JP2690621B2 - 新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体Info
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- JP2690621B2 JP2690621B2 JP7522268A JP52226895A JP2690621B2 JP 2690621 B2 JP2690621 B2 JP 2690621B2 JP 7522268 A JP7522268 A JP 7522268A JP 52226895 A JP52226895 A JP 52226895A JP 2690621 B2 JP2690621 B2 JP 2690621B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルス
ルフィニルベンゾイミダーゾル誘導体に関するものであ
る。より詳しくは、本発明は下記の一般式（Ｉ）で表さ
れる新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダーゾル誘導体及びその塩に関するもの
である： 式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
ルフィニルベンゾイミダーゾル誘導体に関するものであ
る。より詳しくは、本発明は下記の一般式（Ｉ）で表さ
れる新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダーゾル誘導体及びその塩に関するもの
である： 式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
本発明又は、上述で定義した一般式（Ｉ）を有する化
合物の製造方法、及び一般式（Ｉ）を有する化合物の胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍の予防及び治療のための薬剤とし
ての用途に関するものである。
合物の製造方法、及び一般式（Ｉ）を有する化合物の胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍の予防及び治療のための薬剤とし
ての用途に関するものである。
背景技術 胃潰瘍及び十二指腸潰瘍は精神的ストレス、食習慣、
刺激性飲食の摂取等の多様な原因によって発病される消
化器疾患である。消化性潰瘍の直接的原因は胃酸の過多
分泌による胃粘膜の損傷にある。従って、消化性潰瘍の
治療に一般的に用いられてきている治療剤としては、例
えば、胃酸を中和させるための制酸剤、抗ペプシン剤、
胃粘膜保護剤、胃酸分泌を抑制するための抗コリン剤、
副交感神経遮断剤、H2受容体拮抗剤等がある。現時点で
は、制酸剤や中枢神経作用性胃潰瘍治療剤は不満足な治
療効果を与えるに過ぎず、しかも長期服用時に副作用を
引き起こすかもしれないことが開示されているので、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療するための薬剤としてH2受
容体拮抗剤の使用が増加してきている。
刺激性飲食の摂取等の多様な原因によって発病される消
化器疾患である。消化性潰瘍の直接的原因は胃酸の過多
分泌による胃粘膜の損傷にある。従って、消化性潰瘍の
治療に一般的に用いられてきている治療剤としては、例
えば、胃酸を中和させるための制酸剤、抗ペプシン剤、
胃粘膜保護剤、胃酸分泌を抑制するための抗コリン剤、
副交感神経遮断剤、H2受容体拮抗剤等がある。現時点で
は、制酸剤や中枢神経作用性胃潰瘍治療剤は不満足な治
療効果を与えるに過ぎず、しかも長期服用時に副作用を
引き起こすかもしれないことが開示されているので、胃
潰瘍及び十二指腸潰瘍を治療するための薬剤としてH2受
容体拮抗剤の使用が増加してきている。
また、最近、５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ
−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィ
ニル］−1H−ベンゾイミダゾール（一般名：オメプラゾ
ル）が開発され、それはシメチジン、ファモチジン、ラ
ニチジン等のような従来のH2受容体拮抗剤よりも優秀な
効果を持つ良好な抗潰瘍剤として立証されてきている
〔米国特許第4,255,431号、第4,337,257号、第4,508,90
5号、第4,758,579号、英国特許第2,134,523号、ヨーロ
ッパ特許第0,005,129号及び第0,268,956号を参照のこ
と〕。従って、オメプラゾルは各種タイプの製剤に広く
使用されている。
−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィ
ニル］−1H−ベンゾイミダゾール（一般名：オメプラゾ
ル）が開発され、それはシメチジン、ファモチジン、ラ
ニチジン等のような従来のH2受容体拮抗剤よりも優秀な
効果を持つ良好な抗潰瘍剤として立証されてきている
〔米国特許第4,255,431号、第4,337,257号、第4,508,90
5号、第4,758,579号、英国特許第2,134,523号、ヨーロ
ッパ特許第0,005,129号及び第0,268,956号を参照のこ
と〕。従って、オメプラゾルは各種タイプの製剤に広く
使用されている。
作用メカニズムを考慮すると、従来のH2受容体拮抗剤
とは異なって、オメプラゾルは胃壁膜に分布するH+、K+
−アデノシントリホスファターゼ（H+、K+−ATPアー
ゼ）であるプロトンポンプを遮断して胃酸の分泌を抑制
する。また、オメプラゾルは持続時間も従来の抗潰瘍製
剤に比べて長いという長所も持っている。
とは異なって、オメプラゾルは胃壁膜に分布するH+、K+
−アデノシントリホスファターゼ（H+、K+−ATPアー
ゼ）であるプロトンポンプを遮断して胃酸の分泌を抑制
する。また、オメプラゾルは持続時間も従来の抗潰瘍製
剤に比べて長いという長所も持っている。
このように、本発明者等は新規な抗潰瘍剤を開発する
ために長い間研究してきている。その結果、我々は上記
で定義した一般式（Ｉ）の構造を持つ新規な化合物を合
成し、次いで一般式（Ｉ）を有する化合物がオメプラゾ
ルに比べて優秀な抗潰瘍効果を持つことを確認した。こ
のようにして、今や我々は本発明を完成するに至った。
ために長い間研究してきている。その結果、我々は上記
で定義した一般式（Ｉ）の構造を持つ新規な化合物を合
成し、次いで一般式（Ｉ）を有する化合物がオメプラゾ
ルに比べて優秀な抗潰瘍効果を持つことを確認した。こ
のようにして、今や我々は本発明を完成するに至った。
発明の開示 本発明の目的は、下記の一般式（Ｉ）を有する新規な
５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾ
イミダゾール誘導体及びその塩を提供することである： 式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾ
イミダゾール誘導体及びその塩を提供することである： 式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）： （式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のように定義
される）の化合物及びその塩の製造方法であって、 （ａ）塩基の存在下に有機溶媒中で下記の一般式（II）
を有する化合物： （式中、R1及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（III）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義され、Ｙはハ
ロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す） と反応させるか、又は （ｂ）下記の一般式（IV）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義され、ｔは１又
は２を示し、Ｍはアルカリ金属を表す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させるか、又は （ｃ）下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（VII）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させるか、又は （ｄ）強酸の存在下に極性溶媒中で下記の一般式（VII
I）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させる ことを特徴とする製造方法を提供することである。
される）の化合物及びその塩の製造方法であって、 （ａ）塩基の存在下に有機溶媒中で下記の一般式（II）
を有する化合物： （式中、R1及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（III）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義され、Ｙはハ
ロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを表す） と反応させるか、又は （ｂ）下記の一般式（IV）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義され、ｔは１又
は２を示し、Ｍはアルカリ金属を表す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させるか、又は （ｃ）下記の一般式（VI）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（VII）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させるか、又は （ｄ）強酸の存在下に極性溶媒中で下記の一般式（VII
I）を有する化合物： （式中、R1、及びR2は前記のように定義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は前記のように定義される）と反
応させる ことを特徴とする製造方法を提供することである。
本発明のその上の目的は、上述で定義したような新規
な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベン
ゾイミダーゾル誘導体を含有する抗潰瘍剤組成物を提供
することである。
な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベン
ゾイミダーゾル誘導体を含有する抗潰瘍剤組成物を提供
することである。
発明を実施する最善の態様 一つの態様として、本発明は下記の一般式（Ｉ）を有
する新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダーゾル誘導体及びその塩に関するもの
である。
する新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィ
ニルベンゾイミダーゾル誘導体及びその塩に関するもの
である。
式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R1又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R1又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。
本発明の一般式（Ｉ）を有する好ましい化合物として
は、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキ
ルによって置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキ
ル、３〜８個のフッ素原子を含有するC2〜C5のフルオロ
アルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲ
ンで置換されていてもよいC1〜C4アルキル又はアルコキ
シによって置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−CH2(CH2)n−、
又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表
し、その酸素原子はR3位置に存在しなければならない、
ものがある。
は、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキ
ルによって置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキ
ル、３〜８個のフッ素原子を含有するC2〜C5のフルオロ
アルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲ
ンで置換されていてもよいC1〜C4アルキル又はアルコキ
シによって置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−CH2(CH2)n−、
又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表
し、その酸素原子はR3位置に存在しなければならない、
ものがある。
上記の好ましいR6の定義において、C2〜C4アルケニル
としては、例えば１−プロペニル、３−ブテニル、又は
それらの異性体があり；C3〜C10シクロアルキルの例と
しては未置換の又は置換されたシクロアルキル、例え
ば、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、2,2
−ジメチルシクロプロピル、2,3−ジエチルシクロプロ
ピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−
メチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、2,3,
4−トリエチルシクロブチル、2,2−ジメチルシクロヘキ
シル、シクロープチル、シクロオクチル、シクロノニ
ル、シクロデシル等がある。また、“一つ以上のハロゲ
ン、又はハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アルキ
ル又はアルコキシによって置換されたフェニル”の例と
してはフェニル（ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、（ｏ
−、ｍ−又はｐ−）エチルフェニル、２−エチルトリ
ル、４−エチル−ｏ−トリル、５−エチル−ｍ−トリ
ル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）プロピルフェニル、２−プ
ロピル−（ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、４−イソプロ
ピル−2,6−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェ
ニル、（2,3,4−、2,3,6−又は2,4,5−）トリメチルフ
ェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）フルオロフェニル、
（2,4−、2,5−、2,6−、3,4−又は3,5−）ジフルオロ
フェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）クロロフェニル、２
−クロロ−ｐ−トリル、（３−、４−、５−又は６−）
クロロ−ｏ−トリル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−トリフルオ
ロメチル）フェニル、４−フルオロ−2,5−キシリル、
４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル
−４−クロロフェニル、４−クロロ−3,5−キシリル、
（2,3−、2,4−、2,5−、2,6−又は3,5−）ジクロロフ
ェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−又
は４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−、ｍ−
又はｐ−）トリフルオロメチルフェニル、（ｏ−、ｍ−
又はｐ−）エトキシフェニル、（４−又はｐ−（４−又
は５−））クロロ−２−メトキシフェニル又は2,4−ジ
クロロ−（５−又は６−）メチルフェニルがある。“C2
〜C5フルオロ化アルキル”の例としては、2,2,2−トリ
フルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピ
ル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、１−（トリフ
ルオロメチル）−2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,
3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル、2,2,3,3,4,4,5,5−オ
クタフルオロペンチルがある。
としては、例えば１−プロペニル、３−ブテニル、又は
それらの異性体があり；C3〜C10シクロアルキルの例と
しては未置換の又は置換されたシクロアルキル、例え
ば、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、2,2
−ジメチルシクロプロピル、2,3−ジエチルシクロプロ
ピル、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−
メチルシクロブチル、３−プロピルシクロブチル、2,3,
4−トリエチルシクロブチル、2,2−ジメチルシクロヘキ
シル、シクロープチル、シクロオクチル、シクロノニ
ル、シクロデシル等がある。また、“一つ以上のハロゲ
ン、又はハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アルキ
ル又はアルコキシによって置換されたフェニル”の例と
してはフェニル（ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、（ｏ
−、ｍ−又はｐ−）エチルフェニル、２−エチルトリ
ル、４−エチル−ｏ−トリル、５−エチル−ｍ−トリ
ル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）プロピルフェニル、２−プ
ロピル−（ｏ−、ｍ−又はｐ−）トリル、４−イソプロ
ピル−2,6−キシリル、３−プロピル−４−エチルフェ
ニル、（2,3,4−、2,3,6−又は2,4,5−）トリメチルフ
ェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）フルオロフェニル、
（2,4−、2,5−、2,6−、3,4−又は3,5−）ジフルオロ
フェニル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−）クロロフェニル、２
−クロロ−ｐ−トリル、（３−、４−、５−又は６−）
クロロ−ｏ−トリル、（ｏ−、ｍ−又はｐ−トリフルオ
ロメチル）フェニル、４−フルオロ−2,5−キシリル、
４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル
−４−クロロフェニル、４−クロロ−3,5−キシリル、
（2,3−、2,4−、2,5−、2,6−又は3,5−）ジクロロフ
ェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−又
は４−）クロロ−２−フルオロフェニル、（ｏ−、ｍ−
又はｐ−）トリフルオロメチルフェニル、（ｏ−、ｍ−
又はｐ−）エトキシフェニル、（４−又はｐ−（４−又
は５−））クロロ−２−メトキシフェニル又は2,4−ジ
クロロ−（５−又は６−）メチルフェニルがある。“C2
〜C5フルオロ化アルキル”の例としては、2,2,2−トリ
フルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピ
ル、2,2,3,3−テトラフルオロプロピル、１−（トリフ
ルオロメチル）−2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,
3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル、2,2,3,3,4,4,5,5−オ
クタフルオロペンチルがある。
本発明の一般式（Ｉ）を有するより好ましい化合物と
しては、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 R3は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、2,2,2−トリ
フルオロエトキシまたは3,3,3,2,2−ペンタフルオロプ
ロポキシを表し、 R4は水素又はメチルを表し、 R5は水素、メチル又はエチルを表す、 ものがある。
しては、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 R3は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、2,2,2−トリ
フルオロエトキシまたは3,3,3,2,2−ペンタフルオロプ
ロポキシを表し、 R4は水素又はメチルを表し、 R5は水素、メチル又はエチルを表す、 ものがある。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する最も好ましい化
合物としては、 ＸはＳ、SOを表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素を表し、 R3はメトキシ又はエトキシを表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表
す、 ものがある。
合物としては、 ＸはＳ、SOを表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素を表し、 R3はメトキシ又はエトキシを表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表
す、 ものがある。
他の態様として、本発明は上記で定義したような一般
式（Ｉ）を有する化合物の製造方法に関するものであ
る。
式（Ｉ）を有する化合物の製造方法に関するものであ
る。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、下記の反応
図式（Ａ）に示すように、塩基の存在下で有機溶媒中
で、一般式（II）を有する化合物を一般式（III）を有
する化合物と反応させることによって製造することがで
きる： 上記の反応図式において、 Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は上記一般式（Ｉ）を有する
化合物におけるように定義され、また Ｙはハロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを
表す。
図式（Ａ）に示すように、塩基の存在下で有機溶媒中
で、一般式（II）を有する化合物を一般式（III）を有
する化合物と反応させることによって製造することがで
きる： 上記の反応図式において、 Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は上記一般式（Ｉ）を有する
化合物におけるように定義され、また Ｙはハロゲン、エステル化ヒドロキシ又はアシロキシを
表す。
この反応においては、用いることのできる溶媒として
は通常の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール等
のような低級アルカノール、アセトン、エーテル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドがあり、こ
れらの溶媒に任意に水を添加することもできる。反応温
度は一般的には０℃〜150℃であり、好ましくは50℃〜1
00℃である。
は通常の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール等
のような低級アルカノール、アセトン、エーテル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド又はジメチルホルムアミドがあり、こ
れらの溶媒に任意に水を添加することもできる。反応温
度は一般的には０℃〜150℃であり、好ましくは50℃〜1
00℃である。
この反応のための塩基としては、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は水素化物、又は
三級アミン等を使用することができ、これらの例として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、ナトリウムメトキシド、炭酸水素ナト
リウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等
がある。
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は水素化物、又は
三級アミン等を使用することができ、これらの例として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、ナトリウムメトキシド、炭酸水素ナト
リウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等
がある。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、上記の反応
図式（Ａ）に示されているように、一般式（Ia）を有す
る化合物を適当量の酸化剤で酸化することによって製造
することもできる。この場合には、生成される一般式
（Ｉ）を有する化合物は使用する酸化剤の種類及び使用
量に依存して、スルホキシド（−SO−）化合物又はスル
ホン（−SO2−）化合物の何れかであり得る。
図式（Ａ）に示されているように、一般式（Ia）を有す
る化合物を適当量の酸化剤で酸化することによって製造
することもできる。この場合には、生成される一般式
（Ｉ）を有する化合物は使用する酸化剤の種類及び使用
量に依存して、スルホキシド（−SO−）化合物又はスル
ホン（−SO2−）化合物の何れかであり得る。
この目的に使用することができる酸化剤としては、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ
酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、3,5−ジニトロペ
ルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、五酸化バナ
ジウム、硝酸、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼ
ン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリア
ゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ［2,2,
2］オクタン、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸第二セリウムアン
モニウム、臭素、塩素又は塩化スルフリル等がある。
−クロロペルオキシ安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ
酢酸、トリフルオロペルオキシ酢酸、3,5−ジニトロペ
ルオキシ安息香酸、ペルオキシマレイン酸、五酸化バナ
ジウム、硝酸、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼ
ン、Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリア
ゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ［2,2,
2］オクタン、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレ
ン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸第二セリウムアン
モニウム、臭素、塩素又は塩化スルフリル等がある。
好ましくは、その反応は不活性溶媒中で、例えば、ベ
ンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素；クロロホ
ルム又は塩化メチレンのような塩素化炭化水素；又はア
セトン中で遂行することができる。
ンゼン又はトルエンのような芳香族炭化水素；クロロホ
ルム又は塩化メチレンのような塩素化炭化水素；又はア
セトン中で遂行することができる。
この場合には、反応温度は一般的に−70℃から使用さ
れた溶媒の沸点までの範囲内であり、好ましくは−50℃
〜−20℃の範囲内である。
れた溶媒の沸点までの範囲内であり、好ましくは−50℃
〜−20℃の範囲内である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物はまた、下記の
反応図式（Ｂ）に示されているように、一般式（IV）を
有する化合物を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させ
ることによって製造することができる： 上記の反応図式において、 Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は上記の一般式（Ｉ）を有す
る化合物におけるように定義され、 ｔは１又は２を表し、 Ｍはアルカリ金属を表す。
反応図式（Ｂ）に示されているように、一般式（IV）を
有する化合物を一般式（Ｖ）を有する化合物と反応させ
ることによって製造することができる： 上記の反応図式において、 Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は上記の一般式（Ｉ）を有す
る化合物におけるように定義され、 ｔは１又は２を表し、 Ｍはアルカリ金属を表す。
好ましくはこの反応は前記したような通常の不活性溶
媒中で実施することができる。またその反応は一般的に
は０℃〜120℃の温度で遂行され、好ましくは用いる溶
媒の沸点で遂行される。
媒中で実施することができる。またその反応は一般的に
は０℃〜120℃の温度で遂行され、好ましくは用いる溶
媒の沸点で遂行される。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物を製造するため
の反応図式（Ｂ）に従う製造方法において出発物質とし
て使用される一般式（Ｖ）を有する化合物は、ピリジン
Ｎ−オキシド中間体をオキシド塩化燐又は五塩化燐等の
ような通常の塩素化剤と反応させることによって製造す
ることができる。
の反応図式（Ｂ）に従う製造方法において出発物質とし
て使用される一般式（Ｖ）を有する化合物は、ピリジン
Ｎ−オキシド中間体をオキシド塩化燐又は五塩化燐等の
ような通常の塩素化剤と反応させることによって製造す
ることができる。
他の方法として、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合
物はまた、下記反応図式（Ｃ）に示されるように、一般
式（VI）を有する化合物を一般式（VII）を有する化合
物と反応させることによって製造することができる： 上記の反応図式において、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5
は上記の一般式（Ｉ）を有する化合物におけるように定
義される。
物はまた、下記反応図式（Ｃ）に示されるように、一般
式（VI）を有する化合物を一般式（VII）を有する化合
物と反応させることによって製造することができる： 上記の反応図式において、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5
は上記の一般式（Ｉ）を有する化合物におけるように定
義される。
この反応においては、その反応条件は、本発明の一般
式（Ｉ）を有する化合物を製造するための反応図式
（Ａ）に従う反応における反応条件と実質的に同じであ
る。
式（Ｉ）を有する化合物を製造するための反応図式
（Ａ）に従う反応における反応条件と実質的に同じであ
る。
また、上記の製造方法に従って製造された一般式（I
a）を有する化合物は上記反応図式（Ａ）の場合と同一
の条件下で酸化して、本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物を製造してもよい。
a）を有する化合物は上記反応図式（Ａ）の場合と同一
の条件下で酸化して、本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物を製造してもよい。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は下記反
応図式（Ｄ）に示されるようにして、強酸の存在下に極
性溶媒中で一般式（VIII）を有する化合物を一般式（I
X）を有する化合物と反応させることによって製造する
ことができる： 上記の反応図式において、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5
は上記の一般式（Ｉ）を有する化合物におけるように定
義される。
応図式（Ｄ）に示されるようにして、強酸の存在下に極
性溶媒中で一般式（VIII）を有する化合物を一般式（I
X）を有する化合物と反応させることによって製造する
ことができる： 上記の反応図式において、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5
は上記の一般式（Ｉ）を有する化合物におけるように定
義される。
この反応においては、極性溶媒は水を含有していても
よい。
よい。
反応図式（Ｄ）に従う反応は、溶媒の沸点で実施する
ことができる。
ことができる。
反応図式（Ｃ）及び（Ｄ）に従って製造することがで
きる一般式（Ia）を有する化合物は、反応図式（Ａ）と
同じ手順に従って酸化させて、本発明の一般式（Ｉ）を
有する化合物を製造してもよい。
きる一般式（Ia）を有する化合物は、反応図式（Ａ）と
同じ手順に従って酸化させて、本発明の一般式（Ｉ）を
有する化合物を製造してもよい。
本発明に従う上記の方法で用いられる出発物質は現時
点で公知であり、また公知の方法に従って製造すること
ができる。
点で公知であり、また公知の方法に従って製造すること
ができる。
本発明に従う上記の方法によって製造した一般式
（Ｉ）を有する化合物は、通常の後処理方法によって分
離及び精製することができ、或いは通常の方法によって
その薬剤学的に許容される塩形態に変換することができ
る。
（Ｉ）を有する化合物は、通常の後処理方法によって分
離及び精製することができ、或いは通常の方法によって
その薬剤学的に許容される塩形態に変換することができ
る。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は胃潰瘍及び十
二指腸潰瘍の予防及び治療のために使用することができ
る。一般式（Ｉ）を有する化合物は公知の抗潰瘍剤であ
るオメプラゾルと類似の化学構造を持っており、それ故
にオメプラゾルと類似の薬理作用メカニズムを表す。更
に、試験管内（in vitro）試験で立証されるように、本
発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理効果はオメプ
ラゾルより約７倍の強い効果を示す。また、動物を用い
た生体内（in vivo）試験では、一般式（Ｉ）を有する
化合物はオメプラゾルより2.5〜３倍程度の強力な薬理
効力を持っていることが確認された。
二指腸潰瘍の予防及び治療のために使用することができ
る。一般式（Ｉ）を有する化合物は公知の抗潰瘍剤であ
るオメプラゾルと類似の化学構造を持っており、それ故
にオメプラゾルと類似の薬理作用メカニズムを表す。更
に、試験管内（in vitro）試験で立証されるように、本
発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の薬理効果はオメプ
ラゾルより約７倍の強い効果を示す。また、動物を用い
た生体内（in vivo）試験では、一般式（Ｉ）を有する
化合物はオメプラゾルより2.5〜３倍程度の強力な薬理
効力を持っていることが確認された。
また、薬理毒性試験により、本発明の一般式（Ｉ）を
有する化合物は急性毒性及び中枢神経系毒性がないこと
が確認された。
有する化合物は急性毒性及び中枢神経系毒性がないこと
が確認された。
従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する新規な化合物
は、公知の何れの抗潰瘍剤よりも良好な優秀な薬理効果
を持ち、また薬効持続時間も長い抗潰瘍剤である。
は、公知の何れの抗潰瘍剤よりも良好な優秀な薬理効果
を持ち、また薬効持続時間も長い抗潰瘍剤である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は経口又は非経
口の何れでも投与することができる。好ましい投与経路
は経口である。
口の何れでも投与することができる。好ましい投与経路
は経口である。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物はそれ自体で、
又は薬剤学的に許容されるその塩の形態で投与すること
がこできる。一般式（Ｉ）を有する化合物のそのような
塩の適した例としては、酸化加塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩及びリチウム塩の如きアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩及びカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、及
びアルキルアミノ塩がある。一般式（Ｉ）を有する化合
物の酸付加塩を形成することのできる酸としては、以下
のものを挙げることができる：硫酸、スルホン酸、燐
酸、硝酸、過塩素酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ
安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−
アミノサリチル酸、アンボン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン
酸、スルファニル酸、ショウノウスルホン酸、キニン
酸、ｏ−メチレンマンデル酸、ヒドロゲンベンゼンスル
ホン酸、メチオニン、トリプトファン、リシン、アルギ
ニン、ピクリン酸又はｄ−ｏ−トリル−酒石酸。
又は薬剤学的に許容されるその塩の形態で投与すること
がこできる。一般式（Ｉ）を有する化合物のそのような
塩の適した例としては、酸化加塩、ナトリウム塩、カリ
ウム塩及びリチウム塩の如きアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩及びカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、及
びアルキルアミノ塩がある。一般式（Ｉ）を有する化合
物の酸付加塩を形成することのできる酸としては、以下
のものを挙げることができる：硫酸、スルホン酸、燐
酸、硝酸、過塩素酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノ
安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−
アミノサリチル酸、アンボン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレ
ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン
酸、スルファニル酸、ショウノウスルホン酸、キニン
酸、ｏ−メチレンマンデル酸、ヒドロゲンベンゼンスル
ホン酸、メチオニン、トリプトファン、リシン、アルギ
ニン、ピクリン酸又はｄ−ｏ−トリル−酒石酸。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、当該技術分
野の熟練者には周知の方法によって薬剤学的に許容され
る添加剤及び適当な担体を用いて調製される適切な薬剤
学的に許容される製剤として投与することができる。こ
のような製剤としてはカプセル、錠剤、持続放出性製
剤、糖衣錠、シロップ剤又は注射剤のような種々の薬剤
学的に許容される製剤があるが、溶腸性カプセル又は錠
剤製剤が好ましく投与される。
野の熟練者には周知の方法によって薬剤学的に許容され
る添加剤及び適当な担体を用いて調製される適切な薬剤
学的に許容される製剤として投与することができる。こ
のような製剤としてはカプセル、錠剤、持続放出性製
剤、糖衣錠、シロップ剤又は注射剤のような種々の薬剤
学的に許容される製剤があるが、溶腸性カプセル又は錠
剤製剤が好ましく投与される。
本発明の化合物は通常の賦形剤、即ち、活性化合物と
有害なようには反応しない非経口投与、小腸内（例：経
口）投与に適合した薬剤学的に許容される有機又は無機
担体と混合して使用することができる。適合した薬剤学
的に許容される担体としては水、塩溶液、アルコール、
アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、ゼラチン、炭水化物例えばラクトー
ス、アミロース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸のモノ
グリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂
肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等が挙げられるがこれらに限定されるもの
ではない。薬剤学的製剤は滅菌することができ、必要に
応じて、活性化合物と有害なように反応しない補助剤、
例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝
剤、着色剤、香味及び／又は芳香物質等と混合すること
ができる。薬剤学的製剤または、他の活性剤、例えばビ
タミンと組み合わせことができる。
有害なようには反応しない非経口投与、小腸内（例：経
口）投与に適合した薬剤学的に許容される有機又は無機
担体と混合して使用することができる。適合した薬剤学
的に許容される担体としては水、塩溶液、アルコール、
アラビアゴム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、ゼラチン、炭水化物例えばラクトー
ス、アミロース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸のモノ
グリセリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂
肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等が挙げられるがこれらに限定されるもの
ではない。薬剤学的製剤は滅菌することができ、必要に
応じて、活性化合物と有害なように反応しない補助剤、
例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調節用塩、緩衝
剤、着色剤、香味及び／又は芳香物質等と混合すること
ができる。薬剤学的製剤または、他の活性剤、例えばビ
タミンと組み合わせことができる。
非経口投与の場合、注射用滅菌溶液、好ましくは油状
又は水溶性、並びに懸濁液、乳濁液、又は坐剤を含めた
埋没物が特に適している。アンプル注射剤は便利な単位
投与量である。
又は水溶性、並びに懸濁液、乳濁液、又は坐剤を含めた
埋没物が特に適している。アンプル注射剤は便利な単位
投与量である。
小腸内投与の場合、錠剤、糖剤、液剤、ドロップ、又
はカプセル剤が特に適している。甘味の付与された賦形
剤を用いる場合にシロップ、エリキシル等を使用するこ
とができる。
はカプセル剤が特に適している。甘味の付与された賦形
剤を用いる場合にシロップ、エリキシル等を使用するこ
とができる。
本発明の化合物の投与量は、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍
の予防及び治療のために成人患者に投与する場合には１
〜1000mg/日、好ましくは３〜100mg/日である。当業者
等には理解されているように、投与量は通常の考慮すべ
き事柄を用いて、例えば本発明の化合物と公知薬剤との
相違した活力の通常的な比較によって、例えば適切な通
常の薬理学的プロトコールによって決定することができ
る。
の予防及び治療のために成人患者に投与する場合には１
〜1000mg/日、好ましくは３〜100mg/日である。当業者
等には理解されているように、投与量は通常の考慮すべ
き事柄を用いて、例えば本発明の化合物と公知薬剤との
相違した活力の通常的な比較によって、例えば適切な通
常の薬理学的プロトコールによって決定することができ
る。
本発明は以下の実施例によってより詳しく説明され
る。しかしながら、本発明がこれらの実施例に限定され
るものではないことを理解すべきである。
る。しかしながら、本発明がこれらの実施例に限定され
るものではないことを理解すべきである。
製造実施例 実施例1: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液中に室
温で溶解させた。この生成溶液に４−メトキシ−３−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.9g（１当量）
を加え、次いでその混合物を50〜60℃で３時間反応さ
せ、次いで濾過してその沈降無機物を除去した。溶媒を
減圧下に除去し、その残留物をエーテルより結晶させて
2.7g（収率:85％）の目的化合物を得た。
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液中に室
温で溶解させた。この生成溶液に４−メトキシ−３−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.9g（１当量）
を加え、次いでその混合物を50〜60℃で３時間反応さ
せ、次いで濾過してその沈降無機物を除去した。溶媒を
減圧下に除去し、その残留物をエーテルより結晶させて
2.7g（収率:85％）の目的化合物を得た。
融点:191−193℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.3（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例2: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 実施例１で製造した化合物6.7g（19ミリモル）をクロ
ロホルム150mlに溶解させ、次いで−40℃に冷却した。
クロロホルムに溶解させたｍ−クロロペルオキシ安息香
酸（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−40
℃で20分間攪拌した。その反応混合物をクロロホルムで
稀釈し、重炭酸ナトリウム及び飽和塩水で洗浄した。そ
のクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を減圧下で除去した後、その生成した粗生成物を酢酸
エチルに溶解し、次いでエーテルより結晶化させて5.6g
（80％）の所望の化合物を得た。
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例2: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 実施例１で製造した化合物6.7g（19ミリモル）をクロ
ロホルム150mlに溶解させ、次いで−40℃に冷却した。
クロロホルムに溶解させたｍ−クロロペルオキシ安息香
酸（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−40
℃で20分間攪拌した。その反応混合物をクロロホルムで
稀釈し、重炭酸ナトリウム及び飽和塩水で洗浄した。そ
のクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を減圧下で除去した後、その生成した粗生成物を酢酸
エチルに溶解し、次いでエーテルより結晶化させて5.6g
（80％）の所望の化合物を得た。
融点:122−123℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.3（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3
H）、4.7〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1
H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、
7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 後記の表１及び２に列記した化合物３〜12は実施例２
と類似の方法に従って製造することができる。
H）、4.7〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1
H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、
7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 後記の表１及び２に列記した化合物３〜12は実施例２
と類似の方法に従って製造することができる。
実施例3: ２−［［（2,2,2−トリフルオロエトキシ）−３−メチ
ル）−２−ピリジニル］メチルスルフィニル］−５−
（1H−ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾール
（化合物13）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液に溶解
させた。この生成溶液に４−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸
塩2.6g（１当量）を加え、次いでその混合物を50〜60℃
で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した後、その
生成物をクロロホルム150mlに溶解させ、次いで−40℃
に冷却した。この反応溶液に、クロロホルムに溶解した
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を徐々に滴下
し、次いでその混合物を−40℃で20分間攪拌し、クロロ
ホルムで稀釈し、そして重炭酸ナトリウム及び飽和塩水
で洗浄した。そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その生成した
粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルより結
晶化させて3.6g（88％）の所望の化合物を得た。
ル）−２−ピリジニル］メチルスルフィニル］−５−
（1H−ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾール
（化合物13）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液に溶解
させた。この生成溶液に４−（2,2,2−トリフルオロエ
トキシ）−３−メチル−２−クロロメチルピリジン塩酸
塩2.6g（１当量）を加え、次いでその混合物を50〜60℃
で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した後、その
生成物をクロロホルム150mlに溶解させ、次いで−40℃
に冷却した。この反応溶液に、クロロホルムに溶解した
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を徐々に滴下
し、次いでその混合物を−40℃で20分間攪拌し、クロロ
ホルムで稀釈し、そして重炭酸ナトリウム及び飽和塩水
で洗浄した。そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その生成した
粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルより結
晶化させて3.6g（88％）の所望の化合物を得た。
融点:156−157℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.2（ｓ、3H）、4.3（ｑ、2
H）、4.6〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、6.6（ｄ、1
H）、7.1（ｔ、2H）、7.3（ｄ、1H）、7.4（ｓ、1H）、
7.7（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例4: ２−［［（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−
３−メチル）−２−ピリジニル］メチルスルフィニル］
−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾ
ール（化合物14）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液に溶解
させた。この生成溶液に４−（2,2,3,3,3−ペンタフル
オロプロポキシ）−３−メチル−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩3g（１当量）を加え、次いでその混合物を50
〜60℃で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した
後、その生成物をクロロホルム150mlに溶解させ、次い
で−40℃に冷却した。この反応溶液に、クロロホルムに
溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を徐
々に滴下し、次いでその混合物を−40℃で20分間攪拌
し、クロロホルムで稀釈し、重炭酸ナトリウム及び飽和
塩水で洗浄した。そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その生成
した粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルよ
り結晶化させて4g（90％）の所望の化合物を得た。
H）、4.6〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、6.6（ｄ、1
H）、7.1（ｔ、2H）、7.3（ｄ、1H）、7.4（ｓ、1H）、
7.7（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例4: ２−［［（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−
３−メチル）−２−ピリジニル］メチルスルフィニル］
−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾ
ール（化合物14）の製造 2g（9.3ミリモル）の５−（1H−ピロル−１−イル）
−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタノール10
0ml中の水酸化ナトリウム0.74g（２当量）の溶液に溶解
させた。この生成溶液に４−（2,2,3,3,3−ペンタフル
オロプロポキシ）−３−メチル−２−クロロメチルピリ
ジン塩酸塩3g（１当量）を加え、次いでその混合物を50
〜60℃で３時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した
後、その生成物をクロロホルム150mlに溶解させ、次い
で−40℃に冷却した。この反応溶液に、クロロホルムに
溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１当量）を徐
々に滴下し、次いでその混合物を−40℃で20分間攪拌
し、クロロホルムで稀釈し、重炭酸ナトリウム及び飽和
塩水で洗浄した。そのクロロホルム溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、その生成
した粗生成物を酢酸エチルに溶解し、次いでエーテルよ
り結晶化させて4g（90％）の所望の化合物を得た。
融点:158−160℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.2（ｓ、3H）、4.7〜4.9
（dd、2H）、5.0（ｔ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.1
（ｄ、1H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7
（ｓ、1H）、7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例5: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−2,5−ジメチル
ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物
15）の製造 2g（8.2ミリモル）の５−（2,5−ジメチルピロル−１
−イル）−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタ
ノール100ml中の水酸化ナトリウム0.66g（２当量）の溶
液に溶解させた。この生成溶液に４−メトキシ−３−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.7g（１当量）
を加え、次いで50〜60℃で３時間反応させた。溶媒を減
圧下で除去した後、その生成物をクロロホルム150mlに
溶解させ、次いで40℃に冷却した。この反応溶液に、ク
ロロホルムに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−40℃
で20分間攪拌した。溶媒を40℃で減圧下に除去した後、
その残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて1.4g（40％）の所望
の化合物を得た。
（dd、2H）、5.0（ｔ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.1
（ｄ、1H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7
（ｓ、1H）、7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例5: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−2,5−ジメチル
ピロル−１−イル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物
15）の製造 2g（8.2ミリモル）の５−（2,5−ジメチルピロル−１
−イル）−２−メルカプトベンゾイミダゾールを、メタ
ノール100ml中の水酸化ナトリウム0.66g（２当量）の溶
液に溶解させた。この生成溶液に４−メトキシ−３−メ
チル−２−クロロメチルピリジン塩酸塩1.7g（１当量）
を加え、次いで50〜60℃で３時間反応させた。溶媒を減
圧下で除去した後、その生成物をクロロホルム150mlに
溶解させ、次いで40℃に冷却した。この反応溶液に、ク
ロロホルムに溶解したｍ−クロロペルオキシ安息香酸
（１当量）を徐々に滴下し、次いでその混合物を−40℃
で20分間攪拌した。溶媒を40℃で減圧下に除去した後、
その残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけて1.4g（40％）の所望
の化合物を得た。
融点:94−96℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:1.9（ｓ、6H）、2.1（ｓ、3
H）、3.8（ｓ、3H）、4.5〜4.8（dd、2H）、5.8（ｄ、2
H）、6.9（ｄ、1H）、7.2（ｄ、1H）、7.4（ｓ、1H）、
7.6（ｄ、1H）、8.2（ｄ、1H） 実施例6: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾールのナトリウム塩の製造 実施例２で製造した化合物1g（2.7ミリモル）を塩化
メチレン15mlに溶解し、次いで水10mlに溶解された水酸
化ナトリウム0.1g（2.7ミリモル）を加えた。その混合
物を激しく攪拌した。その水性層を分離し、塩化メチレ
ンで数回洗浄し、次いで凍結乾燥して0.9g（85％）の所
望の化合物を得た。
H）、3.8（ｓ、3H）、4.5〜4.8（dd、2H）、5.8（ｄ、2
H）、6.9（ｄ、1H）、7.2（ｄ、1H）、7.4（ｓ、1H）、
7.6（ｄ、1H）、8.2（ｄ、1H） 実施例6: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾールのナトリウム塩の製造 実施例２で製造した化合物1g（2.7ミリモル）を塩化
メチレン15mlに溶解し、次いで水10mlに溶解された水酸
化ナトリウム0.1g（2.7ミリモル）を加えた。その混合
物を激しく攪拌した。その水性層を分離し、塩化メチレ
ンで数回洗浄し、次いで凍結乾燥して0.9g（85％）の所
望の化合物を得た。
融点:230−232℃1 H−HMR δ ［D2O］:2.0（ｓ、3H）、4.5〜4.9（dd、2
H）、6.4（ｔ、2H）、6.9（ｄ、1H）、7.4（ｔ、2H）、
7.5（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8（ｄ、1H）、8.2
（ｄ、1H） 実施例7: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 ２−（リチウムメチルスルフィニル）−５−（1H−ピ
ロル−１−イル）ベンゾイミダゾール2g（7.9ミリモ
ル）をベンゼン100mlに溶解させ、次いで２−クロロ−
（４−メトキシ−３−メチル）−ピリジン1.25g（１当
量）を添加した。その反応混合物を２時間還流加熱し、
濾過して塩化リチウムを除去した。溶媒を減圧下で除去
した後、その生成粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、次
いでエーテルから結晶化させて2.4g（84％）の所望の化
合物を得た。
H）、6.4（ｔ、2H）、6.9（ｄ、1H）、7.4（ｔ、2H）、
7.5（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8（ｄ、1H）、8.2
（ｄ、1H） 実施例7: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルスルフィニル］−５−（1H−ピロル−１−イ
ル）−1H−ベンゾイミダゾール（化合物２）の製造 ２−（リチウムメチルスルフィニル）−５−（1H−ピ
ロル−１−イル）ベンゾイミダゾール2g（7.9ミリモ
ル）をベンゼン100mlに溶解させ、次いで２−クロロ−
（４−メトキシ−３−メチル）−ピリジン1.25g（１当
量）を添加した。その反応混合物を２時間還流加熱し、
濾過して塩化リチウムを除去した。溶媒を減圧下で除去
した後、その生成粗生成物を酢酸エチルに溶解させ、次
いでエーテルから結晶化させて2.4g（84％）の所望の化
合物を得た。
融点:122−123℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.3（ｓ、3H）、3.8（ｓ、3
H）、4.7〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1
H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、
7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例8: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ４−メトキシ−３−メチル−２−チオメチルピリジン
2g（9.2ミリモル）を、エタノール100ml中の水酸化ナト
リウム0.4g（ｌ当量）の溶液に溶解した。この生成溶液
に２−クロロ−５−（1H−ピロル−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール2g（１当量）を加え、次いでその反応混合物
を２時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、そ
の生成物をエーテルから結晶化させて2.7g（85％）の所
望の化合物を得た。
H）、4.7〜4.9（dd、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1
H）、7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、
7.8（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例8: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ４−メトキシ−３−メチル−２−チオメチルピリジン
2g（9.2ミリモル）を、エタノール100ml中の水酸化ナト
リウム0.4g（ｌ当量）の溶液に溶解した。この生成溶液
に２−クロロ−５−（1H−ピロル−１−イル）ベンゾイ
ミダゾール2g（１当量）を加え、次いでその反応混合物
を２時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、そ
の生成物をエーテルから結晶化させて2.7g（85％）の所
望の化合物を得た。
融点:191−193℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.3（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例9: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ２−［［２−（４−メトキシ−３−メチル）ピリジニ
ル］メチルチオ］ギ酸17.3g（0.1モル）及びｏ−［５−
（1H−ピロル−１−イル）］フェニレンジアミン21.3g
（１当量）を4NHC1 100ml中で40分間還流加熱した。そ
の反応混合物を冷却し、次いでアンモニア水で中和させ
た。その溶液を活性炭で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルから
結晶化させて8.8g（25％）の所望の化合物を得た。
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 実施例9: ２−［［（４−メトキシ−３−メチル）−２−ピリジニ
ル］メチルチオ］−５−（1H−ピロル−１−イル）−1H
−ベンゾイミダゾール（化合物１）の製造 ２−［［２−（４−メトキシ−３−メチル）ピリジニ
ル］メチルチオ］ギ酸17.3g（0.1モル）及びｏ−［５−
（1H−ピロル−１−イル）］フェニレンジアミン21.3g
（１当量）を4NHC1 100ml中で40分間還流加熱した。そ
の反応混合物を冷却し、次いでアンモニア水で中和させ
た。その溶液を活性炭で処理し、酢酸エチルで抽出し
た。溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルから
結晶化させて8.8g（25％）の所望の化合物を得た。
融点:191−193℃1 H−HMR δ ［DMSO−d6］:2.3（ｓ、3H）、3.9（ｓ、3
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 上記諸実施例と実質的に類似した方法で製造した化合
物の物理化学的性質を下記の表１及び表２に記載する。
H）、4.8（ｓ、2H）、6.3（ｔ、2H）、7.0（ｄ、1H）、
7.4（ｔ、2H）、7.6（ｄ、1H）、7.7（ｓ、1H）、7.8
（ｄ、1H）、8.3（ｄ、1H） 上記諸実施例と実質的に類似した方法で製造した化合
物の物理化学的性質を下記の表１及び表２に記載する。
上記で定義したような本発明の一般式（Ｉ）を有する
化合物の抗潰瘍効果は、酵素活性の阻害、胃液分泌抑制
効果、酸度抑制効果、ED50等を含む種々の実験によって
確認されている。その試験方法及び結果は次の通りであ
る。
化合物の抗潰瘍効果は、酵素活性の阻害、胃液分泌抑制
効果、酸度抑制効果、ED50等を含む種々の実験によって
確認されている。その試験方法及び結果は次の通りであ
る。
薬理活性試験 試験1:酵素活性の阻害 本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物によるH+／K+−
ATPアーゼの阻害は試験管内（in vitro）試験によって
立証された。
ATPアーゼの阻害は試験管内（in vitro）試験によって
立証された。
この試験においては、対照化合物として、オメプラゾ
ル［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジ
メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−1H
−ベンゾイミダゾール］を使用した。
ル［５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−3,5−ジ
メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−1H
−ベンゾイミダゾール］を使用した。
兎から胃粘膜を取り出し、次いで超遠心機を用いて7
7,000gを遠心分離してマイクロソーム分画を分離し、こ
れをこの試験のためのH+／K+−ATPアーゼ酵素源として
用いた。H+／K+−ATPアーゼ60μｇを試料（本発明の化
合物）とともに37℃で５分間予備培養し、次いでそれに
基質として4mMのATP、補助因子として4mMのMg++及び20m
MのK+を添加した。次いで、このようにして生成された
無機燐の量を分光光度計を使用して660nmで測定し、蛋
白質の量に変換した。酵素活性を50％阻害する化合物濃
度、即ち、IC50を、試料化合物を種々の濃度で含有する
３〜５個の試験管で得た酵素活性阻害についての百分率
値からリッチフィールドーウィルコクソン（Litchfield
−Wilcoxon）法で計算した。その結果を下記の表３に記
載する。
7,000gを遠心分離してマイクロソーム分画を分離し、こ
れをこの試験のためのH+／K+−ATPアーゼ酵素源として
用いた。H+／K+−ATPアーゼ60μｇを試料（本発明の化
合物）とともに37℃で５分間予備培養し、次いでそれに
基質として4mMのATP、補助因子として4mMのMg++及び20m
MのK+を添加した。次いで、このようにして生成された
無機燐の量を分光光度計を使用して660nmで測定し、蛋
白質の量に変換した。酵素活性を50％阻害する化合物濃
度、即ち、IC50を、試料化合物を種々の濃度で含有する
３〜５個の試験管で得た酵素活性阻害についての百分率
値からリッチフィールドーウィルコクソン（Litchfield
−Wilcoxon）法で計算した。その結果を下記の表３に記
載する。
試験2:胃液分泌抑制効果及び酸度抑制効果（in vivo） 第二の生体内試験（in vivo test）として、胃液分泌
抑制試験及び酸度抑制試験をラットについてシャイ法
（Shay method）を用いて実施し、その結果を正常対照
群、オメプラゾル投与群と比較した。その具体的な試験
方法は次の通りである。
抑制試験及び酸度抑制試験をラットについてシャイ法
（Shay method）を用いて実施し、その結果を正常対照
群、オメプラゾル投与群と比較した。その具体的な試験
方法は次の通りである。
SD雄ラット（200±20g）を24時間水のみを供給して絶
食させ、次いで、エーテルで麻酔した。ラットの腹腔を
切開して幽門部を結紮した。試験化合物を５％CMC（カ
ルボキシメチルセメロース）に懸濁又は溶解させて十二
指腸中に注入した。腹腔を縫合した後、ラットを５時間
放置し、次いでエーテルで致死させた。ラットから胃を
摘出して胃液を回収した。この胃液を４℃で10分間10,0
00×ｇで遠心分離して沈殿物を除去した。胃液の量及び
酸度を0.02NのNaOHを用いるpH7.0終点検定（end point
assay）によって測定し、次いで総酸分泌量（total aci
d output）を算出した。
食させ、次いで、エーテルで麻酔した。ラットの腹腔を
切開して幽門部を結紮した。試験化合物を５％CMC（カ
ルボキシメチルセメロース）に懸濁又は溶解させて十二
指腸中に注入した。腹腔を縫合した後、ラットを５時間
放置し、次いでエーテルで致死させた。ラットから胃を
摘出して胃液を回収した。この胃液を４℃で10分間10,0
00×ｇで遠心分離して沈殿物を除去した。胃液の量及び
酸度を0.02NのNaOHを用いるpH7.0終点検定（end point
assay）によって測定し、次いで総酸分泌量（total aci
d output）を算出した。
その結果を、下記の表４及び表５に記載する。
上記の試験結果から分かるように、本発明の一般式
（Ｉ）を有する化合物の中で化合物２、４、５、８、
９、10、12、13、15、16、17及び18は公知の抗潰瘍剤で
あるオメプラゾルと類似するか、又はオメプラゾルより
優れた酵素阻害活性を示し、化合物２、５、８、９、16
及び17は優秀な胃酸分泌抑制及び酸度低下について良好
な効果を示す。特に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物の中で化合物２及び５は公知の抗潰瘍剤よりも、少
ない投与量においてさえも強い胃液分泌抑制及び高度の
酸度低下効果を示すことが確認され、また化合物２のED
50は胃液分泌抑制効果について3.6mg/kg、酸度抑制効果
について1.6mg/kgであった。
（Ｉ）を有する化合物の中で化合物２、４、５、８、
９、10、12、13、15、16、17及び18は公知の抗潰瘍剤で
あるオメプラゾルと類似するか、又はオメプラゾルより
優れた酵素阻害活性を示し、化合物２、５、８、９、16
及び17は優秀な胃酸分泌抑制及び酸度低下について良好
な効果を示す。特に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物の中で化合物２及び５は公知の抗潰瘍剤よりも、少
ない投与量においてさえも強い胃液分泌抑制及び高度の
酸度低下効果を示すことが確認され、また化合物２のED
50は胃液分泌抑制効果について3.6mg/kg、酸度抑制効果
について1.6mg/kgであった。
試験3:急性毒性試験 ５週齢のICR（雄、雌）マウスを１週間飼育かごで予
備飼育し、次いで、体重増加が順調な動物を無作為で選
別してこの実験に使用した。試験動物に投与すべき量を
最大投与量4,000mg/kgを基準にし、公比1.5で設定し
た。
備飼育し、次いで、体重増加が順調な動物を無作為で選
別してこの実験に使用した。試験動物に投与すべき量を
最大投与量4,000mg/kgを基準にし、公比1.5で設定し
た。
粉末状の試験化合物を0.5％メチルセルロース中に懸
濁させ、1mlの注射器を用いて経口投与した。その他の
具体的な投与条件は下記の通りである。
濁させ、1mlの注射器を用いて経口投与した。その他の
具体的な投与条件は下記の通りである。
上記の試験において、対照群には0.5％メチルセルロ
ースのみを投与した。
ースのみを投与した。
試験化合物によって引き起こされる試験動物の臨床症
状及び死亡を、試験化合物を投与した直後及び全試験期
間の間観察し、体重変化を３回、即ち投与当日、投与の
１週間後及び試験終了当日）について記録した。
状及び死亡を、試験化合物を投与した直後及び全試験期
間の間観察し、体重変化を３回、即ち投与当日、投与の
１週間後及び試験終了当日）について記録した。
試験が完了した後、全ての試験動物をエーテルで致死
させ、試験化合物に起因する内部器官及び外部器官の変
化を観察した。
させ、試験化合物に起因する内部器官及び外部器官の変
化を観察した。
上記に示されているようなこの試験の結果から、本発
明の化合物２は、LD50値が4,000mg/kg以上であり、試験
動物の正常な体重変化に影響を及ぼさず且つ試験動物の
内部器官及び外部器官に影響を及ぼさない非常に安全な
化合物であることが確認できる。
明の化合物２は、LD50値が4,000mg/kg以上であり、試験
動物の正常な体重変化に影響を及ぼさず且つ試験動物の
内部器官及び外部器官に影響を及ぼさない非常に安全な
化合物であることが確認できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョン，キ ジュ 大韓民国 キョンキ―ド 422―103 プ チョン―シ ソサ―ク ヨクゴク ３― ドン スォンウ エーピーティー．ラ― 503 (72)発明者 ホン，ソォン キォル 大韓民国 キョンキ―ド 442―370 ス ウォン―シ パルダル―ク メタン―ド ン チュゴン ファースト エーピーテ ィー．６―306 (72)発明者 バク，ソォン ジュン 大韓民国 150―033 ソウル市 ヨンド ンポ―ク ヨンドンポ ３―ドン ６― ガ 75―２ (72)発明者 ナム，サン フン 大韓民国 キョンキ―ド 430―083 ア ンヤン―シ ホケ ３―ドン 843―１ サムチョリ―エーピーティー．ダ― 508 (72)発明者 リ，ヨン スオク 大韓民国 キョンキ―ド 442―380 ス ウォン―シ パルダル―ク ウォンチョ ン―ドン ウォンチョン サムスォン ファースト―エーピーティー．３―305
Claims (13)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）を有する化合物及びそ
の塩： 式中、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C3〜C10シク
ロアルキル、C2〜C5のフルオロアルキルを表すか、又は
一つ以上のハロゲン、又はハロゲンで置換されていても
よいC1〜C4アルキル又はアルコキシによってそれぞれ独
立に置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−O(CH2)nO−、
−CH2(CH2)n−、又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１
〜４の整数を表す。 - 【請求項２】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はアルキルを表し、 R3は水素、C1〜C8アルキル、−SR6、−N(R7)2、１−ピ
ペリジニル、４−モルホリニル、４−メチルピペラジン
−１−イル、１−ピロリジニル、−OR6、又は−O(CH2)m
-Zを表し、ここで、 R6はC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C1〜C4アルキ
ルによって置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキ
ル、３〜８個のフッ素原子を含有するC2〜C5のフルオロ
アルキルを表すか、又は一つ以上のハロゲン又はハロゲ
ンで置換されていてもよいC1〜C4アルキル又はアルコキ
シによって置換されたフェニル又はベンジルを表し、 R7は水素又はC1〜C5アルキルを表し、 Ｚは式−O(CH2)p-OR8、−O(CH2)q-R9又は−O(CH2)rO(CH
2)s-OR10を表し、ここで、 ｐ及びｑはそれぞれ独立に１〜３の整数を表し、 ｒ及びｓはそれぞれ独立に１〜５の整数を表し、 R8は水素、低級アルキル、アリール又はアラルキルを表
し、 R9は水素、アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロ
アリールを表し、 R10は水素又は低級アルキルを表し、 ｍは２〜10の整数を表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素又はC1〜C5アルキルを表
すか、又はR4及びR5がピリジン環に隣接する炭素原子と
ともに環を形成する場合には、R4とR3とで又はR3とR5と
で−CH＝CH−CH＝CH−、−O(CH2)n−、−CH2(CH2)n−、
又は−OCH＝CH−を表し、ここでｎは１〜４の整数を表
し、その酸素原子はR3位置に存在しなければならない、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項３】請求の範囲第２項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはＳ、SO又はSO2を表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素又はメチルを表し、 R3は水素、メチル、メトキシ、エトキシ、2,2,2−トリ
フルオロエトキシ又は3,3,3,2,2−ペンタフルオロプロ
ポキシを表し、 R4は水素又はメチルを表し、 R5は水素、メチル又はエチルを表す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項４】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物であって、 ＸはSOを表し、 R1及びR2はそれぞれ独立に水素を表し、 R3はメトキシ又はエトキシを表し、 R4及びR5はそれぞれ独立に水素、メチル又はエチルを表
す、 一般式（Ｉ）を有する化合物。 - 【請求項５】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、塩基の存在
下に有機溶媒中で一般式（II）を有する化合物： （式中、R1及びR2は請求の範囲第１項に記載のように定
義される） を下記の一般式（III）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項に記載のよう
に定義され、Ｙはハロゲン、エステル化ヒドロキシ又は
アシロキシを表す） と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項６】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、下記の一般
式（IV）を有する化合物： （式中、R1及びR2は請求の範囲第１項に記載のように定
義され、ｔは１又は２を示し、Ｍはアルカリ金属を表
す） を下記の一般式（Ｖ）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項に記載のよう
に定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項７】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、下記の一般
式（VI）を有する化合物： （式中、R1及びR2は請求の範囲第１項に記載のように定
義される） を下記の一般式（VII）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項に記載のよう
に定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項８】請求の範囲第１項で定義された一般式
（Ｉ）を有する化合物の製造方法であって、強酸の存在
下に極性溶媒中で下記の一般式（VIII）を有する化合
物： （式中、R1及びR2は請求の範囲第１項に記載のように定
義される） を下記の一般式（IX）を有する化合物： （式中、R3、R4及びR5は請求の範囲第１項に記載のよう
に定義される） と反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項９】一般式（II）を有する化合物を一般式（II
I）を有する化合物と反応させる工程が０℃〜150℃の温
度で実施されることを特徴とする請求の範囲第５項記載
の製造方法。 - 【請求項１０】生成物を更に酸化させることを特徴とす
る範囲第５、７又は８項記載の製造方法。 - 【請求項１１】酸化反応を−70℃と使用された溶媒の沸
点との間の温度で実施されることを特徴とする請求の範
囲第10項記載の製造方法。 - 【請求項１２】一般式（IV）を有する化合物を一般式
（Ｖ）を有する化合物と反応させる工程が０℃〜120℃
の温度で実施されることを特徴とする請求の範囲第６項
記載の製造方法。 - 【請求項１３】活性成分としての有効量の下記の一般式
（Ｉ）を有する化合物を、その薬学的に許容される担
体、アジュバント又は賦形剤とともに含有する抗潰瘍剤
組成物： 式中、Ｘ、R1、R2、R3、R4及びR5は、一般式（Ｉ）を有
する化合物について請求の範囲第１項で記載したように
定義される。
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|---|---|---|---|
| KR1019940003833A KR0179401B1 (ko) | 1994-02-28 | 1994-02-28 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| KR1994/3833 | 1994-02-28 | ||
| PCT/KR1994/000098 WO1995023140A1 (en) | 1994-02-28 | 1994-07-22 | Novel 5-pyrrolyl-2-pyridylmethylsulfinyl benzimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09503000A JPH09503000A (ja) | 1997-03-25 |
| JP2690621B2 true JP2690621B2 (ja) | 1997-12-10 |
Family
ID=19378085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7522268A Expired - Lifetime JP2690621B2 (ja) | 1994-02-28 | 1994-07-22 | 新規な５−ピロリル−２−ピリジルメチルスルフィニルベンゾイミダゾール誘導体 |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2161542C (ja) |
| DE (1) | DE69418461T2 (ja) |
| DK (1) | DK0696281T3 (ja) |
| ES (1) | ES2132415T3 (ja) |
| HU (1) | HU220047B (ja) |
| RU (1) | RU2100358C1 (ja) |
| TW (1) | TW263499B (ja) |
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| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| KR100299562B1 (ko) * | 1998-12-29 | 2001-11-22 | 우재영 | 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립 |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| KR100359256B1 (ko) * | 1999-10-06 | 2002-11-04 | 한미약품공업 주식회사 | 란소프라졸의 개선된 제조방법 |
| SG105539A1 (en) * | 2002-03-01 | 2004-08-27 | Il Yang Pharm Co Ltd | Stabilized enteric-coated microgranules comprising 2-[(4-methoxy-3-methyl)-2-pyridinyl] methylsulfinyl-5-(1h-pyrrol-1-yl)-1h-benzimidazole and oral formulations comprising the microgranules |
| US7211590B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-05-01 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| EP1861391B1 (en) * | 2005-03-25 | 2011-10-12 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds |
| CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
| KR101148399B1 (ko) * | 2005-06-22 | 2012-05-23 | 일양약품주식회사 | 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 위장질환치료용 약제 조성물 |
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| US8455662B2 (en) * | 2006-07-21 | 2013-06-04 | Novartis Ag | Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers |
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| US20080200515A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-08-21 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Solid state forms of enantiopure ilaprazole |
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| KR101044880B1 (ko) | 2008-06-12 | 2011-06-28 | 일양약품주식회사 | 항궤양제 화합물의 합성에 유용한 중간체의 제조방법 |
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