JPH03223260A

JPH03223260A - ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH03223260A
Application number: JP34069189A
Authority: JP
Inventors: Susumu Okabe; 進岡部; Masaru Sato; 勝佐藤; Tomio Yamakawa; 富雄山川; Yutaka Nomura; 豊野村; Masatoshi Hayashi; 正敏林
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1991-10-02
Anticipated expiration: 2010-10-11
Also published as: JPH0794445B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳細
には次の一般式（Ｉ）：＼Ｒ２１式中、Ｒ，及びＲ２は、互いに異なり、水素原子又は
低級アルキル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体及びその製造法
並びにこれを含有する抗潰瘍剤に関する。

［従来の技＃］従来、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼは胃細胞における最
終的な胃酸分泌機構であることは当該分野において周知
であり、［スヵンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガス
トロエンテロロジイ（Ｓｃａｎｄ−Ｊ。

Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ　、）１４．１３１〜１３
５　（１９７９）］　、Ｈ”　＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻
害作用を有する物質としてノリニウムブロマイドが知ら
れている［プロシーディング・オプ・ザ・ソサエティ・
フォー・エキスベリメンタル・バイオロシイ・アント・
メゾシン　（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　５
ｏｃｉｅｔｙｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｊｎｅ）、　　１７２
、　３０８〜３１５　　（１９８３）］　。

方、２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
−ピリジルメチルスルフィニルコー（５−メトキシ）−
ベンズイミダゾール［オメブラゾール］はＨ″十に＋Ａ
ＴＰアーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として開発されて
いる［アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロシイ
（＾ｗｒ、　Ｊ、　ｏｆＰｈｙｓｉｏｌ、）　　２４５
．　Ｇ６４−Ｇ７１　（１９８３）］。

［発明が解決しようとする問題点］従って、優れたＨ＋＋Ｋ”　ＡＴＰアーゼ阻害作用を有
する新規な化合物の提供が望まれている。

［問題点を解決するための手段］かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なった
結果、（１）式で表わされる新規なベンズイミダゾール
誘導体が特異的なＨ”　十Ｋ”　ＡＴＰアーセ阻害作用
に基つく優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出し
、本発明を完成した。

従って、本発明は抗潰瘍剤として有用なベンズイミダゾ
ール誘導体（１）を提供するものである。

また、本発明はベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造
するための新規な方法を提供するものである。

更にまた、本発明はベンズイミダゾール誘導体（１）を
有効成分として含有する抗潰瘍剤を提供するものである
。

本発明のベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば、
次の反応式に従って、２−メルカプトベンズイミダゾー
ル（１１）に２−アミノベンジル化合物　（ＩＩＩ）を
反応せしめて化合物（１ｖ）となし、次いでこれを酸化
することにより製造される。

＼Ｒ２（ＩＩ）（ＩＩＩ）へ＼Ｒ２（１ｖ）（１）（式中、Ｘは反応性基を示し、Ｒ１及びＲ２は前記と同
じ）上記式において、Ｒ１又はＲ２で示される低級アルキル
基は、炭素原子数１〜６のアルキル基であることが好ま
しい。

本発明の製造法の原料（ＩＩ）は、すでに公知の化合物
であり、例えばオーガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　
５ｙｎｔｈ、）第３０＠、第５６頁に記載の方法によっ
て製造される。また原料（ＩＩＩ）のＸで表わされる反
応性基としては、塩素、臭素等のハロゲン原子、メチル
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基等のス
ルホニルオキシ基を挙げることができ、例えば、Ｘが塩
素原子の化合物はジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエ
ティ（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）　９８〜１０２　（１９４２）に記載の方法
によって製造される。これらは塩の形で反応に供するこ
ともできる。

化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）又はその塩との反応
は、トルエン、ベンセン、エタノール、アセトン等の不
活性溶媒中、室温ないし還流下の温度で、３０分ないし
２４時間攪拌することによって行なわれる。この際、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム等のアルカリ剤を存在せしめて、生成す
る酸を受容するのが好ましい。

化合物（ＩＶ）のオキシ化は常法によって行なうことが
でき、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有
機過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、
化合物（ＩＶ）を酸化すればよい。

反応は、クロロホルム、ジクロルメタン、メタノール、
酢酸エチル等の不活性溶媒中、−３０℃〜５０℃、好ま
しくは一１５℃〜５℃の温度で行なわれる。

かくして得られる本発明化合物（１）の代表的化合物に
ついて薬理効果を試験した結果は次の通りである。

（１）Ｈ”十に＋ＡＴＰアーゼ阻害作用フォルト（Ｆｏ
ｒｔｅ）らの方法［ジャーナル・オブ・アプライド・フ
ィジオロジイ（Ｊ、　ＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌ、
）　３２．７１４〜７１７　（１９７２）コに従い、ウ
サギ胃粘膜の胃酸分泌細胞を分離し、Ｈ１＋Ｋ”　ＡＴ
Ｐアーゼを含むベシクルはフィコールの不連続密度勾配
中で遠心分離することにより調製した。５ｍＭイミダゾ
ール緩衝Ｆｉ　（ｐＨ６，０）、試験物質２ｘｌＯ−’
Ｍを含む溶液０．５ｍｆ中で酵素を室温で２５分間イン
キュベートしたのち、３７℃に移しさらに５分間放置し
た。４ｍＭ塩化マグネシウム、８０ｍＭイミダゾール緩
衝液（ｐＨ７，４）、２０ｍＭ塩化カリウム及び４ｍＭ
ＡＴＰを含む溶液０．５ｍＡを加えて、３７℃で１５分
間反応させたのち、２４％トリクロル酢酸１ｍｌ１を加
えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Ｔａｕ
ｓｓｋｙ）およびショール（Ｓｈｏｒｒ）の方法［ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｂｉｏｌ、　＋１：ｈｅｍ、）２０２　、６７５−６８
５　（１９５３）に従って定量した。

Ｋ＋依存性ＡＴＰアーゼ活性は、塩化カリウムを含まな
い時の活性を差し引いて求めた。その結果を第１表に示
す。なお、化合物１は比較化合物であり、化合物２は実
施例１で得られた本発明の化合物である。

以下ｊミ白第１表Ｒ（−ＮＲ１Ｒ２）Ｈ３◆に１÷ＡＴＰアーゼ阻害作用（劃化合物１）１　　　　　　　　　　０化合物２　　ＮＨＣＨ３１００（２）胃酸分泌抑制作用常法（シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ（Ｓ
ｈａｙ、　Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅ
ｒｏｌｏｇｙ）５゜４３−６１　（１９４５））に従い
、体重２００〜２５０ｇのドンリュウ（ｐｏｎｒｙｕ）
系雄性ラットを２４時間絶食させた後（ただし、水の摂
取は自由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結紮し
、被検化合物を十二指腸内に投与した。４時間後に動物
を殺し、胃を取出し胃液を採取した。酸度（Ａｃ１ｄ　
ｏｕｔｐｕｔ　）は、自動滴定装置を用い、０、ＩＮ水
酸化ナトリウムでｐ）１７．０まで滴定し、得られた値
を、同様に処置したが但し被検化金物を与えていない対
象動物の値と比較した。その結果を第２表に示す。

第２表投与量　　　＾ＯＰ（ｍｇ／Ｋｇ）ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％）化合物２　　　１００　　　　６３．０３０　　　　　
　　　　　３４、　４シメチジン　　１００　　　　８０．３３０　　　　　
５９．１（３）急性毒性試験体重２３ｇから２６ｇのＩＣＲ系雄系中マウス本発明化
合物２を経口投与し、３日間観察した結果、ＭＬＤは１
０００　ｍ　ｇ　／　ｋ　８以上であった。

本発明化合物（１）は経口、非経口のいずれにおいても
投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠剤
、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があげ
られ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげられ
る。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤
、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤とし
ては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑
沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
が、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、
ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
５０ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜５００ｍｇであ
るか、年令、症状等により増減することかできる。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。

［参考例１コ（１）２−ヘンシルチオベンズイミダゾール：２−メル
カブトヘンズイミダゾール５ｇ、ヘンシルクロライド４
．２ｇを水酸化ナトリウム１゜４７ｇの水５ｙｙｌＩｔ
−ｘタノール５０ｍ１２溶液中に加え、１時間加熱還流
した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取
し、７．７ｇ（９６％）の粗い結晶を得た。エタノール
より再結晶し５．９ｇの無色針状晶を得た。ｍｐ１８４
℃（ｉｉ）　２−ベンジルスルフィニルベンズイミダゾ
ール：２−ベンジルチオベンズイミダゾール４．５ｇをクロロ
ホルム３０ｍ！に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（純度
７０％）４．６ｇを０℃以下で少しずつ加えた。さらに
２０分攪拌後、析出した結晶を濾別し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、チオ硫酸ナトリウムおよび飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去し、４
．３ｇの粗結晶を得た。エタノール４３ｍ２より再結晶
し、２．０ｇの２−ヘンシルスルフィニルベンズイミダ
ゾールを無色結晶として得た。ｍｐ１６９−１７０℃ ［実施例１］（ｉ）２−（２−メチルアミノヘンシルチオ）ヘンズイ
ミダゾール：２−メルカプトベンズイミダゾール１．８ｇ、２−メチ
ルアミノベンジルクロライド・塩酸塩２．５ｇをエタノ
ール１０ｍｌ１中３０分室温で攪拌した。エーテル１０
ｍｌ１を加え、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄
して２−（２−メチルアミノ−ベンジルチオ）ベンズイ
ミダゾール・塩酸塩３゜５ｇ　（８５％）を得た。

さらに、この結晶を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加えて中和し、有機層を食塩水で洗
浄後芒硝で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残漬をアセト
ニトリルより再結晶し、２（２−メチルアミノペンシル
チオ）ベンズイミダゾールを無色結晶として１．８７ｇ
　（６８％）得た。ｍｐ：１０７〜１０８℃ （ｉｉ）２−（２−メチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾール：２−（２−メチルアミノベンジルチオ）ベンズイミダゾ
ール１．０ｇをクロロホルム２０ｍｕに溶解し、−１０
℃に冷却後、ｍ−クロル過安息香酸（純度７０％）０．
８７ｇを少量ずつ加えた。

さらに同温度で１０分攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液及び飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残漬をアセトニトリルより再結晶して０．
４３ｇの２−（２−メチルアミノベンジルスルフィニル
）ベンズイミダゾールを白色結晶性粉末として得た。ｍ
ｐ：１２２．５〜１２４℃ Ｉ　Ｒｖ　（ＫＢｒ）：　ｃｍ３２２０．１６００，１５００，１４３５゜１４００．
１３０５，１２６５．１０４５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ
２３）：δ ２．５２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ３）４．３６ａｎｄ　４．６０　（各ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝１６Ｈｚ、　　０ ↑ ５ＣＨ２）６、３０〜７．８０　（ｍ、　８Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ
ｐｒｏｔｏｎｓ）［実施例２］製剤例（錠剤）１８６：（２２０ｍｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　５０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　　１０３てんぶん　　　　　　　　　
　　５０ステアリン酸マグネシウム　　　　２ヒドロキシプロピルセルロース　１５［実施例３］製剤例（カプセル剤）セラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｍｇ）を
含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクトース　
　　　　　　　　２００でんぷん　　　　　　　　　　　７０ポリビニルピロリドン　　　　　　５結晶セルロース　　　　　　　　３５［実施例４］製剤例＜ＶＳ粒）顆粒１ｇ中下記成分を含有する。

活性成分ラクトーストウモロコシデンプン００ｍｇ　５０００ヒドロキシプロピルセルロース　０

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体。２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされる２−メルカプトベンズイミダゾールに一般
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
又は低級アルキル基を示し、Ｘは反応性基を示す）で表わされる２−アミノベンジル化合物を反応せしめて
、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ）で表わされる化合物となし、次いでこれを酸化すること
を特徴とする、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同じ）で表わされるベンズイミダゾール誘導体の製造法。３、次の一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに異なり、水素原子
又は低級アルキル基を示す）で表わされるベンズイミダゾール誘導体を有効成分とし
て含有する抗潰瘍剤。