FR2727680A1 - Nouveaux derives de 5-pyrrolyl-6-halogeno-2- pyridylmethylsufinylbenzimidazole - Google Patents
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Abstract
1. L'invention concerne un composé ayant la formule générale (I) suivante: (CF DESSIN DANS BOPI) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: X représente notamment S, Y représente un halogène, R1 et R2 , indépendamment l'un de l'autre, représentent notamment un hydrogène, R3 représente notamment un hydrogène, R6 représente notamment un alcoyle en C1 -C4 , R7 représente notamment un hydrogène, Z représente notamment un groupe de formule -O(CH2 )p -OR8 , dans laquelle: p représente un nombre entier de 1 à 3, R8 représente notamment un hydrogène, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5 , indépendamment l'un de l'autre, représentent notamment un hydrogène. Ces composés sont utiles pour la préparation de médicaments anti-ulcéreux.
Description
I
NOUVEAUX DERIVES DE 5-PYRROLYL-6-HALOGENO-2-
PYRIDYLMETHYLSULFINYLBENZIMIDAZOLE.
1. Domaine de l'invention.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 5-pyrrolyl-6-halogéno-
2-pyridylméthylsulfinylbenzimidazole qui sont utiles comme agents pour la prophylaxie et le traitement d'ulcères gastriques et duodénaux. Plus précisément, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolyl-6-halogéno-2-pyridylméthylsulfinylbenzimidazole représentés par la formule générale (I) suivante:
R R3
R4 R
R2 <>X O
H
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle, R3 représente un hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, -N(R7)2, 1- piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-méthylpiperazin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-Clo éventuellement substitué, un fluoroalcoyle en C2-C5, ou un phényle ou un benzyle, chacun étant indépendamment substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en C1- C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en Cl-C5, Z représente un groupe de formule - O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9g, ou -O(CH2)rO(CH2)s-ORl1O, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 3, r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à , R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou bien R3 et R5 représentent -CH =CH-CH =CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- ou
-OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (1) définie ci-dessus, et de compositions pharmaceutiques pour la prophylaxie et le traitement d'ulcères gastriques et duodénaux, qui
contiennent un composé de formule (I) comme substance active.
2. Art antérieur.
Les ulcères gastriques et duodénaux sont des maladies gastro- intestinales causées par des facteurs variés, tels que le stress mental, l'habitude alimentaire, la prise de nourriture irritante, et ainsi de suite, et se produisent principalement dans la partie inférieure de l'oesophage, l'estomac ou le duodénum. De plus, lorsque la membrane gastrique est présente dans l'intestin grêle, les ulcères causés par le suc gastrique qui y est sécrété ne peuvent se produire que très rarement dans l'intestin grêle. La cause des ulcères peptiques peut être généralement classée selon deux catégories: à savoir, l'une correspondant au renforcement d'un facteur d'agression tel que l'acide gastrique ou la pepsine, et l'autre correspondant à l'affaiblissement d'un facteur de défense contre un tel facteur d'agression. De façon générale, il est connu que la cause principale de l'ulcère duodénal est le renforcement du facteur d'agression, et l'ulcère gastrique est principalement causé par l'affaiblissement du facteur de défense, bien que la cause des ulcères
gastriques soit légèrement variée, en fonction du site attaqué.
Généralement, les agents thérapeutiques qui ont été utilisés classiquement pour le traitement des ulcères peptiques incluent par exemple des anti-acides pour neutraliser l'acide gastrique, des agents anti-pepsine, des
agents pour protéger la membrane muqueuse gastrique, des agents anti-
cholinergiques pour inhiber les sécrétions gastriques, des agents parasympatholytiques, des antagonistes des récepteurs H2, des inhibiteurs de pompes à protons, et ainsi de suite. A l'heure actuelle, étant donné que l'on a décrit que des anti-acides et des agents anti-ulcères agissant sur le système nerveux central fournissent seulement un effet thérapeutique insatisfaisant et peuvent avoir des effets indésirables lorsqu'ils sont administrés pendant une période de temps prolongée, l'utilisation d'antagonistes des récepteurs H2 comme agents pour traiter les ulcères duodénaux et gastriques par un nouveau
mécanisme d'action, a augmenté.
De plus, de façon récente, on a développé le 5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-
3, 5-diméthyl-2-pyridinyl)méthyl]sulfinyl]-lH-benzimidazole (nom générique: Omeprazole) ayant la formule générale (A) suivante et démontré qu'il était un bon agent anti-ulcère ayant un effet supérieur sur les antagonistes des récepteurs H2 classiques tels que la cimétidine, la famotidine, la ranitidine, la
nizatidine, la roxatidine, et ainsi de suite (voir description des brevets US n
4,255,431, 4,337,257, 4,508,905 et 4,758,579, brevet britannique n 2, 134,523, brevets européens n 0,005,129 et 0,268,956). Du point de vue du mécanisme d'action, contrairement aux antagonistes des récepteurs H2 conventionnels, l'Omeprazole est un inhibiteur spécifique de pompes à protons qui bloque la pompe à protons de H+, K±ATpase présente dans la membrane muqueuse gastrique pour inhiber la sécrétion gastrique au stade final. De plus, l'Omeprazole présente aussi l'avantage d'une durée d'action prolongée en comparaison avec les agents anti-ulcères conventionnels. En conséquence l'Omeprazole est largement utilisée sous formes diverses de formulations. OCH3
H3C CH3
CH3O _N 9 Q (A)
N>H
H Ainsi, les présents Inventeurs à l'issue d'une longue étude extensive, ont développé de nouveaux agents anti-ulcère qui ont une structure de benzimidazole similaire à l'Omeprazole, et présente un effet anti-ulcère supérieur à l'Omeprazole. En résultat, on a synthétisé de nouveaux composants ayant la formule générale (I) comme définis ci-dessus, et on a ensuite identifié que ces composés de formule (I), ont un effet antiulcère
supérieur à celui de l'Omeprazole. Ainsi, il en résulte la présente invention.
L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de 5-pyrrolyl-6-
halogéno-2-pyridylméthylsulfmylbenzimidazole ayant la formule générale (I), o0 définie ci-dessus, et qui sont utiles comme agents pour la prophylaxie et le
traitement d'ulcères gastriques et duodénaux.
Un autre aspect de l'invention est de fournir un procédé de préparation
de nouveaux dérivés de 5-pyrrolyl-6-halogéno- 2-
pyridylméthylsulfinylbenzimidazole de formule (I).
De plus, un autre aspect de l'invention est de fournir des compositions pharmaceutiques pour la prophylaxie et le traitement d'ulcères gastriques et
duodénaux qui contiennent un nouveau dérivé de 5-pyrrolyl-6-halogéno-2-
pyridylméthylsulfmylbenzimidazole de formule (I) comme substance active.
Ce qui précède a souligné quelques uns des objets principaux de l'invention. Ces objets peuvent être interprétés comme étant seulement illustratifs de quelques unes des caractéristiques et des applications principales de l'invention. D'autres résultats bénéfiques peuvent être obtenus en utilisant l'invention décrite de manière différente, et en modifiant l'invention dans la
limite de la description. Cependant, d'autres objets et une compréhension plus
totale de l'invention peuvent être obtenus en se référant au résumé de
l'invention et à la description de modes de réalisation préférés de l'invention,
en plus de la portée de l'invention définie dans les revendications.
RESUME DE L'INVENTION
Le premier aspect de l'invention est de fournir de nouveaux dérivés de pyrrolyl-6-halogeno-2-pyridylméthylsulfmylbenzimidazole de formule générale (I):
R, R3
R4 R5
H R2 y/>H 'N et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle, R3 représente un hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, -N(R7)2, l-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4- méthylpiperazin-1l-yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-C10 éventuellement substitué, un fluoroalcoyle en C2-C5, ou un phényle ou un benzyle, chacun étant indépendamment substitué par un ou plusieurs
atome (s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoxy ou alcoyle en C1-
C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en Cl-C5, Z représente un groupe de formule O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9, ou -O(CH2)rO(CH2)s-OR10, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à
3,
r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à , R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou bien R3 et R5 représentent -CCH=H =CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- ou
-OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4.
Un autre aspect de l'invention est de fournir un procédé de préparation des composés de formule (I): H et de leurs sels, dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que: (a) un composé ayant la formule générale (11) suivante:
Y H
dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, est mis à réagir avec un composant de formule générale (a1) suivante: R3
R4 R
(LM
N dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, et L représente un halogène, un hydroxyle estérifié ou un acyloxy, dans un solvant organique en présence d'une base, ou (b) un composant de formule générale (IV) suivante: R, R2 H _S(O)tC2M(IV) H dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, t représente 1 ou 2, et M représente un métal alcalin, est mis à réagir avec un composant de formule générale (V) suivante: R3
R4 R5
Q (V)
ci Cl dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, ou (c) un composant de formule générale (VI) suivante: R1
(V)
R2 H dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, est mis à réagir avec un composé de formule générale (VII): R4 R'i
HS-H2C N
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, ou (d) un composé ayant la formule générale (Vm) suivante: :R,
éNNH2
dans laquelle Y, R! et R2 sont tels que définis ci-dessus, est mis à réagir avec un composé de formule générale (IX): R3
R4 R5
Q (IX)
HOOC.S.H2C
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant
polaire en présence d'un acide fort.
Le troisième aspect de l'invention est de fournir des compositions anti-
ulcère contenant un nouveau dérivé de la 5-pyrrolyl-6-halogéno-2-
pyridylméthylsulfinylbenzimidazole ayant la formule générale (I), défini ci-
dessus.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
Selon l'un de ses aspects, l'invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolyl-6-halogéno-2-pyridylméthylsulfmylbenzimidazole de formule générale ():
R1 R3
R4 R5
H
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: X représente S, SO ou S02, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle, R3 représente un hydrogène, un alcoyle en C1-Cg, -SR6, -N(R7)2, l- piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-méthylpiperazin-l-yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-C10 éventuellement substitué, un fluoroalcoyle en C2-C5, ou un phényle ou un benzyle, chacun étant indépendamment substitué par un ou plusieurs atome (s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoxy ou alcoyle en C1-C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en Cl-C5, Z représente un groupe de formule -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9, ou -O(CH2)rO(CH2)s-OR10, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à
3,
r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à , R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10O représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou bien R3 et R5 représentent -CH = CH-CH = CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- ou
-OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4.
Les composés préférés de formule (I) selon la présente invention incluent ceux dans lesquels: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle, R3 représente l'hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, -N(R7)2, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-méthylpiperazin-1- yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-C10, éventuellement substitué par un alcoyle en C1-C4, un fluoroalcoyle en C2-C5 ayant 3 à 8 atomes de fluor, ou un phényle substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en C 1-C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1-C4, Z représente un groupe de formule -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q- Rg, ou -O(CH2)rO(CH2)s-ORlo, dans laquelle: p et q. indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 3, r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à
5,
R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10O représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en Cl1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou R3 et R5 Il représentent -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -CH2(CH2)n- ou -OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4 et l'atome d'oxygène
devant être présent en position R3.
Dans la défminition préférée de R6 ci-dessus, l'alcényle en C2-C4 inclut par exemple le 1-propényl, le 3-butényl ou leurs isomères; et l'exemple de cycloalcoyle en C3-CO10 peut inclure des cycloalcoyles substitués ou non substitués, par exemple cyclopropyl, 2- méthylcyclo-propyl, 2,2-diméthylcyclopropyl, 2,3-diéthylcyclopropyl, 2- butyl-cyclopropyl, cyclobutyl, 2-méthylcyclobutyl, 3-propylcyclobutyl, 2, 3,4-triéthylcyclobutyl, 2,2-diméthylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodécyl, etc. De plus, l'exemple de "phényle substitué avec un ou plusieurs halogène(s) ou avec un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en C1-C4 éventuellement substitué(s) avec l'halogène" peut inclure un phényl(o-, m- ou p-)tolyl,
(o-, m- ou p-)éthylphényl, 2-éthyltolyl, 4-éthyl-o-tolyl, 5-éthyl-mtolyl, (o-, m-
ou p-)propylphényl, 2-propyl-(o-, m- ou p-)tolyl, 4-isopropyl-2,6-xylyl, 3-
propyl-4-éthylphényl, (2,3,4-, 2,3,6- ou 2,4,5-)triméthylphényl, (o- , mou p-)fluorophényl, (4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-)difluorophényl, (o-, mou p-)chlorophényl, 2-chloro-p-tolyl, (3-, 4-, 5- ou 6-)chloro-o- tolyl,
(o-, m- ou p-trifluoro-méthyl)phényl, 4-fluoro-2,5-xylyl, 4-chloro-2-
propylphényl, 2-isopropyl-4-chlorophényl, 4-chloro-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4,
2,5-, 2,6- ou 3,5-)dichlorophényl, 4-chloro-3-fluorophényl, (3- ou 4)chloro-2-
fluorophényl, (o-, m- ou p-)trifluorométhylphényl, (o-, m- ou
p-)éthoxyphényl, (4- ou p-(4- ou 5-)chloro-2-méthoxyphényl ou 2,4dichloro-
(5- ou 6-)méthylphényl. L'exemple de "fluoroalcoyle en C2-C5" peut inclure [2,2,2-trifluoroéthyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 2,2,3,3tétrafluoropropyl, 1-(trifluorométhyl)-2,2,2-trifluoroéthyl, 2,2,3,3,4, 4,4-heptafluorobutyl, 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoropentyl], et ainsi de suite. Dans la définition du substituant Y, le terme "halogène" peut correspondre à fluoro, chloro, bromo, etc. Les composés préférés particulièrement de formule (I) selon l'invention incluent ceux dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente fluoro, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle,
R3 représente un hydrogène, méthyle, méthoxy, éthoxy, éthoxyéthoxy, 2,2, 2-
trifluoroéthoxy ou 3,3,3,2,2-pentafluoropropoxy, R4 représente un hydrogène ou un méthyle, et
R5 représente un hydrogène, méthyle ou éthyle.
De plus, les composés particulièrement préférés de formule (I) selon la présente invention incluent ceux dans laquelle: X représente SO, Y représente fluoro, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle, R3 représente un méthoxy, ou éthoxy, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène,
méthyle ou éthyle.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de
préparation des nouveaux composés de formule (I) comme défini ci-dessus.
Selon la présente invention, le composé de formule (I) peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (I) avec un composé de formule (m) dans un solvant organique en présence d'une base comme représenté sur le schéma de réaction suivant (A): schéma de réaction (A)
R1
R3
R4 R5
R e SSH + L
H
(Il) (ID) o R1 R3
S (
R'4 R5
R2 9 oxydation H (la) Dans le schéma ci-dessus, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme dans le composé de formule (I) ci-dessus, et
L représente un halogène, un hydroxy estérifié ou un acyloxy.
Dans la réaction, selon le schéma de réaction (A) ci-dessus de la présente invention, le solvant qui peut être utilisé de façon appropriée peut inclure un solvant organique classique par exemple, un alcanol inférieur tels que le méthanol, l'éthanol, etc., acétone, éther, tétrahydrofurane, chlorure de méthylène, acétonitrile, diméthylsulfoxyde ou diméthylformamide, auquel de l'eau peut être éventuellement ajoutée. La température de réaction est généralement de la gamme d'approximativement 0 C à 150 C, de préférence
dans la gamme approximative 50 C à 100 C.
Comme base de la réaction, les hydroxydes, carbonates ou hydrures de métaux alcalins ou de métaux alcalinoterreux, ou amines tertiaires peuvent être utilisés parmi lesquels un exemple inclut l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le méthoxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrure de potassium, l'hydrure de sodium, la pyridine, la triéthylamine,
l'éthyldiisopropylamine, et ainsi de suite.
Le composé de formule (I) selon l'invention peut être préparé en oxydant le composé de formule (ta) avec une quantité appropriée d'un agent oxydant, comme représenté sur le schéma de réaction ci-dessus (A). Dans ce cas, le composé résultant de formule (I) peut être soit un composé sulfoxyde (-SO-) soit un composé sulfone (-SO2-) dépendant de la nature et de la quantité de
l'agent oxydant utilisé.
L'agent oxydant qui peut être utilisé pour ce dessein inclut: l'acide mchloropéroxybenzoïique, le péroxyde d'hydrogène, l'acide péroxyacétique, l'acide trifluoropéroxyacétique, l'acide 3,5-dinitropéroxybenzoique, l'acide péroxymaléique, le pentaoxyde de vanadium, l'acide nitrique, l'ozone, le têtraoxyde diazoté, l'iodoxobenzène, le N- halosuccinimide, le 1-chlorobenzotriazole, le t-butylhypochlorite, le diazabicyclo[2,2,2]-octane, le métapériodate de sodium, le dioxyde de selenium, le dioxyde de manganèse, l'acide chromique, le nitrate d'ammonium cérique, le brome, le chlore, le
chlorure de sulfuryle, et ainsi de suite.
De préférence, cette réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène, un chlorure d'hydrocarbure tel que le chloroforme ou le chlorure de méthylène; l'acétone et ainsi de suite. Dans ce cas, la température de réaction est généralement dans le domaine de -70 C au point d'ébullition du solvant utilisé, de préférence dans la gamme de - 50 C à -20 C. Puis le produit résultant est cristallisé en augmentant la température de réaction à la température normale, ou en ajoutant de l'hexane, du cyclohexane, de l'éther ou de l'éther de pétrole. Le composé de formule (I) selon la présente invention peut également être préparé en faisant réagir un composé de formule (IV) avec un composé de formule (V) comme représenté sur le schéma de réaction (B): schéma de réaction (B)
R
R3
N N R4 R5
R2)>-S(OtCH2M + t R2 N ci Q(1
H
(IV) (V)
Dans le schéma de réaction ci-dessus, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme dans le composé de formule (I) ci-dessus, t represente i ou 2, et
M représente un métal alcalin.
La réaction selon le schéma de réaction (B) peut être de préférence effectuée dans un solvant inerte conventionnel. Pour ce but, le solvant qui peut être utilisé de façon approprié inclut le solvant organique comme mentionné dans le cadre du schéma de réaction (A) ci-dessus. De plus, la réaction est effectuée généralement à la température de 0 C à 120 C, de préférence au
point d'ébullition du solvant utilisé.
Le composé de formule (V) qui est utilisé comme matériau de départ dans le procédé selon le schéma réactionnel (B) pour préparer le composé de formule (I) de la présente invention peut être préparé en faisant réagir un intermédiaire de pyridine N-oxyde avec un agent de chloruration classique tel que l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, et ainsi de
suite.
De plus, le composé de formule (I) selon la présente invention peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) comme représenté dans le schéma de réaction (C) suivant: schéma de réaction (C) R1 R3
NN R4N
-Cl +=
R2 N HS$H2C N
H M 'Il)
R, R3
R4 R5 Oxydation (la) Dans le schéma de réaction ci-dessus, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis conmme dans le composé de formule (I) ci-dessus, La réaction selon le schéma réactionnel (C) ci-dessus peut être effectuée dans les conditions qui sont essentiellement identiques à celles de la réaction selon le schéma de réaction (A) pour préparer le composé de formule (I) de la
présente invention.
De plus, le composé de formule (Ia) produit selon la méthode ci-dessus, peut être oxydé dans les mêmes conditions que dans le schéma réactionnel (A) ci-dessus, pour préparer la sulfone ou le composé sulfoxyde de formule (1)
selon la présente invention.
De façon alternative, le composé de formule (1) selon la présente invention peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un composé de formule (IX) dans un solvant polaire en présence d'un acide fort, comme représenté dans le schéma de réaction (D) suivant: schéma de réaction (D) R1 R3
N NH2 R4 R5
R2 NH2 HOOC-S-H2C
NBl) (DO oxydation a(l) ' ( Dans le schéma de réaction ci-dessus, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont
définis comme dans le composé de formule (I) ci-dessus.
Dans la réaction selon le schéma réactionnel (D) ci-dessus, le solvant polaire peut également contenir de l'eau. Cette réaction peut être de préférence
effectuée au point d'ébullition du solvant utilisé.
Le composé de formule (Ia) qui est produit selon le schéma réactionnel (C) ou (D) peut être oxydé selon la même procédure que dans le schéma réactionnel (A) pour préparer la sulfone ou le composé sulfoxyde de formule
(I) selon la présente invention.
Les matériaux de départ utilisés dans les procédés mentionnés ci-dessus selon la présente invention sont connus et peuvent être préparés selon des
méthodes connues.
Le composé de formule (I) préparé selon les procédés mentionnés ci-
dessus selon la présente invention peut être séparé et purifié selon les procédures classiques ou peut être converti en un sel acceptable
pharmacologiquement selon des procédés classiques.
Le composé de formule (I) selon la présente invention peut être utilisé pour la prophylaxie et le traitement d'ulcères gastriques et duodénaux. Le composé de formule (I) a une structure chimique similaire à celle de l'agent anti-ulcère connu, l'Omeprazole, et par conséquent présente un mécanisme d'action pharmacologique similaire à celui de l'Omeprazole. De plus, comme il est démontré à la fois in vitro et in vivo, l'efficacité pharmacologique du composé de formule (I) selon la présente invention est supérieure à celle de l'Omeprazole. De plus, selon le test de toxicité pharmacologique, il a été identifié que le composé de formule (I) selon la présente invention n'a substantiellement ni toxicité aigue ni toxicité sur le système cardio-vasculaire,
ou sur le système nerveux central.
En conséquence, le nouveau composé de formule (I) selon l'invention est un excellent agent anti-ulcère qui a un effet pharmacologique nettement supérieur à celui de n'importe quel agent anti-ulcère reconnu ainsi qu'une
durée prolongée d'action.
Le composé de formule (I) selon la présente invention peut être administré soit de façon orale, soit de façon parentérale. Le mode
d'administration préféré est oral.
Le composé de formule (I) selon la présente invention peut être administré tel quel ou sous la forme de sels pharmacologiques. Des exemples appropriés de tels sels de formule (I) incluent un sel d'addition acide et un sel d'un métal alcalin. Comme sels de métal alcalin, ceux de sodium, potassium,
lithium, magnésium et calcium ou alcoylamino peuvent être mentionnés.
Comme acides qui peuvent former le sel d'addition acide du composé de formule (I), les suivants peuvent être mentionnés: acide sulfonique, acide phosphorique, acide nitrique, acide perchlorique, acide formique, acide acétique, acide propionique, acide succinique, acide gluconique, acide lactique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide ascorbique, acide maléique, acide hydroxymaléique, acide pyruvique, acide phénylacétique, acide benzoique, acide p-aminobenzoique, acide p-hydroxybenzoique, acide salicylique, acide p-aminosalicylique, acide ambonique, acide méthanesulfonique, acide éthanesulfonique, acide hydroxyéthanesulfonique, acide éthylènesulfonique, acidetoluènesulfonique, acide naphthylsulfonique, acide sulfanilique, acide camphosulfonique, acide quinique, acide o- méthylènemandélique, acide hydrogènebenzène sulfonique, méthionine, tryptophane, lysine, arginine, acide picrique, acide d-o-tolyl-tartrique, et ainsi
de suite.
Le composé de formule (I) selon la présente invention peut être administré dans une formulation pharmaceutiquement acceptable, qui est préparée en utilisant un additif pharmaceutiquement acceptable et un support approprié selon des méthodes bien connues de l'homme de l'art. Bien qu'une telle formulation inclut des formulations variées pharmacologiques telles que des capsules, des comprimés, des suppositoires, des formulations à libération retard, des comprimés revêtus de sucre, des sirops ou des injections, les
capsules ou les comprimés sont de préférence administrés.
Le composé de l'invention peut être utilisé en mélange avec des excipients classiques, c'est-à-dire des substances pharmacologiquement acceptables, organiques ou minérales appropriées pour l'administration parentérale, entérale (par exemple orale), qui ne réagissent pas de façon délétaire avec la substance active. Des supports pharmacologiquement appropriés incluent, mais ne sont pas limités à l'eau, solutions salines, alcools, gomme arabique, huiles végétales, alcools benzyliques, polyéthylènes glycols, gélatine, carbohydrates tels que lactose, amylose ou amidon, stéarate de magnésium, talc, acide silicique, paraffine visqueuse, huiles aromatisées, monoglycérides et diglycérides d'acides gras, esters d'acides gras et de pentaérythritol, hydroxyméthylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, et ainsi de suite. Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et si nécessaire, mélangées avec des agents auxiliaires, tels que des conservateurs, des stabilisants, des émulsifiants, des sels pour influencer la pression osmotique, des tampons, des agents colorants, des agents pour améliorer le goût et/ou des substances aromatiques, et ainsi de suite, qui ne réagissent pas de façon nuisible avec la substance active. Elles peuvent aussi être combinées
avec d'autres agents tels que des vitamines.
Lorsque le composé de formule () selon la présente invention est administré à des patients humains adultes pour la prophylaxie et le traitement d'ulcères gastriques et duodénaux, la dose journalière du composé de formule () peut varier selon des facteurs différents incluant la gravité des ulcères, le sexe, l'âge et l'état du patient, et ainsi de suite, mais est généralement dans la gamme de 0.05 à 10 mg, de préférence de 0.1 à 1.5 mg par kg de poids corporel. La dose quotidienne du composé de formule (I) peut être administrée
en une ou en plusieurs fois.
La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Cependant,
il faut noter que l'invention ne devrait pas être limitée aux exemples.
EXEMPLES DE PREPARATION
EXEMPLE 1
Préparation du 2-I[[(4-méthoxy-3-méthyl)-2-pyridinyl]méthylthiol-5- lH-
pyrrol-l-yl)-6-fluoro-lH-benzimidazole (comnwosé 1.
g (21,43 mmole) de 5-(1H-pyrrol-l-yl)-6-fluoro-2- mercaptobenzimidazole et 1,89 g (2 équivalents en poids) d'hydroxyde de sodium sont dissous de façon successive dans 200 ml de méthanol. A la solution résultante sont ajoutés 4,46 g (1 équivalent en poids) d'hydrochlorure de 4-méthoxy-3-méthyl-2-chlorométhylpyridine puis le mélange est agité pendant 3 heures à une température de 50 à 60 C. Lorsque la réaction est finie, le mélange réactionnel est filtré pour éliminer le matériau minéral précipité. Le filtrat est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant puis le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle, d'hexane et d'éther
pour obtenir 7,14 g (rendement: 86,8%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 150 C.
1H-NMR ô [DMSO-d6]: 2,2(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,7(s, 2H), 6,3(t, 2H),
7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,5(bs, 2H), 8,3(d, 1H).
EXEMPLE 2:
Preparation du 2-2[(4méthoxy-3-méthyl)-2-pyridinyllméthylsulfinyll-5-
(lI--pyrrol- 1 -yl)-6-fluoro- 1H-benzimidazole (composé 2).
6 g (16,29 mmole) du composé préparé dans l'exemple 1 sont dissous dans 200 ml d'acétone et puis refroidi à -40 C. La solution de 4,69 g d'acide m-chloropéroxybenzoique (50-60%) dissous dans 30 ml d'acétone est ajoutée lentement au goutte à goutte, puis le mélange est agité pendant 30 min tout en maintenant la température à -40 C. Lorsque la réaction est terminée, au mélange réactionnel on ajoute de l'hexane pour cristalliser le produit qui est ensuite filtré et lavé plusieurs fois avec de l'éther pour obtenir 5,92 g
(rendement: 94,6%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 170 C.
1H-NMR b [DMSO-d6]: 2,1(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,74,8(dd, 2H), 6,3(t,
2H), 7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H).
Les composés 3, 4, 5, 7, 8 et 9 dans les tableaux 1 et 2 suivants sont
préparés selon le même procédé que dans l'exemple 2.
EXEMPLE 3:
Préparation du 2-[F(4-2-éthoxyéthoxy)3-méthyl)-2-pyridinyllméthyl
sulfinyll]-5-(1H-pyrrol-l-ylD6-fluoro-1H-benzimidazole (composé 6).
3 g (12,86 mmole) de 5-(1H-pyrrol-l-yl)-6-fluoro-2-mercapto-
benzimidazole et 1,13 g (2 équivalents en poids) d'hydroxyde de sodium sont dissous successivement dans 150 ml de méthanol. A la solution résultante, on
ajoute 3,42 g (1 équivalent en poids) d'hydrochlorure de 4-(2éthoxyéthoxy)-3-
méthyl-2-chlorométhylpyridine puis le mélange est laissé à réagir pendant 3 heures à une température de 50 à 60 C. Lorsque l'on élimine le solvant sous pression réduite, le produit résultant est dissout dans 150 ml de chloroforme et refroidi à -40 C. A cette solution de réaction, on ajoute lentement goutte à goutte de l'acide m-chloropéroxybenzoique (1 équivalent en poids) puis le
mélange est agité pendant 30 minutes tout en maintenant la température de -
C. Lorsque le solvant est éliminé du mélange réactionnel sous pression réduite et que le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle: hexane = 3:1) pour obtenir 2,94 g (rendement: 51,8%) du composé
de l'exemple.
Point de fusion 84 C.
1iH-NMR ô [DMSO-d6]: 1,1(t, 3H), 2,2(s, 3H), 3,6(q, 2H), 3,8(t, 2H), 4, 2(t, 2H), 4,7-4,9(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,0(d, 1H), 7,2(t, 2H), 7,7(m, 2H),
8,2(d, 1H).
EXEMPLE 4:
Préparation du 2-[[(4-42.2.2-trifluoroéthoxy)-3.5-dimétbyl)-2-
pyridinyl]méthylsulfinyl]-541H-pyrrol- 1-yl)-6-fluoro- 1H-benzimidazole
(compos 10).
3 g (12,86 mmole) de 5-(1H-pyrrol-l-yl)-6-fluoro-2-mercapto-
benzimidazole et 1,13 g (2 équivalents en poids) d'hydroxyde de sodium sont dissous successivement dans 150 ml de méthanol. A la solution résultante on
ajoute 3,73 g (1 équivalent en poids) d'hydrochlorure de 4-(2,2,2-
trifluoroéthoxy)-3,5-diméthyl-2-chlorométhylpyridine puis le mélange est laissé à réagir pendant 3 heures à une température de 50 à 60 C. Après élimination du solvant sous pression réduite, le produit résultant est dissout dans 150 ml de chloroforme puis refroidi à -40 C. A cette solution de
réaction, on ajoute lentement goutte à goutte de l'acide m-
chloropéroxybenzoique (1 équivalent en poids) et le mélange est agité pendant min tout en maintenant la température à -40 C, lavé avec du bicarbonate de sodium et de l'eau saline saturée et séché avec du sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est cristallisé à partir d'acétate d'éthyle, éther et hexane pour obtenir 4,38 g (rendement: 76,0%) du
composé de l'exemple.
Point de fusion: 190-192 C.
1H-NMR 8 [DMSO-d6]: 2,2(s, 6H), 4,6(q, 2H), 4,7-4,9(dd, 2H), 6,2(t, 2H), 7,1(t, 2H), 7,6(m, 2H), 8,2(s, 1H) Les composés 11 à 14 sur les tableaux 1 et 2 suivants sont préparés selon
le même procédé que dans l'exemple 4.
EXEMPLE 5:
Préparation du 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl)-2-pyridinyl]méthylsulfinyll-5-
(1H-2.5-diméthylpyrrol-1-yl)-6-fluoro-lH-benzimidazole (composé 16).
4 g (15,31 mmole) de 5-(1H-2,5-diméthylpyrrol-1-yl)-6-fluoro-2-
mercaptobenzimidazole et 1,35 g (2 équivalents en poids) d'hydroxyde de sodium sont successivement dissous dans 200 ml de méthanol. A la solution résultante, on ajoute 3,18 g (1 équivalent en poids) d'hydrochlorure de 4-méthoxy-3-méthyl-2-chlorométhylpyridine puis le mélange est laissé à réagir pendant 3 heures à une température de 50 à 60 C. Apres élimination du solvant sous pression réduite, le produit résultant est dissout dans 200 ml de chloroforme puis refroidit à -40 C. A cette solution de réaction, on ajoute lentement goutte à goutte de l'acide m-chloropéroxybenzoique (1 équivalent en poids) et le mélange est ensuite agité pendant 30 min tout en maintenant la température à -40 C. Après l'élimination du solvant du mélange réactionnel à 40 C sous pression réduite, le résidu est soumis à une chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle: hexane = 3:1) pour obtenir 4,23 g (rendement:
67,1%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 112 C.
1H-NMR 8 [DMSO-d6]: 1,9(s, 6H), 2,1(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,6-4,8(dd,
2H), 5,8(s, 2H), 7,0(d, 1H), 7,6(m, 2H), 8,1(d, 1H).
Les composés 15 à 23 dans les tableaux 1 et 2 suivants sont préparés
* selon le même procédé que celui de l'exemple 5.
EXEMIPLE 6:
Préparation du sel de sodium du 2[[(4-méthoxy-3-mêthylk2-
pyridinyl]méthylsulfinyl]-5(1H-pyrrol- 1-yl)-6-fluoro- 1H-benzimidazole
(cmpsé 24).
1,3 g (3,38 mmole) du composé préparé dans l'exemple 2 sont dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène et puis 1,35 g (1 équivalent en poids) d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange est ensuite agité pendant 20 min. La phase aqueuse est séparée, lavée plusieurs fois avec du chlorure de méthylène puis lyophilisée pour obtenir 1,12 g
(rendement: 81,8%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 232-234 C.
1H-NMR ô [DMSO-d6]: 1,9(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,5-4,8(dd, 2H), 6,4(t,
2H), 6,9(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,4(d, 1H), 7,6(d, 1H), 8,2(d, 1H).
Les sels de sodium des autres composés de formule (1) peuvent être
préparés selon le même procédé que dans l'exemple 6.
EXEM2PLE7
Préparation du 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl)-2-pyridinyl]méthylsulfinyl]-5-
(1H-pyrrol- 1-yl)-6-fluoro-1H-benzimidazole (compo sé 2).
g (18,59 mmole) de 2-(lithiumméthylsulfmnyl)-5-(1H-pyrrol-1-yl)-6fluoro-benzimidazole sont dissous dans 200 ml de benzène et ensuite 2,93 g (1
équivalent en poids) de 2-chloro-(4-méthoxy-3-méthyl)-pyridine sont ajoutés.
Le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 2 heures et filtré pour éliminer le chlorure de lithium. Après élimination du solvant du mélange réactionnel sous pression réduite, le produit brut résultant est dissout dans l'acétate d'éthyle et puis cristallisé à partir d'éther pour obtenir 5,82 g
(rendement: 81,5%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 170 C.
1H-NMR 8 [DMSO-d6]: 2,1(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,7-4,8(dd, 2H), 6,3(t,
2H), 7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H).
EXEMPLE 8
Préparation du 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl)2-pyridinyllméthylthio_-541H-
pyrrol-l-yl)6-fluoro-lH-benzimidazole (composé 1).
6 g (35,50 mmole) de 4-méthoxy-3-méthyl-2-thiométhylpyridine sont dissous dans une solution de 1,56 g (1,1 équivalents en poids) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml de méthanol. A la solution résultante, on ajoute 8,36 g (1 équivalent en poids) de 2-chloro-5-(1H-pyrrol-1-yl)6-fluoro-benzimidazole et puis le mélange réactionnel est mis au reflux pendant 2 heures. Après élimination du solvant du mélange réactionnel sous pression réduite, le produit résultant est cristallisé à partir d'éther pour obtenir 10,85 g (rendement:
83,0%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 150 C. 1H-NMR ô [DMSO-d6]: 2,2(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4, 7(s, 2H), 6,3(t, 2H),
7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,5(bs, 2H), 8,3(d, 1H).
EXEMPLE 9:
Préparation du 2-F[[(4-méthoxy-3-méthyl)-2-pyridinyllméthylthiol-5(1H-
pyrrol-l-yl)-6-fluoro-lH-benzimidazole (composé 1l.
,58 g (26,18 mmole) d'acide 2-[[2-(4-méthoxy-3-méthyl)pyridinyl]-
méthylthio]formique et 5 g (1 équivalent en poids) de 5-(1H-pyrrol-l-yl)6-
fluoro-2,3-diaminobenzène sont mis au reflux dans 150 ml de HCI 4N pendant minutes. Le mélange réactionnel est refroidi puis neutralisé avec de l'eau ammoniaquée. La solution de réaction est traitée avec le charbon actif et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant et ensuite le résidu est cristallisé à partir d'éther pour
obtenir 2,75 g (rendement: 28,6%) du composé de l'exemple.
Point de fusion: 150 C.
1H-NMR 8 [DMSO-d6]: 2,2(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,7(s, 2H), 6,3(t, 2H),
7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,5(bs, 2H), 8,3(d, 1H).
Les propriétés physico-chimiques du composé respectif de formule (I) préparé sensiblement selon les procédés des exemples 1 à 9 ci-dessus, sont
décrites dans les tableaux 1 et 2 suivants.
oG 9L Z61-061 úgHd HD údZHDO H H d OS 01 co (o N 08os 881 H H H H H a OS 6 N |ú8 b61 H H úHaO H H d OS 8 ZL 691 H úHDO úHDO H H d OS L ZS tb8 H úHD úHDZHDOZHDZHDO H H OS 9 9L tbl, H UHDY úHDZHDO H H OS S ú8 081 HD HD HO H H d OS t 58 Z81 HD H úH H H d OS ú | 6 OLI H úHD úHDO H H d OS /.8 OSI H tHD úHDO H H d S I (%) (Do) oN luwtupuQ>jduw St ts Et ZZ T À X 9sodwuoD
NT) S X N4
Tableau 1 (suite! Composé X Y R1 R2 R3 R4 R5 m.p. Rendement N (oc) (%)
11 SO F H H OCH2CF2CF3 CH3 CH3 184-186 82
12 SO F H H OCH2CF2CF3 CH3 H 98 85
13 SO F H H OCH2CF2CF2CF3 CH3 H 148-150 78
14 SO2 F H H OCH2CF2CF3 CH3 H 98-100 83
SO F CH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 104 55
16 SO F CH3 CH3 OCH3 CH3 H 112 67
17 SO F CH3 CH3 OCH3 H CH3 220-224 60
18 SO F CH CH CH3 H CH 98-100 62
19 SO F CH3 CH3 OCH3 OCH3 H 96-98 50
SO F CH3 CH3 OCH3 H H 120-122 68
21 SO F CH3 CH3 H H H 84-86 62
r 22 SO F CH3 CH3 OCH2CF3 CH3 CH3 92-94 59
23 SO F CH3 CH3 OCH2CF3 CH3 H 97-98 50
24 Sel de sodium du composé n 2 232-234 82 Sel de sodium du composé n 16 240 80
Tableau 2
Composé 1H-NMR ô (DMSO-d6) N 1 2,2(s, 3H), 3, 9(s, 3H), 4,7(s, 2H), 6,3(t, 2H), 7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,5(bs, 2H), 8, 3(d, 1H) 2 2,1(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,7-4,8(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,0(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H) 3 2,1(s, 3H), 3,7(s, 3H), 4, 5-4,7(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 6,8(s, 1H), 7,1(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,1(s, 1H) 4 2,2(s, 6H), 3,7(s, 3H), 4,7-4,9(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,2(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(s, 1H) 1,4(t, 3H), 2,1(s, 3H), 4,1(q, 2H), 4,6-4, 8(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,0(d, 1H), 7,2(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H) 6 1,1(t, 3H), 2,2(s, 3H), 3,6(q, 2H), 3,8(t, 2H), 4,2(t, 2H), 4,7-4,9(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,0(d, 1H), 7,2(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H) 7 3, 8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,6-4,8(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,1(m, 2H), 7,7(bs, 2H), 8,1(s, 1H) 8 3,8(s, 3H), 4,5-4,8(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 6,7(s, 2H), 7,2(t, 2H), 7,7(m, 2H), 8,4(d, 1H) 9 4,74,9(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7, 2(t, 2H), 7,4(m, 2H), 7,8(m, 3H), 8,6(d, 1H) 2,2(s, 6H), 4,6(q, 2H), 4,74,9(dd, 2H), 6,2(t, 2H), 7,1(t, 2H), 7,6(m, 2H), 8,2(s, 1H) 11 2, 2(s, 6H), 4,6(t, 2H), 4,7-4,9(dd, 2H), 6,2(t, 2H), 7,1(t, 2H), 7,6(m, 2H), 8,2(s, 1H) 12 2,2(s, 3H), 4,7-4,8(dd, 2H), 5,0(t, 2H), 6,3(t, 2H), 7,1(t, 2H), 7,6-7,8(m, 2H), 8,3(d, 1H) 13 2,1(s, 3H), 4,7-4, 9(dd, 2H), 5,0(t, 2H), 6,3(t, 2H), 7,2(t, 2H), 7,4(d, 1H), 7,6-7,8(m, 2H), 8,3(d, 1H) 14 2,2(s, 3H), 4,8(t, 2H), 4,9-5,1(dd, 2H), 6,3(t, 2H), 7,1(d, 1H), 7,2(t, 2H), 7,6-7,8(m, 2H), 8,3(d, 1H) Tableau 2 (suite 1) Composé 1H-NMR 8 (DMSO-d6) N 1,9(s, 6H), 2,2(s, 6H), 3,7(s, 3H), 4,74,9(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,7(m, 2H), 8,2(s, 1H) 16 1,9(s, 6H), 2,1(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,6-4,8(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,0(d, 1H), 7,6(m, 2H), 8,1(d, 1H) 17 1,9(s, 6H), 2,1(s, 3H), 3, 8(s, 3H), 4,5-4,8(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,1(s, 1H), 7,5-7,8(m, 2H), 8,3(s, 1H) 18 2,0(s, 6H), 2,2(d, 6H), 4,54,8(dd, 2H), 5,9(s, 2H), 7,1(s, 2H), 7,5-7,8(m, 2H), 8,3(s, 1H) 19 1,9(s, 6H), 3,8(s, 3H), 3,9(s, 3H), 4,6-4,8(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,1(d, 1H), 7,5-7,7(m, 2H), 8,2(d, 1H) 1,9(s, 6H), 3,7(s, 3H), 4,6-4,8(dd, 2H), 5,9(s, 2H), 6,9(s, 1H), 7,0(d, 1H), 7,6-7,8(m, 2H), 8,3(d, 1H) 21 1,9(s, 6H), 4,6-4,8(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,3-7,9(m, 5H), 8,5(d, 1H) 22 1,9(s, 6H), 2,2(s, 3H), 4,6(q, 2H), 4,74,9(dd, 2H), 5,8(s, 2H), 7,6(m, 2H), 8,2(s, 1H) 23 1,9(s, 6H), 2,2(s, 3H), 4,7-4,9(dd, 2H), 5,0(q, 2H), 5,9(s, 2H), 7,1(d, 1H), 7,5-7, 7(m, 2H) Composé 1H-NMR ô (D20) N 24 1, 9(s, 3H), 3,8(s, 3H), 4,5-4,8(dd, 2H), 6,4(t, 2H), 6,9(d, 1H), 7,1(t, 2H), 7,4(d, 1H), 7,6(d, 1H), 8,2(d, 1H) 1,9-2,0(bs, 9H), 3,8(s, 3H), 4,4-4,9(dd, 2H), 6,0(s, 2H), 6,85(d, 1H), 7,5(m, 2H), 8,2(d, 1H) L'effet anti-ulcère du composé de formule (I), comme défini ci-dessus, selon la présente invention a été démontré par des expériences variées incluant l'inhibition de l'activité enzymatique, l'effet d'inhibition de la sécrétion de suc gastrique et de l'acidité, la DE50 et ainsi de suite. Les méthodes de tests et les
résultats sont comme indiqués ci-après.
TEST PHARMACOLOGIQUE.
TEST 1: Inhibition de l'activité enzymatique.
L'inhibition de la H+/K±ATPase par le composé de formule (I) selon
la présente invention a été démontré par un test in vitro.
Dans ce test, de l'Omeprazole [5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-
2-pyridinyl)méthyl]sulfinyl)-lH-benzimidazole] est utilisée comme composé témoin. La membrane muqueuse gastrique est prélevée sur un lapin puis centrifugée avec 77 000xg, en utilisant un centrifugeur pour séparer la fraction microsomale qui est utilisée comme source enzymatique H+/K±ATPase pour ce test. 60/g de H+/K±ATPase sont pré-incubés avec l'échantillon (le composé selon la présente invention) pendant 5 min à 37 C et ensuite 4 mM
d'ATP comme substrat puis 4 mM de Mg++, et 20 mM de K+ comme co-
facteur sont ajoutés. Ensuite, la quantité de phosphore minéral ainsi produite est déterminée en utilisant un spectrophotomètre à 660 nm et convertie en quantité de protéine selon la méthode de Lowry. La concentration du composé qui inhibe l'activité enzymatique de 50%, c'està-dire la CI50 est calculée à partir des valeurs de pourcentage pour l'inhibition de l'activité enzymatique qui a été obtenue à partir de 3 à 5 tubes de test contenant différentes
concentrations du composé de l'échantillon, selon la méthode de Litchfield-
Wilcoxon. Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 3 suivant.
Tableau 3
Composé N CI50 (M) [ Composé N | CI50 (M) 1 4,2 x 10-4 14 5,3 x 1-3 2 4,1 x 10-6 15 5,0 x 10-5 3 2,0 x 10-3 16 1,2 x 10-5 4 4,3 x 104 17 2,2 x 10-5 < < 4,0 x 10-5 18 4,0 x 104 6 2,8 x 10-5 19 8,1 x 10-3 7 2,9 x 104 20 2,1 x 10-4 8 1,9 x 10-3 21 7,6 x 10-3 9 4,7 x 10-3 22 3,9 x 104 23 3,2 x 10-4 11 9,3 x 10-3 24 5,6 x 10-6 12 1,5 x 10-4 25 5,9 x 106 13 4,7 x 10-4 Omeprazole 1,6 x 10-4 TEST 2: Effet sur l'inhibition de la sécrétion de suc gastrique et l'acidité
(in vivo).
Comme le second test in vivo, les tests de l'inhibition de la sécrétion de suc gastrique et de l'acidité sont effectués avec des rats selon la méthode de Shay et les résultats sont comparés avec ceux du groupe témoin normal et le
groupe Omeprazole. Les méthodes de tests spécifiques sont les suivantes.
Des rats mâles SD (200 + 20 g) sont mis à la diète pendant 24 heures, ne recevant que de l'eau, puis anesthésiés à l'éther. L'abdomen des rats est incisé puis le pylore est ligaturé. Les composés testés sont mis en suspension ou dissous dans 0 à 5% de CMC (carboxyméthyl-cellulose) et injectés dans le duodénum. Lorsque l'abdomen a été suturé, les rats sont laissés pendant 5 heures puis sacrifiés avec de l'éther. L'estomac est prélevé des rats et les sucs gastriques sont récupérés. Le suc gastrique est centrifugé à 10 000xg pendant min à 4 C pour éliminer le précipité. La quantité de suc gastrique et l'acidité sont déterminées par neutralisation jusqu'à pH 7,0 avec NaOH 0,02
N et puis la quantité totale d'acide est calculée.
Les résultats sont décrits dans les tableaux 4 et 5 suivants.
Tableau 4: Effet sur l'inhibition de la sécrétion de suc gastrique. Dose Nombre Volume Taux (mg/kg) d'animaux (ml/10Og PC) d'inhibition
Groupenormal 6 3,26 + 0,31 -
Omeprazole 10 6 1,49+ 0,18 54,29
3 6 2,11+0,36 35,28
Composé 2 10 6 1,52 + 0,19 53,37
6 1,03 + 0,10 68,40
Groupe normal 6 2,83 + 0,19 -
Composé 5 10 6 1,63 + 0,04 42,40
6 1,21 + 0,10 57,24
Groupe normal 6 2,73 + 0,21 -
Composé 15 10 6 1,81 + 0,19 33,70
6 1,46 + 0,13 46,52
Groupe normal 6 3,45 + 0,23 -
3 6 1,92 + 0,14 44,35
Composé 16 10 6 1,35 + 0,15 60,87
6 0,98 + 0,19 71,59
Groupe normal 6 3,04 _+ 0,24 -
Composé 20 10 6 1,41 _+ 0,16 53,62
6 1,06 _+ 0,10 65,13
(PC = poids corporel)
Tableau 5: Effet sur l'inhibition de l'acidité.
Dose Nombre Volume Taux (mg/kg) d'animaux (yEq/hr) d'inhibition
Groupe normal 6 57,93+ 9,72 -
Omeprazole 10 6 9,91 + 4,20 82,89
3 6 34,60+ 8,12 40,62
Composé 2 10 6 14,28+ 4,28 75,35
6 5,72+ 0,59 90,13
Groupe normal 6 65,78+ 4,61 -
Composé 5 10 6 21,85+ 2,44 66,78
6 11,84+ 4,00 82,00
Groupe normal 6 55,22 + 6,97 -
Composé 15 10 6 26,61 + 5,27 51,81
6 12,74+ 1,80 76,93
Groupe normal 6 72,63+ 11,43 -
3 6 25,65 + 6,86 64,68
Composé 16 10 6 10,08 + 3,71 86,12
6 1,75 + 1,06 97,59
Groupe normal 6 71,44+ 7,39 -
Composé 20 10 6 18,41+ 2,27 74,23
6 11,31+ 1,91 84,17
Comme il peut être vu des résultats de tests ci-dessus, parmi les composés de formule (I) selon la présente invention, les composés 2, 5, 16 et présentent une activité d'inhibition enzymatique supérieure à celle de l'agent anti-ulcère connu, l'Omeprazole. En particulier, on a identifié que le composé 16 parmi les composés de formule (I) selon la présente invention présente une forte activité inhibitrice de la sécrétion de suc gastrique et un effet élevé pour réduire l'acidité. De plus, le composé 2 est caractérisé par le fait qu'il peut être facilement synthétisé en rendement élevé, bien que son effet
anti-ulcéreux soit similaire à celui de l'Omeprazole.
En référence, les valeurs de DE50, des composés 2 et 16 et de
l'Omeprazole sont décrites dans le tableau 6 suivant.
Tableau 6
Inhibition de la sécrétion Inhibition de l'acidité de suc gastrique DE50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) Composé 2 8,18 4,04 Composé 16 4,53 1,85 Omeprazole 8,50 3,73 TEST 3: Test de toxicité aigue. Des souris ICR (mâle/femelle) âgées de 5 semaines sont pré-nourries dans une cage pendant une semaine puis les animaux présentant une légère prise de poids sont choisis au hasard et utilisés dans ce test. La quantité I0 administrée aux animaux tests est établie sur la base de la dose maximum de
5000 mg/kg avec le rapport commun de 1,5.
Les composés testés en poudre sont mis en suspension dans 0,5% de méthylcellulose et administrés par oral en utilisant une seringue de 1 mi. Les
autres conditions spécifiques pour l'administration sont décrites ciaprès.
Catégorie Sexe Nombre Dose Nombre Dose Durée du Groupe d'animaux totale de dosage (mg/kg) dosage (mg/kg) par jour O(jours) Contrôle M 5 1 30 14
F 5 1 30 14
G1 M 5 987 1 30 14
F 5 987 1 30 14
G2 M 5 1,481 1 30 14
F 5 1,481 1 30 14
G3 M 5 2,222 1 30 14
F 5 2,222 1 30 14
G4 M 5 3,333 1 30 14
F 5 3,333 1 30 14
G5 M 5 5,000 1 30 14
F 5 5,000 1 30 14
Dans le test ci-dessus, le groupe témoin ne reçoit que 0,5% de méthylcellulose.
I) Eléments du test.
(1) Symptômes cliniques et mort des animaux testés.
Les symptômes cliniques et la mort des animaux testés causée par les composés testés est immédiatement enregistrée après administration des
composés testés et pendant toute la période du test.
(2) Changement de poids corporel.
Le changement de poids est enregistré trois fois, c'est-à-dire le jour de
l'administration, une semaine après l'administration et le dernier jour du test.
(3) Autopsie.
Lorsque le test est fini, tous les animaux testés sont sacrifiés avec de l'éther et on observe le changement dans les organes internes et externes dus
aux composés testés.
2) Résultats du test.
(1) Symptômes cliniques et mort des animaux testés.
Aucun symptôme clinique spécifique anormal n'est observé chez aucun des rats mâles et femelles du groupe du composé 2 et du groupe de
l'Omeprazole, à l'administration maximum de 5,000 mg par kg corporel.
(2) Changement de poids corporel.
En comparaison du groupe témoin (0,5% de carboxyméthylcellulose), aucun changement significatif de poids causé par le composé testé n'est observé chez les animaux testés. La modification de poids chez les animaux
testés est décrite dans les tableaux 7-1 et 7-2 suivants.
(3) Autopsie visuelle.
Aucune vue anormale spécifique de l'autopsie n'est observée chez les
animaux survivants dans le groupe de composés 2 et le groupe Omeprazole.
3) Conclusion.
Pour évaluer la sécurité du composé 2, la toxicité aiguë et orale du composé 2 a été déterminée en utilisant l'Omeprazole comme témoin chez des souris femelles et mâles ICR. Les résultats sont les suivants: (1) En vue des symptômes cliniques, les résultats de mort et de l'autopsie, la toxicité aiguë du composé 2 est très faible comme avec l'Omeprazole. (2) On peut estimer que la valeur de DL50 du composé 2 et de
l'Omeprazole est supérieure à 5 000mg/kg de poids corporel.
(3) A partir du résultat du test de toxicité aiguë, on peut identifier que le
composé 2 est un produit très sûir.
Les valeurs de DL50 du composé 2 et de l'Omeprazole déterminées selon le test de toxicité aiguë décrit ci-dessus chez les souris, est décrit dans le
tableau ci-après.
Composé testé Composé 2 Omeprazole Sexe (mg/kg PC) (mg/kg PC) Mâle 5, 000.0 < 5,000.0 < Femelle 5,000.0 < 5,000.0 <
Tableau 6-1: Mortalité et DL50 de l'Omeprazole.
Sexe Dose Nombre d'animaux morts en jours après administration Mortalité DL50 (mg/kg) (mg/kg)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
987 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
1481 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Mâle 2222 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5 5000.0 <
3333 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
5000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
987 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
1481 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Femelle 2222 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5 5000.0 <
3333 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
5000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Table 6-2: Mortalité et DL50 du composé 2.
Sexe Dose Nombre d'animaux morts enjours après administration Mortalité DL50 (mg/kg) (mg/kg) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1l 12 13 14
0 0000 0 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00/5
987 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
1481 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Mâle 2222 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5 5000.0 <
3333 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
5000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
987 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5 1481 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Femelle 2222 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5 5000.0 <
3333 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
5000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5
Tableau 7-1: Changement en poids corporel après administration de 1'Omeprazole. Sexe Jour Quantité (mg/kg PC)
000 33332222 1481 987 0
0 24.56 1.35 24.51 1.43 24.52 1.64 24.86 0.89 24.78 1.42 24.85 1.56
1 26.55 2.12 25.89 2.54 25.89 1.54 26.55 1.54 26.54 1.86 26.54 1.86
Mâle 4 26.12 2.56 26.56 2.85 26.56 2.54 27.41 2.11 27. 15 2.65 27.37 2.34
7 27.35 3.21 28.56 3.45 27.57 3.54 28.49 + 3.56 28.86 1. 54 28.87 + 3.41
28.25 2.55 29.41 3.95 27.85 4.51 28.15 3.14 28.95 2.54 28. 87 3.55
14 28.45 3.56 29.56 + 4.23 28.55 4.65 28.85 3.41 29.16 + 2. 35 29.42 3.68
o 21.70 0.85 21.14 0.69 21.56 1.55 21.89 1.45 21.35 1.75 21.64 1.05
1 22.56 + 1.56 21.65 1.78 22.09 1.54 21.95 2.05 21.85 1. 54 22.45 + 1.85
Femelle 4 23.49 1.95 22.95 1.62 22.95 2.05 22.55 + 1.89 23.24 1.97 23.54 _ 1.75
7 24.97 1.55 23.85 + 2.14 23.59+ 1.85 23.58 1.95 24.16 _ 2.52 24.52 1.95
25.35 2.01 24.42 _ 2.57 25.48 2.18 25.87 _ 2.45 25.54 _ 2.25 25.14 _ 2.51
14 26.55 _ 2.54 25.89 2.45 26.75 + 2.54 26.21 + 2.54 26.74 + 2.78 26.54 2.57
Tableau 7-2: Changement en poids corporel après administration du
composé 2.
Sexe Jour Quantité (mg/kg PC)
5000 [ 3333 2222 [ 1481 987 [ 0
0 24.97+ 1.26 24.40+ 1.39 24.42+ 1.33 24.92 + 0.97 24.81 1.05 24.74+ 1.27
1 26.75 2.08 25.97 2.73 25.80 2.50 26.98 + 1.49 26.70 1.66 26.60 1.91 Mâle 4 26.07 + 2.67 26.32_ 2.67 26.07 + 3.03 27.31 + 2.42 27.11 + 2.18 27.02 + 2.71
7 27.31 + 3.07 28.95 + 3.65 27.27 + 3.93 28.25 3.81 28.28 + 1.97 28.14 3.55
28.05 2.96 29.91 3.96 27.52 4.30 28.95 3.65 28.37 2.00 28. 41 4.28
14 28.45 + 3.25 29.54 + 4.23 28.57 + 4.63 28.52 + 3.96 28.80 + 2. 47 28.88 + 4.85
0 21.51 0.95 21.21 0.92 21.44 1.02 21.05 0.83 21.24 1.09 21.67 + 1.05
I 22.30 + 1.45 21.50 + 1.04 22.08 + 1.13 21.47 +0.59 21.91 + 1.37 22.11 + 0.81
Femelle 4 23.98 + 1.92 22.82 + 1.88 22.84 1.86 22.18 + 1.46 23. 58 + 1.89 23.58 + 1.58
7 24.45 + 1.68 23.21 + 1.80 23.89 + 1.67 23.21 + 1.65 24.23 + 2.10 24.34 + 1.80
25.57 + 2.05 24.35 + 2.66 25.45 _ 2.34 25.67 + 1.85 25.45 _ 2.45 25.16 2.32
14 26.48 2.25 25.56 2.37 26.64 2.55 26.35 + 2.30 26.54 2.66 26.28 + 2.44
Bien que cette invention ait été décrite dans sa forme préférée avec un certain degré de particularité, l'homme de l'art appréciera que la présente
description des modes de réalisation préférés ne constituent que des exemples,
et que des changements nombreux dans les détails de la construction, de la combinaison et de la disposition des parties, peut être faite sans se départir du
champ et de la portée de l'invention.
Claims (12)
1. Composé ayant la formule générale (1) suivante:
R. R3
R4 R5
2 NS
H et ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle, R3 représente un hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, -N(R7)2, 1- piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-méthylpiperazin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-C10 éventuellement substitué, un fluoroalcoyle en C2-C5, ou un phényle ou un benzyle, chacun étant indépendamment substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en C1- C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, Z représente un groupe de formule O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-R9, ou -O(CH2)rO(CH2)s-OR10, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à 3, r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à , R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou bien R3 et R5 représentent -CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- ou -OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4. 2. Composé de formule (I) comme défini dans la revendication 1, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle, R3 représente l'hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, - N(R7)2, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4-méthylpiperazin-1-yl, 1- pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou -O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C3-C4, un cycloalcoyle en C3-Cl0, éventuellement substitué par un alcoyle en C1-C4, un fluoroalcoyle en C2-C5 ayant 3 à 8 atomes de fluor, ou un phényle substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en C1-C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en Cl-C4, Z représente un groupe de formule -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-Rg, ou O(CH2)rO(CH2)s-OR10, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à
3,
r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de 1 à , R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou R3 et R5 représentent -CH = CH-CH = CH-, -O(CH2)n-, -CH2(CH2)n- ou - OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4 et l'atome d'oxygène
devant être présent en position R3.
3. Composé de formule (1) comme défini dans la revendication 2, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un groupe fluoro, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle, R3 représente un hydrogène, méthyle, méthoxy, éthoxy, éthoxyéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy ou 3,3,3,2,2-pentafluoropropoxy, R4 représente un hydrogène ou un méthyle, et
R5 représente un hydrogène, méthyle ou éthyle.
4. Composé de formule (I) comme défini dans la revendication 3, dans laquelle: X représente SO, Y représente un groupe fluoro, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un méthyle, R3 représente un méthoxy ou un éthoxy, R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène,
méthyle ou éthyle.
5. Procédé de préparation d'un composé ayant la formule générale (I) suivante:
R1 R3
R4 R5
<>X 302N et ses sels, dans laquelle: X représente S, SO ou SO2, Y représente un halogène, R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle, R3 représente un hydrogène, un alcoyle en C1-C8, -SR6, -N(R7)2, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 4méthylpiperazin-1-yl, 1-pyrrolidinyl, ou un groupe de formule -OR6 ou O(CH2)m-Z, dans laquelle: R6 représente un alcoyle en C1-C4, un alcényle en C2-C4, un cycloalcoyle en C3-C10 éventuellement substitué, un fluoroalcoyle en C2-C5, ou un phényle ou un benzyle, chacun étant indépendamment substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou un ou plusieurs groupe(s) alcoyle ou alcoxy en Cl-C4, éventuellement substitué(s) par un halogène, R7 représente un hydrogène ou un alcoyle en CI-C5, Z représente un groupe de formule -O(CH2)p-OR8, -O(CH2)q-Rg, ou -O(CH2)rO(CH2)s-OR1o, dans laquelle: p et q, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de
1 à 3,
r et s, indépendamment l'un de l'autre, représentent un nombre entier de
1 à5,
R8 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle, R9 représente un hydrogène, un alcoxycarbonyle, un aryle ou un hétéroaryle, et R10 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, m représente un nombre entier de 2 à 10, et R4 et R5, indépendamment l'un de l'autre, représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1-C5, ou lorsque R4 et R5 ensemble avec les atomes de carbone adjacents au noyau pyridine forment un noyau, R4 et R3 ou bien R3 et R5 représentent - CH=CH-CH=CH-, -O(CH2)n-, -O(CH2)nO-, -CH2(CH2)n- ou -OCH=CH-, n représentant un nombre entier de 1 à 4, caractérisé en ce que: (a) un composé ayant la formule générale suivante (I): R1 N
R2 >--SH
y25SN H dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et mis à réagir avec un composé ayant la formule générale (I) suivante: R3
R4 R5
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, et L représente un halogène, un hydroxy estérifié ou un alcyloxy, dans un solvant organique en présence d'une base, ou (b) un composé ayant la formule générale (IV) suivante: R.
N (IV)
R2 >- S(O)tCH2M H dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, t représente 1 ou 2 et M représente un métal alcalin, est mis à réagir avec un composé ayant la formule générale (V) suivante: R3
R4 R5
ci dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, ou (c) un composé ayant la formule générale (VI) suivante: R1
N (VI)
R2 >N
H dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et mis à réagir avec un composé ayant la formule générale (Vf) suivante:
R3
R4, R5
Q (VII
HS-H2C N
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, ou (d) un composé ayant la formule générale (VI) suivante: R,
NH2 VI)
NH2 dans laquelle Y, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et mis à réagir avec un composé ayant la formule générale (IX) suivante: R3
R4 R5
HOOC-S-H2C
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant
polaire en présence d'un acide fort.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la variante (a) pour faire réagir le composé de formule (11) avec le composé de formule (ll)
est effectuée à la température de 0 à 150 C.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé résultant de formule (I) dans lequel X représente S est en outre oxydé pour
préparer le composé de formule (I) dans laquelle X représente SO ou S02.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation est effectuée à la température de -70 C au point d'ébullition du
solvant utilisé.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction d'oxydation est effectuée dans le chloroforme, le chlorure de méthylène, ou un solvant acétone, puis le produit résultant est cristallisé en augmentant lentement la température de réaction à la température normale, ou en ajoutant
de l'hexane, du cyclohexane, de l'éther ou de l'éther de pétrole.
10. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la variante (b) pour faire réagir le composé de formule (IV) avec le composé de formule
(V) est effectuée à la température de 0 C à 1200C.
11. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) suivante:
R, R3
R4 R5
R20 H dans laquelle X, Y, R1, R2, R3, R4 et R5 sont comme définis dans la revendication 1, ou un sel pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif associé à un support pharmaceutiquement acceptable, un adjuvant ou un excipient.
12. Utilisation d'un au moins des composés selon l'une des
revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné à la
prophylaxie et au traitement d'ulcères gastriques et duodénaux.
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