjäähdytettiin kuusi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös ja jäännös liuotettiin metyleeni kloridi in ja veteen. Liuos tehtiin emäksiseksi ΙΝ-NaOH: 11a ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-iso-propyylieetteristä tuotti värittömiä kiteitä (0,88 g, 76%).
^H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: l,21(3H,t), 4,21(2H,q), 4,83(2H,s), 6, 02 ( 2H, s ), 7,02( 2H, d) 7, 29-7, 49 (5H, m), 7, 58-7, 79 (3H, m), 8, 00 (1H, dd).
Viite-esimerkki 89
Etyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metoksimetyyli-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Liuosta, jossa oli etyyli-2-kloorimetyyli-l-[(2'-syanobifenyl- 4-yyli)metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,8 g) ja NaOMe: a (1,08 g, 28% liuos metanolissa) metanolissa (15 ml), palautusjäähdytettiin kaksi tuntia. Reaktioliuos haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös ja jäännös liuotettiin liuottimeen CH2CI2-H2O. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappia. Siirappi puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelillä, jolloin saatiin keltaista siirappia (0,4 g, 52%). 1
Seuraavat yhdisteet (Viite-esimerkit 90-93) valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin Viite-esimerkissä 89.
H-NMR (200 MHz, CDCls) 6: 3,43(3H,s), 3,72(3H,s), 4,78(2H,s), 5, 97 ( 2H, s ), 6, 99 ( 2H, d), 7, 25-7, 49 (5H, m), 7, 55-7, 77 (3H, m), 7, 99 (1H, dd).
Viite-esimerkki 90 76 102068
Etyyli -1-[(2' -syanobi fenyl-4-yyli)metyyli]-2-etoksimetyyli -bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Vaaleanruskea siirappi (92%) iH-NMR (200 MHz, CDCls) 8: l,16(3H,t), l,23(3H,t), 3, 59(2H,q), 4,21( 2H, q), 4,82(2H,s), 5,99(2H,s), 6,99(2H,d), 7, 24-7, 45(5H, m), 7, 55-7, 75 (3H, m), 7,98(lH,dd).
Viite-esimerkki 91
Etyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metyylitiometyy-1ibentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Vaaleankeltainen siirappi (72%) 1H-NMR (200 MHz, CDCla) δ: l,20(3H,t), 2,18(3^6), 3,90(2Η,6), 4,20( 2H, q), 5,96(2H,s), 7,01(2h#d), 7, 23-7, 35 (1H, m), 7, 37-7, 50(4H, m), 7, 59-7, 80 ( 3H, m), 7,97(lH,dd).
Viite-esimerkki 92
Etyyli-1-[(2' -syanobi fenyl-4-yyli)metyyli]-2-etyylitiometyyli-bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Vaaleanruskea siirappi (88%) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: l,20(3H,t), l,27(3H,t), 2,62(2H,q), 3, 96 ( 2H, s ), 4, 20 ( 2H, q), 6,00(2H,s), 7,01(2H,d), 7,29(lH,t), 7, 38-7, 49(4H, m), 7, 57-7, 78 ( 3H, m), 7, 96(lH,dd).
Viite-esimerkki 93
Etyyli-2-asetoksimetyyli-l-{(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli1 -bentsimidatsoli-7-karboksylaatti 77 102068
Vaaleanruskea siirappi (99%)
Viite-esimerkki 94
Metyyli-3-amino-2-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyylilaminobent-soaatti
Seosta, jossa oli etyyli-3-amino-2-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli ] aminobentsoaattia (5 g) ja NaH: a (60% Öljy, 1,62 g) metanolissa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappi, joka kaadettiin kyllästettyyn NaHCO»: n vesiliuokseen (100 ml). Seos uutettiin kloroformilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteinen tuote. Uudelleenkiteytys etyyliasetaat-ti-heksaanista tuotti värittömiä kiteitä (3,9 g, 82%), s. p. 106-108 'C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 3,81(3H,s), 3, 97(2H,br s), 4, 2 3 ( 2H, s ), 6, 40 (1H, br s), 6, 88-6, 91 (2H, m), 7, 34-7, 55 ( 7H, m), 7, 64(1H,dt), 7, 77(1H,dd).
IR(KBr) cm-1: 3410, 3350, 2225, 1695, 1485, 1470, 1290, 1200, 780, 760.
Viite-esimerkki 95
Metyyli-2-(2-kloorietyyli)-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Kylmään liuokseen, jossa oli metyyli-3-amino-2-[(2'-syano-bifenyl-4-yyliJmetyyli]aminobentsoaattia (0,5 g) CH2CI2: ssa (5 ml), lisättiin 3-klooripropionyylikloridia (0,15 ml) tipoit-tain. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin . jäännös. Jäännös liuotettiin metanoliin (5 ml), joka sisälsi 78 1 0 2 0 6 8 kons. HC1: a (0,5 ml) ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Reaktioliuos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin CH2CI2-H2O: een. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja sitten uutettiin. Orgaaninen kerros pestiin H20:11a, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin vaaleanruskeaa siirappia (0, 7g, 100%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 8: 3,37(2H,t), 3,74(3H,s), 4,09(2H,t), 5, 87 ( 2H, s ), 7,00( 2H, d), 7,29(lH,t), 7, 39-7, 8 1 ( 7H, m), 7, 97 ( 1H, dd).
Viite-esimerkki 96
Metyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-(2-metoksietyy-li)bentsimidatsoli-7-karboksylaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-(2-kloorietyyli )-1-[ (2' -syano bifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,0 g) ja K2CO3: a (0,25 g) metanolissa (30 ml), palautusjäähdytet-tiin kaksi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettin CH2CI2: iin ja liukenematon aines suodatettiin pois. Suodos konsentroitiin kuivuuteen ja tuloksena oleva siirappi puhdistettiin pylväs-kromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin vaaleankeltaista siirappia (0,45 g, 59%).
1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,19(2H,t), 3,34(3H,S), 3,72(3H,s), 3,92( 2H, t), 5, 88 ( 2H, s ), 7,00(2H,d), 7,26(lH,t), 7, 40-7, 48 (4H, m), 7, 56-7, 76 ( 3H, m), 7,95(lH,dd).
: Viite-esimerkki 97
Metyyli-1-[(2‘-syanobifenyl-4-yyli)metyyli 1-2-(2-metyylitio-etyyli)bentsimidatsoli-7-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistettiin Viite-esimerkin 96 kaltaisella menetelmällä.
79 102068 Väritön jauhe (1,1 g, 93%) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2, 14(3H, s), 3, 02-3, 11 (2H, m), 3, 16-3, 25(2H, m), 3,74(3H,s), 5,86(2H,s), 7,00(2H,d), 7, 28 (1H, t), 7, 39-7, 49(4H, m), 7, 58-7, 78 (3H, m), 7,97(lH,dd).
Viite-esimerkki 98 2-butyyli-l-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-7-(N, N-dimetyy-liaminometyyli ) bentsimidatsoli
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyy-li]-7-kloorimetyylibentsimidatsolia (0,65 g) ja dimetyyli-amiinia (50% vesiliuos, 1,5 ml) etanolissa (3 ml), kuumennettiin suljetussa putkessa viisi tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen ja tuloksena oleva siirappi liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappi, joka puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä siirappia (0, 4 g, 63%).
1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,92(3H,t), 1, 35-1, 53(2H, m), 1, 81-1, 94 (2H, m), 2,16(6H,s), 2,80(2H,t), 3,34(2H,s), 6,00( 2H, s ), 6, 95-7, 01 (3H, m), 7,16(lH,t), 7, 39-7, 50 (4H, m), 7, 62 (1H, m), 7, 73-7, 77 ( 2H, m).
IR(Neat) cm-1: 2210, 1515, 1480, 1460, 1440, 1405, 1360, 1330, 1275, 1005, 840, 785, 760.
: Viite-esimerkki 99
Etyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-sek-butyylibents-imidatsoli-7-karboksylaatti
Seosta, jossa oli etyyli-3-amino-2-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)-metyyli]aminobentsoaattia (1,1 g) ja 2-metyylivoihappoanhydri- 80 102068 dia (0,56 g) pyridiinissä (2 ml), kuumennettiin 115 *C:ssa 15 tuntia. Reaktioseos liuotettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin siirappia. Siirappi liuotettiin etanoliin (15 ml), joka sisälsi kons. HC1 (0,5 ml) ja liuosta palautusjääh-dytettiin kolme tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen tuloksena oleva siirappi puhdistettiin pylväskromatografialla sili-kageelillä, mikä tuotti vaaleankeltaista siirappia (1,2 g, 92%).
1H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,90(3H,t), l,20(3H,t), l,40(3H,d), 1, 50-2, 10(1H, m), 4,17(2H,q), 5,87(2H,s), 6,97(2H,d), 7, 17-8, 03 ( 9H, m).
IR(KBr) cm-1: 2975, 2930, 2875, 2220, 1480, 1445, 1410, 1370, 1280, 1260, 1200, 1140, 1110, 1035, 760.
Viite-esimerkki 100
Etyyli-1-[(2' -syanobifenyl-4-yyli)metyyli1-2-isobutyylibents-imidatsoli-7-karboksylaatti Tämä yhdiste valmistettiin Viite-esimerkin 99 kaltaisella menetelmällä.
Vaaleankeltainen siirappi (kvant. ) 1H-NMR (90 MHz, CDCls) δ: l,03(6H,d), 1,20(3H, t), 2, 07-2, 53 ( 1H, m), 2,80(2H,d), 4,17(2H,q), 5,83(2H,s), 6,93( 2H, d), 7, 13-8, 00(9H, m).
IR(Neat) cm-1: 2960, 2215, 1710, 1480, 1400, 1280, 1255, 1200, 1120, 760.
Viite-esimerkki 101 ei 102068 2-butyyli-l-[[2'-(N-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli1bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yyli]metyyli]bents imidatsoli-7—karboksyylihappoa (3,0 g), trifenyylimetyylikloridia (1,96 g) ja tri e tyyli amiini a (1,0 ml) CH2CI2: s s a (20 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioliuos pestiin H2O: 11a, kuivattiin Na2SO*: 11a ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiinteä jäännös. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä jauhetta (4,25 g, 91%), s. p. 120-123 • C.
1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6: 0,88 (3H,t), 1, 26-1, 45 (2H, m), 1, 72-1, 88(2H, m), 2,81(2H,t), 5,72(2H,s), 6,63(2H,d), 6, 92-6, 97 (8H, m), 7, 12-7, 43 (13H, m), 7,68(lH,d), 7, 78-7, 83 (1H, m), 7, 92 ( 1H, d).
IR(Neat) cm-1: 3050, 2950, 2925, 1690, 1595, 1510, 1490, 1440, 1405, 1275, 1240, 1180, 740, 690.
Suoritusesimerkki 1 2-butyyli-l-[[2' -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli)metyyli]-bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (3,2 g), nat- riumatsidia (7,4 g) ja ammoniumkloridia (6,1 g) DMF: ssa (30 ml), sekoitettiin 4 päivää 115 'C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja pH asetettiin arvoon 3-4 1N-HC1:11a. Tuloksena olevat raakakiteet (1) puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelillä. Näin saadut kiteet uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti -metanolista, mikä tuotti värittömiä prismoja (2,27 . g, 63%), s. p. 168-169 * C.
82 1 0 2 0 6 8 s
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24N6O2· H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 66,37; 5,57; 17,86
Havaittu: 66, 04; 5,69; 17,58 XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) 8: 0,88(3H,t), 1, 28-1, 4 6 (2H, m), 1, 65-1, 80(2H, m), 2,82(2H,t), 5,85(2H,s), 6,79(2H,d), 7, 00 ( 2H, d), 7, 24 ( 1H, t), 7,45(5H,m), 7,83(lH,dd).
IR(KBr) cm-1: 1720, 1600, 1510, 1455, 1285, 1255, 1240, 775, 755, 745.
Suoritusesimerkki 2 2-butyyli-l-[[2' -(N-metyylitetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo
Suoritusesimerkissä 1 saadut raakakiteet (1) puhdistettiin pyiväskromatografialla silikageelillä, jota seurasi uudelleen-kiteytys etyyliasetaatti-heksaanista, mikä tuotti värittömiä neulasia (0,17 g, 4,7%), s. p. 133-135 ’ C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N6O2: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 69,51; 5,62; 18,01
Havaittu: 69, 47; 5, 66; 17, 92 1H-NMR (200 MHz, CDC13 ) 8: 0, 94(3H,t), 1, 35-1, 55 ( 2H, m), 1, 78-1, 93(2H, m), 2,96(2H,t), 3,15(3H,s), 5,82(2H,s), 6, 8 1 ( 2H, d), 6, 97 ( 2H, d), 7,25(lH,t), 7, 48-7, 67 ( 4H, m), 7, 80 (1H, dd), 7, 95 (1H, dd).
IR(KBr) cm-1: 1715, 1520, 1415, 1290, 1260, 1200, 1125, 780, 750.
Suoritusesimerkki 3 83 102068 2-butwli-l- Γ Γ 2 ' - (1H-tetrat sol-5-vvli) bifenvl-4-wli] met will -bentsimidatsoli-7-karbokswlihapon 2-natriumsuola 2-butyyli-l-[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli-bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (0,2 g) lisättiin metano-liin (15 ml), joka sisälsi NaOMe:a (46 mg), ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin tolueenia (30 ml) , ja seos konsentroitiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin kiteitä. Erotetut kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin värittömiä jauheisia kiteitä (0,14 g, 62%), s.p. 255-257 °C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H22N6Na2°2'2H2°: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 58,64; 4,92; 15,78
Havaittu: 58,98; 4,60; 15,66 2H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,85(3H,t), 1,27-1,39(2H,m), 1,59-1,74(2H,m), 2,69(2H,t), 6,10(2H,s), 6,81(2H,d), 6,98-7,07(3H,m), 7,19-7,53(6H,m).
IR(KBr) cm-1: 1610, 1410, 1360, 760.
Suoritusesimerkki 4
Butvvli-2-butwli-l- ί Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metyyli1bentsimidatsoli- 7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli 2-butyyli-1-[[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyylibentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (0,47 g) ja kons. rikkihappoa (0,1 ml) butanolissa (10 ml), kuumennettiin 66 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännökseen lisättiin vettä ja seoksen pH
102068 84 asetettiin arvoon 3...4 lN-NaOH:lla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Uudelleenkiteytys etyy-liasetaatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja (0,15 g, 29%), s.p. 192-193 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C30H32N6O2: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 70,84; 6,34; 16,52
Havaittu: 70,99; 6,46; 16,25 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,83(3H,t), 0,85(3H,t), 1,18-1,39 (4H,m) , 1,45 -1,64 (4H, m) , 2,38(2H,t), 3,99(2H,t), 5,50(2H,s), 6,47(2H,d), 6,79(2H,d), 6,93(lH,d), 7,04(lH,t), 7,27-7,32(lH,m) , 7,50(lH,dd), 7,56-7,68(2H,m) , 7,97-8,01(1H,m) .
IR(KBr)cm-1: 1710, 1465, 1455, 1415, 1280, 1265, 1125, 760. Suoritusesimerkki 5 , 2-propyyli-1- [ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5 -wli) bifenvl-4 -vvlil metyy li] bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli metyyli-2-propyyli-l-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (2,5 g), nat- riumatsidia (3,9 g) ja ammoniumkloridia (3,2 g) DMF:ssa (30 ml), sekoitettiin viisi päivää 110-120 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä ja liuos tehtiin happamaksi (pH 3-4), mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys DMF-etanolista tuotti värittömiä kiteitä (0,8 g, 23%), s.p. 275-276 °C (hajosi) .
102068 85
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6°2‘1/2H2° C (%) H (%) N(%)
Laskettu: 67,10; 5,18; 18,78
Havaittu: 67,19; 4,95; 18,84 1- H-NMR (90 MHz, CDCl3 -CF3COOH) δ: l,10(3H,t), 1,70 - 2,20 (2H, m) , 3,23( 2H, t) , 5,97 (2H, s) , 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,47-7,80(5H,m), 8,03-8,17(2H,m).
IR(KBr)cm"1: 3070, 2720, 2440, 1700, 1450, 1410, 1405, 1285, 1235, 1200, 1190, 1120, 755.
Suoritusesimerkki 6 2- pentwli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlil metyyli! -bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli metyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)-metyyli] -2-pentyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (3,25 g), natriumatsidia (2,6 g) ja ammoniumkloridia (2,1 g) DMF:ssa (20 ml), sekoitettiin viisi päivää 110-120 °C. Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja seos tehtiin happamaksi (pH 3-4) 1N-HC1:11a, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-etanolista, mitä seurasi käsittely kuumalla vedellä, mikä tuotti värittömiä jauheisia kiteitä (1,0 g, 29%), s.p. 205-207 °C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H2gNg02·I/5H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 68,98; 5,66; 17,88
Havaittu: 69,14; 5,60; 17,90 102068 86 !h-NMR (90 MHz, CDCl3-CF3COOH) δ: 0.87(3H,t), 1,13-1,53(4Η,m), 1,67-2,10 (2Η,τη) , 3,27(2H,t), 6,00(2H,s), 6,93(2H,d), 7,17(2Η,d) , 7,47-7,90(5H,m) , 8,07 - 8,2O (2H,m) .
IR(Nujol)cm"1: 3040, 2775, 1695, 1485, 1450, 1425, 1410, 1290, 1240, 1200, 755.
Suoritusesimerkki 7
Metvvli-2-but wli-5-metwli-1- Γ Γ2 1 - (ΙΗ-t et rat sol-5-wli) bi-fenyl-4-yyli)metyylilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-l-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-5-metyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (2,8 g), natriumatsidia (6,2 g) ja ammoniumkloridia (5,1 g) DMF:ssa (25 ml), sekoitettiin 3 päivää 110-120 °C:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä, ja seos tehtiin happamaksi (pH 3-4) IN HCl.-lla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silika-geelillä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etyyli-asetaatti-metanolista tuotti värittömiä prismoja (0,72 g, 24%), s.p. 144-145 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H28N6°2'0·1H2°: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 69,72; 5,89; 17,42
Havaittu: 69,58; 5,89; 17,28 H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,82(3H,t), 1,17-1,37(2H,m) , 1,45-1,60(2H,m), 2,26(3H,s), 2,34(2H,t), 3,56(3H,s), 5,23(2H,s) , 6,43(2H,d) , 6,60(lH,s), 6,76(2H,d), 7,28-7,32(2H,m) , 7,59 - 7,69(2H,m) , 7,96 - 8,00(1H,m) .
102068 87 IR(KBr)cm"1: 1715, 1515, 1455, 1440, 1410, 1315, 1255, 1225, 1050, 785, 765.
Suoritusesimerkki 8 2-butwli-5-metwli-l- Γ Γ 2 1 - (1H - te t rat sol-5-wli) bifenvl-4-vvlil metwlil bentsimidat5oli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-5-metyyli-1-[[2(ΙΗ-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karbok-sylaattia (0,15 g) IN NaOH:ssa (1,2 ml) ja metanolia (2 ml), kuumennettiin kaksi tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos laimennettiin vedellä, pestiin eetterillä ja tehtiin happamaksi (pH 3-4) lN-HCl:lla. Erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,1 g, 71%), s.p. 175-178 °C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N6°2'I/2H2O; C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 68,19; 5,72; 17,67
Havaittu: 68,25; 5,66; 17,59 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,87(3H,t), 1,25-1,44(2H,m), 1,63-1,77(2H,m), 2,41(3H,s), 2,79(2H,t), 5,82(2H,s), 6,76(2H,d) , 6,99(2H,d) , 7,45-7,49(2H,m) , 7,55 - 7,69(4H,m) .
IR(KBr)cm-1: 3440, 1700, 1600, 1515, 1450, 1410, 1310, 1240, 765 .
- Suoritusesimerkki 9
Etvvli-2-butwli-6-metwli-l- Γ f 2 1 - (1H-tetrat soi - 5-vvli) bi-f envl -4 -wli] metwlil bentsimidatsoli - 7 -karboksvlaatt i
Seosta, jossa oli etyyli-6-metyyli-3-nitro-[N-[2'-(N-trife-nyylimetyylitetratsoi-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli-N-valero- ββ 102068 yyli]antranylaattia (2,1 g), ja rautajauhetta (0,73 g) kons. HCl:ssa (2,1 ml) ja etanolia (10 ml), kuumennettiin 18 tuntia palautusjäähdyttäen. Liukenemattomat aineet reaktioseoksessa suodatettiin pois. Sitten suodos konsentroitiin kuivuuteen. Jäännös liuotettiin !N-NaOH:iin ja tuloksena olevat saostumat suodatettiin celiten läpi. Suodos tehtiin happamaksi kons. HCl:lla. Öljymäinen tuote erotettiin ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Uute pestiin vedellä ja konsentroitiin kuivuuteen. Näin saatu siirappimainen tuote puhdistettiin pylväskromato-grafiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteinen tuote. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä tuotti vaaleanruskeita prismoja (0,8 g, 59%), s.p. 164-165 °C.
1-H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,84, 1,06 (kukin 3H,t), 1,20-1,39 (2H,m) , 1,48-1,63 (2H,m) , 2,32(3H,s), 2,38(2H,t), 3,88 (2H, q) , 5,28(2H,s), 6,56(2H,d), 6,74(lH,d), 6,86(3H,dd), 7,28-7,33(1H,m), 7,58-7,63(2H,m), 7,91-7,97(1H,m).
Suoritusesimerkki 10
Metyyli- 2 -butvvli- 5 -kloori-1- f f 2 ' - (1H-tetrat soi - 5-wli) bi-fenvl-4-vvlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli metyyli-5-kloori-3-nitro-2-[N-21 -(N-tri-fenyylimetyyli-lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]-N-valeryyliantranylaattia (1,26 g), kons. HCl:a (1,6 ml) ja rautajauhetta (95% puhtaus, 0,45 g) metanolissa (15 ml), kuumennettiin 20 tuntia palautusjäähdyttäen. Liukenemattomat aineet suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin. Konsen-traatti uutettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaniseen - kerrokseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja muo dostuneet liukenemattomat aineet suodatettiin pois. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin. Konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-bentseenistä, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,59 g, 74%), s.p. 132-133 °C.
102068 89
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H25N6O2CI: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,73; 5,03; 16,77
Havaittu: 64,49; 5,06; 16,50 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,84(3H,t), 1,23-1,41{2H,m) , 1,52-1,68(2H,m), 2,50(2H,t), 3,62(3H,s), 5,48(2H,s), 6,46(2H,d), 6,83(2H,d), 6,93(lH,m), 7,31-7,36(1H,m), 7,4 9(1H,d) , 7,63-7,68 (2H,m), 7,96-8,00 (1H,m) .
IR(KBr)cm"1: 2960, 2875, 1720, 1510, 1460, 1430, 1400, 1280, 1230, 1190, 750.
Suoritusesimerkki 11 2 -butvvli-5-kloori-1- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wli) metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuosta, jossa oli metyyli-2-butyyli-5-kloori-l-[[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli] bentsimidatsoli-7-karbok-sylaattia (0,28 g) IN NaOH:ssa (2 ml) ja metanolia (4 ml), sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin, ja konsentraatti liuotettiin veteen (10 ml), joka tehtiin happamaksi lN-HCl:lla. Näin erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla, uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,2 g, 72%), s.p. 232-234 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H23C1N6°2’1/2^0: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 62,96; 4,88; 16,94
Havaittu: 63,01; 4,81; 16,87 102068 90 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0,87(3H,t), 1,26 -1,45 (2H, m) , 1,64-1,79(2H,m) , 2,82(2H,t), 5,8l(2H,s), 6,78(2H,d), 7,00(2H,d), 7,45-7,69(5H,m), 7,91(lH,d).
IR(KBr) cm"1: 2975, 2930, 2875, 1705, 1480, 1460, 1400, 1270, 1240, 1220, 1190, 870, 760, 740.
Suoritusesimerkki 12
Etwli-2 -butwli -1- Γ Γ2 ' - (1H-tetrat sol - 5 - wli) bif enyl-4 - will -metwli 1 bentsimidatsoli-7-karboksvlaatt i
Seosta, jossa oli etyyli-2-butyyli-l-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,21 g), nat-riumatsidia (1,3 g) ja ammoniumkloridia (1,07 g) DMF:ssa (8 ml), sekoitettiin 60 tuntia 110-120 °C:ssa. Seokseen lisättiin vettä ja seos tehtiin happamaksi (pH 3-4) lN-HCl:lla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Kon-sentraattiin lisättiin eetteriä, ja tuloksena olevat raaka-kiteet kerättiin suodattamalla, mitä seurasi uudelleenkiteytys etanolista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,95 mg, 41%), s.p. 138-139 °C.
!h-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,80(3H,t), 1,07-1,77(7H,m), 2,37(2H,t), 4,07(2H,q), 5,50(2H,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d), 7,00-7,10(2H,m), 7,23 - 7,73(4H,m) , 7,90 - 8,10(1H,m) .
IR(Nujol)cm-1: 1715, 1410, 1290, 1260, 1125, 1040, 750.
Suoritusesimerkki 13 2-butvvli-l - [ Γ2 1 - (1H- tetrat sol- 5-wli) bifenvl-4-vvl. il metyyli) -bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli etyyli-2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia 102068 91 (80 mg) 2-metoksietanolissa (1,5 ml) ja 2N NaOH: a (1,5 ml), sekoitettiin tunti 110-120 °C:ssa. Reaktioseos neutraloitiin 2N-HC1:11a, ja sitten konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti liuotettiin kloroformiin. Kun liukenemattomat aineet oli poistettu suodattamalla, suodos konsentroitiin kuivuuteen. Näin saadut raakakiteet uudelleenkiteytettiin etanolin vesiliuoksesta, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (60 mg, 77%).
Sulamispiste, 1H-NMR ja IR-tiedot vastaavat hyvin suoritus-esimerkissä 1 todettuja arvoja.
Suoritusesimerkki 14 2-butwli-6-metvvli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlil metyyli!bentsimidatsoli-7-karboksvvlihappo
Seosta, jossa oli etyyli-2-butyyli-6-metyyli-1-[[2'-(1H-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-kar-boksylaattia (0,55 g) 5N natriumhydroksidin vesiliuoksessa (5 ml) ja etanolissa (10 ml), kuumennettiin 100 tuntia palautus-jäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja konsentraatti liuotettiin veteen, ja liuos tehtiin happamaksi kons. HCl:lla. Erottuneet saostumat kerättiin suodattamalla ja pestiin dikloorimetaanin ja metanolin seoksella. Saostumat liuotettiin kyllästettyyn natriumbikarbonaatin vesiliuokseen. Kun liukenemattomat aineet oli poistettu suodattamalla, suodos tehtiin happamaksi kons. HCl:lla. Sitten erottuneet saostumat kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin dimetyyliformamidi -H2O:sta, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,22 g, 42%), s.p. 298...299 °C.
H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,85(3H,t), 1,23 -1,43 (2H,m) , 1,58-1,75(2H,m), 2,38(3H,s), 2,70(2H,t), 5,47(2H,s), 6,87, 7,02 (kukin 2H,d), 7,07(lH,d), 7,45-7,71(5H,m) .
102068 92
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N6°2'1/10H2°: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 69,24; 5,64; 17,94
Havaittu: 68,97; 5,85; 17,81
Suoritusesimerkki 15
Etwli-2-isopropwli-l- Γ f2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bif^nyl -4-vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-isopropyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (2,12 g), nat-riumatsidia (3,9 g) DMF:ssa (15 ml), sekoitettiin viisi päivää 110...120 °C:ssa. Reaktioseokseen lisättiin vettä (150 ml), ja seos tehtiin happamaksi (pH 3-4) laimealla suolahapolla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Kon-sentraatti kiteytettiin etanolista, mikä tuotti värittömiä prismoja (1,2 g, 52%), s.p. 144-146 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N5O2-1/4C2H50H-H20: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,58; 5,99; 16,94
Havaittu: 66,38; 5,74; 16,69 1H-NMR (90 MHz, CDCI-CF3COOH) : l,30(3H,t), l,53(6H,d), 3,37-3,80(lH,m), 4,30(2H,q), 5,97(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,43-8,10(7H,m).
IR(Nuj oi)cm”1: 1730, 1450, 1285, 1270, 750.
Suoritusesimerkki 16
Etvvli-2-metwli-l- Γ f2 ' - (lH-tetratsol-5-vvli) bifenvl-4-vvli].-metvvlilbentsimidatsol- 7-karboksvlaatti 102068 93
Seosta, jossa oli etyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-metyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (2,5 g), natrium- atsidia (3,9 g) ja ammoniumkloridia (3,2 g) DMF:ssa (3 0 ml), sekoitettiin 4 päivää 110-120 °C:ssa. Reaktioseosta käsiteltiin Suoritusesimerkissä 15 esitetyn menetelmän mukaan, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja (1,36 g, 49%), s.p. 205-206 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6°2‘2/5EtOH; C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 67,82; 5,38; 18,39
Havaittu: 67,64; 5,38; 18,24 iH-NMR (90 MHz, CDCl3-CF3COOH) δ: l,27(4H,t), 2,90(3H,s), 3,87( 1H, q) , 4,30(2H,q), 5,93(2H,s), 6,93(2H,d), 7,10(2H,d), 7,40-7,80(5H,m), 8,00(2H,d).
IR(Nujol)cm-1: 1725, 1410, 1290, 1260, 1220, 1115, 1040, 750. Suoritusesimerkki 17
Etyyli-2-etwli-1- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metyyli)bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli etyyli-1-[(2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli]-2-etyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,55 g), natrium- atsidia (2,6 g) ja ammoniumkloridia (2,14 g) DMF:ssa (15 ml), sekoitettiin viisi päivää 110-120 °C:ssa. Reaktioseosta käsiteltiin Suoritusesimerkin 15 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja (0,68 g, 40%), s.p. 188-189 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2gH24Ng022/5H2O: 102068 94 C(%) H(*) N (%)
Laskettu: 67,93; 5,44; 18,28
Havaittu: 67,76; 5,36; 18,54 1- H-NMR (90 MHZ, CDCl3-CF3COOH) δ: l,33(3H,t), l,50(3H,t), 3,27(2H,q), 4,33(2H,q), 5,97(2H,s), 6,93(2H,d), 7,17(2H,d), 7,40-8,07(7H,m).
IR(Nuj oi)cm"1: 1710, 1285, 1265, 755.
Suoritusesimerkki 18 2- metwli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsoI-5-wli) bifenvl-4-vvlil metyyli] -bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Etyyli-2-metyyli-1-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,64 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia seoksessa, jossa oli metanolia (10 ml) ja 2N NaOH. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja konsentraatti liuotettiin veteen, mitä seurasi neutralointi lN-HCl:lla, mikä tuotti kiteitä. Uudelleenkitey-tys DMF-Et0H-H20:sta tuotti värittömiä prismoja (0,3 g, 49%), s.p. 283-284 °C (hajosi).
• Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H^gNg02*I/5H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,72; 4,48; 20,30
Havaittu: 66,96; 4,40; 20,25 -*-H-NMR (90 MHz, CDCI3 -CF3COOH) δ: 2,97(3H,s), 5,97(2H,s), 6,97(2H,d), 7,17(2H,d), 7,50-7,90(5H,m), 8,10(lH,d), 8,20(1H,d), 8,20(lH,d).
IR(Nujol)cm"1: 2470, 1700, 1455, 1410, 1240, 1220, 990, 750.
95 102068
Suoritusesimerkki 19 2-etwli-l - Γ Γ2 1 - (1H-tetrat sol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwli-bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli etyyli-2-etyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yy-li)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,5 g) metanolissa (10 ml) ja 2N NaOH:a, kuumennettiin palautus jäähdyttäen neljä tuntia. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen. Konsentraatti liuotettiin veteen, mitä seurasi neutralointi lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkitey-tys DMF-etanoli-vedestä tuotti värittömiä prismoja (0,27 g, 58%), s.p. 261-262 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N6°2: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,63; 4,70; 19,45; : Havaittu: 67,91; 4,75; 19,80 1H-NMR (90 MHz, CDCl3-CF3COOH) δ: 1,50(3H,t), 3,20(2H,q), 5,97(2H,s) , 6,93(2H,d) , 7,13(2H,d), 7,37 - 8,17(7H,m) .
IR(Nujol)cm'1: 3070, 2720, 1700, 1450, 1410, 1290, 1250, 1210, 755 .
Suoritusesimerkki 20 2-isopropwli-l - Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvvlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli etyyli-2-isopropyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (1,2 g) metanolissa (5 ml) ja 2N NaOH (5 ml), kuumennettiin neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, konsentraatti liuotettiin veteen, mitä seurasi 102068 96 neutralointi lN-HCl:lla, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleen-kiteytys DMF-50% EtOH:sta tuotti värittömiä prismoja (0,8 g, 71%), s.p. 265-267 °C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6°2'3/IOH2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,65; 5,13; 18,93
Havaittu: 67,64; 5,07; 19,00 iH-NMR (90 MHz, CDCI3-CF3COOH) δ: l,67(6H,d), 3,40-3,83 (1H,m) , 6,00(2H,s) , 6,90(2H,d) , 7,13(2H,d), 7,43-7,83(5H,m) , 8,07(2H,d).
IR(Nujol)cm"1: 2620, 1695, 1285, 1260, 1245, 1205, 760. Suoritusesimerkki 21 ; 2 -butwli -1- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4 -wlil metyyli] - bentsimidatsoli-7-karbokswlihapon 2. kaliumsuola
Liuokseen, jossa oli 2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)-bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (1,2 g) ja kalium-2-etyyliheksanoaattia (1,3 g) etanolissa (50 ml) , lisättiin tolueenia (50 ml) ja etanoli poistettiin haihduttamalla. Sitten erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (1,1 g, 79%), s.p. 355-358 °C (hajosi).
. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H22K2N6°2'H2°: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 57,12; 4,42; 15,37
Havaittu: 56,93; 4,26; 15,01 102068 97 iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 0.86(3H,t), 1,22-1,43 ( 2H, m) , 1, 60-1,76(2H,m) , 2,70(2H,t), 6,06(2H,s), 6,79(2H,d), 6, 94-7,03 (3H,m) , 7,20 - 7,34(4H,m) , 7,40(lH,dd), 7,53-7,58(1H,m).
IR(KBr)cm_1: 3350, 1600, 1570, 1515, 1460, 1400, 1360, 1315, 1280, 1005, 825, 785, 760.
Suoritusesimerkki 22
Metwli-2-propwli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-vvli) metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli 2-propyyli-1-[[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (465 mg) ja kons. rikkihappoa (7,2 g) metanolissa (60 ml), kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Liuottimen poistamisen jälkeen, jäännös suspendoitiin vedellä, johon lisättiin : lN-NaOH:a asettamaan pH arvoon 3-4, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, mitä seurasi liuottimen haihduttaminen. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Uudelleen-kiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja (310 mg), s.p. 195-196 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24N6°2-2/5H2O: C (% ) H ( %) N (%)
Laskettu: 67,93; 5,44; 18,28
Havaittu: 68,02; 5,33; 18,33 -Lh-NMR (90 MHz, CDCI3) δ: 0,87(3H,t), 1,3 7 -1,8 0 (2H, m) , 2,30( 2H,t) , 3,60(3H, s) , 5,47(2H,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d), 6,93-8,00(7H,m).
IR(Nujol)cm"1: 1730, 1440, 1290, 1280, 1270, 760.
102068 98
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 23-24) valmistettiin Suoritusesimerkin 4 mukaisella menetelmällä.
Suoritusesimerkki 23
Metyyli-2-etwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bif envl-4-wlil -metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
s.p. 185-186 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6°2’1/2C4H8°2'H20: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,70; 5,47; 17,29
Havaittu: 66,70; 4,26; 17,49
Suoritusesimerkki 24 l Metwli-2-isopropwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4- vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Suoritusesimerkki 25
Metwli-2-butwli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (1,8 g) metanolissa (18 ml) ja kons. rikkihappoa (14,4 g), kuumennettiin 24 tuntia palautusjäähdyttäen. Kun liuotin oli poistettu haihduttamalla, jäännös suspendoitiin vedellä, jonka pH oli asetettu arvoon 3-4 lN-NaOH:lla, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti värittömiä prismoja (1,05 g), s.p. 153-155 °C.
102068 99
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26N5O22/5H2O: C(%) H {%) N(%)
Laskettu: 68,45; 5,70; 17,74
Havaittu: 68,63; 5,61; 17,72 ^H-NMR (90 MHz, CDCI3 ) δ: 0,80(3H,t), 1,00 -1,73 (4H, m) , 2,37 (2H, t) , 3,60 (3H, s) , 5,47(2H,s), 6,47(2H,d), 6,80(2H,d), 6,97-8,00(7H,m).
IRWujoDcnr1: 1720, 1450, 1430, 1290, 1280, 1270, 755. Suoritusesimerkki 26
Etwli-2-sek-butwli-l - Γ Γ2 1 - (1H-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlil metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti Tämä yhdiste valmistettiin Suoritusesimerkissä 12 esitetyn menetelmän mukaisesti.
s.p.: 128-130 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H28N6°2‘2/5C4H8°2'2/5H2^: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,98; 6,06; 16,07
Havaittu: 68,10; 6,07; 15,94
Suoritusesimerkki 27
Pivalowlioksimetwli-2-butwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-vvli) -bifenvl-4-wlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuosta, jossa oli 2-butyyli-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (3,0 g), trifenyylimetyylikloridia (1,96 g) ja trietyyliamiinia 102068 100 (1,0 ml) metyleenikloridissa (20 ml), sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin väritöntä jauhetta (4,25 g). Näin saatu N-trityyliyhdiste liuotettiin DMF:iin (5 ml). Liuokseen lisättiin kaliumkarbonaattia (0,2 g) ja pivaloyylioksimetyylijodidia (0,35 g), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin. Konsentraattiin lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, ja seos saatettiin uuttoon. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli poistettu haihduttamalla, jäännös liuotettiin metanoliin (10 ml). Liuokseen lisättiin 1N-HC1:a (3 ml), ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin kuivuuteen, ja konsentraatti puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin värittömiä jauheisia kiteitä (0,43 g, 74%) , s.p. 102-105 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C32H34N6°4·I/2H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 66,77; 6,13; 14,60
Havaittu: 66,76; 6,09; 14,45 l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,87(3H,t), l,16(9H,s), 1,23-1,42(2H,m) , 1,57-1,72(2H,m) , 2,53(2H,t), 5,60(2H,s), 5,70(2H,s), 6,60(2H,d), 6,89(2H,d), 7,ll(lH,t), 7,25-7,27(1H,m) , 7,33-7,38(1H,m) , 7,58 - 7,63(3H,m) , 7,97-8,02(1H,m).
: IR(KBr)cm-1: 2975, 1750, 1730, 1480, 1450, 1410, 1280, 1260, 1150, 1100, 1010, 950, 760, 750.
Suoritusesimerkin 27 menetelmän mukaisesti syntetisoitiin seuraavat yhdisteet.
102068 101
Suoritusesimerkki 28 1- (svklohekswlioksikarbonwlioksi) etwli-2-butwli-l- Γ Γ2 1 -(lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli -7-karboksvlaatti
Saanto: 74%
s.p. 102-105 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C35H38N6O5·I/5CHCI3: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,39; 5,95; 13,00
Havaittu: 65,18; 5,99; 12,86 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) : 0,87(3H,t), 1,17-1,87(18H,m), 2,53(2H,t) , 4,45-4,58 (lH,m) , 5,52 - 5,75(2H,m) , 6,60(2H,d), 6,73 (1H, q) , 6,89 (2H, d) , 7,12(lH,t), 7,27 - 7,3 5 (2H, m) , 7,57-7,66(3H,m), 7,98-8,03(1H,m).
IRUCBrjcrrT1: 2950, 2875, 1760, 1740, 1450, 1420, 1280, 1250, 1080, 1000, 910, 760.
Suoritusesimerkki 29 1 - (etoksikarbonwlioksi) etwli-2-butvvli-1- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol- 5-vvli) bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 75% s.p.: 92-95 °C
Alkuaineanalyysi : C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,46; 5,76; 14,55
Havaittu: 64,56; 5,69; 14,52 102 102068 1-H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,86(3H,t), l,21(3H,t), 1,27-1,43(2H,m) , l,42(3H,d), 1,46-1,69(2H,m) , 2,50(2H,t), 4,13 (2H, dq) , 5,48-5,73 (2H, m) , 6,56(2H,d), 6,72(lH,q), 6,86(2H,d), 7,09(1H,t) , 7,19-7,23(1H, m) , 7,29-7,34 (1H, m) , 7,55-7,64(3H,m) , 7,97-8,01(lH,m) .
IR(KBr) cm"1: 1760, 1730, 1410, 1375, 1275, 1245, 1070, 990, 760 .
Suoritusesimerkki 30 (5-metwli-2-okso-l. 3 -dioksolen-4-wli) metyyli-2-butwli-1-Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wli) 1 metwlil bentsimi-datsoli-7-karboksvlaatti
Saanto: 71% s.p.: 123-125 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle 03^28^6^5‘I/2H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 64,91; 5,10; 14,65
Havaittu: 64,79; 4,82; 14,34 1-H-NMR (200 MHz, CDCI3 ) δ: 0,84(3H,t), 1,22 -1,4 0 (2H, m) , 1,53-1,68(2H,m), 2,16(3H,s), 2,46(2H,t), 4,81(2H,s), 5,54(2H,S) , 6,53( 2H,d) , 6,86(2H,d), 7,08 - 7,22(2H,m) , 7,43-7,38(lH,m) , 7,58 - 7,65(3H,m) , 7,95 - 8,00(1H,m) .
IR(KBr)cm-1: 1820, 1720, 1400, 1300, 1275, 1250, 1220, 1185, 1105, 1000, 745.
Suoritusesimerkki 31 2 -hvdroksietwli - 2 - butvvli-1 - Γ Γ 2 ' - (1H- tetrat sol - 5 - vvli) bif p -nvl-4-vvlilmetwlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti 103 102068
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,72 g) etyleeniglykolissa (15 ml), lisättiin sekoittaen huoneenlämpötilassa natriumhydridiä (60% öljy, 0,25 g), ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktio-seokseen lisättiin jäävettä (100 ml) , ja seos tehtiin happamaksi muurahaishapolla. Sitten muodostuneet saostumat liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml) ja liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin kiteinen tuote. Kiteet uudelleenkiteytettiin asetonista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,49 g, 66%), s.p. 145-147 °C.
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H28N6°3‘1/2C3H6°: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,41; 5,94; 15,99
Havaittu: 67,19; 5,84; 15,79 iH-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,93(3H,t), 1,23-1,97(4H,m) , 2,13(3H,s) , 2,87 (2H,t) , 3,77(2H,t), 4,23(2H,t), 5,73(2H,s), 6,77(2H,d), 7,00(2H,d), 7,20(lH,t), 7,43-7,93(6H,m).
IR(Nujol)cm-1: 3340, 1715, 1410, 1290, 1265, 1035, 755.
Suoritusesimerkki 32 2- (dimetvvliamino) etwli-2-butwli-l- Γ Γ2 1 (lH-tetratsol-5-wli) -bifenvl-4-wlilmetyyli]bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Väritön jauhe (91%), s.p. 206...208 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C30H33N7O2·2.1 H2O:
Laskettu: 64,18; 6,68; 17,46
Havaittu: 64,31; 6,40; 17,16 102068 104 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,96(3H,t), 1,39-1,57(2Η,m), 1,79-1,94(2H,m), 2,34(6H,s), 2,94(2H,t), 3,10(2H,br t), 4,19 (2H,br t) , 5,66(2H,s), 6,63(2H,d), 7,03(2H,d), 7,27(lH,t), 7,39-7,54(4H,m), 7,73-7,78(1H,m), 7,97(lH,dd).
Suoritusesimerkki 33
Metwli-2-metoksimetwli-l - Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4 -wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Seosta, jossa oli metyyli-1-[(21-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] -2-metoksimetyylibentsimidatsoli-7-karboksylaattia (0,4 g) ja trimetyylitina-atsidia (1,0 g) tolueenissa (10 ml), palautus jäähdytettiin 49 tuntia. Reaktioliuos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös ja jäännös liuotettiin raeta-noliin (6 ml) ja lN-HCl:iin (6 ml). Liuosta sekoitettiin kolme tuntia ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin CH2CI2-H2O:hon, ja seos tehtiin neutraaliksi lN-NaOH:lla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin kiteinen tuote.
Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä tuotti värittömiä neulasia (0,3 g, 68%).
s.p. 191-194 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25**22N6°3'^/5 H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,53; 5,03/18,06
Havaittu: 64,57; 4,94; 17,97 l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,27(3H,s), 3,66(3H,s), 4,21(2H,s), 5,62(2H,s), 6,59(2H,d), 6,87(2H,d), 7,16(lH,t), 7,30-7,36(2H,m) , 7,55-7,63(3H,m) , 7,93 - 7,99(1H,m) .
102068 105
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 34-36) valmistettiin Suoritusesimerkin 33 menetelmän mukaisesti.
Suoritusesimerkki 34
Etwli-2-etoksimetwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metvvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti Väritön jauhe l-H-NMR (200 MHz, CDCI3) ö: l,14(3H,t), l,21(3H,t), 3,45(2H,q), 4,20(2H,q), 4,85(2H,s), 5,89(2H,s), 6,95(2H,d), 7.10- 7,40(3H,m), 7,56-7,70(3H,m), 7,96(lH,dd).
Suoritusesimerkki 35
Etvvli-2-etwlitiometwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti Väritön jauhe (75%) 1H-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,12(3H,t), l,23(3H,t), 2,46(2H,q), 4,11(2H,q), 3,36(2H,s), 5,63(2H,s), 6,58(2H,d), 6,87(2H,d), 7.10- 7,36(3H,m) , 7,56-7,64(3H,m) , 7,97 - 8,04(1H,m) .
Suoritusesimerkki 36
Etvvli-2-metyylitiometwli-l-f f21 -(1H-tetratsoi-5-yyli)bi-fenvl-4-vvlilmetvvlilbentsimidatsoli - 7 -karboksvlaatti Väritön jauhe (56%) -LH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: l,21(3H,t), 2,03(3H,s), 4,ll(2H,q), 5,63(2H,s) , 6,60 (2H,d) , 6,91(2H,d), 7,15-7,40(3H,m) , 7,55-7,68(3H,m), 8,00-8,10(lH,m).
102068 106
Suoritusesimerkki 37
EtvvIi-2-hvdroksimetwli-l- f Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4 -wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Yhdiste valmistettiin Suoritusesimerkin 33 kaltaisen menetelmän mukaisesti etyyli-2-asetoksimetyyli-l- [ [2 ' - (lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatis-ta.
Vaaleankeltainen jauhe (80%) 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: l,20(3H,t), 4,17(2H,q), 4,82(2H,br s), 5,56(2H,br s), 6,65(2H,d), 6,86(2H,d), 6,82-6,95(1H,m), 7,21-7,54(4H,m) , 7,62(lH,d), 7,75-7,82(1H,m) .
Suoritusesimerkki 38 .· 2-metoksimetwli-l- f Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil - metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Liuosta, jossa oli metyyli-2-metoksimetyyli-l-[[2'-(lH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksy-laattia (0,2 g) metanolissa (10 ml) ja lN-NaOH:a (1,5 ml), kuumennettiin 80 °C:ssa 20 tuntia. Liuos konsentroitiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös. Jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happamaksi, jolloin saatiin kiteinen tuote. Uudelleen-kiteytys DMF-MeOH-^O:sta tuotti värittömiä prismoja (0,16 g, 80%). S.p. 272-274 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N6O3 (Moolimassa 440,46): C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,45; 4,58; 19,08
Havaittu: 65,32; 4,47; 18,95 102068 107 1- H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 3,28(3H,s), 4,68(2H,s), 5,87(2H,s), 6,80(2H,d), 6,98(2H,d), 7,29(lH,t), 7,45-7,70(5H,m), 7,91(lH,dd).
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 39-43) valmistettiin Suoritusesimerkin 38 kaltaisen menetelmän mukaan.
Suoritusesimerkki 39 2- etoksimetwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Väritön jauhe (80%), s.p. 243-245 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6O3' I/2H2O (Moolimassa 463,50) : C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 64,78; 5,00; 18,13
Havaittu: 64,99; 4,97; 18,26 iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: l,01(3H,t), 3,48(2H,q), 4,72(2H,s), 5,89(2H,s), 6,81(2H,d), 6,99(2H,d), 7,29(lH,t), . 7,44-7,70(5H,m), 7,91(lH,dd).
Suoritusesimerkki 40 2-metwlitiometwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlilmetyyli)bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Väritön jauhe (82%), s.p. 270-272 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C24H20N6O2S·I/2H2O (Moolimassa 465,54) : 102068 108 C(*) H (%) N (%)
Laskettu: 61,92; 4,55; 18,05
Havaittu: 61,94; 4,44; 18,20 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 2,09(3H,s), 3,98(2H,s), 5,89(2H,s), 6,80(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27(lH,t), 7,45-7,69(5H,m), 7,87(lH,dd).
Suoritusesimerkki 41 2-hvdroksimetwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvvlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Väritön jauhe (65%), s.p. 292-294 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C23H]_8N6°3 ‘ 3/10 H2O (Moolimassa 431,84) : C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 63,97; 4,34; 19,46
Havaittu: 64,01; 4,29; 19,49 H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 4,72(2H,s), 5,92(2H,s), 6,83(2H,d), 6,98(2H,d), 7,27(lH,t), 7,45-7,68(5H,m), 7,88(1H,dd).
Suoritusesimerkki 42 2-etvvlitiometvvli-1- f Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-w-: lii metvvlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Värittömiä kiteitä (76%), s.p. 157-160 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C25H22N6O2S·9/10 H2O: 102068 109 C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 61,69; 4,93; 17,26
Havaittu: 61,75; 4,91; 17,26 ^H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: l,18(3H,t), 2,54(2H,q), 4,01(2H,s), 5,89(2H,S), 6,80(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27(lH,t), 7,45-7,68(5H,m), 7,87(lH,dd).
Suoritusesimerkki 43 2-metwliaminometwli-l - Γ Γ2 1 - (1H-tetrat soi - 5 - vvli) bif envl-4 -vvlil metyyli] bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo Väritön jauhe (48%) iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 2,66(3H,s), 4,42(2H,s), 5,84(2H,s), 6,79(2H,d), 7,00(2H,d), 7,27-7,68(6H,m), 7,87(lH,d).
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 44-47) valmistettiin Suoritusesimerkin 22 kaltaisella menetelmällä.
Suoritusesimerkki 44
Metwli-2-metwlitiometwli-l - Γ f2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bi-fenvl-4-wlilmetwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Väritön jauhe (54%), s.p. 186-188 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C2sH22N6°2s'H20: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 62,61; 4,83; 17,52
Havaittu: 62,82; 4,63; 17,69 in-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 2,03(3H,s), 3,70(3H,s), 3,36{2H,s), 5,63(2H,s) , 6,64(2H,d) , 6,94(2H,d), 7,18(lH,t), 102068 110 7.30- 7,40(2H,m) , 7,57 - 7,66(3H,m) , 8,02-8,07(lH,m) . Suoritusesimerkki 45
Metwli-2-etwlitiometwIi-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-q-yy1 i ^ bife-nvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Vaaleankeltainen jauhe (49%)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24N6°2S'l·/2 H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 63,27; 5,11; 17,03
Havaittu: 63,42; 4,87; 16,92 !h-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,09(3H,t), 2,42(2H,q), 3,22(2H,s) 3,64 (3H, S) , 5,57 (2H, s) , 6,53(2H,d), 6,84(2H,d), 7,l3(2H,d), 7.31- 7,38(1H,m), 7,56-7,65(3H,m), 7,89-7,98(lH,m).
Suoritusesimerkki 46
Metvvli-2-hvdroksimetwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-γνΐ f 4 -vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti - Väritön jauhe (30%) 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,63(3H,s), 4,77(2H,s), 5,75(2H 6,76( 2H, d) , 6,99 (2H, d) , 7,23(lH,t), 1'S2 ( ^ ' 7,90(1H,dd).
Suoritusesimerkki 47
Metyyli-2-etoksimetvvli-1- Γ Γ2 ’ - (1H-tetratsol-5-wl i ) hi fr-ηγΊ 4 - vvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Värittömiä neulasia (61%), s.p. 214-217 °C
102068 111
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24NgC>3 · 1/5 H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,08; 5,18; 17,87
Havaittu: 66,15; 5,21; 17,80 1H-NMR(200 MHz, CDCI3) δ: l,14(3H,t), 3,44(2H,q), 3,68(3H,s), 4,13 (2H, s) , 5,63 (2H, s) , 6,61(2H,d), 6,89(2H,d), 7,16(lH,t), 7,19-7,39(2H,m), 7,57-7,64(3H,m), 7,97-8,02(1H,m).
Suoritusesimerkki 48
Etwli -2-kloorimetwli-l- Γ Γ2 1 - (1H-tetratsol-5-wl -i ) bifenvl-4-wlil metyyli! bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-hydroksimetyyli-l-[[2'-(lH-tet-ratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karbok-sylaattia (0,2 g) CH2Cl2:ssa (3 ml), lisättiin tionyyliklori-- dia (0,3 ml) tipoittain ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin vaaleankeltainen amorfinen jauhe (0,2 g, 96%).
iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: l,29(3H,t), 4,19(2H,q), 4,63(2H,s), 5,77(2H,s), 6,75(2H,d), 7,03(2H,d), 7,28(lH,t), 7,35-7,39(1H,m) , 7,56-7,72(4H,m), 8,06 - 8,11(1H,m) .
Suoritusesimerkki 49
Etwli-2-metwliaminometwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) bi-fenvl-4-wlilmetyyli)bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Liuokseen, jossa oli etyyli-2-kloorimetyyli-l-[[2'-(IH-tetrat-sol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksy-laattia (0,2 g) asetonitriilissä (5 ml), lisättiin liuosta, jossa oli 40% metyyliamiinia metanolissa (0,33 g) ja seosta kuumennettiin 60 °C:ssa 77 tuntia. Reaktioliuos jäähdytettiin, 102068 112 jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja (0,12 g, 61%), s.p. 248-250 °C.
iH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: l,14(3H,t), 2,62(3H,s), 4,16 (2H, q) , 4,39(2H,s), 5,71(2H,s), 6,73(2H,d), 7,03(2H,d), 7,27-7,46(4H,m), 7,54-7,63(2H,m), 7,94(lH,dd).
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 50-5i) valmistettiin Suoritusesimerkin 1 kaltaisella menetelmällä.
Suoritusesimerkki 50
Etwli-2-isobutwli-l - Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wi -i \ k-; fenvl-4-yvlil metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti Värittömiä prismoja (71%) 3-H-NMR (90 MHz, CDC13) δ: 0,87(6H,d), l,13(3H,t), l,23(lH,t), 1,83-2,40(1H,m), 2,00(lH,s), 2,27(2H,d), 4,03(2H,q), 4,13( 1H, q) , 5,47 (2H, s) , 6,43(2H,d), 6,73(2H,d), 6,87-7,70(6H,m), 7,90-8,00(1H,m).
Suoritusesimerkki 51
Etvvli-2-sek-butwli-l- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli)bifenvl-4-yvlil metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti Värittömiä prismoja (43%), s.p. 128-130 °C.
1H-NMR (90 MHz, CDCI3) δ: 0,87(3H,t), 1,00-1,17(6H,M) , 1,23(1H,t), 1,50-1,90(2H,m), 2,03(lH,s), 2,63-3,03(1H,m), 4,00 (2H, q) , 4,13( 1H, q) , 5,57(lH,d), 5,77(lH,d), 6,50(2H,d), 6,77 (2H,d) .
IR(Nuj oi)cm-1: 2720, 1730, 1450, 1280, 1265, 1200, 760, 765.
102068 113
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 52-53) valmistettiin Suoritusesimerkin 38 kaltaisella menetelmällä.
Suoritusesimerkki 52 2-isobutwli-l - Γ Γ 2 1 - (1H-tetrat soi-5-vvli) bifenvl-4-wlil metyyli 1 bentsimidatsoli-7-karbokswlihaPDo Väritön jauhe (62%), s.p. 205-207 °C (hajosi)
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ¢26^24^^2^2/5 H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,93; 5,44; 18,23
Havaittu: 67,98; 5,63; 18,43 1H-NMR (90 MHz, CDCI3) δ: l,57(6H,d), 3,40-3,83(1H,m), 6,00(2H,s), 6,90(2H,d), 7,13(2H,d), 7,43-7,83(5H,m), 7,97-8,12(2H,m).
IR(Nujol)cm"1: 2460, 1690, 1410, 1290, 1245, 1200, 1120, 760. Suoritusesimerkki 53 2-sek-butwli-l - [ [2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) hi fenvl-4-vvlil metyyli! bentsimidatsoli-7-karbokswlihappn Värittömiä prismoja (79%), s.p. 184-186 °C.
. Alkuaineanalyysi yhdisteelle C26H24Ng02·1/2 EtOH: C(%) H (%) N(%)
Laskettu: 68,20; 5,72; 17,67
Havaittu: 67,96; 5,71; 17,46 H-NMR (90 MHz, DMSO-dg) δ: 0,83(3H,t), l,17(lH,t), 1,30(3H,d), 1,53-2,13(2H,m), 2,77-3,13(1H,m), 3,63(lH,q), 102068 114 5,90(2H,s), 6,80(2H,d), 7,03(2H,d), 7,23(lH,t), 7,33-7,97(7H,m).
IR(Nujol)cm-1: 2600, 1700, 1450, 1410, 1275, 1230, 1200, 1140, 750 .
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 54-55) valmistettiin seuraavan viitteellisen suoritusesimerkin kaltaisella menetelmällä .
Viitesuoritusesimerkki 2-butwli-7-metoksimetwli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) bifenvl- 4-vvlilmetyyli)bentsimidatsoli natriumsuola
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[[2'-syanobifenyl-4-yyli)metyyli] -7-metoksimetyylibentsimidatsoli (0,6 g) ja trimetyylitina-atsidia (1,2 g) tolueenissa (12 ml), kuumennettiin kolme päivää palautusjäähdyttäen tolueenissa (12 ml) . Liuotin tislattiin pois. Jäännökseen lisättiin 1N-HC1 (8 ml) ja seosta sekoitettiin hetken aikaa, mitä seurasi uuttaminen etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin, sitten liuotin tislattiin pois. Jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafialla silikageelillä, jolloin saatiin öljyä. Tuote liuotettiin etyyliasetaattiin, johon lisättiin 2-etyyliheksaani-hapon (0,25 g) natriumsuolan metanoliliuosta. Seos konsentroitiin. Erottuneet kiteet uudelleenkiteytettiin tolueeni-etyyli-asetaatista, mikä tuotti värittömiä kiteitä (0,22 g, 31%), s.p. 175-178 °C.
‘ Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H27NgONa·H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 65,84; 5,93; 17,06
Havaittu: 65,94; 5,81; 17,06 102068 115 1H-NMR (200 MHz, CDC13) δ: 0,70(3H,t), 1,06-1,25(2Η,m) , 1,50-1,65(2H,m) , 2,49(2H,t), 2,86(3H,s), 4,21(2H,s), 5,27(2H,s) , 6,41(2H,d) , 6,73-6,77(3H,m) , 6,92-7,00 (2H, m) , 7,19-7,30(2H,m), 7,37(lH,d), 7,62(lH,d).
IR(KBr) OTT1: 1510, 1455, 1420, 1405, 1350, 1280, 1080, 740. Suoritusesimerkki 54
Metwli-2- (2-metoksietwli) -1- Γ Γ2 1 - (1H-tetrat soi - 5 - wli ) bi-fenvl-4-wlilmetvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Vaaleankeltainen jauhe (35%) iH-NMR (200MHz, CDCI3) δ: 2,60(2H,t), 3,61(2H,t), 3,19(3H,t), 3,63 (3H,t) , 5,60(2H,s) , 6,56(2H,d), 6,85(2H,d), 7,07-7,12(2H,m), 7,30-7,35(1H,m), 7,51-7,65(3H,m), 7,96(1H,dd) .
Suoritusesimerkki 55
Metwli-2- (2-metwlitioetwli) -1- Γ Γ2 1 - (lH-tetratsol-5-wli) -bifenvl-4-wlil metvvlilbentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Vaaleankeltainen jauhe (16%) iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 2,09(3H,t), 3,63(3H,s), 2,72-2,96(4H,m), 5,65(2H,s), 6,60(2H,d), 6,87(2H,d), 7,06-7,20(2H,m), 7,29-7,34(1H,m), 7,54-7,63(3H,m), 7,99-8,05(1H,m) .
Suoritusesimerkki 56
Metyyli - 2-but wli-l- Γ Γ2 1 - (l-metwlitetratsol-5-wli) bifenvl-4-vvlil metvvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti ~ia metwli-2-butwli-l- Γ Γ 2 1 - (2 -metwli tetrat soi -5 -vvli) bifenvl-4 -vvlil metvvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti 102068 116
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bife-nyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (2,0 g), NaHC03 d/l 9) ja metyylijodidia (1,5 g) DMF:ssa (10 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja konsentroitiin kuivuuteen. Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä, jolloin saatiin 1-metyyli-johdannainen (0,95 g, 45%) ja 2-metyylijohdannainen (0,36 g, 17%) .
1- metyylijohdannainen (67a): s.p. 200-201 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C28H28N6°2: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 69,98; 5,87; 17,49 : Havaittu: 69,67; 5,80; 17,36 iH-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 0,97(3H,t), 1,39-1,58(2H,m) , 1,81-1,97(2H,m), 2,91(2H,t), 3,16(3H,s), 3,74(3H,s), 5,72(2H,s), 6,77(2H,d), 7,00(2H,d), 7,25(lH,t), 7,48-7,69(5H,m), 7,95(lH,dd).
2- metyylijohdannainen (67b): vaaleankeltainen siirappi '-H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,96(3H,t), 1,3 8 -1,57 (2H, m) , 1,80-1,96(2H,m), 2,92(2H,t), 3,71(3H,s), 4,18(3H,s), 5,73 (2H, s) , 6,77( 2H, d) , 7,06(2H,d), 7,24(lH,t), 7,35-7,55(3H,m), 7,59(lH,dd), 7,80(lH,dd), 7,94(lH,dd).
IR(Neat)cm"1: 1725, 1520, 1460, 1435, 1400, 1360, 1280, 1265, 1220, 1200, 1125, 760.
117 102068
Suoritusesimerkki 57 2-butwli-l- Γ Γ2 1 - (l-metwlitetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil -metvvlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihapoo
värittömiä prismoja (78%), s.p. 213-214 °C
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C27H26Ng02* 1/2 H2O: C(%) H(%) N(%)
Laskettu: 68,19; 5,72; 17,67
Havaittu: 68,52; 5,55; 17,62 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,95(3H,t), 1,38-1,57(2H,m), 1,80-1,95(2H,m), 2,99(2H,t), 3,18(3H,s), 5,82(2H,s), 6,80(2H,d) , 6,97(2H,d) , 7,27(lH,t), 7,48-7,68(4H,m) , 7,80(lH,d), 7,98(lH,d).
IR(KBr)cm-1: 1700, 1520, 1470, 1445, 1435, 1410, 1290, 1280, 1230, 1185, 1145, 1120, 1100, 820, 770, 760, 745, 730.
Suoritusesimerkki 58 2-butwli-l- Γ Γ2 1 - (2-metwlitetratsol-5-wli) bifenyl-4-wlil -metyyli 1 bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo värittömiä neulasia (71%), s.p. 226-228 °C (hajosi) C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 67,68; 5,76; 17,54
Havaittu: 67,48; 5,51; 17,26 1H-NMR (200 MHz, CDCI3 ) δ: 0,94(3H,t), 1,38-1,56(2H,m) , 1,79-1,94(2H,m), 3,07(2H,t), 4,22(3H,s), 5,84(2H,s), 6,81( 2H, d) , 7,06( 2H, d) , 7,25 - 7,55 (4H, m) , 7,74(lH,d), 7,81(1H,dd) , 8,00 (lH,d) .
118 102068 IR(KBr)cm-1: 1700, 1510, 1450, 1430, 1410, 1360, 1290, 1240, 1190, 1150, 1120, 1100, 1060, 1035, 1000, 820, 760, 750, 740, 720 .
Suoritusesimerkki 59 2-butwli-l- Γ Γ2 ' - (N-pivalowlioksimetwlitetratsol-5-wli) -bifenvl-4-wlil metwlil bentsimidatsoli-7-karbokswlihappo
Seosta, jossa oli 2-butyyli-l-[[2'- (lH-tetratsol-5-yyli)bi-fenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa (0,71 g), K2CO3: a (0,21 g) ja jodimetyylipivalaattia (0,36 g) DMF.-ssa (2 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin lämpimällä vedellä ja tehtiin happamaksi (pH 3-4) lN-HCl:lla. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuivuuteen, jolloin saatiin jäännös. Jäännös puhdistettiin pyl-väskromatografiällä silikageelillä, mikä tuotti väritöntä jauhetta (0,2 g, 23%), s.p. 188-191 °C (hajosi).
Alkuaineanalyysi yhdisteelle ¢32^4^04 · 0,6 H2O: C(%) H (%) N (%)
Laskettu: 66,56; 6,14; 14,55
Havaittu: 66,82; 6,28, 14,13 iH-NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 0,94(3H,t), 0,96 ja l,18(9H,s), 1,36-1,55(2H,m) , 1,77-1,93 (2H,m) , 2,90-2,97(2H,m) , 5,39(1,5H,s), 5,81(2H,s), 6,36(0,5H,s), 6,76-6,83(2H,m), 6,96-7,03(2H,m) , 7,20 - 7,29(1H,m) , 7,38-7,97(6H,m) .
IR(KBr)cm-1: 1760, 1600, 1460, 1410, 1275, 1240, 1125, 1100, 760 .
Seuraavat yhdisteet (Suoritusesimerkit 60-63) valmistettiin
Suoritusesimerkissä 27 selitetyn menetelmän mukaan.
102068 119
Suoritusesimerkki 60
Pivalowlioksimetwli -2 - etwli -1 - Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) -bifenvl-4-yyli] metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Suoritusesimerkki 61
Pivalowlioksimetwli-2-propvvli-l- Γ Γ2 ' - (lH-tetratsol-5-wli) -bif enyl-4 -wli] metwlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Suoritusesimerkki 62 1- (syklohekswlioksikarbonwlioksi) etwli-2-propwli-1- Γ Γ2 ' -(lH-tetratsol-5-wli) bifenvl-4-wlil metyvlil bentsimidatsoli-7-karboksvlaatti
Suoritusesimerkki 63 1- (syklohekswlioksikarbonwlioksi) etvvli-2-etwli-1- Γ Γ2 1 - (1H-tetratsol-5-wli) bi£envl-4 - yylil metwlil bentsimidatsoli-7-kar-boksylaatti
Koe-esimerkki 1
Angiotensiinin II angiotensiini-reseptoriin sitoutumisen inhi-bitio [Menetelmä] : Koe, jolla pyrittiin inhiboimaan angiotensiinin II (A-II) sitoutuminen A-II-reseptoriin, suoritettiin modifioimalla Douglasin ja muiden [Endicronology, 102. 685...696 (1978)] selittämää menetelmää. A-II-reseptori valmistettiin naudan lisämunuaiskuoren membraanifraktiosta.
Keksinnön mukaista yhdistettä (10"^M tai 10"^M) sekä (1,85 kBq/50/il) lisättiin reseptorimembraanif raktioon, ja 102068 120 seoksia inkuboitiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reseptoriin sitoutunut ja vapaa 125I-A-II erotettiin suodattimen läpi (Whatman GF/B suodatin) ja reseptoriin sitoutuneen 125I-A-II.-n radioaktiivisuus mitattiin.
[Tulokset]
Tulokset keksinnön mukaisten yhdisteiden suhteen on esitetty taulukossa 1.
Koe-esimerkki 2
Keksinnön mukaisen yhdisteen inhiboiva vaikutus A-II:n verenpainetta kohottavaan vaikutukseen [Menetelmä]
Kokeessa käytettiin Jcl:SD-rottia (9 viikon ikäiset urokset). Päivää ennen koetta näille eläimille asetettiin kanyylit rei-sivaltimoon ja -laskimoon natriumpentobarbitaalinukutuksessa. Eläimille ei annettu ruokaa, mutta niille annettiin vapaasti juomavettä, kunnes koe alkoi. Koepäivänä valtimokanyyli yhdistettiin verenpainemittariin ja keskimääräinen verenpaine taltioitiin piirturilla. Ennen lääkkeen antamista A-II:ta oli annettu (100 mg/kg) suonensisäisesti ja sen verenpainetta kohottava vaikutus oli mitattu kontrolliksi. Lääkkeet annettiin suun kautta ja tämän jälkeen A-II:ta annettiin suonensisäisesti ja verenpainetta kohottava vaikutus mitattiin samalla tavalla. Vertaamalla verenpainetta kohottavaa vaikutusta : ennen lääkkeen antamista ja lääkkeen antamisen jälkeen lasket tiin lääkkeen prosentuaalinen inhibitiovaikutus A-II:n verenpainetta kohottavaan vaikutukseen.
[Tulokset]
Keksinnön mukaisten yhdisteiden tulokset on esitetty taulukossa 1.
121 102068 — ω ] ' i <C Ο as ~ ~ ~ — ~ ! ~ — | ~ ! j
OjO. - “Γ “ T 2 “T — T T |2 T
£ 'ζ M + + + + + +,+1 +
co -3 I
> -> I
I cn --;- “ j" ao * * (0 ^ ^ + + + + + + + + + + c"5 j.
OJ ^ Ξ ^ ^.....
U,r“ _L _L J. — + (D CO TO ‘ 1 == => c ^
<d I
5 s, Z> SS LTS — LCCMO— ON] O OO : Γ"- .-i Λ o r: en o ro o co =θιθ3 •-I ·Η 1 I j j -U U — -- ------ -
-X O — , I
co 4-i β I j
O Q. I 1 I
r « O OO - Ο Λ O LO O —'100® tjco— r- C'- t'- -^r "c o uo CT5 i oo 1 co co α> V ! cr u 2, j j i rt ^ J 2 1—j —> ·+ «-> —» ; —J · Q) · I (U ω I (0 Q) <D QJ QD —' . (— -= t— H- ! r— ί— ί— ί— ί— <15 GC I j f— ο ΓΓ v tt 03 05 -= i ” « r=z = ssosLsj=:!r=si O' Ci ocoooccc-o o Γ η ooooooooioq o o o o o o u u u|u I OS. _________I i = Λ . Ti „ W - Ϊ* = = = = = = = =| = j = “~\\ “__i_u
7 ' v j I
v V ' ___05Q5 — __|_l__
v κ ί I
CsS _i 1 ^= = = = = = = =! = ! = I ί !
c ^ j =; J ,_j _| =| =| = ί u| J
Z. :>|>iJdLUTsasn^TJon5 102068 122 -1T5*j-- -- ac ^ W ™ ^ r_^
cu = -f- -ί- -T- + + + + I L I L I I — I I
-J ” o . . . , . ., 2 2 2 cn -*- c—; t -r -r + -r -r + co cn => tu ______ ' col ^ 2 ^ • π 3 ω ®-½ < + + + + +. + +* £.*£+ + ++ + ++111111111 (U CO ΟΌ + + + + + + + > >
=E
C Γ οι o c —ί co o in [^- ΓΌΟ'Γ^οοσϊΓ^ — oo-c'r'j h ^enenen en o ^-0^-,00000--0000^0051-0
2 - I
,_4 .-,--- :
^ <- =E
a * , CO 4-1 I 1 O o]o λ .-, n, —· 00 O O LO CO lolomnncoo-mnn / \ Ό (J X N O OO O CO rOTTLO'WCSl'C· — Γ \0 CO CD __, ° 00 t-i________________ _____________ 0 n 0)0)(1) 0) 0) Q) CD <D 0) (DO 0) 05 0) CD | <D Λι
C£ E— i— <— f— t— f— ί— f— {— t— {— (— {— f— ii— /M
------—-!— + = ~ - = Λ - V MJ 1 £ '= - O V \ m n 03 0) - _ - — ss^-wQ=:=: λ ί O O ^ '0-2 O OOl— — ·— — ►— — — — / \i SB go uoo---~----- ° ? ! S + : j j r\ " λ ~________I__S_______S ί s ° V ! ‘— -H t——
~ i O /M
--ST~-ji·^- I! - _____ _ _ _ _1_ _ _ _ S s _ _]_ ^ + _ — — — — — _ | i ! I 3 S ί 2 — i-i 1“i i I · ..
I ί o , όζ [ ! i - « ! | _ jn _ I _ j * * | —' ! C_ =C :+ j cc e Ö^ncicSciccSicacäcEcE;^ il !__1 ! 1 ί ί_1 lii 2: T^iaiuTsasn^TJons T^jawTsa-a^TT/;
Claims (15)
102068
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen farmakologisesti vaikuttavan yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi CH: <I! r1 i y-' ©> * missä R1 suora tai haaroittunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu (i) hydroksyy-lillä, (ii) aminolla, (iii) N-alempi (C]__4) -alkyyliaminolla (iv) N,N-di-alempi (C]__4)-alkyyliaminolla, (v) halogeenilla, (vi) alempi (Ci_4)-alkyylitiolla tai (vii) alempi (C;l-4)-alkok-silla, R2 on kaavan -CO-D1 mukainen ryhmä, jossa kaavassa D' on (1) hydroksyyliryhmä tai (2) alempi (C]__g)-alkoksiryhmä, jonka alkyyliosa voi olla substituoitu (i) hydroksyylillä, (ii) aminolla, (iii) halogeenilla, (iv) alempi(C2-6)-alkanoyyli-oksilla, (v) alempi (C]__g)-alkoksilla, (vi) alempi (C]__g)-alkyy-litiolla, (vii) alempi (C]__g) -alkoksikarbonyylioksilla (viii) C5-7-sykloalkyylioksikarbonyylioksiryhmällä, (ix) 5-metyyli-2-·' okso-1,3-dioksolen-4-yylillä tai (x) N,N-di-alempi (C^__4) -alkyy- liaminoryhmällä, R3 on tetratsolyyli, joka voi olla substituoitu alempi (C]__4)-alkyylillä tai pivaloyylioksimetyylillä, rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu ryhmän R2 esittämän ryhmän lisäksi alempi (C]__4)-alkyylillä tai halogeenilla, ja X osoittaa suoraa sidosta, tunnettu siitä, että 102068 (i) kaavan (II) mukainen yhdiste .... (^Vri missä R1, R2 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa D3' /—i (Xi.X) missä R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja W on halogeeniatomi, (ii) kaavan (IV) mukainen yhdiste ,, Ki/I · COR" missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan molekyylinsisäiseen dehydratoivaan syklisoin- tiin, (iii) kaavan (V) mukainen yhdiste CN ch,-@-x-^ (V) ϊ !- missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, saatetaan reagoimaan kaavan 102068 R1 -Y mukaisen yhdisteen kanssa, missä kaavassa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty ja Y on karboksyyli, aldehydi, imi-noeetteri, iminotioeetteri, amidiini tai syano, kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen NC (ΜΛ-r' la valmistamiseksi, jossa kaavassa kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja näin saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste atsidoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, missä * kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, tai (iv) kaavan (Ia) mukainen yhdiste NC f ?H2— M-r' ^>^N la missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, atsidoidaan kaavan (Ib) mukaiseksi yhdisteeksi 102068 N =( f* ίΗ2—<§>“x—© ©TVr’ lb missä kukin symboli tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja mikäli tarpeen, kohtien (i), (ii), (iii) tai (iv) mukaisilla menetelmillä saatu tuote muunnetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi hydrolyysillä, pelkistyksellä, halogenoimalla, nukleofiilisellä reaktiolla ja/tai esteröimällä, ja mikäli niin halutaan, kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan suolak-seen. ·’ 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi (C2-5)-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä, aminoryhmällä, halogeenilla tai alempi (Cp _ 4)-alkoksiryhmällä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa D1 on hydroksyyliryhmä tai alempi (C^_4)-alkoksiryhmä, joiden alkyyliosa voi olla substituoitu hydroksyyliryhmällä, aminol-la, halogeenilla tai alempi (C]_-4) -alkoksilla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on tetratsolyyli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa renkaan A substituentti on valittu luokasta, joka koos- 102068 tuu halogeenista ja alempi (C]__4)-alkyylistä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa rengas A on bentseenirengas, jolla on substituenttina R2:n edustama ryhmä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan B3 E= mukainen yhdiste, jossa R1 on alempi (C2-5)-alkyyli, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, aminolla, halogeenilla tai alempi (C^.4) -alkoksilla, R2 on kaavan -CO-D' mukainen ryhmä • (jossa kaavassa D' on hydroksyyli, tai alempi (C^_4)-alkoksi, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, aminolla, halogeenilla tai alempi (Ci_4)-alkoksilla), R3 on tetratsolyyli ja R' on vety.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I') mukainen yhdiste, jossa R2 on kaavan -CO-D' mukainen ryhmä (jossa kaavassa D' on hydroksyyli, tai alempi (C]__4) -alkoksi, joka voi olla substituoitu hydroksyylillä, aminolla, halogeenilla tai alempi (C1-4)-alkoksilla).
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola, joka on farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-butyyli-1-[[2'-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli] - 102068 metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on pivaloyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[[21 -(lH-tetratsol- 5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaat-tia.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-2-butyyli-1-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidat-soli-7-karboksylaattia.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on metyyli-2-butyyli-l-[[2'-(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaattia.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 2-propyyli-l-[[21 -(lH-tetratsol-5-yyli)bifenyl-4-yyli]-metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappoa.
15. Välituotteena käyttökelpoinen bentsimidatsolijohdannani-nen, jonka kaava on (Ia) NC f ?H3-(Q)-X- iMVr' la missä Rl suora tai haaroittunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu (i) hydroksyy-lillä, (ii) aminolla, (iii) N-alempi(C^.4)-alkyyliaminolla (iv) N,N-di-alempi(C^_4)-alkyyliaminolla, (v) halogeenilla. 102068 (vi) alempi (C]__4)-alkyylitiolla tai (vii) alempi (C]__4)-alkok-silla, R2 on kaavan -CO-D' mukainen ryhmä, jossa kaavassa D' on (1) hydroksyyliryhmä tai (2) alempi (C]__g) -a lkoksi ryhmä, jonka alkyyliosa voi olla substituoitu (i) hydroksyylillä, (ii) ami-nolla, (iii) halogeenilla, (iv) alempi(C2-q)-alkanoyylioksil-la, (v) alempi(C4_g)-alkoksilla, (vi) alempi(C^.g)-alkyylitiolla, (vii) alempi(C^.g)-alkoksikarbonyylioksilla (viii) 05,7-sykloalkyylioksikarbonyylioksiryhmällä, (ix) 5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yylillä tai (x) N,N-di-alempi(C1-4)-alkyyli-aminoryhmällä, rengas A on bentseenirengas, joka voi olla substituoitu ryhmän R2 esittämän ryhmän lisäksi alempi (C]__4)-alkyylillä tai halogeenilla, ja X osoittaa suoraa sidosta, tai sen suola.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI954554A FI954554A (fi) | 1989-10-24 | 1995-09-26 | Bentsimidatsoliyhdisteet, niiden valmistus ja käyttö |
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27738589 | 1989-10-24 | ||
| JP27738589 | 1989-10-24 | ||
| JP32897489 | 1989-12-18 | ||
| JP32897489 | 1989-12-18 | ||
| JP514790 | 1990-01-11 | ||
| JP514790 | 1990-01-11 | ||
| JP9167590 | 1990-04-05 | ||
| JP9167590 | 1990-04-05 | ||
| JP9732490 | 1990-04-11 | ||
| JP9732490 | 1990-04-11 | ||
| JP11314590 | 1990-04-27 | ||
| JP11314590 | 1990-04-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905215A0 FI905215A0 (fi) | 1990-10-23 |
| FI102068B1 FI102068B1 (fi) | 1998-10-15 |
| FI102068B true FI102068B (fi) | 1998-10-15 |
Family
ID=27547894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905215A FI102068B (fi) | 1989-10-24 | 1990-10-23 | Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijo hdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5128356A (fi) |
| EP (1) | EP0425921B1 (fi) |
| JP (1) | JP3099241B2 (fi) |
| AT (1) | ATE126219T1 (fi) |
| AU (1) | AU649418B2 (fi) |
| CA (1) | CA2028302C (fi) |
| DE (1) | DE69021502T2 (fi) |
| FI (1) | FI102068B (fi) |
| HU (1) | HUT55384A (fi) |
| IE (1) | IE67956B1 (fi) |
| IL (1) | IL95975A (fi) |
| NO (1) | NO177304C (fi) |
| NZ (1) | NZ235762A (fi) |
| PT (2) | PT95655B (fi) |
Families Citing this family (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| ATE134624T1 (de) * | 1990-02-19 | 1996-03-15 | Ciba Geigy Ag | Acylverbindungen |
| FR2670489B1 (fr) * | 1990-12-18 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2674523A1 (fr) * | 1991-03-28 | 1992-10-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| DK0461039T3 (da) * | 1990-06-08 | 1999-06-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nye benzimidazolafledte forbindelser, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede mellemprodukter, deres anvendelse so |
| RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| AU657498B2 (en) * | 1990-12-14 | 1995-03-16 | Novartis Ag | Biphenylyl compounds |
| TW274551B (fi) * | 1991-04-16 | 1996-04-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| HUT67014A (en) * | 1991-05-16 | 1995-01-30 | Glaxo Group Ltd | Benzofuran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for the preparation of thereof |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| TW300219B (fi) * | 1991-09-14 | 1997-03-11 | Hoechst Ag | |
| US5283242A (en) * | 1991-10-24 | 1994-02-01 | American Home Products Corporation | Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives |
| JP2682353B2 (ja) * | 1991-11-20 | 1997-11-26 | 武田薬品工業株式会社 | 経口用医薬組成物およびその製造法 |
| TW284688B (fi) * | 1991-11-20 | 1996-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| ATE190058T1 (de) * | 1991-12-27 | 2000-03-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclische verbindungen als angiotensin-ii- antagonisten |
| US5378701A (en) * | 1991-12-27 | 1995-01-03 | Kyowa Hakko Kogyo | Tricyclic compounds |
| WO1993017682A1 (en) * | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| CA2115985A1 (en) * | 1993-02-25 | 1994-08-26 | Kohei Nishikawa | Vascular hypertrophy suppressor |
| JP2787539B2 (ja) * | 1993-02-26 | 1998-08-20 | 松森 昭 | ウイルス性疾患の予防または治療剤 |
| JP2003306432A (ja) * | 1993-04-22 | 2003-10-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 腎疾患の予防または治療剤 |
| JP3810020B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2006-08-16 | 武田薬品工業株式会社 | 腎疾患の予防または治療剤 |
| CA2125251C (en) | 1993-06-07 | 2005-04-26 | Yoshiyuki Inada | A pharmaceutical composition for angiotensin ii-mediated diseases |
| US5721263A (en) | 1993-06-07 | 1998-02-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases |
| CZ154994A3 (en) * | 1993-07-02 | 1995-09-13 | Senju Pharma Co | Visual hypotensive agent |
| ZA945190B (en) * | 1993-07-30 | 1995-02-24 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | Carboxymethylidenecycloheptimidazole derivatives method or manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds |
| AU679616B2 (en) * | 1994-04-19 | 1997-07-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| US5753672A (en) * | 1994-04-19 | 1998-05-19 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
| CA2150610C (en) * | 1994-06-01 | 1999-08-17 | Mikiro Yanaka | Benzene derivatives and pharmaceutical composition |
| AU677702B2 (en) * | 1994-10-13 | 1997-05-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | A prophylactic or therapeutic drug for renal diseases |
| DK0841924T3 (da) * | 1995-08-02 | 2003-02-10 | Univ Newcastle Ventures Ltd | Benzimidazolforbindelser |
| JP3166065B2 (ja) * | 1996-02-08 | 2001-05-14 | 東京エレクトロン株式会社 | 処理装置及び処理方法 |
| US6177587B1 (en) | 1997-05-26 | 2001-01-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production method of aminobenzene compound |
| ID25640A (id) | 1998-03-04 | 2000-10-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparat pelepasan terus menerus untuk antagonistik aii, produksi dan penggunaannya |
| EP1197226B1 (en) * | 1999-07-21 | 2007-11-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Agents for ameliorating troubles following cerebrovascular failure and inhibiting progress thereof |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| TWI265925B (en) | 1999-10-11 | 2006-11-11 | Pfizer | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them |
| CA2430934C (en) | 2000-12-01 | 2011-06-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas |
| EP1444988A4 (en) | 2001-11-13 | 2007-04-25 | Takeda Pharmaceutical | CANCER AGENT |
| SI2130537T1 (sl) * | 2002-03-13 | 2013-01-31 | Array Biopharma, Inc. | N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek |
| US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
| CA2542499A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of candesartan cilexetil |
| WO2005077941A2 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
| CN1953973A (zh) * | 2004-05-05 | 2007-04-25 | 特瓦制药工业有限公司 | 高纯度坎地沙坦酯的制备 |
| DE102004060699A1 (de) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Candesartan |
| EP1863801B1 (en) * | 2005-03-30 | 2010-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| EP1764365A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-21 | KRKA, D.D., Novo Mesto | A process for the preparation of sartan derivates and intermediates useful in such process |
| CA2660427A1 (en) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical composition |
| EP2162441B1 (en) * | 2007-05-24 | 2016-01-06 | Eldrug S.A. | 1,(3,)5-substituted imidazoles, useful in the treatment of hypertension and methods for their preparation |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| WO2009140111A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii receptor antagonists |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010067912A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Pharmacostech Co., Ltd. | Methods for preparing biphenyl benzoic acid derivatives |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| LT2624696T (lt) | 2010-10-06 | 2017-03-10 | Glaxosmithkline Llc | Benzimidazolo deriniai kaip pi3 kinazės inhibitoriai |
| JP6359008B2 (ja) | 2012-06-11 | 2018-07-18 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Ｔｎｆ−アルファ調節ベンゾイミダゾール |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP3514147B1 (en) | 2013-04-04 | 2022-08-03 | University of Maryland, Baltimore | Steroidal compounds with potent androgen receptor down-regulation and anti prostate cancer activity |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2016032538A1 (en) | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Innovative Building Technologies, Llc | Diaphragm to lateral support coupling in a structure |
| WO2016032537A1 (en) | 2014-08-30 | 2016-03-03 | Innovative Building Technologies, Llc | A prefabricated wall panel for utility installation |
| CZ2015687A3 (cs) | 2015-10-02 | 2017-04-12 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu |
| WO2017156014A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-14 | Innovative Building Technologies, Llc | Waterproofing assemblies and prefabricated wall panels including the same |
| JP6806784B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-01-06 | イノベイティブ ビルディング テクノロジーズ，エルエルシー | 建物のスラブを含まない床システム用の床及び天井パネル |
| JP6820939B2 (ja) | 2016-03-07 | 2021-01-27 | イノベイティブ ビルディング テクノロジーズ，エルエルシー | 公共設備設置用の事前に組み立てられた壁パネル |
| JP6786617B2 (ja) | 2016-03-07 | 2020-11-18 | イノベイティブ ビルディング テクノロジーズ，エルエルシー | 外部導管係合特徴部を備えたプレハブ式間仕切り壁 |
| JP7090069B2 (ja) * | 2017-03-15 | 2022-06-23 | 住友ファーマ株式会社 | 重水素化ベンズイミダゾール化合物およびその医薬用途 |
| US10487493B2 (en) | 2017-05-12 | 2019-11-26 | Innovative Building Technologies, Llc | Building design and construction using prefabricated components |
| US10323428B2 (en) | 2017-05-12 | 2019-06-18 | Innovative Building Technologies, Llc | Sequence for constructing a building from prefabricated components |
| US10724228B2 (en) | 2017-05-12 | 2020-07-28 | Innovative Building Technologies, Llc | Building assemblies and methods for constructing a building using pre-assembled floor-ceiling panels and walls |
| US11098475B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-08-24 | Innovative Building Technologies, Llc | Building system with a diaphragm provided by pre-fabricated floor panels |
| JP7038004B2 (ja) | 2018-05-24 | 2022-03-17 | 本田技研工業株式会社 | 光学部品の洗浄方法及び洗浄装置 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| US4612323A (en) * | 1983-06-27 | 1986-09-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Insecticidal and acaricidal derivatives of 1-benzylbenzimidazole |
| JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| JPH0273071A (ja) * | 1988-09-09 | 1990-03-13 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
-
1990
- 1990-10-12 IL IL95975A patent/IL95975A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-10-15 AU AU64612/90A patent/AU649418B2/en not_active Ceased
- 1990-10-19 AT AT90120054T patent/ATE126219T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 EP EP90120054A patent/EP0425921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 NZ NZ235762A patent/NZ235762A/en unknown
- 1990-10-19 DE DE69021502T patent/DE69021502T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-19 US US07/599,894 patent/US5128356A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-23 JP JP02286299A patent/JP3099241B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-23 CA CA002028302A patent/CA2028302C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-23 IE IE380390A patent/IE67956B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-23 NO NO904569A patent/NO177304C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-10-23 PT PT95655A patent/PT95655B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-23 FI FI905215A patent/FI102068B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-24 HU HU906539A patent/HUT55384A/hu unknown
-
1996
- 1996-05-24 PT PT101875A patent/PT101875B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3099241B2 (ja) | 2000-10-16 |
| IL95975A (en) | 1997-06-10 |
| JPH049373A (ja) | 1992-01-14 |
| DE69021502T2 (de) | 1996-01-11 |
| HUT55384A (en) | 1991-05-28 |
| FI102068B1 (fi) | 1998-10-15 |
| EP0425921A1 (en) | 1991-05-08 |
| PT95655A (pt) | 1991-09-13 |
| NO904569L (no) | 1991-04-25 |
| AU649418B2 (en) | 1994-05-26 |
| IL95975A0 (en) | 1991-07-18 |
| EP0425921B1 (en) | 1995-08-09 |
| NO177304C (no) | 1995-08-23 |
| IE67956B1 (en) | 1996-05-15 |
| FI905215A0 (fi) | 1990-10-23 |
| PT101875A (pt) | 1997-12-31 |
| DE69021502D1 (de) | 1995-09-14 |
| NO904569D0 (no) | 1990-10-23 |
| PT95655B (pt) | 1996-09-30 |
| CA2028302A1 (en) | 1991-04-25 |
| AU6461290A (en) | 1991-05-02 |
| HU906539D0 (en) | 1991-04-29 |
| PT101875B (pt) | 1999-04-30 |
| US5128356A (en) | 1992-07-07 |
| NZ235762A (en) | 1992-04-28 |
| CA2028302C (en) | 2002-01-15 |
| NO177304B (no) | 1995-05-15 |
| IE903803A1 (en) | 1991-04-24 |
| ATE126219T1 (de) | 1995-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI102068B (fi) | Menetelmä ja välituote farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijo hdannaisten valmistamiseksi | |
| US7538133B2 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| US5705517A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| US5250554A (en) | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors | |
| US5962491A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| EP0399732B1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| RU2057126C1 (ru) | Производные бензимидазола, способ их получения и фармацевтический состав на их основе | |
| RU2023713C1 (ru) | Способ получения производных бензимидазола или их солей | |
| IE74902B1 (en) | Benzimidazole derivatives their production and use | |
| RU2052455C1 (ru) | Производные бензимидазола их фармацевтически приемлемые соли стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина ii | |
| KR0160771B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| IL115437A (en) | N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04120079A (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
| HUT74463A (en) | Process for preparing new intermediates for producing benzimidazol derivatives | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu | |
| IE83797B1 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists | |
| PL169116B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu | |
| IL97882A (en) | History of N-Aralkyl Benzimidazole, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. |