JPH03223262A

JPH03223262A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH03223262A
Application number: JP34069489A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Masaru Sato; 勝佐藤; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Yutaka Nomura; 豊野村; Masatoshi Hayashi; 正敏林
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1991-10-02
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: JPH0670018B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（■）：＼Ｒ２（式中、Ｒ１は炭素原子数４〜６のアルキル基を、Ｒ２
はメチル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技術］従来、Ｈ＋十に＋ＡＴＰアーゼは胃細胞における最終的
な胃酸分校機構であることは当該分野において周知であ
り、［スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガストロ
エンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ、　Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ１．）　　　１　４．　　１
　３　１　〜　ｌ　　３　５　　（１９７９）］、Ｈ”
　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する物質としてノ
リニウムブロマイドが知られている［プロシープインク
・オブ・ザ・ソサエティ・フォー・エキスベリメンタル
・バイオロシイ°アント°メデシ：／　　（Ｐｒｏｃｅ
ｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙｆｏｒ　　
ＥｘｐｅｒｉＬｌｌｅｎｔａＩ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ａ
ｎｄ　　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、　　　１　７２、　３０
８〜３１５　　（１９８３）］　。

方、２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
−ピリジルメチルスルフィニル］−（５−メトキシ）−
ベンズイミダゾール［オメブラゾール］はＨ＋＋Ｋ”　
ＡＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発され
ている［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジ
イ（八ｍ、　Ｊ、　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌ、）　　２４５
．　　Ｇ６４−Ｇ７１　　（１９８３）］。

［発明か解決しようとする問題点］従って、優れたＨ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を
有する新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］かかる叉情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（１）式で表わされる新規なベンズイミダゾール
誘導体が特異的なＨ３＋Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害作用に基
づく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し、本
発明を完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（１）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル（ＩＩ）に２−アミノベンジル化合物　（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合物（１ｖ）となし、次いでこれを酸化
することにより製造される。

以下余白＼Ｒ２（ＩＩ）（ＩＩＩ）ゝＲ２（ＩＶ）＼Ｒ２（１）（式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒｏ及びＲ２は前記と同
し）本発明の製造法の原料（ＩＩ）は、すでに公知の化合物
であり、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　
５ｙｎｔｈ、）第３０巻、第５６頁に記載の方法によっ
て製造される。また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反
応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等のス
ルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘか塩
素原子の化合物はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）９８〜１０２　（１９４２）に記載の方法に
よって製造される。これらは塩の形で反応に供すること
もできる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ヘンゼン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわわる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのか好ましい。

化合物（１ｖ）のオキシ化は常法によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＶ）を酸化すればよい。

反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１５℃〜５℃の温度で行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（１）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用フォルト（
Ｆｏｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・アプライド
・フィシオロシイ（Ｊ、＾ｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏ１
．＞３２，７１４〜７１７　（１９７２）］に従い、ウ
サギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ＋＋Ｋ”　ＡＴ
Ｐアーセを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配
中で遠心分離することにより調製した。５ｍＭイミダゾ
ール緩衝液（ｐＨ６，０）、試験物質２ｘｌＯ−’Ｍを
含む溶液０．５ｍＪ２中で酵素を室温で２５分間インキ
ユヘートしたのち、３７℃に移しさらに５分間放置した
。４ｍＭ塩化マクネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩衝
１（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４ｍＭＡ
ＴＰを含む溶液０．５ｍｊ２を加えて、３７℃で１５分
間反応させたのち、２４％トリクロル酢酸１ｍｆｆ１を
加えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Ｔａ
ｕｓｓｋｙ）　Ｊ３よびショール（Ｓｈｏｒｒ）の方法
［ジャーナル・オプ・バイオロジカル・ケミストリー（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｗ、）　２０２　、６７５−６
８５　（１９５３）に従って定量した。

に３依存性ＡＴＰアーゼ活性は、塩化カリウムを含まな
い時の活性を差し引いて求めた。その結果を第１表に示
す。

以下余白第１表Ｈ＋十に＋ＡＴＰアーゼ阻害作用（％）比較化合物（２）胃酸分泌抑制作用常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Ｓ
ｈａｙ、Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、Ｇ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ）旦。

４３−６１　（１９４５））に従い、体重２００〜２５
０ｇのドンリュウ（Ｄｏｎｒｙｕ）系雄性ラットを２４
時間絶食させた後（ただし、水の摂取は自白）、エーテ
ル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し、被検化合物を十二
指腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を取出し
胃液を採取した。酸度（＾ｃｉｄ　ｏｕｔｐｕｔ　）は
、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７，０まで滴定し、得られた値を、同様に処置したが
但し被検化合物を与えていない対象動物の値と比較した
。その結果を第２表に示す。

第２表投与量　　　＾ＯＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（１ｇ／Ｋ
ｇ）　　　　　　　　　（％）比較化合物化合物ｌ化合物２００４６２゜５２゜（３）急性毒性試験体重８０ｇから９０ｇのウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系
中ラットに、本発明化合物を０．２％ＣＭＣ生理食塩水
に懸濁したものを、腹腔内投与し、７日間観察した。

結果を第３表に示す。

第３表発明化合物ＬＤ、。

化合物１　　　　３００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ以上本発
明化合物（１）は経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげられ
、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられる。

これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑
沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては
、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプン、
カルホキジメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤
としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラ
チン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１　ｍ　
ｇ　〜５０　ｍ　ｇ　、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５
００ｍｇであるが、年令、症状等により増減することが
できる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１］（ｉ）２−ヘンシルチオベンズイミダゾール：２−メル
カプトベンズイミダゾール５ｇ、ベンジルクロライド４
．２ｇを水酸化ナトリウム１゜４７ｇの水５ｍ１−エタ
ノール５０ｍ１溶液中に加え、１時間加熱還流した。反
応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、７．
７ｇ　（９６％）の粗い結晶を得た。エタノールより再
結晶し５．９ｇの無色針状晶を得た。ｍｐ１８４℃（ｉ
ｉ）２−ベンジルスルフィニルベンズイミダゾール：２−ベンジルチオベンズイミダゾール４．５ｇをクロロ
ホルム３０ｍ１に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
７０％）４．６ｇを０℃以下で少しずつ加えた。さらに
２０分攪拌後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、４
．３ｇの粗結晶を得た。エタノール４３ｍ１２より再結
晶し、２．０ｇの２−ベンジルスルフィニルベンズイミ
ダゾールを無色結晶として得た。ｍｐ１６９−１７０℃ ［実施例１］（ｉ）　２−　［２−（Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルア
ミノ）ベンジルチオ］ベンズイミダゾール：２−［２−
（Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ヘンシルヘンシ
ルクロライド塩酸塩３．２２ｇのエタノール７５ｍ２溶
液に２−メルカプトベンズイミダゾール１．９５ｇ及び
ＮａＯＨ１，１２ｇを加え、室温で５時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残漬に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を１０％ＮａＯＨ及び飽和食塩水で
洗浄し、芒硝で乾燥後溶媒を減圧留去し、残漬をエーテ
ルで洗浄し、２−　［２−（Ｎ　−ｉ　−ブチル−Ｎ−
メチルアミノ）ベンジルチオ］ベンズイミダゾールを白
色粉末として３．２６ｇ得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＬ３　　）　　δ　　ｐｐｍ；０．９
８　　（ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｂ）。

１、　８〜２．　２　　（ｍ、　　ＩＨ）。

２．６８　　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。

２、　８０　　（ｓ、　　３Ｈ）。

４、　４８　　（ｓ、　　２Ｈ）。

６、　９〜７．　８　　（ｍ、　　８Ｈ）（ｉｉ）　２
−　［２−（Ｎ　−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）ベ
ンジルスルフィニルベンズイミダゾール：２−［２−（Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミン）ヘン
シルチオ］ペンズイミタゾール３．０４ｇをクロロホル
ム１００ｍＪ２及びメタノール４ｍｊ２の混合溶媒に溶
解し、水冷下ｍ−クロル過安息香酸２．Ｏｇ（純度８０
％）を少量ずつ加えた。同温度で１０分間攪拌後、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄後芒硝で
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残漬をエーテルより再結
晶して２．３９ｇの２−［２−（Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−
メチルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾ
ールを白色粉末として得た。

ｍ、ｐ、１２１℃（分解）（クロロホルム−ヘキサン）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３　）δ　ｐｐｍ；０．９２
　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６）１）。

１．５〜２．０　（ｍ、ＩＨ）。

２．６２　（ｄ、Ｊ＝ＢＨｚ、２Ｈ）。

２．６４　（ｓ、３）１）。

４．５２及び４．９０（各ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）。

６．８〜７．９　（ｍ、８Ｈ）。

［実施例２］実施例１と同様にして、２−［２−（Ｎ−へキシル−Ｎ
−メチルアミノ）ベンジルチオ］ベンズイミダゾール（
中間体）を経て、２−　［２−（Ｎ−へキシル−Ｎ−メ
チルアミノ）ベンジルスルフィニル］ベンズイミダゾー
ルを得た。

中間体Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　：＋　）δ　ｐｐｍ；０．６
〜２．０　（ｍ、１１Ｈ）。

２．７〜３．１　（ｍ、２Ｈ）。

２．８８　（ｓ、３Ｈ）。

４．４２　（Ｓ、２Ｈ）。

６．８〜７．７　（ｍ、８Ｈ）。

最終化合物ｍ、ｐ、９０−９２．５℃（分解）（クロロポルム−ヘ
キサン）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３）　　δ　　ｐｐｍ：０．
７〜１．７　（ｍ、１１Ｈ）。

２．６４　（ｓ、３Ｈ）。

２．７〜３．０　（ｍ、２Ｈ）。

４．４８及び４．８９（各ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）。

６．　７〜８．　０　　（ｍ、　　８Ｈ）。

［実施例３］製剤例（錠剤）１　Ｍ　（２２０ｍ　ｇ　）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　　　　　　
　　５０ステアリン酸マグネシウム　　　　２ヒドロキシプロピルセルロース　１５［実施例４コ製剤例（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　２００でんぷん　　　　　　　　　
　　７０ポリビニルピロリドン　　　　　　５結晶セルロース　　　　　　　　３５［実施例５］製剤例（１１粒）顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

活性成分００ｍｇラクトース５０トウモロコシデンプン　００とドロキシプロピルセルロース　０

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素原子数４〜６のアルキル基を、Ｒ
＿２はメチル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールに一般
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１は炭素原子数４〜６のアルキル基を、Ｒ
＿２はメチル基を、Ｘは反応性基を示す）で表わされる
２−アミノベンジル化合物を反応せしめて、一般式（I
V）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ）で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
を特徴とする、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は炭素原子数４〜６のアルキル基を、Ｒ
＿２はメチル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。